ES2270898T3 - Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) R7 representa -CO-Ra, -SO2-Rb ó -CS-NH-Rc, en donde Ra representa alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-C7, cicloalquil-alcoxilo C1-C7, arilo, heteroa- rilo, aril-alquilo C1-C7, aril-alcoxilo C1-C7, heteroaril- alcoxilo C1-C7, aril-alcoxil C1-C7-alquilo C1-C7, ariloxi- alquilo C1-C7, ariltio-alquilo C1-C7, aril-alquenilo- C1- C7, aril-cicloalquilo, o Rd-NH, Rb representa alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-C7, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C7, o aril-alquenilo C1-C7, Rc representa alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo C1-C7, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C7, o heteroaril-alquilo C1-C7, Rd representa aril-alquilo C1-C7,
Description
Derivados de nitrilo como inhibidores de
catepsina K.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de nitrilo, su fabricación y su uso como medicamentos. En
particular, la invención se refiere a nuevos derivados de nitrilo de
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
Y representa O, S, ó
CH-R^{2},
R^{1} y R^{3} representan independientemente
hidrógeno o metilo y R^{2} representa hidrógeno, ó
- R^{1} representa hidrógeno y R^{2} y R^{3} son conjuntamente -CH_{2}- para formar un anillo de ciclopropilo,
R^{4}, R^{5} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
R^{6} representa cicloalquilo, arilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{7},
heteroarilo, o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7},
R^{7} representa -CO-R^{a},
-SO_{2}-R^{b} ó
-CS-NH-R^{c}, en donde
- R^{a} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alcoxilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ariltio-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo-C_{1}-C_{7}, aril-cicloalquilo, o R^{d}-NH,
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o aril-alquenilo C_{1}-C_{7},
- R^{c} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{d} representa aril-alquilo C_{1}-C_{7},
en donde cicloalquilo es un radical
carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; arilo es un
grupo fenilo o naftilo que está opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo,
-O-(CH_{2})_{1-7}-O,
ariloxilo, o aril-alcoxilo; y heteroarilo es un
anillo de 5 o 6 miembros aromático que puede contener 1 o 2 átomos
elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o es un sistema de anillo
heteroaromático
bicíclico;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las proteasas cisteínicas han sido consideradas
como mediadores lisosomales de la degradación terminal de proteínas.
Sin embargo, algunos miembros de esta familia descubiertos
recientemente son proteasas reguladas, con expresión tisular
limitada, lo que implica papeles específicos en la fisiología
celular, y permitirían así utilizar como objetivos específicos estas
actividades, sin interferir con la degradación lisosomal de
proteínas general. El desarrollo de inhibidores de proteasas
cisteínicas específicas promete proporcionar nuevos fármacos para
modificar la inmunidad, oesteoporosis, neurodegeneración,
inflamación crónica, cáncer y malaria (Brömme, Drug News
Perspect 1999, 12(2), 73-82;
Chapman et al., Annu. Rev. Phys. 1997, 59,
63-88).
Las proteasas cisteínicas pueden agruparse en
dos superfamilias: la familia de enzimas relacionadas con el enzima
conversor de interleuquina 1\beta (ICE, interleukin 1\beta
converting enzyme), y la superfamilia de proteasas cisteínicas
de la papaína. Actualmente, existen por lo menos 12 proteasas
humanas de la familia de la papaína de las que se han obtenido las
secuencias (catepsina B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2),
Z(X) y bleomicin hidrolasa). La catepsina K se descubrió
inicialmente como un cDNA abundante en osteoclastos de conejo y se
denominó OC-2 (Tezuka et al., J. Biol. Chem.
1994, 269, 1106-1109). Observaciones
recientes indican que la catepsina K es la elastasa de mamífero más
potente descrita hasta al momento. La catepsina K, así como las
catepsinas S y L son también potentes colagenasas y gelatinasas. Los
macrófagos parecen ser capaces de movilizar a la superficie celular
las proteasas activas del interior de los compartimentos endosomal
y/o lisosomal, en circunstancias especiales. En este caso la
interfase superficie celular/sustrato se convierte en un
compartimento del cual son excluidos los inhibidores endógenos y que
puede considerarse como una extensión fisiológica del lisosoma. Este
tipo de fisiología es una característica innata de los osteoclastos,
un macrófago de los huesos, y puede ser también utilizado por otros
macrófagos o células en el contexto de la inflamación. La abundancia
de catepsina K en los osteoclastos lleva a la sugerencia de que la
catepsina K desempeña un papel esencial en la resorción ósea. Los
estudios revelaron que la catepsina K es la proteasa cisteínica
predominante en los osteoclastos y se expresa específicamente en
los osteoclastos humanos. Se ha descrito una correlación entre la
inhibición de proteasas cisteínicas y la resorción ósea (Lerner
et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et
al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221). La catepsina K se
ha detectado en los fibroblastos sinoviales de pacientes de AR, así
como en condrocitos hipertróficos de ratón (Hummel et al., J.
Rheumatol. 1998, 25(10),
1887-1894). Ambos resultados indican un papel
directo de la catepsina K en la erosión del cartílago. P. Libby
(Libby et al., J. Clin. Invest. 1998, 102 (3),
576-583) describió que las arterias normales
contienen poca o no contienen catepsina K ó S, mientras que los
macrófagos del ateroma contienen abundantes catepsinas K y S
inmunoreactivas. La mayor parte de la actividad elastolítica de los
extractos de tejido asociados con ateroma humano en comparación con
arterias no ateroscleróticas, podía inhibirse con E64, un inhibidor
no selectivo de proteasas cisteínicas.
La progresión tumoral y la metástasis se
caracterizan por la invasión por los tumores de los tejidos
adyacentes, así como por la disociación de las células cancerosas de
los tumores primarios y la infiltración de las células metastáticas
en los órganos. Estos procesos están asociados con la degradación de
proteínas de la matriz extracelular y requieren por tanto actividad
proteolítica. La catepsina K se ha identificado en tumores primarios
de mama, así como en metástasis óseas derivadas de tumores de mama
(Littlewood-Evans et al., Cancer Res.
1997, 57, 5386-5390).
Diversos tipos de compuestos, tales como
aldehídos, compuestos \alpha-cetocarbonílicos,
halometil cetonas, diazometil cetonas, (aciloxi)metil
cetonas, sales de cetometilosulfonio, compuestos epoxi succinílicos,
vinil sulfonas, aminocetonas, e hidrazidas, se han identificado como
inhibidores de proteasas cisteínicas (Schirmeister et al., Chem.
Rev. 1997, 97, 133-171; Veber et al.,
Proc Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94,
14249-14254). Las limitaciones de las que sufren
estos compuestos incluyen la falta de selectividad, poca
solubilidad, rápida eliminación del plasma y citotoxicidad. Existe
por tanto una necesidad de nuevos inhibidores útiles en el
tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de
proteasas, especialmente de proteasas cisteínicas, incluidas las
catepsinas, especialmente la catepsina K.
Los derivados de nitrilo de la presente
invención poseen una actividad inhibidora sobre las proteasas
cisteínicas, más particularmente de la superfamilia de la papaína, y
aun más particularmente sobre las proteasas cisteínicas de la
familia de las catepsinas, y con la mayor particularidad sobre la
catepsina K. Se encontró de forma sorprendente, que este efecto
inhibidor sobre la catepsina K es selectivo respecto a las otras
catepsinas. Mientras que los compuestos de fórmula general (I)
inhiben la catepsina K muy eficientemente, la inhibición de otras
catepsinas, tales como la catepsina S, catepsina L y catepsina B es
mucho más débil. Por lo tanto, los nuevos compuestos de fórmula
general (I) son útiles para inhibir específicamente la catepsina K.
Pueden usarse por lo tanto para el tratamiento de trastornos que
estén asociados con las proteasas cisteínicas, tales como la
osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis
tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio,
angina de pecho, angina de pecho inestable, embolia, rotura de
placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad
oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de
angioplastia y colocación de stents, formación de aneurismo aórtico,
inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido
del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. Por tanto, la
presente invención se refiere a un método para el tratamiento
profiláctico de enfermedades que estén asociadas con las proteasas
cisteínicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
embolia, rotura de placa, ataques isquémicos transitorios,
amaurosis fugax, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas,
restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación
de aneurismo aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes,
malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades
respiratorias, que comprende la administración de un compuesto de
fórmula (I) a un ser humano o un animal. La presente invención se
refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable
y/o adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de
tales compuestos para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de trastornos que estén asociados con proteasas
cisteínicas. La presente invención se refiere también a procesos
para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique los contrario se
establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el
significado y ámbito de los diversos términos utilizados para
describir la invención.
En esta especificación, el término
"inferior" se utiliza para referirse a un grupo que consta de
uno a siete átomo(s) de carbono, preferentemente de uno a
cuatro átomos de carbono.
El término "alquilo" hace referencia a un
radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena
ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono,
preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono.
\newpage
El término "alquilo inferior" hace
referencia a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o
lineal de uno a siete átomos de carbono, preferentemente de uno a
cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica por radicales
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" hace referencia
un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono,
preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "halógeno" hace referencia a
flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y
bromo, siendo más preferidos cloro y bromo.
El término "alcoxilo" hace referencia al
grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término
"alcoxilo inferior" hace referencia al grupo
R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo que pueden estar opcionalmente mono- o
multi-sustituidos por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo,
-O-(CH_{2})_{1-7}-O-,
ariloxi, o aril-alcoxilo. Son preferidas las
sustituciones en las posiciones meta- ó en meta- y para-. Los
sustituyentes preferidos son alquilo inferior, flúor, cloro, bromo,
alcoxilo inferior, metilendioxi, y aril-alcoxilo
inferior. Sustituyentes de mayor preferencia son el cloro, bromo,
metoxi, y benciloxi. Otro grupo fenilo sustituido preferido es el
grupo
benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a
un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede contener 1 ó 2
átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, siendo
preferidos el furilo y tienilo. El término "heteroarilo" hace
referencia además a sistemas bicíclicos de anillos heteroaromáticos
como p.e. indolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de
sustitución como el descrito antes en relación con el término
"arilo".
Un grupo aril-alquilo inferior
puede comprender opcionalmente un segundo grupo arilo, p.e. un grupo
fenilo, en la parte alquilo inferior.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
aril-O-. El término "ariltio" se refiere a un
grupo aril-S-.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos
para los organismos vivos.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca ésteres de los compuestos de fórmula (I), en
que los grupos hidroxilo se han convertido en los correspondientes
ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares, que no son
tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención hace
referencia a compuestos de fórmula (I)
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en
donde
Y representa O, S, ó
CH-R^{2},
R^{1} y R^{3} representan independientemente
hidrógeno o metilo y R^{2} representa hidrógeno, ó
- R^{1} representa hidrógeno y R^{2} y R^{3} son conjuntamente -CH_{2}- para formar un anillo de ciclopropilo,
R^{4}, R^{5} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
R^{6} representa cicloalquilo, arilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{7},
heteroarilo, o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7},
R^{7} representa -CO-R^{a},
-SO_{2}-R^{b} ó
-CS-NH-R^{c}, en donde
- R^{a} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alcoxilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ariltio-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo- C_{1}-C_{7}, aril-cicloalquilo, o R^{d}-NH,
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o aril-alquenilo C_{1}-C_{7},
- R^{c} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{d} representa aril-alquilo C_{1}-C_{7},
en donde cicloalquilo es un radical
carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; arilo es un
grupo fenilo o naftilo que está opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxilo,
-O-(CH_{2})_{1-7}-O,
ariloxilo, o aril-alcoxilo; y heteroarilo es un
anillo de 5 o 6 miembros aromático que puede contener 1 o 2 átomos
elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o es un sistema de anillo
heteroaromático
bicíclico;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferente, la presente
invención se refiere a compuestos como los descritos anteriormente,
en donde
R^{7} representa -CO-R^{a},
-SO_{2}-R^{b} ó
-CS-NH-R^{c}, en donde
- R^{a} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alcoxilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ariltio-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo-C_{1}-C_{7}, aril-cicloalquilo, o R^{d}-NH,
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o aril-alquenilo C_{1}-C_{7},
- R^{c} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{d} representa aril-alquilo C_{1}-C_{7},
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) poseen como mínimo
2 átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros o de racematos. La invención abarca
todas estas formas. Compuestos preferidos de fórmula (I) son los
compuestos de fórmula (Ia) que derivan de los correspondientes
derivados de S-prolina.
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes, y
sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) en que Y
representa CH-R^{2} son preferidos, siendo
aquellos en que R^{2} es hidrógeno estando particularmente
preferidos. Los compuestos de fórmula (I) en que R^{1}, R^{3},
R^{4} y/o R^{5} representan hidrógeno son también preferidos.
Además, los compuestos de fórmula general (I) en que R^{6}
representa fenilo, fenilo sustituido en posición meta-, fenilo
sustituido en posición meta- y para- o
benzo[1,3]dioxol-5-ilo
son también preferidos, siendo especialmente preferidos el
3-metoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
4-benciloxi-3-metoxi-fenilo,
3-cloro-fenilo,
3-bromo-fenilo, o
benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
Son compuestos preferidos los de fórmula (I) en
que R^{7} representa -CO-R^{a} y R^{a} se
define como antes. Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula (I) en que R^{7} representa -CO-R^{a} y
R^{a} es bencilooxi, ciclopentil-etileno, ó
benciloxi-metileno. Además, son también
especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en que
R^{7} representa -CO-R^{a} y R^{a} es
3-bromobencilo, 4-bromobencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, ó
2-metil-feniloximetileno. Otra
realización preferida son los compuestos de fórmula (I) en que
R^{7} representa -CS-NH-R^{c} y
R^{c} es como se ha definido antes. Son especialmente preferidos
los compuestos de fórmula (I) en que R^{7} representa
-CS-NH-R^{c} y R^{c} es bencilo,
3-fluorobencilo, o
furan-2-il-metileno.
Otra realización preferida se refiere a compuestos de fórmula (I),
en donde R^{7} representa -SO_{2}-R^{b} y
R^{b} es como se ha definido antes, siendo particularmente
preferidos aquellos en que R^{b} es naftilo.
Son compuestos de fórmula I preferidos
Ácido (1RS,2RS,5SR)-2-{[(RS)- ó
-[(SR)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-2-[(R)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-2-[(S)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carboxílico
(R)- y
(S)-(ciano-fenilmetil)-amida,
Ácido (S)-2-{(S)- y
(R)-[ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(S)- y
(R)-[ciano-(3-hidroxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y (S)-
ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y
(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (R)-4-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-tiazolidin-3-carboxílico
bencil éster,
Ácido (2S,3R)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-3-metilpirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[(furan-2-ilmetil)-tiocarbamoil]-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-clorofenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-fluoro-benciltiocarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido (S)-2-((R)- y
(S)-1-ciano-3-fenil-propilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (R)-4-{(R)- y
(S)-[(4-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-tiazolidin-3-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y
(S)-(ciano-o-tolil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y
(S)-[ciano-m-tolil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(4-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3-phenoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-(naftalen-2-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-1-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-1-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-1-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-1-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-clorofenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-clorofenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-cloro-fenil)ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
2-{[(R)- y
(S)-(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-amida}1-[(R)-(1-naftalen-1-il-etil)-amida],
Ácido
(S)-1-(naftalen-1-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-bromofenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-(3-bromo-fenil)ciano-metil]-
amida,
Ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
2-{[(R)- y
(S)-(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-amida}
1-[(R)-(1-naftalen-1-il-etil)-amida],
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3-metoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3-metoxifenil)-metil]-amida,
Ácido 2-((R)- y
(S)-1-ciano-3-fenil-propilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-(2-fenil-etenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)metil]-amida}1-[(S)-(1-naftalen-1-il-etil)-amida],
Ácido
(S)-1-(2-fenil-etenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)-ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
y ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoill-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-yodo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(4-fenil-butanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-Bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenoxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-
amida,
amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenoxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenil-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-cianometil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-
amida,
amida,
Ácido
(S)-1-(3-fenil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-
amida,
amida,
Ácido
(S)-1-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-yodo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetox1-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-butanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-1H-indol-3-il-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(4-fenil-butanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenilsulfanil-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(4-ciclohexil-butanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclohexil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[4-(4-nitro-fenil)-butanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-yodo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[4-(4-nitro-fenil)-butanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(1-naftalen-1-il-metanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-Metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenil-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetox1-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(4-ciclohexil-butanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-metanoil}-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-
metil]-amida,
metil]-amida,
Ácido
(S)-1-((Z)-3-fenil-alanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenilsulfanil-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico
[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(4-fenil-butanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-cianometil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(5-fenil-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(1-ciclopropil-metanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[l,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-fenil-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3,3-difenil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-etoxi-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(5-fenil-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-cianometil]-amida,
Ácido
(S)-1-(5-fenil-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclohexil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[3-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-propanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(2-benciloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(1-ciclopropil-metanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(1-ciclohexil-metanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-etoxi-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-2-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3-fenoxifenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(naftalen-2-sulfonil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-cloro-fenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-fluoro-benciltiocarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
y
Ácido
(S)-1-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida.
Son compuestos de fórmula general (I)
especialmente preferidos
Ácido
(S)-2-[(R)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (2S,3R)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-3-metilpirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y
(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil]pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster, y
Ácido
(S)-1-[(furan-2-ilmetil)-tiocarbamoil]-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida.
Otros compuestos de fórmula general (I)
especialmente preferidos son
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
y
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida.
Otros compuestos de fórmula general (I)
especialmente preferidos son
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
y
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida.
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula (IV)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen el mismo significado que el dado
para los compuestos de fórmula
(I).
La invención se refiere también al uso de
compuestos como los antes definidos para el tratamiento o profilaxis
de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteínicas,
tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide,
metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de
miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, embolia,
rotura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax,
enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después
de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurismo
aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía
del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una
realización preferente, la invención se refiere al uso de compuestos
como los definidos para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis,
angina de pecho inestable o rotura de placa.
Además, la invención se refiere a compuestos
como los antes definidos para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, en particular en el contexto de
enfermedades que están asociadas con las proteasas cisteínicas,
tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide,
metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de
miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, embolia,
rotura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax,
enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después
de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurismo
aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía
del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una
realización preferente, la invención se refiere a compuestos como
los antes definidos para su uso como sustancias terapéuticamente
activas en el contexto de la osteoporosis, angina de pecho inestable
o rotura de placa.
La invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto como los antes definidos y
un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en particular
para el uso en el contexto de enfermedades que están asociadas con
las proteasas cisteínicas, tales como la osteoporosis,
osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral,
glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de
pecho, angina de pecho inestable, embolia, rotura de placa, ataques
isquémicos transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva de
las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y
colocación de stents, formación de aneurismo aórtico, inflamación,
enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo
ocular, y enfermedades respiratorias. En una realización preferente,
la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto como los antes definidos y un vehículo y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable para el uso en el contexto de la
osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa.
Una realización adicional de la presente
invención se refiere al uso de compuestos como los definidos
anteriormente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con las
proteasas cisteínicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis,
artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis,
aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de
pecho inestable, embolia, rotura de placa, ataques isquémicos
transitorios, amaurosis fugax, enfermedad oclusiva de las arterias
periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de
stents, formación de aneurismo aórtico, inflamación, enfermedades
autoimmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y
enfermedades respiratorias. En una realización preferente, la
invención se refiere al uso de compuestos como los antes definidos
para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis
de osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa. Tales
medicamentos comprenden un compuesto como los definidos antes.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico
de trastornos en que la catepsina K desempeñe un papel patológico
significativo, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis
reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis,
infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable,
embolia, rotura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis
fugax, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis
después de angioplastia y colocación de stents, formación de
aneurismo aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria,
citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias,
método que comprende administrar un compuesto como los antes
definidos a un ser humano o un animal. Una realización preferente de
la invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de la osteoporosis, angina de pecho inestable o
rotura de placa, método que comprende administrar un compuesto como
los antes definidos a un ser humano o un animal.
La invención se refiere además a un proceso para
la fabricación de compuestos de fórmula general (I), proceso que
comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados antes
descritos,
ó
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V),
(VI), (VII) ó
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d}
tienen los significados antes
descritos.
La invención se refiere también a un proceso
como se ha descrito antes, proceso que comprende la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables. La formación de los ésteres y/sales puede llevarse a
cabo en diferentes etapas del proceso, p.e. con el compuesto de
fórmula (I) o con los correspondientes materiales de partida.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con
un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo por métodos
conocidos para una persona con experiencia en el campo. La reacción
puede llevarse a cabo deforma conveniente disolviendo el compuesto
(II), el compuesto (III), TPTU (Tetrafluoroborato de
O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
y base de Hünigs (N-Etildiisopropilamina) en MeCN y
agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 6 a 16 horas. La
mezcla de reacción puede concentrarse y obtenerse el producto puede
por métodos conocidos para una persona con experiencia en el campo,
p.e. por extracción y cromatografía de columna. Alternativamente,
puede disolverse un compuesto de fórmula (II) en CH_{2}Cl_{2} y
hacerse reaccionar durante 6 a 16 horas a temperatura ambiente con
un compuesto de fórmula (III) en presencia de
N-metilmorfolina, HOBT y EDCI. El producto puede
obtenerse por métodos conocidos per se, p.e. por extracción y
HPLC.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V), (VI), (VII) ó (VIII) se lleva a cabo de
forma conveniente preparando una disolución del compuesto (IV) en
CH_{2}Cl_{2} y adicionando una disolución del compuesto (V),
(VI) ó (VII) en CH_{2}Cl_{2}. Sobre esta mezcla, se añade
trietilamina y tras agitar 6 a 16 horas a temperatura ambiente, se
añade ácido fórmico. El producto puede aislarse y purificarse por
métodos conocidos per se, p.e. por evaporación del disolvente
y HPLC.
Con objeto de preparar sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I), es posible preparar los correspondientes
ésteres y/o sales partiendo de los compuestos de fórmula (I). Es
posible también, formar los ésteres y/o sales en una etapa anterior,
p.e. formar las correspondientes sales y/o ésteres de los materiales
de partida correspondientes. Los métodos para preparar sales
farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables como se han definido antes son conocidos en el campo.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan
mediante métodos conocidos por las personas con experiencia en el
campo. De forma conveniente, el aminoácido correspondiente se
convierte en el metil éster correspondiente haciendo reaccionar el
aminoácido en MeOH en presencia de cloruro de tionilo. El producto
intermedio resultante se aísla por métodos conocidos per se,
p.e. mediante extracción y evaporación del disolvente. El producto
intermedio se une al sustituyente R^{7} deseado de forma análoga
al método descrito antes. El éster metílico se saponifica a
continuación para proporcionar un compuesto de fórmula (II), por
disolución del éster metílico y NaOH 2N en MeOH y agitación de la
mezcla 5 a 16 horas a temperatura ambiente. El compuesto (II)
resultante se aísla mediante métodos conocidos per se, p.e.
por extracción y evaporación del disolvente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse
de forma conveniente por adición de una disolución del aldehído
correspondiente en CH_{2}Cl_{2} a una disolución de NH_{4}Cl y
NaCN en H_{2}O y MeOH a 0ºC. La mezcla se agita y se deja calentar
a temperatura ambiente. Después de la adición de solución de
NH_{3} y que la reacción sea completa, el compuesto resultante de
fórmula (III) se aísla y purifica por métodos conocidos para las
personas con experiencia en el campo, p.e. por extracción. El
hidrocloruro correspondiente puede preparase por métodos conocidos
per se.
Los compuestos quirales de fórmula (III) pueden
obtenerse de manera conveniente por adición de amoníaco a un
anhídrido mixto (preparado a partir de un aminoácido protegido con
t-BOC adecuado y isobutilcloroformiato) a -10ºC. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
1-5 h. Tras completar la reacción, la amida del
aminoácido protegido con t-BOC resultante se aísla y
purifica por métodos conocidos para las personas con experiencia en
el campo, p.e. por extracción. Se disuelven la amida del aminoácido
protegido con t-BOC y trietilamina en THF y
anhídrido de ácido trifluoroacético a 0ºC. La mezcla se agita
durante 1-5 h a 0ºC, y a continuación a temperatura
ambiente durante 1-2 h. Tras aislar y purificar el
producto intermedio, p.e. por evaporación del disolvente y
cromatografía de flash, puede eliminarse el grupo protector
t-BOC con HCl en ácido acético para dar el compuesto
de fórmula (III) deseado.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse
de manera conveniente haciendo reaccionar el correspondiente
aminoácido protegido con t-BOC con un compuesto de
fórmula (III) de forma análoga al método antes descrito. Después del
aislamiento y purificación del producto intermedio resultante, p.e.
por evaporación del disolvente y cromatografía de flash, el grupo
protector t-BOC puede eliminarse con ácido
trifluoroacético para dar el compuesto de fórmula (IV) deseado.
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII) y
(VIII) son bien comercialmente disponibles o pueden obtenerse por
métodos conocidos en el campo.
La presente invención se refiere a todos los
compuestos de fórmula (I), preparados mediante uno de los procesos
antes descritos.
La actividad inhibidora de los compuestos contra
las catepsinas K, S, L y B se ensayó a temperatura ambiente en
placas de poliestireno blancas opacas de
96-pocillos. (Costar). La actividad inhibidora de
catepsina K se ensayó de la forma siguiente:
5 \mul de un inhibidor diluido en fosfato
sódico 5 mM, NaCl 15 mM pH 7,4 conteniendo 1% DMSO (concentraciones
finales: 10-0,0001 \muM) se preincubaron durante
10 min con 35 \mul de catepsina K humana recombinante
(concentración final: 1 nM) diluida en tampón de ensayo (acetato
sódico 100 mM pH 5,5 conteniendo EDTA 5 mM y cisteína 20 mM).
Después de la adición de 10 \mul del sustrato fluorogénico
Z-Leu-Arg-MCA
diluido en tampón de ensayo (concentración final: 5 \muM), se
midió el aumento de fluorescencia (excitación a 390 nm y emisión a
460 nm) durante 7,5 min cada 45 seg. La velocidad inicial (RFU/min)
se obtuvo del ajuste lineal de las 11 medidas.
La actividad inhibidora de catepsina B se ensayó
en las mismas condiciones que la actividad inhibidora de catepsina K
utilizando catepsina B hepática humana (Calbiochem) a una
concentración final de 1 nM.
La actividad inhibidora de catepsina L se ensayó
en las mismas condiciones que la actividad inhibidora de catepsina K
utilizando catepsina L hepática humana (Calbiochem) a una
concentración final de 3 nM.
La actividad inhibidora de catepsina S se ensayó
análogamente a la actividad inhibidora de catepsina K, exceptuando
que el tampón era fosfato potásico 100 mM, EDTA 5 mM, DTT 5 mM
(recién añadido), 0,01% Triton X-100, pH 6,5 y el
sustrato fluorogénico era
Z-Val-Val-Arg-MCA
(Bachem) (concentración final: 20 \muM). Se utilizó catepsina S
humana recombinante (Wiederanders et al., Eur. J. Biochem.
1997, 250, 745-750) a una concentración final
de 0,5 nM.
Los resultados se expresan como valores de
IC_{50} que indican la concentración del inhibidor a la que la
actividad enzimática es inhibida en un 50%. Los valores de IC_{50}
se determinan a partir de una curva de regresión lineal de un
gráfico logit-log.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprenderá que los compuestos de fórmula
general (I) de esta invención pueden derivatizarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
convertirse de nuevo en los compuestos de partida in
vivo.
Como se ha mencionado antes, los medicamentos
que contienen un compuesto de fórmula (I) son también un objeto de
la presente invención, así como también un proceso para la
fabricación de tales medicamentos, proceso que comprende preparar
con uno o más compuestos de fórmula (I) y, si se desea, una o más
sustancias con valor terapéutico, una forma galénica de
administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y
blandas, soluciones, emulsiones ó suspensiones. La administración
puede hacerse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando
pomadas, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, p.e. por
vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdermal, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además,
la administración puede hacerse por vía sublingual o como
preparaciones oftalmológicas o en forma de aerosol, por ejemplo en
forma de un spray.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, los compuestos de
la presente invención pueden mezclarse con excipientes
farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de
excipientes adecuados para comprimidos, grageas y cápsulas de
gelatina duras incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco, ácido esteárico o sus sales.
Para las cápsulas de gelatina blandas, los
excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.; sin embargo,
según la naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso
de que no se requiera ningún excipiente para las cápsulas de
gelatina blandas.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los
excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes
que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerol y aceites vegetales.
Para los supositorios, y la aplicación local o
percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por
ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
también agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado
anteriormente, pueden contener también otros agentes de valor
terapéutico.
Es un pre-requisito que todos
los adyuvantes utilizados en la fabricación de las preparaciones no
sean tóxicos.
Las formas preferidas de administración son la
intravenosa, intramuscular u oral. Las dosificaciones en que se
administran los compuestos d fórmula (I) en cantidades efectivas,
dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad
y los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En
general, se consideran dosis diarias de alrededor de
1-1000 mg, preferentemente de 5-500
mg.
Los siguientes Ejemplos ilustrarán realizaciones
preferidas de la presente invención, pero no se pretende que limiten
el ámbito de la invención. Pueden prepararse otros compuestos de
fórmula (I) de acuerdo con los métodos generales antes descritos o
por analogía con los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven NH_{4}Cl (2,14 g, 40 mmol) y NaCN
(1,96 g, 40 mmol) en 20 ml de H_{2}O y 20 ml de MeOH y se enfrían
a 0ºC. Se añade gota a gota, durante 30 min, una disolución de
3-bromobenzaldehído (4,68 ml, 40 mmol) en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 15 de MeOH. La mezcla se deja calentar a T.A. y
se agita durante 5 h. Se añade solución de NH_{3} (25% en
H_{2}O) (6 ml, 80 mmol). La mezcla se agita durante 16 h a T.A.
Se evaporan los disolventes orgánicos y se añade H_{2}O (5 a 10
ml). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y
éste se lava con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo aceitoso se disuelve en
75 ml de éter. Se añade gota a gota, con agitación vigorosa, una
disolución 4M de HCl en dioxano. Precipita un sólido y se filtra y
se seca. Para recristalizar el sólido se disuelve en la mínima
cantidad posible de MeOH (sin calentar!). Se añade entonces éter,
con agitación, hasta que finaliza la precipitación. El precipitado
se filtra y se seca a vacío.
Rendimiento: 40% MS: 229 (MNH4+)
Se añade amoníaco acuoso al 25% (63 mmol) al
anhídrido mixto (preparado a partir de 8 mmol de
(S)-BOC-fenil glicina y 8 mmol de
iso-butilcloroformiato) a -10ºC. La mezcla se agita
durante1h a esta temperatura, a continuación una noche a T.A. y se
concentra. El residuo se disuelve en 20 ml de acetato de etilo, se
lava con bicarbonato sódico saturado, 2N HCl, salmuera, y se seca
sobre sulfato sódico y se evapora.
Rendimiento: 97%, MS: 251 (MH+)
El ácido
(R)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster se prepara de forma análoga al
ácido
(S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster.
\newpage
Se disuelven ácido
(S)-(carbamoil-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster (1,93 g, 7,7 mmol) y trietilamina
(2,4 ml, 17 mmol) en THF (40 ml) y se añade a 0ºC anhídrido de ácido
trifluoroacético (1,2 ml, 8,5 mmol). La mezcla se agita a 0ºC
durante 3 h y se evapora. Se añade diclorometano y agua. Se separa
la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El
producto crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato
de etilo/hexano=8:2, R_{f} = 0,3).
Rendimiento: 86%, MS: 250 (MH+18)
El ácido
(R)-(ciano-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster se prepara de forma análoga al
ácido
(S)(ciano-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster.
Se disuelve ácido
(S)-(ciano-fenil-metil)-carbámico
tert-butil éster (1,5 g, 6,6 mmol) en 30 ml de
acetato de etilo y se añade a 0ºC HCl 4N en acetato de etilo (33
ml). La mezcla se agita a T.A. Durante 3 h y se evapora. El producto
se lava con éter dietílico y se seca a vacío, (gel de sílice,
acetato de etilo, R_{f} = 0,7).
Rendimiento: 84%, MS: 151 (MH+18)
El hidrocloruro
de(R)-amino-fenil-acetonitrilo
se prepara de forma análoga al hidrocloruro de
(S)-aminofenil-acetonitrilo.
Se prepara una suspensión de ácido
trans-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
(0,50 g, 3,54 mmol) en 15 ml MeOH (bajo argon) y se enfría a 0ºC. Se
añade lentamente cloruro de tionilo (0,28 ml, 3,90 mmol), durante 10
min. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2,5 h. El
disolvente se evapora dejando un residuo aceitoso que se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La fase orgánica se lava con
Na_{2}CO_{3} saturado (10 ml) y la capa de H_{2}O se extrae de
nuevo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora, dejando un aceite amarillo.
Rendimiento: 98%.
Se disuelve el ácido (1RS, 2RS,
5RS)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
metil éster (0,55 g, 3,1 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2}. Se añade
cloruro de benzoílo (0,43 ml, 3,7 mmol) y
N-metilmorfolina (NMM, 0,75 ml, 6,8 mmol). Se añade
4-dimetilaminopiridina (DMAP, 38 mg, 0,31 mmol). La
mezcla de reacción se agita a T.A. durante 16 h. El disolvente se
evapora dejando un aceite ligeramente amarillo que se purifica por
cromatografía de columna (sílice, R_{f} = 0,5, acetato de
etilo/hexano 1:1).
Rendimiento 52%, MS: 246 (MH+)
Se disuelven ácido
trans-3-benzoil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
metil éster (0,392 g, 1,6 mmol) y NaOH 2N (1,6 ml, 3,2 mmol) en 20
ml de MeOH. La mezcla se agita a T.A. Durante 6 h. La disolución se
concentra, el residuo se disuelve en acetato de etilo (30 ml) y se
extrae con H_{2}O (2 x 15 ml). Las fases de H_{2}O combinadas se
neutralizan con HCl 2N y se extrae con acetato de etilo (2 x 20
ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con salmuera
(30 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora dejando un
sólido blanco que se seca a vacío.
Rendimiento 90%
Se disuelven ácido
trans-3-benzoil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
(0,201 g, 0,87 mmol),
DL-\alpha-amino-3-bromofenilacetonitrilo
(0,215 g, 0,87 mmol), tetrafluoroborato de
O-1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio
(TPTU, 0,258 g, 0,87 mmol) y N-etildiisopropilamina
(0,45 ml, 2,61 mmol) en 25 ml MeCN. La mezcla se agita a T.A.
durante 16 h. La disolución se concentra, el residuo se disuelve en
acetato de etilo (30 ml) y se extrae con H_{2}O (2 x 15 ml). Las
fases de H_{2}O se extraen con acetato de etilo (20 ml). Las fases
de acetato de etilo combinadas sed lavan con NaHCO_{3} saturado (2
x 20 ml), salmuera (30 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora. El aceite amarillo se purifica por HPLC preparativo.
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Rendimiento 15%, MS: 441 (MNH4+)
Una disolución de 0,7 mmol de ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
1-bencil éster (educto 1), 5,2 mmol
N-metilmorfolina, 0,15 mmol HOBT y 1,78 mmol EDCI en
12 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade a 0,97 mmol de hidrocloruro de
(R,S)-Amino-(3-cloro-fenil)-acetonitrilo
(educto 2). Después de agitar durante una noche la mezcla de
reacción se extrae con 10 ml de 1N HCl y se evaporó el
CH_{2}Cl_{2}. El compuesto se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Rendimiento: 43%, MS: 396
(M-H)
A una disolución de 15,7 mmol de ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
1-tert. butil éster, 17,2 mmol de hidrocloruro de
(R,S)-amino-(3-cloro-fenil)-acetonitrilo,
1,57 mmol HOBT y 18,8 mmol EDCI en 150 ml CH_{2}Cl_{2}, se añade
109,7 mmol de N-metilmorfolina. Después de agitar
durante una noche a T.A., la mezcla de reacción se extrae con 150 ml
de KHSO_{4} 10% y 150 ml NaHCO_{3} sat., se seca sobre
MgSO_{4}, se evapora y se purifica por cromatografía de flash (4
cm Glassfrit, 2 cm gel de sílice 0,04-0,063,
eluyente 400 ml CH_{2}Cl_{2}). Se lleva a cabo la escisión de
BOC con 17 ml TFA en 50 ml CH_{2}Cl_{2} en 4 horas a T.A.. La
evaporación rinde un aceite marrón que se utiliza sin purificación
adicional.
A una disolución de 0,17 mmol de mezcla 1:1 de
ácido pirrolidin-2-carboxílico (R)-
y
(S)ciano-(3-cloro-fenil)-metil-amida-trifluoroacetato
(educto 1) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade una disolución de
0, 187 mmol de cloruro de 3-ciclopentil propionilo
(educto 2) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, A esta mezcla se añade 0,36
mmol de trietilamina. Después de agitar durante una noche a T.A. se
añade ácido fórmico, se evapora el CH_{2}Cl_{2} y el compuesto
se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Rendimiento: 25%, MS: 388 (MH+)
A una disolución de 0, 17 mmol de mezcla 1:1 de
ácido pirrolidin-2-carboxílico (R)-
y (S)
ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida-trifluoroacetato
(educto 1) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade una disolución de
0,187 mmol de cloruro de
naftalen-1-sulfonilo (educto 2) en
1 ml CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 0,36 mmol
trietilamina. Después de agitar durante una noche a T.A. se añade
ácido fórmico, el CH_{2}Cl_{2} se evapora y el compuesto se
purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Rendimiento: 19%, MS: 497 (MNH4+)
A una disolución de 0, 17 mmol de mezcla 1:1 de
ácido pirrolidin-2-carboxílico (R)-
y (S)
ciano-(3-cloro-fenil)-metil-amida-trifluoroacetato
(educto 1) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añade una disolución de
0,187 mmol de
(R)-1-(1-isocianato-etil)-naftaleno
(educto 2) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añade 0,36
mmol de trietilamina. Después de agitar durante una noche a T.A. se
añade ácido fórmico, se evapora el CH_{2}Cl_{2} y el compuesto
se purifica por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mml. D.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Rendimiento: 19%, MS: 461 (MH+)
\global\parskip0.970000\baselineskip
Se utilizaron los siguientes métodos:
Método
E
El aminoácido protegido, el aminonitrilo, TPTU
(tetrafluoroborato de
(O-1,2-Dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
y base de Hünigs (N-Etildiisopropilamina) se
disuelven en MeCN. La mezcla se agita a T.A. durante
6-16 h. La disolución se concentra y el residuo se
disuelve en acetato de etilo y se extrae con H_{2}O. Las fases de
H_{2}O se extraen con acetato de etilo. Las fases de acetato de
etilo combinadas se lavan con NaHCO_{3}, salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. El producto crudo se purifica por
cromatografía de columna.
Rendimiento 60-90%.
Método
F
Una disolución de 1 eq de Ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
1-bencil éster, 7 eq de
N-metilmorfolina, 0,2 eq de HOBT y 2,4 eq de EDCI en
7 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade a 1,1-1,3 eq de
amino nitrilo-HCl. Después de agitar durante una
noche la mezcla de reacción se extrae con HCl 1N y se evapora el
CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos se purifican por HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
Método
H
Mezcla 1:1 cruda de
pirrolidin-2-carboxílico-amida-trifluoroacetato
(educto 1) + a. Carbonilcloruro (educto 2) ó b. sulfonilcloruro
(educto 2) ó c. Isotiocianato (educto 2)+ trietilamina.
A una disolución de 1 eq de ácido
pirrolidin-2-carboxílico
amida-TFA (educto 1) en CH_{2}Cl_{2}, se añade
una disolución de 1,1 eq de carbonilcloruro (educto 2) o
sulfonilcloruro (educto 2) o isotiocianato (educto 2) en
CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se añaden 2,1 eq de trietilamina.
Después de agitar durante una noche a T.A., se añade ácido fórmico,
se evapora el CH_{2}Cl_{2} y el compuesto se purifica por
HPLC:
columna: HP-CombiHT
XDB-C18, 21,2 mm D.I.x 50 mm, Nº de serie DN
1020
método: Flujo: 40 ml/min
- 0 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 0,2 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 3,5 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,7 min
- 5% agua, 95% acetonitrilo
- 4,8 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
- 4,9 min
- 80% agua, 20% acetonitrilo
instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model
SD-1, UV-1
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se pueden fabricar de una manera convencional
comprimidos conteniendo los ingredientes siguientes:
| Ingredientes | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
| Lactosa | 125,0 mg |
| Almidón de maíz | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
Se pueden fabricar de una manera convencional
cápsulas conteniendo los ingredientes siguientes:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
| Compuesto de fórmula I | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Fenol | 4,7 mg |
| Agua para disoluciones inyectables | ad 1,0 ml |
Claims (30)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} representa -CO-R^{a},
-SO_{2}-R^{b} ó
-CS-NH-R^{c}, en donde
- R^{a} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alcoxilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, ariloxi-alquilo C_{1}-C_{7}, ariltio-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alquenilo- C_{1}-C_{7}, aril-cicloalquilo, o R^{d}-NH,
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o aril-alquenilo C_{1}-C_{7},
- R^{c} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{d} representa aril-alquilo C_{1}-C_{7}.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
R^{7} representa -CO-R^{a},
-SO_{2}-R^{b} ó
-CS-NH-R^{c}, en donde
- R^{a} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquil-alcoxilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, heteroaril-alcoxilo C_{1}-C_{7}, aril-alcoxil C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, o R^{d}-NH,
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o aril-alquenilo C_{1}-C_{7},
- R^{c} representa alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
- R^{d} representa aril-alquilo C_{1}-C_{7},
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por la fórmula
(Ia)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación
1,
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde
Y representa CH-R^{2} y
R^{2} es como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
4, en donde
R^{2} representa hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde
R^{1} representa hidrógeno.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde
R^{3} representa hidrógeno.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde
R^{4} representa hidrógeno.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde
R^{5} representa hidrógeno.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde
R^{6} representa fenilo, fenilo sustituido en
posición meta-, fenilo sustituido en posición meta- y para-, ó
benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde
R^{6} representa
3-metoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
4-benciloxi-3-metoxi-fenilo,
3-cloro-fenilo,
3-bromo-fenilo, o
benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde
R^{7} representa -CO-R^{a} y
R^{a} es como se ha definido en la reivindicación 1.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, en donde
R^{a} es benciloxi,
ciclopentil-etileno, o
benciloxi-metileno.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, en donde
R^{a} es 3-bromobencilo,
4-bromobencilo, 4-clorobencilo,
4-fluorobencilo, o
2-metilfeniloximetileno.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde
R^{7} representa
-CS-NH-R^{c} y R^{c} es como se
ha definido en la reivindicación 1.
16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
15, en donde
R^{c} es bencilo,
3-fluorobencilo, o
furan-2-il-metileno.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde
R^{7} representa
-SO_{2}-R^{b} y R^{b} es como se ha definido
en la reivindicación 1.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
17, en donde
R^{b} es naftilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo formado por
Ácido
(S)-2-[(R)-(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
\newpage
Ácido (2S,3R)-2-{(R)- y
(S)-[ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-carbamoil}-3-metilpirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-[(R)- y
(S)-(benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-bromo-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(3-cloro-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster,
Ácido
(S)-1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-(3-ciclopentil-propionil)-pirrolidin-2-carboxílico
((R)- y
(S)benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida,
Ácido (S)-2-{(R)- y
(S)-[(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-ciano-metil]-carbamoil}pirrolidin-1-carboxílico
bencil éster, y
Ácido
(S)-1-[(furan-2-ilmetil)-tiocarbamoil]-pirrolidin-2-carboxílico
[(R)- y
(S)ciano-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo formado por
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(3-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-Cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-(3-clorofenil)-1-ciano-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-cloro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
Ácido
(S)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amida,
y
Ácido
(S)-1-[2-(4-bromo-fenil)-etanoil]-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo formado por
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico[1-ciano-1-(3,4-dimetoxifenil)-metil]-amida,
y
Ácido
(S)-1-(2-o-toliloxi-etanoil)-pirrolidin-2-carboxílico(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciano-metil)-amida.
22. Un proceso para la fabricación de
compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
proceso que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado en la
reivindicación
1.
ó
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
con un compuesto de fórmula (V),
(VI), (VII) ó
(VIII)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d}
tienen el significado dado en la reivindicación
1.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22 que comprende la preparación de una sal farmacéuticamente
aceptable y/o un éster farmacéuticamente aceptable.
24. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21, preparados por el proceso de las
reivindicaciones 22 ó 23.
25. Compuestos de fórmula (IV)
en donde Y, R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} tienen el significado dado en la
reivindicación
1.
26. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, en particular en el contexto de
enfermedades que están asociadas con las proteasas cisteínicas,
tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide,
metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de
miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, embolia,
rotura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax,
enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después
de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurismo
aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía
del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.
27. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, en el contexto de la osteoporosis, angina
de pecho inestable y/o rotura de placa.
28. Una composición farmacéutica que comprenden
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
21 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
29. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteínicas,
tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide,
metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de
miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, embolia,
rotura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax,
enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después
de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurismo
aórtico, inflamación, enfermedades autoimmunes, malaria, citopatía
del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.
30. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis, angina de pecho
inestable o rotura de placa.
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