ES2248346T3 - Derivados de nitrilo beta-aminoacidos. - Google Patents

Derivados de nitrilo beta-aminoacidos.

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ES2248346T3
ES2248346T3 ES01943489T ES01943489T ES2248346T3 ES 2248346 T3 ES2248346 T3 ES 2248346T3 ES 01943489 T ES01943489 T ES 01943489T ES 01943489 T ES01943489 T ES 01943489T ES 2248346 T3 ES2248346 T3 ES 2248346T3
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cyclohexyl
carbamoyl
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Tobias Gabriel
Michael Pech
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, arilo, -CO-Ra o -SO2-Rb, en donde Ra representa alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-C7, cicloalquilo-alcoxilo C1C7, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo C1-C7, aril-alcoxilo C1-C7, ariloxialquilo C1-C7, aril-S-alquilo C1-C7, aril-alquenilo C1-C7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C7, o heteroaril-alcoxilo C1-C7, Rb representa arilo, aril-alquilo C C1-C7, o heteroarilo R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C7 R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo, o arilo, n es 1 ó 2, en donde arilo es un grupo de fneilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o o multi sustituido por alquilo, halógeno hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o aril-alcoxilo; y heteroarilo es un anillo pentagonal o hexagonal aromático que contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno oazufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos pentagonales o hexagonales, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cuyo heteroarilo puede estar mono o multi sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o arilalcoxilo; y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de nitrilo beta-aminoácidos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados nitrilo beta-aminoácidos, su elaboración y su utilidad como medicamentos. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados nitrilo beta-aminoácidos de fórmula general (I)
1
en donde
R^{1}
representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
R^{a}
representa alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroaril-alcoxilo inferior,
R^{b}
representa arilo, aril-alquilo inferior, o heteroarilo
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo inferior
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo inferior
R^{4}
representa hidrógeno o alquilo inferior.
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo,
n
es 1 ó 2,
y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las cisteín proteasas se ha visto que son mediadores lisosomales de la degradación de proteínas terminales. La mayoría de miembros descubiertos recientemente de esta clase de enzimos, no obstante, son proteasas reguladas con expresión limitada en los tejidos, que las implica en papeles específicos en fisiología celular, permitiendo así una dirección específica de estas actividades sin interferir con la degradación de proteínas lisosomal general. El desarrollo de inhibidores de cisteín proteasas obliga a proporcionar nuevos fármacos para inmunidad modificada, osteoporosis, neurodegeneración, inflamación crónica y malaria (Brömme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman et al., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88).
Las cisteín proteasas se pueden agrupar en dos superfamilias: la familia de los enzimos relacionados con el enzimo conversor de interleucina 1\beta (ICE), y la superfamilia papaína de las cisteín proteasas. Actualmente existen al menos 12 proteasas humanas de la familia papaína de cuyas secuencias se han obtenido (catepsina B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2), Z(X) y bleomicin hidrolasa). La catepsina K fue la que se descubrió primero como un cDNA prominente en osteoclastos de conejo y se refieren como a OC-2 (Tezuka et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106- 1109). Observaciones recientes indican que la catepsina K es la elastasa más potente en mamíferos descubierta hasta ahora. La catepsina K, así como las catepsinas S y L, son también potentes colagenasas y gelatinasas. Los macrófagos que aparecen son capaces de mobilizar las proteasas activas de los compartimientos endosomales y/o lisosomales hasta la superficie celular en circunstancias especiales. En este caso, la interficie sustrato/superficie celular se convierte en un compartimento del que se excluyen los inhibidores endógenos y se puede ver como una extensión fisiológica del lisosoma. Este tipo de fisiología es un rasgo innato de los osteoclastos, un macrófago del hueso, y también puede ser aprovechado por otros macrófagos o células en el contexto de la inflamación. La abundancia de catepsina K en osteoclastos nos lleva a sugerir que la catepsina K juega un papel importante en la resorción osea. Hay estudios que revelan que la catepsina K es la cisteín proteasa predominante en los osteoclastos y se expresa específicamente en los osteoclastos humanos. Se ha mostrado una correlación entre la inhibición de la actividad cisteín proteasa y la resorción osea (Lerner et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221). La catepsina K se ha detectado en los fibroblastos sinoviales de pacientes RA, así como en condrocitos hipertróficos de ratón (Hummel et al., J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894.). Ambos resultados indican un resultado directo de la catepsina K en la erosión del cartílago. P. Libby (Libby et al., J. Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576-583) informa que las arterias normales no contienen o contienen muy poca catepsina K ó S mientras que los macrófagos en el ateroma contienen abundantes catepsinas K y S inmunoreactivas. La mayoría de la actividad elastolítica de los extractos de tejido asociados con el ateroma humano comparados con la de las arterias no escleróticas se podría inhibir con E64, un inhibidor de cisteín proteasa no selectivo.
La progresión del tumor y metástasis se caracterizan por la invasión de los tumores en los tejidos adyacentes así como la disociación de células cancerígenas de los tumores primarios y la infiltración de células metastáticas en órganos. Estos procesos se asocian con la degradación de las proteínas de la matriz extracelular y de esa manera requiere actividad proteolítica. La catepsina K se ha identificado en tumores de mama primarios, así como en metástasis osea derivada de cáncer de mama (Littlewood-Evans et al., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390).
Las diferentes clases de compuestos, tales como aldehidos, compuestos \alpha-cetocarbonilo, halometil cetonas, diazometil cetonas, (aciloxi)metil cetonas, sales cetometilsulfonio, compuestos epoxi succinilo, vinil sulfonas, aminocetonas, y hidrazidas se han identificado como inhibidores de cisteín proteasas (Schirmeister et al., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254). Los defectos de estos compuestos son que carecen de selectividad, pobre solubilidad, rápida desaparición del plasma y citotoxicidad. Por consiguiente hay una necesidad de nuevos inhibidores útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de proteasas, especialmente cisteín proteasas, incluyendo las catepsinas, especialmente la catepsina K.
Los derivados nitrilo beta-aminoácido de la presente invención tienen actividad inhibitoria en las cisteín proteasas, más específicamente en las cisteín proteasas de la superfamilia papaína, aún más específicamente en las cisteín proteasas de la familia de catepsinas, más particularmente en la catepsina K. Se encontró sorprendentemente que el efecto inhibitorio de la catepsina K es selectivo respecto otras catepsinas. Mientras que los compuestos de fórmula general (I) inhiben la catepsina K muy eficientemente, La inhibición de otros inhibidores de proteasas tal como catepsina S, catepsina L y catepsina B es más débil. Además los nuevos compuestos de fórmula general (I) son útiles para la inhibición específica de la catepsina K. Se pueden usar para el tratamiento de trastornos que están asociados con las cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias. Consecuentemente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades que están asociadas con cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias, cuyos métodos comprenden la administración de un compuesto de fórmula (I) a un humano estando o un animal. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas a cisteín proteasas. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique lo contrario las siguientes definiciones están a modo de ilustración y definen el significado y envergadura de varios términos usados aquí para definir la invención.
En esta especificación el término "inferior" se usa para indicar un grupo consistente en de uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificado de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono. Los grupos alquilo se pueden sustituir p.e. con átomos de halógenos.
El término "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo monovalentes lineales o ramificados de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Además, este término se ejemplifica con radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos monovalentes de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos flúor, cloro y bromo y más preferidos aún cloro y bromo.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo" es por si mismo o en combinación con otros grupos, un residuo hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que contiene un enlace olefínico y hasta 20, preferiblemente hasta 16 átomos de C. El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que contiene un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo que puede estar mono- o multi-sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, hidroxilo, nitro , alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo, o aril-alcoxilo. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior-carboniloxilo, fenilo, fenoxilo, aril-alquilo inferior, y aril-alcoxilo inferior. Los sustituyentes más preferidos son hidroxilo, metilo, cloro, bromo, y metoxilo. El término arilo además se refiere a un grupo fenilo sustituido que es el grupo benzo[l,3]dioxol-5-ilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5-6 miembros que puede contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, siendo preferido con furilo y tienilo. El término "heteroarilo" además se refiere a grupos aromáticos bicíclicos que comprenden 2 anillos de 5 ó 6 miembros, en que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre tales como p.e. benzo[l,2,5]oxadiazol o benzofuranilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución tal como se ha descrito anteriormente en relación con el término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos u inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no sean tóxicos para organismos vivos.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca los ésteres de los compuestos de fórmula (1), en que los grupos hidroxilo se han convertido en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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2 
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R^{1}
representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
R^{a}
representa alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alcoxilo inferior, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, o heteroaril-alcoxilo inferior, R^{b} representa arilo, aril-alquilo inferior, o heteroarilo
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo inferior
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo inferior
R^{4}
representa hidrógeno o alquilo inferior.
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, o arilo,
n
es 1 ó 2,
y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos 2 átomos de carbono asimétricos y puede estar ópticamente en forma de enantiómeros puros o mezclas racémicas. La invención abarca todas estas formas. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son compuestos de fórmula (Ia)
3
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (Ia) significan los compuestos trans- así como los cis-. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos cis- de fórmula (Ib)
4
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (Ic)
5
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente y las sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (Ic) abarcan tanto los compuestos trans como los cis.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que n es 2. También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que R^{2}, R^{3}, y/o R^{4} representan hidrógeno. Otra realización preferida se refiere a los compuestos de fórmula (I) en que R^{5} es arilo, particularmente aquellos compuestos en que R^{5} es fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o alquilo inferior-carboniloxilo, o en que R^{5} es benzo[1,3]dioxilo. Además, también se prefieren los compuestos de fórmula general (I) en que R^{5} representa fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, metoxilo, metilo, acetoxilo, cloro o bromo, o en donde R^{5} es benzo[1,3]dioxilo siendo especialmente preferidos con fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metil-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, o benzo[l,3]dioxol-5-ilo. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde R^{5} es hidrógeno. Además los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde R^{5} es cicloalquilo, más preferiblemente ciclopropilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en que R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es tal como se ha definido antes. Los compuestos de fórmula (I) en que R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es cicloalquilo, cicloalquili-alquilo inferior, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo-inferior, o heteroaril-alcoxilo-inferior son especialmente preferidos. Otra realización preferida es la de los compuestos de fórmula (I) en que R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es fenilo, sustituido opcionalmente con fenilo, ciano, y/o flúor, o R^{a} es benciloxilo sustituido opcionalmente con metilo, cloro, flúor, metoxi1lo, nitro, y/o CF_{3}, o R^{a} es fenilvinileno, tiofenil-metilen-oxilo, ciclopentiloxilo, tiofenil-etilen-oxilo, naftiloxilo, tiofenil-trimetilen-oxilo o fenoxilo. Particularmente se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es benciloxilo, fenilvinileno, tiofen-2-il-metilen-oxilo, o tiofen-3-il-metilen-oxilo. Otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} representa -SO_{2}-R^{b} y R^{b} es tal como se ha definido anteriormente. Preferiblemente R^{b} representa fenilo sustituido opcionalmente con cloro, ciano y/o metilcarbonil-amino, o R^{b} es bencilo o benzo[1,2,5]oxadiazol. Más preferiblemente, R^{b} representa 4-cloro-fenil. Otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} representa fenilo sustituido opcionalmente con etoxilo. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es bencilo sustituido opcionalmente con cloro, o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior, alcoxilo inferior, o ciano, preferiblemente aquellos en donde R^{a} es 4-etil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, o 4-cloro-bencilo. Además los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es heteroarilo, preferiblemente aquellos en que R^{a} es 5-metoxi-benzofuran-2-ilo.
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Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos que se seleccionan del grupo consistente en
Éster bencílico del ácido (1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)-y (S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico.
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico (1 cis-racémico),
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster tiofen-3-ilmetílico del ácido (2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster tiofen-2-ilmetílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster ciclopentílico del ácido cis-(2-{[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 2-tiofen-2-il-etílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 2-metil-bencílico trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster 2-cloro-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(4-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 4-fluoro-bencílico del ácido (2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster naftalen-2-ílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-naftalen-2-il-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster 3-tiofen-2-il-propílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-ciano-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 4-(R)- y (S)-[(2-benciloxicarbonilamino-ciclohexan-carbonil)-amino]-ciano-metil]-fenílico del ácido cis-acético,
Éster bencílico del ácido trans-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
cis-N-(2-{[(R)- y(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-benzamida,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}- ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-naftalen-1-il-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster metoxi-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido (1R,2R)-(2-{(R)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster trans-(2-{[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3-cloro-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 3-metil-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
(2-{[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida del ácido cis-bifenil-4-carboxílico,
Éster fenílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-acetilamino-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
cis-N-{2-[(R)- y (S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-benzamida,
Éster 3-metoxi-bencílico del ácido trans-(2-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster 4-metil-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
trans-4-ciano-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-benzamida,
Éster 4-metoxi-bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-ciclopentil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico (1 cis-racémico),
Éster 4-nitro-bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster 4-nitro-bencílico del ácido cis-(2-{[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-fenil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido ácido cis-2-(ciclopropancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
Éster ciclopentílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster p-tolil-propílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y (S)-1-ciano-3-metil-butilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(2-fenoxi-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(2-fenoxi-acetilamino)- ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(2,4-dimetil-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster 3-(4-cloro-fenil)-propílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
trans-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-4-fluoro-benzamida,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-[2-(4-cloro-fenoxi-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
(ciano-fenil-metil)-amida del ácido cis-2-(3-fenil-propionilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-fenilacetilamino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(2-fenilsulfanil-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y (S)-1-ciano-hexilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(2-fenoxi-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-isoxazol-5-carboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-ciclohexilcarbonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido (2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(ciclobutancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-[2-(4-cloro-fenil-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(ciclopentancarbonil-amino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (1S,2R)-{2-(R)- y (S)-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido (1S,2R)-(2-(R)- y (S)-{[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
trans-N-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-4-fluoro-benzamida,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(2-benciloxi-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-[2-((R)- y (S)-1-ciano-propilcarbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-fenilacetilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(2-benciloxi-acetilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(ciclopropancarbonil-amino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(3-ciclopentil-propionilamino-ciclohexancarboxílico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(ciclopentancarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico,
(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-tiofen-2-carboxílico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(3-fenil-propionilamino-ciclohexancarboxílico,
((R)- y(S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-fenilmetansulfonilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[Ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Ciano-fenil-metil)-amida del ácido 2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
[(3-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida del ácido cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
[Ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(4-etoxi-fenilamino)-ciclohexancarboxílico,
(Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida del ácido cis-2-fenilamino-ciclohexancarboxílico,
(Ciano-fenil-metil)-amida del ácido 2-fenilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclopentil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-cloro-fenil-ciano-metil]-carbamoil}-ciclopentil-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-metoxi-fenil-metil]-carbamoil}-ciclopentil-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-{2-[(ciano-fenil-metil-carbamoil]-ciclopentil}-carbámico, y
Éster bencílico del ácido trans-{2-[(ciano-m-tolil-metil-carbamoil]-ciclopentil}-carbámico,
y las sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de fórmula general (1) son
Éster bencílico del ácido (1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)-y (S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico.
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
Éster bencílico del ácido (2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico (1 cis-racémico),
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(R)- y (S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster tiofen-3-ilmetílico del ácido (2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster tiofen-2-ilmetílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
Éster bencílico del ácido cis-(2-{[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
y los ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en
Éster bencílico del ácido cis{2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
Éster 2-cloro-bencílico del ácido cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 2-bromo-bencílico del ácido cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3-nitro-bencílico del ácido cis-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 4-cloro-bencílico del ácido cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3,4-dicloro-bencílico del ácido cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3-cloro-bencílico del ácido cis-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 2-cloro-bencílico del ácido trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 2-bromo-bencílico del ácido trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3-nitro-bencílico del ácido trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster fenílico del ácido trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
Éster 3,4-dicloro-bencílico del ácido trans-[4-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida del ácido cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-cloro-4-fluoro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-metoxi-3-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,6-dicloro-4-metoxi-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-fluoro-4-metil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-4-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-bromo-4-metil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-cianometil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,5-di-trifluorometil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-terc-butil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-6-metoxi-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-6-metoxi-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-cloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-acetilamino-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3-acetilamino-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetilamino-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetilamino-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetil-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-acetil-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2-cloro-5-(metiltio)-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,3-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,3-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,4-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,5-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-2,6-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Cis-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,4-dicloro-benzamida,
Trans-N-[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-3,5-dicloro-benzamida,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)-metil]ciclo-hexancarboxamida,
Cis-N-[ciano(ciclopropil)metil]-2-{[3-(3-metoxifenil)-propanoil]amino}ciclohexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-3,4-difluorobenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-terc-butilbenzamida, y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-3,4,5-trimetoxibenzamida,
y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos especialmente preferidos de fórmula general (I) son
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]amida del ácido cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]amida del ácido trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)metil]ciclohexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida, y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-terc-butilbenzamida,
y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a la utilidad de los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido antes para el tratamiento o prevención de enfermedades que se asocian con cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la invención se refiere a la utilidad de compuestos tal como se ha definido anteriormente para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de angina de pecho inestable o ruptura de la placa ateroesclerótica.
Además, la invención se refiere a compuestos tal como se han definido antes para su uso como sustancias activas terapéuticamente, en particular en el contexto de enfermedades asociadas con cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos tal como se han definido anteriormente para su uso como sustancias activas terapéuticamente, en particular en el contexto de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de placa ateroesclerótica.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se describe anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en particular para usarlas en el contexto de enfermedades que se asocian con cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis de tumor, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis después de angioplastia y situación, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se define anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para su uso en el contexto de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de la placa ateroesclerótica.
Además una realización de la presente invención se refiere a la utilidad de los compuestos tal como se han definido anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades que están asociadas con cisteín proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias. En una realización preferida, la invención se refiere al uso de compuestos tal como se han descrito anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de la placa ateroesclerótica. Tales medicamentos comprenden un compuesto tal como se ha descrito anteriormente.
Una realización adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de trastornos en que la catepsina K juego un papel patológico significante tal como en osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, ataque cardíaco, ruptura de la placa ateroesclerótica, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis tras angioplastia y deposición, formación de aneurisma aortica abdominal, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedades respiratorias, cuyo método comprende la administración de un compuesto tal como se ha definido anteriormente a un ser humano estando o un animal. Una realización preferida de la invención se refiere a un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de osteoporosis, angina de pecho inestable o ruptura de placa ateroesclerótica, cuyo método comprende la administración de un compuesto tal como se ha definido anteriormente a un ser humano estando o un animal.
La invención además se refiere a procesos para la elaboración de compuestos de fórmula general (I) cuyo proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
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con un compuesto de fórmula (III)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n tienen el significado dado anteriormente.
o
\newpage
b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
8
con un compuesto de fórmula (V) o (VI)
9
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a} R^{b} y n tienen el significado dado anteriormente.
La invención también se refiere a un proceso tal como se ha descrito anteriormente, cuyo proceso comprende la preparación de sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. La formación de las sales y/o ésteres se puede llevar a cabo en diferentes estados de la reacción, p.e. con el compuesto de fórmula (I) o con los materiales de partida correspondientes.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) se puede realizar mediante métodos conocidos por aquellos entendidos en el campo. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente por disolución del compuesto (II), compuesto (III), tetra fluoroborato de TPTU(O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridilo)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio y una base de Hünigs (N-etildiisopropilamina) en MeCN y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante de 6 a 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto se pudo obtener por métodos bien conocidos por aquellos entendidos en el campo, p.e. por extracción y cromatografía en columna. De otro modo, un compuesto de fórmula (II) se puede disolver en CH_{2}Cl_{2} y reaccionar durante 6-16 horas a temperatura ambiente con un compuesto de fórmula (III) en la presencia de N-metilmorfolina, HOBT y EDCI. El producto se puede aislar por métodos conocidos de por sí, p.e. extracción y HPLC.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) ó (VI) se lleva a cabo convenientemente por preparación de una solución del compuesto (IV) en CH_{2}Cl_{2} y añadiendo una solución del compuesto (V) ó (VI) en CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla, se añadió trietilamina y después se agitó 6-16 horas a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo se añadió ácido fórmico. El producto se pudo aislar y purificar por métodos conocidos de por sí, p.e. por evaporación del solvente y HPLC.
De modo que para preparar ésteres y/o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), es posible preparar los ésteres y/o sales correspondientes partiendo de compuestos de fórmula (I). También es posible, formar los ésteres y/o sales en un estado temprano, p.e. para formar las/los correspondientes sales y/o ésteres de los correspondientes materiales de partida. Los métodos para preparar sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables tal como se han definido son conocidos en el campo.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema. Convenientemente, el aminoácido correspondiente está unido al sustituyente deseado R^{1} de manera análoga a los métodos descritos en los ejemplos. El compuesto resultante (II) se aisla por métodos conocidos de por sí, p.e. por extracción y evaporación del solvente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener convenientemente por adición de una solución del aldehido correspondiente en CH_{2}Cl_{2} a una solución de NH_{4}Cl y NaCN en H_{2}O y MeOH a 0ºC. La mezcla se agita y se deja atemperar a temperatura ambiente. Después de la adición de una solución de NH_{3} y completar la reacción se aisló el compuesto resultante de fórmula (III) y se purificó por métodos conocidos por aquel entendido en el tema, p.e. por extracción. El hidrocloruro correspondiente se puede preparar mediante métodos conocidos de por sí.
Los compuestos quirales de fórmula (III) se pueden obtener convenientemente por adición de bicarbonato de amonio a una mezcla de anhidro (preparada a partir del aminoácido protegido t-BOC apropiado y bicarbonato de di-terc-butilo) a 15ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-5 h. Después de acabar la reacción, se aisló la amida de aminoácido protegido t-BOC correspondiente y se purificó por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción. La amida de aminoácido protegida en Boc y trietilamina se disolvieron en THF y anhídrido de ácido trifluoroacético a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a -10ºC. Después del aislamiento y purificación del producto intermediario resultante, p.e. por evaporación del solvente y cromatografía flash, el grupo protector t-BOC se pudo escindir con HCl en ácido acético para obtener el compuesto deseado de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener por reacción del correspondiente aminoácido protegido t-BOC con un compuesto de fórmula (III) de forma análoga al método descrito anteriormente. Después del aislamiento y purificación del producto intermediario resultante, p.e. por evaporación del solvente y cromatografía flash, el grupo protector t-BOC se pudo escindir con ácido trifluoro-acético para obtener el compuesto deseado de fórmula (IV) con ácido trifluoro-acético.
Los compuestos de fórmula (V) y (VI) están además disponibles comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos en el campo.
El siguiente esquema (corresponde al método G en la sección de experimentos) muestra otra posibilidad para preparar compuestos de la presente invención por síntesis en fase sólida.
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A 1 eq de glicina enlazada a resina Rink (ver Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) en DMF se añade 1 eq del educto 1 (un derivado de ácido ciclohexancarboxílico), EDCI, HOBT, y NMM (N-metilmorfolina). La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente se elimina y la resina se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende entonces en DMF y se añade piperidina 20%. Pasados 30 minutos de tiempo de reacción a TA, el solvente se elimina por filtración. La resina se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende de nuevo en DMF y se añaden 3 eq. del correspondiente carbonato de succinimidilo (educto 2). La reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina entonces se filtra y se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende en una solución 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Pasados 30 minutos de tiempo de reacción a temperatura ambiente, la resina se filtra y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad para obtener la amida. La amida se somete a deshidratación usando el reactivo de Burgess (hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio, ver Burgess, E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). La amida se diluye en diclorometano o en el caso trans en 1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de reactivo de Burgess y la reacción se agita durante 2 h a TA, después del cual se añade un segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h. más. La mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se diluye en acetato de etilo. El compuesto deseado se aisla y se purifica por métodos conocidos por las personas entendidas en el campo, p.e. por extracción y HPLC
preparativa.
El siguiente esquema de reacción (corresponde al método H en la sección de experimentos) muestra otra posibilidad para preparar compuestos de la presente invención por síntesis en fase sólida.
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A 1 eq de glicina enlazada en resina Rink (ver Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) en DMF se añade 1 eq. del educto 1 (un derivado del ácido ciclohexancarboxílico), EDCl, HOBT, y NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente se elimina y la resina se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende en DMF y se añade piperidina 20%. Pasados 30 minutos de tiempo de reacción a TA, el solvente se eliminó por filtración. La resina se lavó con diclorometano, con metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende de nuevo en DMF y se añade 3 eq. del correspondiente ácido carboxílico (educto 2), siguiendo con EDCl, HOBT, y NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina se filtra y se lava con diclorometano, metanol, y otra vez con diclorometano. La resina se suspende en una solución al 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Después de 30 minutos de tiempo de reacción a TA, la resina se filtra y se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad para obtener la amida. La amida se somete a deshidratación usando el reactivo de Burgess (hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio, ver Burgess, E.M. Atkins, G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). La amida se diluye en diclorometano o en el caso trans con 1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess y la reacción se mezcla durante 2 h a TA, después de lo cual se añade un segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 horas más. La mezcla de reacción en bruto se evapora a sequedad y se diluye en acetato de etilo. El compuesto deseado se aisló y purificó por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y por HPLC preparativa.
Todos los eductos usados para preparar los compuestos por síntesis en fase sólida están además disponibles comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos en el campo o por métodos descritos aquí.
El siguiente esquema (corresponde a los métodos I y F en la sección de experimentos) muestra otra posibilidad para preparar compuestos de la presente invención.
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I) HOBT se añade a una solución del ácido en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añade; la sal de ácido acético de la (1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico, EDCl y NMM (N-metilmorfolina). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra. El compuesto deseado se aisla y purifica por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y TLC preparativa.
F) DIPEA (diisopropiletilamina) se añade a una solución de la sal de ácido acético de la (1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida del ácido 2-aminociclohexancarboxílico en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade el cloruro de ácido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche. El compuesto deseado se aisla y purifica por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. por extracción y TLC preparativa (PathF).
Las formas aisladas cis y trans del producto se obtienen partiendo del correspondiente derivado de ciclohexano en forma cis o trans.
La presente invención se refiere a todos los compuestos de fórmula (I), tal como se preparan por cualquiera de los procesos descritos antes.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (IV)
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido antes.
La actividad inhibitoria de los compuestos frente a la catepsina K, S, L y B se probó a temperatura ambiente en placas de poliestireno blanco opaco de 96-pocillos (Costar). La actividad inhibitoria de la catepsina K se probó tal como sigue a continuación:
Se diluyeron 5 \mul de un inhibidor en 5 mM de fosfato sódico, NaCl 15 mM pH 7,4 conteniendo DMSO 1% (concentración final: 10-0,0001 \muM) se preincubaron durante 10 min con 35 \mul de catepsina K recombinante humana (concentración final: 1 nM) se diluyó en tampón del ensayo (acetato sódico 100 mM pH 5,5 conteniendo EDTA 5 mM y cisteína 20 mM). Después de añadir 10 \mul del sustrato fluorogénico Z-Leu-Arg-MCA diluida en tampón del ensayo (concentración final: 5 mM), hubo un incremento de fluorescencia (excitación a 390 nm y emisión a 460 nm) se mesuró durante 7,5 min cada 45 segundos. La velocidad inicial (RFU/min) se derivó del ajuste lineal de los 11 puntos de lectura.
La actividad inhibitoria de la catepsina B se ensayo en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la catepsina K usando catepsina B de hígado humano (Calbiochem) a una concentración final de 1 nM.
La actividad inhibitoria de la catepsina L se ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la catepsina K usando catepsina L de hígado humano (Calbiochem) a una concentración final de 3 nM.
La actividad inhibitoria de la catepsina S se ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibitoria de la catepsina K, excepto que el tampón fue fosfato de potasio 100 mM, EDTA 5 mM, DTT 5 mM (añadido en freso), Triton X-100 0,01%, pH 6,5 y el sustrato fluorogénico fue Z-Val-Val-Arg-MCA (Bachem) (concentración final: 20 \muM). La catepsina S recombinante humana (Wiederanders et al., Eur. J. Biochem. 1997,250,745-750) se usó en una concentración final de 0,5 nM.
Los resultados se dieron en forma de valores IC_{50} que denota la concentración de inhibidor a la que la actividad enzimática está inhibida en un 50%. Los valores IC_{50} se determinaron mediante una recta de regresión lineal a partir de una gráfica logit-log.
Ejemplo Catepsina K Catepsina S Catepsina L Catepsina B
IC_{50} (\muMol/l) IC_{50} (\muMol/l) IC_{50} (\muMol/l) IC_{50} (\muMol/l)
8,1 0,005 >10 4,7 4,6
8,2 0,016 0,64 1,2 0,095
8,15 0,016 1,26 0,58 0,44
8,12 1,029 2,61 1,38 0,64
8,7 1,027 >10 4,69 1,38
Se puede apreciar que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención se pueden derivar en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse en los compuestos originales in vivo.
Tal como se mencionó anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) también son objeto de la presente invención, como lo es el proceso para la elaboración de tales medicamentos, cuyo proceso comprende llevar uno o más compuestos de fórmula (I) y, si se desea, una o más de otras sustancias apreciadas terapéuticamente en una forma galénica de administración.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede ser rectal, por ejemplo usando supositorios; localmente o percutaneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, p.e. por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración se puede realizar sublingualmente o como preparaciones oftalmológicas o como un aerosol, por ejemplo en forma de un
espray.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras son lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo.
Excipientes para usar con las cápsulas de gelatina blandas son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos se puede dar el caso de que no sean necesarios los excipientes para las cápsulas de gelatina blandas.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para soluciones inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales.
Para supositorios, y aplicación local o percutánea, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también podrán contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes. Tal como se menciona antes, también pueden contener otros agentes apreciados terapéuticamente.
Es un requisito que todos los adyuvantes usados en la elaboración de las preparaciones no sean tóxicos.
La forma de administración intravenosa, intramuscular u oral es la forma preferida de uso. Las dosis en que los compuestos de fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las dosis diarias de alrededor 1 mg-1000 mg, preferiblemente 5 mg-500 mg, por día son las que se tienen en consideración.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las realizaciones preferidas de la presente invención pero no intentan limitar la envergadura y el alcance de ésta.
Los materiales de partida correspondientes están disponibles comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos en el campo (p.e. de: DE 26 24 290; WO 98/0354; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990), Chiral Synthon obtenida con esterasa de hígado de cerdo: Introduction of Chiral Centers into Ciclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994), Asymmetric Synthesis of (-)-(lR,2S)-Cispentacin & Related cis- & trans-2-Amino Ciclopentane- & Ciclohexane- 1-carboxylic Acids) o se puede obtener por métodos análogos a los métodos descritos antes:
Ejemplo 1 Preparación de (R,S)-\alpha-amino-3-bromofenilacetonitrilo
Se disuelven NH_{4}Cl (2,14 g, 40 mmol) y NaCN (1,96 g, 40 mmol) en 20 ml de H_{2}O y 20 ml de MeOH y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de 3-bromobenzaldehido (4,68 ml, 40 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y 15 de MeOH durante 30 min. La mezcla se deja atemperar a TA y se agita durante 0,5 h. Se añade una solución de NH_{3} (25% en H_{2}O) (6 ml, 80 mmol). La mezcla se agita durante 16 h a TA. Los solventes orgánicos se evaporan y se añade H_{2}O (5 a 10 ml). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y finalmente se lava con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo aceitoso se disuelve en 75 ml de éter. Mientras se mezcla enérgicamente se añade gota a gota una solución 4M de HCl en dioxano. Un sólido precipita y se filtra y se seca. Para volverlo a cristalizar el sólido se disuelve en MeOH, la menor cantidad posible (no calentar!). Después, mientras se agita, se añade éter hasta que la precipitación finalice. El precipitado se seca y se filtra al vacío.
Obtenido: 40% MS: 229 (MNH4+)
Ejemplo 2 Preparación de nitrilos amino quirales Éster terc-butílico del ácido (S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
Se añade 0,628 g (7,95 mmol, 1 eq) de bicarbonato de amonio a la mezcla de anhídrido (preparado por 7,95 mmol de (S)-BOC-fenil glicina y 10,4 mmol de di-terc-butil dicarbonato en 40 ml de dioxano y 2,39 mmol de piridina) a 15ºC. La mezcla se agita durante 8 h a esta temperatura y se concentra. El residuo se disuelve en 20 ml de acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico saturado, HCl 2N, salmuera, se seca con sulfato sódico y se evapora.
Obtenido: 92%, MS: 251 (MH+), [\alpha]^{25}_{D}= -120,4 (1,00, EtOH).
El éster terc-butílico del ácido (R)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico se prepara de modo análogo al éster terc-butílico del ácido (S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico.
Preparación del éster terc-butílico del ácido (S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico
El éster terc-butílico del ácido (S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico (1,8 g, 7,19 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,8 mmol) se disuelven en THF (40 ml) a -10ºC. Transcurridos 30 min se añade ácido trifluoroacético anhídrido (1,1 ml, 7,91 mmol). La mezcla se agita a -10ºC durante 2h y se evapora. Se añade diclorometano y agua. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato sódico y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano=4:1, R_{f} = 0,5).
Obtenido: 81%, MS: 231(M-H)^{-}, [\alpha]^{25}_{D}= +4,1 (1,00, EtOH).
El éster terc-butílico del ácido (R)-(ciano-fenil-metil)-carbámico se prepara de forma análoga al éster terc-butílico del ácido (S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico.
Preparación de hidrocloruro de (S)-amino-fenil-acetonitrilo
El éster terc-butílico del ácido (S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico (0,5 g, 2,15 mmol) se disuelve en 5 ml de HCl/abs. AcOH (10%). La mezcla se agita a TA durante 2 h y se evapora. El producto se lava con éter dietílico al vacío.
Obtenido: 98%, MS:192 (M+Na)^{+}, [\alpha]^{25}_{D}= +38,6 (1,00, agua).
El hidrocloruro de (R)-amino-fenil-acetonitrilo se prepara de forma análoga al hidrocloruro de (S)-amino-fenil-acetonitrilo.
Ejemplo 3 Preparación del éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil]-ciclohexil)-carbámico
Una solución de 0,7 mmol de ácido cis-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico (educto 1), 5,2 mmol de N-metilmorfolina, 0,15 mmol de HOBT y 1,78 mmol de EDCl en 12 ml CH_{2}Cl_{2} se añade a 0,97 mmol de amino-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo; hidrocloruro (educto 2). Después de agitar durante toda la noche la mezcla de reacción se extrae con 10 ml de HCl 1N y el CH_{2}Cl_{2} se evapora. El compuesto se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Series No DN 1020
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 80% agua, 20% acetonitrilo
0,2 min 80% agua, 20% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,7 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
4,9 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
Obtenido: 59%, MS: 452(MH+).
Ejemplo 4 Preparación del éster bencílico del ácido (1S,2R)-{2-(R)- y (S)-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico
Una solución de 0,18 mmol de ácido (1S,2R)-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico (educto 1), 0,72 mmol de N-etildiisopropilamina y 0,18 mmol de TPTU en 10 ml de acetonitrilo se añade a 0,18 mmol de hidrocloruro de amino-fenil-acetonitrilo (educto 2). Después de agitar durante toda la noche, el solvente se evapora. El residuo se diluye en acetato de etilo, se extrae con una solución de hidrogenocarbonato sódico (3x) y salmuera. La solución se seca con sulfato sódico y se evapora. El compuesto se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 7:3).
Obtenido: 83%, MS: 390(M-H).
Ejemplo 5 Preparación del ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonil-amino)-ciclohexancarboxílico
El ácido trans-2-aminociclohexancarboxílico (0,150 g, 1,05 mmol) se disuelve en 1,5 ml de agua y se añade NaOH (0,09 g, 2,25 mmol) en 1,5 ml de agua a 0ºC. Se añade cloruro de 4-clorobencensulfonilo (0,243 g, 1,15 mmol) en 1,5 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa del tolueno se separa y la fase acuosa se lava dos veces con tolueno. Las capas de tolueno se descartan. Se añade acetato de etilo a la fase acuosa (15ml) y HCl 2M hasta pH<7. Las dos fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan con MgSO_{4} y se elimina el acetato de etilo bajo presión reducida dejando un sólido blanco que se disuelve en tolueno (2 x 10 ml) y se concentra. El producto se seca al vacío.
Obtenido: 70%, MS: 316(M-H).
Preparación de la [ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico
El ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico (0,095 g, 0,3 mmol) se disuelve en CH_{3}CN. Se añade tetrafluoroborato de O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, 90,2 mg, 0,3 mmol), N-etildiisopropilamina (DIPEA, 0,208 ml, 1,21 mmol). Se añade amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo en CH_{3}CN (1,5 ml). La mezcla se agita a TA durante 16 horas. La solución se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se extrae con NH_{4}Cl (2 x 10 ml). Las fase acuosas se extraen con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} recogidas se secan con MgSO_{4} y se evaporan. El sólido se purifica por HPLC preparativa.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D; S-5um, 120A
\newpage
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 90% agua, 10% acetonitrilo
0,1L 90% agua, 10% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,7 min 80% agua, 20% acetonitrilo
5,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
Obtenido: 26%, MS: 470(MNa+).
Ejemplo 6 Preparación de éster tiofen-2-ilmetílico del éster 4-nitrofenílico del ácido carbónico
A una solución de tiofen-2-il-metanol (0,412 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añade piridina (0,291 ml, 3,6 mmol) y 4-nitrofenilcloroformiato (0,728 g, 3,6 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se extrae con NH_{4}Cl (5 ml) y el CH_{2}Cl_{2} se evapora proporcionando un sólido blanco que se usa sin necesidad de purificación.
Preparación del ácido cis-2-(tiofen-2-ilmetoxicarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico
A una solución de ácido trans-2-amino-1-ciclohexancarboxílico (100 mg, 0,7 mmol) en 1 mL de agua se añade Na_{2}CO_{3} 2M acuoso hasta pH= 9-10 (2 mL). Se añade una solución de éster tiofen-2-ilmetílico del éster 4-nitro-fenílico del ácido carbónico (195 mg, 0,7 mmol) en THF (1 mL) a 0ºC y, después de 10 minutos, se añade 1 ml de Na_{2}CO_{3} 2M a la reacción. La mezcla se deja atemperar a TA y se agita enérgicamente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con HCl 0,5 N hasta pH= 4-3 y la fase acuosa se extrae tres veces con CH_{2}C1_{2} (10 ml). Las fases orgánicas se juntan, se secan (MgSO_{4}), y se concentran bajo presión reducida. El producto resultante se usa en el próximo paso sin necesidad de purificación.
Obtenido: 68% MS: 282(M-H).
Preparación del éster tiofen-2-ilmetílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
El éster tiofen-2-ilmetílico del ácido trans-(2-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico
(0,094 g, 0,33 mmol) se disuelve en DMF (1 ml). Se añade tetrafluoroborato de O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, 0,099 mg, 0,33 mmol) y N-etildiisopropilamina (DIPEA, 0,228 ml, 1,32 mmol). Se añade amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo en DMF (1,5 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se filtra y el producto se obtiene por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D; S-5um, 120A
Método: Flujo: 40 ml/min
0 min 90% agua, 10% acetonitrilo
0,1 L 90% agua, 10% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,7 min 80% agua, 20% acetonitrilo
5,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, W-1.
Obtenido: 24%, MS: 436(MNa+).
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Ejemplo 7 Preparación de [ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético
A una solución de 15,7 mmol de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico, 17,2 mmol de (R,S)-amino-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo; hidrocloruro, 1,57 mmol de HOBT y 18,8 mmol de EDCl en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade 109,7 mmol de N-metilmorfolina. Después de agitar durante toda la noche a TA, la mezcla de reacción se extrae con 150 ml de KHSO_{4} 10% y 150 ml de NaHCO_{3} saturado, se seca con MgSO_{4}, se evapora y se purifica por cromatografía flash (4 cm de Glassfrit, 2 cm de gel de sílice 0,04-0,063, eluyente 400 ml de CH_{2}Cl_{2}). La escisión de BOC se lleva a cabo con 17 ml de TFA en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} en 4 horas a TA. La evaporación proporciona un aceite marrón que se usa sin necesidad de purificación.
Preparación de [(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico
A una solución de 0,17 mmol de [ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-amino-ciclohexancarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético (educto 1) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade una solución de 0,187 mmol de cloruro de trans-Cinnamoilo (educto 2) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 0,36 mmol de trietilamina. Después de agitar durante toda la noche a TA, se añade ácido fórmico, el CH_{2}Cl_{2} se evapora y el compuesto se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Series No DN 1020
Método: Flujo: 40 ml/min
0 min 80% agua, 20% acetonitrilo
0,2 min 80% agua, 20% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,7 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
4,9 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
Obtenido: 19%, MS:448 (MH+).
Ejemplo 8 Preparación de otros compuestos de fórmula general (I)
La mayoría de los compuestos adicionales de fórmula general (I) se han preparado. La siguiente tabla muestra una visión en conjunto de los productos, los eductos y el método usado para la preparación.
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Se usaron los siguientes métodos:
Método A
Acoplamiento de los aminoácidos protegidos con aminonitrilos
Una solución de 1 eq. de ácido cis-2-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico, 7 eq de N-metilmorfolina, 0,2 eq de HOBT y 2,4 eq de EDCl en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade a 1,1-1,3 eq de aminonitrilo-HCl. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se extrae con HCl 1N y se evapora el CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos se purifican por HPLC:
columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Nº de serie DN 1020
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 80% agua, 20% acetonitrilo
0,2 min 80% agua, 20% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,7 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
4,9 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Model SD-1, UV-1.
Método A-2
Se disuelven el aminoácido protegido, el aminonitrilo, TPTU (Tetrafluoroborato de O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) y una base de Hunigs (N-etildiisopropilamina) en MeCN. La mezcla se agita a TA durante 6-16 h. La solución se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae con H_{2}O. Las capas acuosas se extraen con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con NaHCO_{3}, salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna.
Obtenido 60-90%.
Método B
La mezcla bruta de aminoácido-amida-trifluoroacetato (educto 1) + a.Carbonilcloruro (educto 2) o b.sulfonilcloruro (educto 2) + trietilamina
Se añade a una solución de 1 eq de amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético (educto 1) en CH_{2}Cl_{2} una solución de 1,1 eq. de carbonilcloruro (educto 2) o sulfonilcloruro (educto 2) o isotiocianato (educto 2) en CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 2,1 eq. de trietilamina. Después de agitar durante toda la noche a TA se añade ácido fórmico, el CH_{2}Cl_{2} se evapora y el compuesto se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mml.D. x 50 mm, Nº de serie DN 1020
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 80% agua, 20% acetonitrilo
0,2 min 80% agua, 20% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,7 min 5% agua, 95% acetonitrilo
4,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
4,9 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
Método C
El ácido trans-ciclohexancarboxílico (educto 1, 1 equiv) se disuelve en CH_{3}CN (0,2M). Se añade a la solución a TA una solución de TPTU (1 equiv), DIPEA (4 equiv) en CH_{3}CN seco (0,2M). El amino-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (educto 2, 1 equiv) se disuelve en CH_{3}CN (0,2M) y la mezcla se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en 1 mL de CH_{3}CN y se purifica por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D; S-Sum, 120A.
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 90% agua, 10% acetonitrilo
0,1 L 90% agua, 10% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,7 min 80% agua, 20% acetonitrilo
5,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
Método D
La reacción se puede llevar a cabo convenientemente por disolución del ácido trans-amino-carboniloxi-ciclohexancarboxílico (educto 1) en DMF y adición de TPTU (1 equiv), una base de Hunigs (4 equiv), el 2-Amino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (educto 2, 1 equiv) en DMF y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se puede filtrar y el producto se puede obtener por HPLC.
columna: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50*20 mml.D; S-Sum, 120A
método: Flujo: 40 ml/min
0 min 90% agua, 10% acetonitrilo
0,1 L 90% agua, 10% acetonitrilo
3,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,5 min 5% agua, 95% acetonitrilo
5,7 min 80% agua, 20% acetonitrilo
5,8 min 80% agua, 20% acetonitrilo
máquina: Sistema Prep HPLC Dynamax Modelo SD-1, UV-1.
De forma conveniente, el ácido trans-aminocarboniloxi-ciclohexancarboxílico (educto 1) se obtiene por adición de carbonato mezclado en THF (preparado a partir del correspondiente alcohol, 4-nitrofenilcloroformiato y piridina en CH_{2}Cl_{2}) al aminoácido correspondiente disuelto en NaHCO_{3} acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completar la reacción, el compuesto resultante se aisla por métodos conocidos por aquellos entendidos en el tema, p.e. extracción.
Método E
Una solución de ácido 2-fenilamino-ciclohexancarboxílico (educto 1, 1 eq), 3 eq de N-etildiisopropilamina y 1 eq de TPTU en acetonitrilo se añade a 1 eq de hidrocloruro de amino-fenil-acetonitrilo (educto 2). Después de agitar durante toda la noche, el solvente se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con una solución de hidrogencarbonato sódico (3x) y salmuera. La solución se seca con sulfato sódico y se evapora. El compuesto se purifica por cromatografía flash (gel de sílice).
Método F
DIPEA (diisopropiletilamina) (3 equivalentes) se añade a una solución de la sal del ácido acético de la (1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico (1 equivalente) en CECIL (anhidro, 5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El cloruro de ácido (1 equivalente) se añade y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso 1N y NaHCO_{3} saturado, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por TLC preparativa (sílice; hexano: EtOAc 1:1) para dar el producto en forma de un sólido blanco. Obtenido: 60-85%.
Método G
A 1 eq de glicina enlazado en resina Rink en DMF se añade 3 eq. del Educto 1, 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq. de NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente se elimina y la resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende en DMF y se añade piperidina 20%. Transcurridos 30 minutos de tiempo de reacción a TA, el solvente se elimina por filtración. La resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende de nuevo en DMF y se añade 3 eq. del carbonato de succinimidilo (educto 2). La reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina se filtra y se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende entonces en un solución al 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Transcurridos 30 minutos de tiempo de reacción a temperatura ambiente, la resina se filtra y se lava una vez con diclorometano. El filtrado se concentra a la sequedad para obtener la amida. La amida se somete a deshidratación usando reactivo de Burgess. La amida se diluye en diclorometano o en el caso trans en 1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h a TA, después de lo cual se añade un segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución al 10% de bicarbonato, agua, y salmuera. La capa orgánica entonces se seca, se filtra y se evapora a sequedad. Si la purificación fuera necesaria, se llevaría a cabo usando HPLC.
Condiciones iniciales de la bomba de HPLC Shimadzu:
A% 80,(H_{2}O(0,1 TFA))
B% 20,(CH3CN)
Flujo (mL/min): 2,500
Tiempo de parada (mins): 10,0
Presión alta (psi): 4000
Presión baja (psi): 0
Temperatura de fijación (C): 40
Temperatura límite (C):45 45
Tabla de gradiente por tiempo de Shimadzu HPLC Pump
La tabla de gradiente por tiempo contiene 5 entradas que son:
Tiempo, A%, B%, Flujo, Curva
1'00, 80, 20, 2'50, 6
3'00, 65, 35, 2'50, 6
5'00, 45, 55, 2'50, 6
7'00, 75, 25, 2'50, 6
10'00, 80, 20, 2'50, 6
Método H
A 1 eq de glicina enlazada en resina Rink en DMF se añade 3 eq. del Educto 1, 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq. de NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. El solvente se elimina y la resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y de nuevo tres veces con diclorometano. La resina se suspende en DMF y se añade piperidina 20%. Después de 30 minutos de tiempo de reacción a TA, el solvente se elimina por filtración. La resina se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y de nuevo tres veces con diclorometano. La resina se suspende de nuevo en DMF y se añade 3 eq. del ácido carboxílico (educto 2), a lo largo de 3 eq. de EDCl, 1 eq. de HOBT, y 9 eq. de NMM. La reacción se agita durante toda la noche a TA. La resina se filtra y se lava tres veces con diclorometano, 3 veces con metanol, y otra vez tres veces con diclorometano. La resina se suspende en una solución al 10% de ácido trifluoroacético en diclorometano. Transcurridos 30 minutos de tiempo de reacción a TA, la resina se filtra y se lava una vez con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad para obtener la amida. La amida se somete a deshidratación usando reactivo de Burgess. La amida se diluye en diclorometano o en el caso trans en 1,4-dioxano. Se añade 1 eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h a TA, después de lo cual se añade un segundo eq. de Burgess y la reacción se agita durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción bruta se evapora a sequedad y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución al 10% de bicarbonato, agua, y salmuera. La fase orgánica entonces se seca, se filtra y se evapora a sequedad. Si la purificación es necesaria, se lleva a cabo usando HPLC.
Método I
HOBT (2 equivalentes) se añaden a la solución del ácido (educto 2, 1 equivalente) en DMF (anhidro, 5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade la sal de ácido acético de la (1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico (1 equivalente), EDCl (2 equivalentes) y NMM (6 equivalentes) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante toda la noche y se concentra. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se lava HCl acuoso diluido y NaHCO_{3} saturado, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por TLC preparativa (sílice; hexano:EtOAc 2:1) para dar el producto en forma de sólido blanco. Obtenido: 65-85%.
Ejemplo 9 Preparación de hidrocloruro de 2-amino-2-ciclopropil-acetonitrilo
Cloruro sódico (3,5 g, 71,4 mmol) y cloruro de amonio (3,82 g, 71,4 mmol) se disolvieron en H_{2}O (20 ml) y MeOH (20 ml) y la solución se enfria a 0ºC. Se añade una solución de ciclopropancarboxaldehido (5,0 g, 71,3 mmol) en MeOH (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) gota a gota a la mezcla en frío de antes, durante 20 minutos. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y se añade hidróxido de amonio (28% NH_{3} en H_{2}O, 8,64 ml, 142,8 mmol). La mezcla de reacción se deja atemperar a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra. El residuo se particiona entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separa y se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar un aceite incoloro. Este aceite incoloro se disuelve en Et_{2}O (50 ml) y se añade lentamente HCl 4N en dioxano. El precipitado blanco se filtra, se lava con Et_{2}O, y se seca al vacío durante 2 horas para dar el producto en forma de polvo blanco. Obtenido: 7,89 g, 83,9%.
Preparación del éster bencílico del ácido {2-[(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico
Una solución de ácido 2-Benciloxicarbonil-amino-ciclohexancarboxílico (1,46 g, 5,26 mmol), hidrocloruro de 2-amino-2-ciclopropil-acetonitrilo (0,70 g, 5,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,89 g, 5,82 mmol) y N-metilmorfolina (1,07 g, 10,58 mmol) en DMF se enfria a 0ºC y se trata con hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (2,02 g, 10,54 mmol). La mezcla de reacción se deja atemperar a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso diuluido y NaHCO_{3} saturado acuoso, se seca con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar un aceite marronoso. Este aceite marrón se purifica mediante cromatografía flash con hexano: EtOAc 6:1 a 3:1 para dar el producto en forma de una espuma blanca. Obtenido: 1,55 g,
82,8%.
Preparación de la sal de ácido acético de (1-ciano-1-ciclopropil-metil)-amida del ácido 2-amino-ciclohexancarboxílico
A una solución de éster bencílico del ácido 2-[(1-ciano-1-ciclopropil-metil)-carbamoil]-ciclohexil-carbámico (0,15 g, 0,42 mmol) en 50 ml de EtOAc con HOAc 1% (v/v) se añade Pd/C (10%) (0,5 g) cuidadosamente bajo nitrógeno. La mezcla se desgasifica completamente, antes de la reacción el flasco se llena con H_{2} a través de un globo. La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos. La TLC muestra que el material de partida había desaparecido. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado se concentra para dar un aceite amarillo. Obtenido: 0,17 g, 100%. Las formas aisladas cis- y trans- del producto se obtuvieron partiendo de la correspondiente forma cis- o trans- del derivado ciclohexano.
Ejemplo 10 Preparación del ácido cis-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-amino)-ciclohexancarboxílico
El ácido cis beta-aminociclohexancarboxílico (1 g, 7 mmol) se disuelve en 18 mL de una solución al 10% de NaCO_{3} en agua. Se añade dioxano (10,5 mL) y la solución se enfría en baño de hielo. Se añade cloruro de FMOC (1,8 g, 7 mmol) en porciones y se agita continuadamente durante 4 h en baño de hielo. La mezcla de reacción se deja atemperar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se trata por adición de agua a homogeneidad. La fase acuosa se lava con éter dos veces y se acidifica. La capa ácida se extrae con diclorometano 3 x 100 ml. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y la mezcla de reacción se condensa al vacío. El material sólido se purifica usando cromatografía flash 1:1:0,16 hexanos: acetato de etilo: ácido acético. Se obtiene una presencia del 50% de material puro MS 366,2 (M+H).
Preparación del ácido trans-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonilamino)-ciclohexancarboxílico
El ácido trans-beta-aminociclohexancarboxílico (1g, 7 mmol) se disuelve en 18 mL de una solución 10% de NaCO_{3} en agua. Se añade dioxano (10,5 mL) y la solución se enfría en baño de hielo. Se añade cloruro de FMOC (1,8 g, 7 mmol.) en porciones y se continua agitando 4 h en baño de hielo. La mezcla de reacción se deja atemperar a TA durante toda la noche. La reacción se trata por adición de agua a homogeneidad. La fase acuosa se lava con éter dos veces y se acidifica. Una vez hecha la acidificación el material deseado precipita. El precipitado se filtra y se lava y el producto blanco se usa sin necesidad de purificación.
Ejemplo A
Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
Ingredientes por comprimido
Compuesto de fórmula I 10,0-100,0 mg
Lactosa 125,0 mg
Almidón de maíz 75,0 mg
Talco 4,0 mg
Esteareato de magnesio 1,0 mg
Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden preparar por un método convencional:
Ingredientes Por cápsula
Compuesto de fórmula I 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
Compuesto de fórmula I 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml

Claims (34)

1. Compuestos de fórmula (I)
63
en donde
R^{1}
representa hidrógeno, arilo, -CO-R^{a} o -SO_{2}-R^{b}, en donde
R^{a}
representa alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo-alcoxilo C_{1}-C_{7}, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-S-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo C_{1}-C_{7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7},
R^{b}
representa arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroarilo
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
R^{4}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, o arilo,
n
es 1 ó 2,
en donde
arilo es un grupo de fneilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o multi sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o aril-alcoxilo;
y
heteroarilo es un anillo pentagonal o hexagonal aromático que contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos pentagonales o hexagonales, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cuyo heteroarilo puede estar mono o multi sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo, nitro, alcoxilo, alquilcarboniloxilo, arilo, ariloxilo o aril-alcoxilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 2, en donde R^{2} representa hidrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R^{3} representa hidrógeno.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde R^{4} representa hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa arilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en donde R^{5} representa fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} o alquilo inferior-carboniloxilo, o en donde R^{5} representa benzo[1,3]dioxilo.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en donde R^{5} representa fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con hidroxilo, metoxilo, metilo, acetoxilo, cloro o bromo o en donde R^{5} representa benzo[1,3]dioxilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en donde R^{5} representa fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metil-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa hidrógeno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa cicloalquilo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R^{5} representa ciclopropilo.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es tal como se define en la reivindicación 1.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquiloxilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-S-alquilo inferior, aril-alquenilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es fenilo sustituido opcionalmente con fenilo, ciano, y/o flúor, o R^{a} es benciloxilo sustituido opcionalmente con metilo, cloro, flúor, metoxilo, nitro, y/o CF_{3}, o R^{a} es fenilvinileno, tiofenil-metilen-oxilo, ciclopentiloxilo, tiofenil-etilen-oxilo, naftiloxilo, tiofenil-trimetilen-oxilo, o fenoxilo.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es benciloxilo, fenilvinileno, tiofen-2-il-metilen-oxilo, o tiofen-3-il-metilen-oxilo.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es bencilo sustituido opcionalmente con cloro, o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, o ciano.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es 4-etil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, o 4-cloro-bencilo.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es heteroarilo.
20. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R^{1} representa -CO-R^{a} y R^{a} es 5-metoxi-benzofuran-2-ilo.
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa -SO_{2}-R y R^{b} es tal como se define en la reivindicación 1.
22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R^{1} representa -SO_{2}-R^{b} y R^{b} es fenilo sustituido opcionalmente con cloro, ciano y/o metilcarbonil-amino, o R^{b} es bencilo o benzo[1,2,5]oxadiazol.
23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 21-22, en donde R^{1} representa -SO_{2}-R^{b} y R^{b} es 4-cloro-fenilo.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en donde R^{1} representa fenilo sustituido opcionalmente con etoxilo.
25. Compuestos caracterizados por la fórmula (Ia)
64
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. Compuestos caracterizados por la fórmula (Ib)
65
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Compuestos caracterizados por la fórmula (Ic)
66
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 27 seleccionadas del grupo consistente en
éster bencílico del ácido (1R,2R)-(2-{(S)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[(R)- y (S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino)-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido (R)-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-(R)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido sin-{2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-amida del ácido trans-2-(4-cloro-bencensulfonilamino)-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido trans-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
((R)- y (S)-ciano-fenil-metil-amida del ácido cis-2-(3-fenil-acriloilamino-ciclohexancarboxílico,
éster bencílico del ácido (2-{[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico (1 cis-racémico),
éster bencílico del ácido cis-(2-[(R)- y (S)-(ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster tiofen-3-ilmetílico del ácido (2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster tiofen-2-ilmetílico del ácido trans-(2-{[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-{2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-ciclohexil}-carbámico,
éster bencílico del ácido trans-(2-{[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico,
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-ciclohexil)-carbámico, y
éster bencílico del ácido cis-(2-{(R)- y (S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-ciclopentil)-carbámico,
y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 27 seleccionado del grupo consistente en:
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida del ácido cis-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
[2-(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico,
Cis-2-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[ciano(ciclopropil)-metil]ciclo-hexancarboxamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-etoxibenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-metoxibenzamida,
Trans-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-etilbenzamida,
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida, y
Cis-N-[2-({[ciano(ciclopropil)metil]amino}carbonil)ciclo-hexil]-4-terc-butilbenzamida,
y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. Un proceso para la elaboración de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 cuyo proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
67
con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
68
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y n son tal como se han definido para cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24,
o
b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
69
con un compuesto de fórmula (V) o (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
70
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{a}, R^{b} y n son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24.
\newpage
31. Compuestos de acuerdo con la reivindicación a 1, de fórmula IV
71
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24.
32. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 para su uso como sustancias terapéuticas activas en particular en el contexto de osteoporosis, angina de pecho inestable y/o ruptura de la placa ateroesclerótica.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
34. La utilización de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 para la preparación de medicamentos que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 29 para el tratamiento o prevención de osteoporosis, angina de pecho inestable y/o ruptura de la placa ateroesclerótica.
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