ES2248529T3 - Composicion farmaceutica para la liberacion prolongada/sostenida en un principio terapeuticamente activo. - Google Patents

Composicion farmaceutica para la liberacion prolongada/sostenida en un principio terapeuticamente activo.

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ES2248529T3 ES02713167T ES02713167T ES2248529T3 ES 2248529 T3 ES2248529 T3 ES 2248529T3 ES 02713167 T ES02713167 T ES 02713167T ES 02713167 T ES02713167 T ES 02713167T ES 2248529 T3 ES2248529 T3 ES 2248529T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para liberación sostenida de un resto terapéuticamente activo, comprendiendo dicha composición un núcleo de comprimido rodeado por una membrana de control de la velocidad de liberación, estando constituido dicho núcleo de comprimido por: (i) el resto terapéuticamente activo que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos, débilmente ácida en estado natural y que tiene un pKa entre 2, 5 y 7, 5, (ii) un agente alcalinizante o un compuesto tampón en contacto inmediato con el anterior resto terapéuticamente activo, (iii) un soluto osmóticamente eficaz que es soluble en agua y capaz de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la membrana de control de la velocidad de liberación hacia los fluidos externos, y (iv) conteniendo opcionalmente uno o más excipientes y polímeros aceptables farmacéuticamente, estando constituida dicha membrana de control de la velocidad de liberación por: (i) un polímero que forma membranas semipermeables que es insoluble enagua pero parcialmente permeable a fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a la composición del núcleo, (ii) un polímero que forma membranas permeables que es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos, y a al menos uno de los restos de la composición del núcleo; y (iii) al menos un plastificante que oscila entre el 2 y el 60% en peso, respecto al peso total de los polímeros secos.

Description

Composición farmacéutica para la liberación prolongada/sostenida de un principio terapéuticamente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la liberación sostenida/prolongada de un resto terapéuticamente activo.
La invención está relacionada con una composición farmacéutica útil y novedosa para la liberación sostenida de componentes terapéuticamente activos a un entorno de uso. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso por vía oral, que actúa sobre los principios de presión osmótica, difusión, o una combinación de ambas. En la presente invención, la composición farmacéutica, comprende un núcleo del comprimido de un componente terapéuticamente activo, un modificador de solubilidad, agentes osmóticos y otros excipientes convencionales. El núcleo del comprimido se recubre con una pared de membrana de control de la velocidad, compuesta por polímeros que forman membranas semipermeables y permeables. En la presente invención, el componente terapéuticamente activo es débilmente ácido en estado natural y tiene una solubilidad limitada en medio acuoso. Los modificadores de la solubilidad, que están en el núcleo del comprimido y en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, son capaces de mejorar la solubilidad de este agente del núcleo, por ejemplo mediante cambio del pH microambiental. Estos agentes mejoran la solubilidad del componente terapéuticamente activo de la composición farmacéutica elevando el pH microambiental por encima del pKa del componente terapéuticamente activo y por lo tanto, mejoran el perfil de liberación de la composición farmacéutica. Por consiguiente, el perfil de liberación del componente terapéuticamente activo se puede modular y controlar mediante una selección apropiada de los agentes que modifican la solubilidad, basándose en su capacidad para cambiar el pH microambiental. Por lo tanto, la liberación del componente terapéuticamente activo de la composición farmacéutica será independiente de su solubilidad intrínseca en agua y del en torno de uso circundante. En la presente invención, la modulación de la solubilidad del componente terapéuticamente activo, que es débilmente ácido en estado natural, se logra a través del uso de agentes alcalinizantes y/o tampones, que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo y son capaces de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo y por lo tanto mejorar su solubilidad.
Antecedentes de la técnica
Las composiciones farmacéuticas para liberación prolongada de fármacos al ambiente de uso, se conocen bien en la técnica anterior. Se puede hacer referencia a las patentes de EEUU No. 3845770 y 3916889 en las que una pared semipermeable rodea un núcleo de fármaco osmóticamente activo. La pared es permeable al agua pero es sustancialmente impermeable a los componentes del núcleo. Estos comprimidos funcionan permitiendo que los fluidos como el jugo gástrico o intestinal permeen la membrana y disuelvan el componente activo de modo que se pueda liberar a través de un canal en la membrana. Generalmente, estas composiciones farmacéuticas son marcadamente eficaces para liberar fármacos que son solubles en los fluidos acuosos y muestran un gradiente de presión osmótica a través de la pared hacia el fluido. Sin embargo, es difícil liberar fármacos que tienen solubilidad limitada en los fluidos acuosos, a velocidades significativas y útiles. Se puede hacer también referencia a la patente de EEUU No. 4111202, en la que la cinética de liberación del fármaco, incluyendo los que son insolubles en fluidos acuosos, se mejoró fabricando composiciones farmacéuticas con dos compartimentos. Una película interna, que era móvil desde el estado en reposo a un estado expandido, separaba el compartimento del fármaco y el compartimento osmótico. La imbibición de los fluidos acuosos, a través de la pared semipermeable hacia el compartimento osmótico inferior, produce la disolución que hace que el compartimento inferior incremente en volumen y actúe como una fuerza conductora que se aplica frente a la película. Esta fuerza hace que la película se expanda en el sistema hacia el compartimento del fármaco y, por consiguiente, disminuya el volumen del compartimento del fármaco, liberando de este modo el fármaco a través del canal de la membrana. Aunque esta composición actúa de manera satisfactoria para su uso pretendido, y puede liberar agentes de solubilidad variable, su uso puede estar limitado debido a las etapas y costes de fabricación necesarios para fabricar y disponer la película móvil en el compartimento del sistema osmótico. La patente de EEUU No. 4327725 describe una composición farmacéutica osmótica en la que una pared semipermeable rodea un compartimento que contiene un fármaco que es insoluble a muy soluble en agua y fluidos biológicos, y un gel de hinchamiento. En la práctica, el hidrogel se expande en presencia de un fluido externo que se embebe en el sistema y el fármaco se libera a través del canal en la pared. Este sistema actúa de forma satisfactoria para el uso que se pretende pero su uso puede estar limitado porque el hidrogel puede carecer de capacidad para embeber suficiente líquido para la auto-expansión máxima necesaria para liberar todo el fármaco del sistema. La patente de EEUU No. 4612008 describe una composición farmacéutica osmótica, en la que una pared semipermeable rodea el compartimento que comprende una primera composición constituida por un fármaco y un agente osmótico y una segunda composición que contiene un agente osmótico diferente y un polímero osmótico. En la práctica, el compartimento inferior que contiene los polímeros osmóticos, se hincha después de entrar en contacto con el agua y dispensa el fármaco desde el compartimento del fármaco a través del canal en la pared. Esta composición funciona satisfactoriamente para liberar fármacos que tienen solubilidad variable pero su uso puede estar limitado debido a las etapas y costes de fabricación necesarios para fabricar dos compartimentos dentro del sistema. Todas las composiciones farmacéuticas que se han tratado anteriormente implican una etapa de fabricación separada para crear un orificio o un poro de salida en la pared semipermeable desde el que se dispensa el fármaco.
La patente de EEUU No. 4326525 desvela una composición farmacéutica osmótica que usa tampones, que reacciona con el fármaco para producir un nuevo compuesto que tiene diferentes propiedades termodinámicas que el fármaco de origen. Esta composición se basa también en una tecnología de membrana semipermeable con un agujero perforado que actúa como puerta de salida para el fármaco. La patente de EEUU No. 5284662 describe una composición osmótica para la liberación de fármacos ligeramente solubles. La composición está constituida por un fármaco insoluble en agua junto con un agente de hinchamiento. Esta composición se basa también en la tecnología de pared de membrana con un agujero perforado que actúa como una puerta de salida para el fármaco. La patente de EEUU No. 4755180 describe una composición farmacéutica osmótica; en la que la solubilidad del fármaco se modula mediante componentes de tamponamiento recubiertos poliméricos y agentes osmóticos. El fármaco y el agente modificador de la liberación se recubren por separado mediante una película de control de la velocidad y después se mezcla y se comprime en forma de comprimido. El núcleo del comprimido se recubre además con una pared semipermeable que tiene un agujero perforado. La forma de dosificación funciona bien con fármacos que tienen alta o baja solubilidad en agua pero el número de etapas incluidas en la fabricación son varias y es más, el control de la solubilidad y por lo tanto la liberación del fármaco dependen principalmente de la liberación del agente modificador de la solubilidad de la cubierta, que puede afectarse por muchos factores y por lo tanto el fármaco puede no liberarse a velocidades significativas útiles. La patente de EEUU No. 5736159 describe una composición para la liberación controlada de fármacos insolubles en agua. La composición está constituida por un núcleo de fármaco insoluble en agua junto con polímeros hinchables. El núcleo se recubre con una pared de membrana, que no tiene ningún orificio preformado para la liberación del fármaco. Cuando la composición entra en contacto con el agua, el hinchamiento de los polímeros del núcleo causa la expansión del núcleo parcialmente hidratado y se forma una pequeña abertura en el punto más débil de la membrana. La liberación del fármaco tiene lugar desde esta abertura, que está en el borde del comprimido. Este dispositivo se puede usar para liberar fármacos insolubles en agua pero la liberación depende de la formación de la abertura en el punto más débil de la membrana, que puede ser bastante variable dependiendo de la calidad de la membrana. Más aún, el tamaño de la abertura también es difícil de controlar, lo que puede dar como resultado una liberación del fármaco variable.
Las composiciones farmacéuticas para la liberación controlada de fármacos al entorno de uso, usando una membrana microporosa, son también conocidas para la técnica anterior. La patente de EEUU No. 3957523 desvela una composición farmacéutica, que tiene sustancias formadoras de poros en la pared. Cuando esta composición está en el tracto gastrointestinal, la sustancia formadora de poros se disuelve parcial o totalmente de la película por los jugos gastrointestinales para formar una película porosa. Es difícil controlar la liberación desde estos sistemas porque la selección de la sustancia formadora de poros se basa en un estado ácido y alcalino desconocido del tracto gastrointestinal, que influye de forma concomitante en la formación de poros y en la exposición del fármaco al fluido. El uso de sustancias formadoras de poros en polímeros sustancialmente impermeables al agua, como el cloruro de polivinilo, se desvela en J. Pharm. Sci., vol. 72, pág. 772-775 y la patente de EEUU No. 4244941. La composición libera los contenidos del núcleo mediante difusión simple a través de los poros del recubrimiento y sería susceptible a la agitación ambiental. Un tipo similar de composición farmacéutica se desvela en la patente de EEUU No. 2928770, en la que la capa externa que rodea el fármaco está constituida por un material poroso que tiene sus poros rellenos con una cera blanda que supuestamente se elimina por los fluidos del tracto gastrointestinal. No se puede contar con esta composición para la liberación controlada porque requiere también la formación de poros in situ, que está dominada por condiciones externas no reguladas y no por la composición. Las patentes de EEUU No. 4256108, 4160452 y 4200098 desvelan composiciones farmacéuticas con sustancias formadoras de poros sólo en una de al menos dos capas de pared. Estas composiciones contienen un agujero perforado en una cubierta semipermeable para la liberación de los contenidos del núcleo. Las patentes de EEUU No. 4880631 y 4968507 desvelan composiciones osmóticas recubiertas con paredes de porosidad controlada. La composición descrita en las patentes anteriores está constituida por una pared que contiene aditivos solubles en agua insensibles al pH, que después de entrar en contacto con los fluidos acuosos se deshace en el ambiente que le rodea, dejando atrás una membrana microporosa. Aunque este tipo de composición es aceptable para la liberación de fármacos que tienen alta solubilidad, tiene utilidad limitada para la liberación de fármacos que tienen mala solubilidad en agua. En las patentes de EEUU No. 4946686 y 4994273 se describen composiciones farmacéuticas de solubilidad modulada y porosidad controlada para la liberación de fármacos que tienen tanto alta como baja solubilidad en agua. La composición descrita está constituida por agentes moduladores de la solubilidad de liberación controlada, que son tanto tensioactivos como agentes de complejación y están rodeados por una membrana de control de la velocidad o dispersos en una matriz. Sin embargo, el control de la solubilidad y por lo tanto la liberación del fármaco de esta composición dependen principalmente de la liberación del agente modificador de la solubilidad de la cubierta o de la matriz, que puede afectarse por muchos factores y por lo tanto el fármaco puede no liberarse a velocidades significativas útiles. Más aún, estas composiciones son aceptables para la liberación de fármacos que no tienen un carácter ácido-base apreciable.
El uso de membranas asimétricas en la liberación osmótica de fármacos se ha desvelado en las patentes de EEUU No. 5612059 y 5698220. La composición de estas patentes está constituida por el núcleo del comprimido rodeado por la membrana asimétrica. Estas membranas asimétricas están constituidos por una estructura de piel densa muy delgada sostenida por una capa subestructural porosa más gruesa. La patente de EEUU No. 5697922 describe un dispositivo de cápsula recubierto con membranas asimétricas. Estos dispositivos de cápsula están constituidos por un fármaco poco soluble en agua junto con modificadores de solubilidad. El modificador de solubilidad está en forma de minicomprimidos, que se recubre con una membrana de control de la velocidad desde donde tiene lugar la liberación del modificador de solubilidad. Por lo tanto, la etapa de fabricación del anterior dispositivo incluye varias etapas de fabricación complicadas que incluyen la compresión del modificador de solubilidad y su recubrimiento con una membrana de control de la velocidad. También, la solubilidad y por lo tanto, la liberación del fármaco, pueden afectarse por la liberación del modificador de solubilidad de los comprimidos recubiertos.
Se apreciará fácilmente por los versados en la técnica objetivo que aunque hay publicaciones de su uso de las composiciones farmacéuticas para la liberación de fármacos solubles en agua, hay muy pocas publicaciones para la liberación de fármacos que tienen solubilidad limitada en agua. En aquellos casos en los que se han usado composiciones para la liberación de fármacos que tienen solubilidad en agua limitada, el uso de estas composiciones se puede limitar debido al número de etapas de fabricación incluidas en el recubrimiento por separado o la dispersión del modificador de solubilidad en una matriz. Más aún, el control de la solubilidad y por lo tanto la liberación del fármaco de esta composición depende principalmente de la liberación del agente modificador de la solubilidad de la cubierta o de la matriz, que puede ser bastante variable y afectarse por muchos factores y por lo tanto el fármaco puede no liberarse a velocidades significativas útiles. Se apreciará además por los versados en la técnica que en la mayoría de las composiciones farmacéuticas mencionadas en la técnica anterior, están incluidas etapas de fabricación complejas para hacer dos compartimentos en la composición farmacéutica y/o crear un orificio de liberación en la pared de membrana desde donde se libera el fármaco.
A la luz de la anterior explicación, se apreciará fácilmente por los versados en la técnica que existe una necesidad crucial de una composición farmacéutica útil para liberación prolongada de componentes terapéuticamente activos que muestran solubilidad limitada en los fluidos acuosos o biológicos. Asimismo, se comprenderá además por los expertos en la materia, que existe una necesidad crucial de una composición farmacéutica, que sea de diseño sencillo, fabricada usando menor número de etapas, y fácilmente flexible para producir en serie. La utilidad de la composición se incrementará además si la liberación del componente terapéuticamente activo de esta composición no se afecta por su solubilidad intrínseca y las propiedades de liberación del agente modificador de la solubilidad.
Objetos de la invención
El principal objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la liberación sostenida/prolongada de un componente terapéuticamente activo, que obvia los inconvenientes detallados anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la liberación sostenida de un componente terapéuticamente activo, siendo dicho componente débilmente ácido en estado natural y teniendo un pKa entre 2,5 a 7,5 y teniendo una solubilidad limitada en los fluidos acuosos y biológicos.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica constituida por agentes alcalinizantes y/o tampones que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo y son capaces de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo, mejorando de este modo su solubilidad y perfil de liberación de la composición farmacéutica.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica constituida además por solutos eficaces osmóticamente o agentes osmóticos que son solubles en agua y capaces de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la pared hacia los fluidos externos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, composición constituida por una membrana de control de la velocidad constituida por polímeros de membrana semipermeables y permeables que rodean el compartimento del núcleo constituido por un componente terapéuticamente activo débilmente ácido y poco soluble junto con agentes alcalinizantes y/o tampones capaces de modular el pH microambiental, y agentes osmóticos.
Otro objeto más de la invención es proporcionar una composición farmacéutica constituida por una membrana de control de la velocidad que rodea el compartimento del núcleo, membrana de control de la velocidad constituida por un polímero de membrana semipermeable, que es insoluble en agua pero permeable a los fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a los componentes del núcleo, y un polímero de membrana permeable, que es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos y al menos a uno de los componentes del núcleo.
Otro objeto más de la invención es proporcionar una composición farmacéutica constituida por una membrana de control de la velocidad que rodea el compartimento del núcleo, en la que la membrana de control de la velocidad está constituida por un polímero de membrana semipermeable, un polímero de membrana permeable, y al menos un plastificante capaz de modular las propiedades de formación de películas de los polímeros.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, desde donde la liberación del fármaco ocurre mediante los mecanismos de empuje osmótico, difusión, o una combinación de ambos y es de diseño sencillo y flexible para producir en serie.
Otros objetos, rasgos y ventajas de la invención estarán más claros para los versados en la materia ofrecida leyendo la descripción detallada de la memoria descriptiva, tenida en cuenta junto con las figuras y las reivindicaciones adjuntas.
Resumen de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un núcleo del comprimido y dicho núcleo del comprimido está rodeado por un polímero de membrana para liberación prolongada de componentes terapéuticamente activos.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para la liberación sostenida de componentes terapéuticamente activos a un entorno de uso. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición para uso por vía oral, que actúa sobre los principios de presión osmótica, difusión, o una combinación de ambas. La composición farmacéutica, en la presente invención, comprende un núcleo del comprimido de un componente terapéuticamente activo, un modificador de solubilidad, agentes osmóticos, y otros excipientes convencionales. El núcleo se recubre con una pared de membrana de control de la velocidad, compuesta de polímeros de membrana semipermeables y permeables.
Novedad de la invención
La novedad de la presente invención es que una composición farmacéutica, constituida por un componente terapéuticamente activo débilmente ácido que tiene una solubilidad limitada en los fluidos acuosas y biológicos; agentes alcalinizantes y/o tampones que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo y capaz de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo; un agente osmótico; y otros excipientes del comprimido, se prepara y se recubre con una pared de membrana constituida por un polímero que forma una membrana semipermeable insoluble en agua, un polímero soluble en agua, y plastificante(s). A diferencia de la técnica anterior, el modificador de solubilidad, en la presente invención, está en contacto íntimo con el componente terapéuticamente activo. Después de entrar en contacto con los fluidos acuosos, se disuelve fácilmente y eleva el pH microambiental del núcleo del comprimido por encima del pKa del componente terapéuticamente activo incrementando por lo tanto la solubilidad del componente terapéuticamente activo. Por lo tanto, la modulación de la solubilidad y la liberación del componente terapéuticamente activo no son dependientes de la liberación del agente modificador de la solubilidad. Más aún, la proporción de polímeros que forman membranas semipermeables insolubles en agua y polímeros solubles en agua se puede ajustar para modular la liberación del fármaco de la composición, evitando de este modo la necesidad de crear un orificio de liberación usando una etapa de fabricación por separado. Por lo tanto, la composición farmacéutica, en la presente invención, es de diseño sencillo, fácil de fabricar, y fácilmente flexible para producir en serie comparada con la técnica anterior y aún más eficaz en la liberación prolongada de fármacos.
Breve descripción de los dibujos adjuntos
En los dibujos adjuntos a esta memoria descriptiva, la figura 1 representa una de las formas de realización de la presente invención, en la que la composición farmacéutica, 1, tiene un compartimento del núcleo constituido por un componente terapéuticamente activo, 3, agente(s) alcalinizante(s)/tapón(es), 4, agente osmótico, 5, y otros excipientes, 6, necesarios para formar un comprimido adecuado para la aplicación de una membrana de control de la velocidad, 2, constituida por polímeros que forman membranas semipermeables y permeables. El(los) agente(s) alcalinizante(s)/
tampón(es), 4, están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, 3, y, después de entrar en contacto con los fluidos acuosos, son capaces de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. En la práctica, los fluidos acuosos permean la pared 2 en respuesta a la concentración y el gradiente osmótico del núcleo a una velocidad controlada por la permeabilidad de la pared, entrando al compartimento del núcleo donde se disuelve el componente terapéuticamente activo y los excipientes. La disolución del agente alcalinizante/tampón da como resultado la elevación del pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo, incrementando de este modo su solubilidad. El componente terapéuticamente activo disuelto y otros excipientes salen luego a través de la pared de membrana en respuesta al gradiente osmótico y de concentración.
La figura 2 representa el perfil de liberación de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 1 que muestra el efecto del modificador de solubilidad (agente alcalinizante) en comparación con la formulación de liberación prolongada del mercado. También se muestra el perfil de liberación de la composición después de 3 meses de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa.
La figura 3 representa el perfil de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 2 que muestra el efecto de variar la ganancia de peso de la pared de membrana.
La figura 4 representa el perfil de liberación de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 3 que muestra el efecto de variar las concentraciones de un plastificante soluble en agua (PEG-400) y un plastificante que tiene solubilidad limitada en agua (Triacetato de glicerilo).
La figura 5 representa el perfil de liberación de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 4 que muestra el efecto de variar las concentraciones de polímero soluble en agua (PVP).
La figura 6 representa el perfil de liberación de la glipicida de la composición fabricada en el ejemplo 5 que muestra el uso de etilcelulosa como polímero que forma membranas semipermeables.
La figura 7 representa el perfil de liberación de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 6 que muestra el uso de hidroxipropilmetilcelulosa como polímero soluble en agua.
La figura 8 representa el perfil de liberación de la aspirina de las composiciones fabricadas en el ejemplo 7 que muestra el efecto de diferentes concentraciones de modificador de solubilidad (agente alcalinizante).
La figura 9 representa el perfil de liberación de la glipicida de las composiciones fabricadas en el ejemplo 8 que muestra el efecto de diferentes concentraciones de modificador de solubilidad (agente alcalinizante).
Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la liberación sostenida de un resto terapéuticamente activo, comprendiendo dicha composición un núcleo del comprimido rodeado por una membrana de control de la velocidad de liberación, estando constituido dicho núcleo del comprimido por:
(i)
el resto terapéuticamente activo que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos, débilmente ácida en estado natural y que tiene un pKa entre 2,5 y 7,5,
(ii)
un agente alcalinizante o un compuesto tampón en contacto inmediato con el anterior resto terapéuticamente activo,
(iii)
un soluto osmóticamente eficaz que es soluble en agua y capaz de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la membrana de control de la velocidad de liberación hacia los fluidos externos, y
(iv)
conteniendo opcionalmente uno o más excipientes y polímeros aceptables farmacéuticamente,
estando constituida dicha membrana de control de la velocidad de liberación por:
(i)
un polímero que forma membranas semipermeables que es insoluble en agua pero parcialmente permeable a fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a la composición del núcleo,
(ii)
un polímero que forma membranas permeables que es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos, y a al menos uno de los restos de la composición del núcleo; y
(iii)
al menos un plastificante que oscila entre el 2 y el 60% en peso, respecto al peso total de los polímeros secos.
Una forma de realización de la invención se refiere a el resto terapéuticamente activo que es un fármaco que actúa sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistema endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autacoides, sistemas alimentario y excretor, sistemas inhibitorio o autacoide e histamínico, y aquellos materiales que actúan sobre el sistema nervioso central tales como hipnóticos y sedantes.
En otra forma de realización, el resto terapéuticamente activo se selecciona de un grupo constituido por acetazolamida, ácido acetilsalicílico, ácido p-aminosalicílico, captopril, carbenicilina, carbenoxolona, clorpropamida, clofibrato, diclofenaco, diflunisal, ácido etacrínico, etodolaco, fenoprofeno, furosemida, glicazida, glimepirida, glipicida, gliburida, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolazamida, tolbutamida, tolmentina y zomepiraco y se selecciona preferentemente entre agentes hipoglucemiantes y antiinflamatorios.
En otra forma de realización más, el agente hipoglucemiante usado se selecciona de la categoría de sulfonilureas constituida por glipicida, glicazida, glimepirida y gliburida.
En otra forma de realización más, el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo constituido por aspirina, paracetamol, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolmentina y zomepiraco y preferentemente se selecciona de la aspirina.
En otra forma de realización más, la dosis del resto terapéuticamente activo por comprimido oscila entre 0,1 mg y 600 mg.
En otra forma de realización más, el agente alcalinizante o el tampón usado es soluble en agua y mejora la solubilidad del resto terapéuticamente activo en los fluidos acuosos incrementando el pH microambiental del núcleo por encima del valor de pKa del resto terapéuticamente activo.
En otra forma de realización más, el agente alcalinizante usado se selecciona del grupo constituido por bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, tri(hidroximetil)aminometano, meglumina, y/o la mezcla de los mismos y el tampón usado se selecciona del grupo constituido por fosfatos de sodio, fosfatos de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, acetato de sodio, tri(hidroximetil)aminometano, y/o mezclas de los mismos.
En otra forma de realización más, la proporción del componente terapéuticamente activo al agente alcalinizante está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
En otra forma de realización más, la proporción del componente terapéuticamente activo al tampón está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
En otra forma de realización más, el soluto osmóticamente eficaz usado se selecciona del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, y carbohidratos seleccionados del grupo constituido por sacarosa, fructosa, dextrosa, lactosa, y mezclas de los mismos, y preferentemente seleccionados del grupo constituido por cloruro de sodio, manitol y lactosa.
En otra forma de realización más, los componentes del núcleo usados ejercen un gradiente osmótico a través de la pared de la membrana de control de la velocidad de liberación hacia los fluidos externos.
En otra forma de realización más, el polímero formador de membrana semipermeable es insoluble en agua y permite que el agua permee y sustancialmente previene la permeabilidad de las composiciones del núcleo.
En otra forma de realización más, el polímero formador de membrana semipermeable se selecciona del grupo constituido por acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos, preferentemente seleccionados entre el acetato de celulosa y la etilcelulosa.
En otra forma de realización más, la membrana permeable que se forma es soluble en agua y permite que el agua permee junto con al menos uno de los componentes del núcleo.
En otra forma de realización más, el polímero formador de membrana permeable se selecciona del grupo constituido por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicoles, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos, preferentemente seleccionado entre polivinilpirrolidona y la hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra forma de realización más, la proporción de membrana semipermeable de polímero insoluble en agua respecto a membrana permeable de polímero soluble en agua está en el intervalo de 9:1 a 1:9, preferentemente en el intervalo de 9:1 a 3:7.
En otra forma de realización más, el plastificante usado es una mezcla de plastificante soluble en agua y parcialmente soluble en agua.
En otra forma de realización más, el plastificante parcialmente soluble en agua usado se selecciona del grupo constituido por sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetato de glicerilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y aceite de ricino.
En otra forma de realización más, el plastificante soluble en agua usado se selecciona del grupo constituido por propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, sorbitol líquido y/o mezclas de los mismos.
En otra forma de realización más, el grosor de la pared de la membrana oscila entre 1 y 1000 micrómetros, preferentemente oscila entre 50 y 500 micrómetros.
En otra forma de realización más, esta composición está constituida opcionalmente por uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Otra forma de realización más se refiere al mecanismo de liberación del componente terapéuticamente activo que se basa en la combinación del empuje osmótico y la difusión.
Una forma más de realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas para la liberación sostenida de un resto terapéuticamente activo, comprendiendo dicho procedimiento:
a.
preparación de una composición de núcleo mediante mezcla en seco de un resto terapéuticamente activo, un agente alcalinizante o un compuesto tampón, un soluto osmóticamente eficaz y que contiene opcionalmente uno o más excipientes y polímeros aceptables farmacéuticamente, o
b.
preparación de una composición de núcleo mediante técnicas de pegado o granulación húmeda mezclando el fármaco con el resto de excipientes incluyendo agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es) y agentes osmóticos que usan agua, alcohol, o un codisolvente orgánico tal como el alcohol isopropílico/cloruro de metileno, en la proporción de 80/20 v/v como fluido de granulación para obtener gránulos húmedos, o
c.
mediante disolución del fármaco y el modificador de solubilidad en un disolvente acuoso u orgánico común y después de la evaporación hasta sequedad, mezclar el residuo con el agente osmótico y otros excipientes necesarios para obtener la composición del núcleo,
d.
compresión de la composición del núcleo anterior obtenida en las etapas (a), (b) y (c) para obtener núcleos del comprimido usando las máquinas de fabricar comprimidos convencionales,
e.
preparación de disolución de recubrimiento disolviendo la cantidad requerida de polímero formador de membrana semipermeable en un disolvente seleccionado entre cloruro de metileno, metanol, etanol o mezclas de los mismos.
f.
adición del polímero formador de membrana y uno o más plastificantes a la disolución de la etapa (e) con agitación continua.
g.
recubrimiento del comprimido prensado de la etapa (d) con la disolución de recubrimiento de la etapa (f) usando las técnicas seleccionadas entre el recubrimiento a presión, pulverización, inmersión o técnicas de suspensión aérea y
h.
secado del núcleo del comprimido recubierto obtenido en la etapa (g) a 45- 60ºC durante aproximadamente 16 horas para obtener la composición para liberación sostenida y empaquetamiento de los comprimidos mediante procedimientos convencionales.
Otra forma de realización de la invención se refiere a un procedimiento en el que la mezcla obtenida mediante mezclado en seco en la etapa (a) se pasa a través de tamices estándar para obtener un tamaño de partícula uniforme para formar la composición del núcleo.
En otra forma más de realización de la invención, los gránulos húmedos obtenidos en la etapa (b) se secan a una temperatura que oscila entre 40 y 60ºC durante aproximadamente 10 minutos, pasando los gránulos por tamices estándar 20-22 para romper los aglomerados y para hacerlos de tamaño de partícula uniforme para obtener la composición del núcleo.
Otra forma de realización de la invención se refiere a la preparación de una disolución de recubrimiento que rodea el núcleo del comprimido usando la mezcla del polímero formador de membrana semipermeable insoluble en agua y el polímero soluble en agua y es posible controlar la permeabilidad de la membrana variando la proporción de polímeros que forman membranas semipermeables y permeables.
En general, el incremento de la concentración del polímero formador de membrana semipermeable insoluble en agua disminuirá la permeabilidad de la membrana y la liberación del fármaco. Por otro lado, el incremento de la concentración del polímero soluble en agua incrementará la permeabilidad de la membrana y la liberación del fármaco. En la práctica, el compartimento del núcleo se embebe de los fluidos acuosos del ambiente circundante a través de la membrana de control de la velocidad. La disolución del agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, da como resultado la elevación del pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. La solubilidad del componente terapéuticamente activo y, por lo tanto, su liberación de la composición farmacéutica se mejora mediante el cambio en el pH microambiental. Se puede ajustar el perfil de liberación del fármaco para encontrar el perfil cinético deseado ajustando la cantidad y/o tipo de agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), en función de su capacidad para modular el pH microambiental.
Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica para liberación prolongada de un componente terapéuticamente activo, que comprende:
A.
un núcleo del comprimido que comprende:
i)
un componente terapéuticamente activo que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos, siendo dicho componente débilmente ácido en estado natural y teniendo un pKa entre 2,5 y 7,5, y
ii)
un agente alcalinizante o compuesto tampón en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo anterior, y
iii)
un soluto osmóticamente eficaz que es soluble en agua y capaz de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la pared hacia los fluidos externos; y
B.
siendo dicho núcleo rodeado por una pared de membrana formada por una composición recubierta que comprende:
i)
un polímero que forma una membrana semipermeable que es insoluble en agua pero, al menos en parte, permeable al agua y sustancialmente impermeable a los componentes del núcleo y un material polímero que es soluble en agua y permeable al agua y al menos a uno de los componentes del núcleo y la proporción entre el polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua oscila de 9:1 a 1:9, y
ii)
al menos un plastificante que oscila entre 2 y 60% en peso, respecto al peso total de los polímeros secos.
En una forma de realización de la presente invención, la composición farmacéutica está constituida por un núcleo del comprimido rodeado por una membrana de control de la velocidad. El núcleo del comprimido está constituido por un componente terapéuticamente activo que es débilmente ácido en estado natural y que tiene un pKa entre 2,5 y 7,5. El componente terapéuticamente activo tiene una solubilidad limitada en los fluidos acuosos y biológicos. La mala solubilidad del componente terapéuticamente activo se mejora mediante el uso de un agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es),
que están en contacto inmediato. Estos agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es) son solubles en agua y capaces de elevar el pH microambiental por encima del pKa del componente terapéuticamente activo mejorando de este modo su solubilidad. El compartimento del núcleo también está constituido por agentes eficaces osmóticamente o agentes osmóticos que son solubles en agua y capaces de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la pared hacia los fluidos externos. El componente terapéuticamente activo, los agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), y agentes osmóticos se pueden combinar con otros excipientes convencionales necesarios de un compartimento del núcleo del sistema de liberación. El compartimento del núcleo está rodeado por una membrana de control de la velocidad constituida por un polímero que forma una membrana semipermeable insoluble en agua, un polímero que forma una membrana permeable soluble en agua, y al menos un plastificante que es capaz de mejorar las propiedades de formación de una película de los polímeros. El polímero que forma una membrana semipermeable es insoluble en agua pero, al menos en parte, permeable a los fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a los componentes del núcleo. El polímero formador de membrana permeable es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos y al menos a uno de los componentes del núcleo. Opcionalmente, el polímero formador de membrana permeable se disuelve en agua dando como resultado la formación de canales en la membrana, que permite la salida del fármaco y otros excipientes del núcleo en ambiente acuoso. En la práctica, el compartimento del núcleo se embebe de fluidos acuosos del ambiente circundante a través de la membrana de control de la velocidad. La disolución del agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, da como resultado la elevación del pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. La solubilidad del componente terapéuticamente activo y, por lo tanto, su liberación de la composición farmacéutica se mejora mediante el cambio del pH microambiental. El agente alcalinizante o el tampón se pueden seleccionar basándose en su capacidad para elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo y por lo tanto, mejorar su solubilidad y liberación de la composición farmacéutica. Se puede ajustar el perfil del liberación del componente terapéuticamente activo para encontrar el perfil cinético deseado mediante el ajuste de la cantidad y/o tipo de agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), basándose en su habilidad para modular el pH microambiental del núcleo del comprimido. El componente terapéuticamente activo disuelto se libera a través de la membrana de control de la velocidad, cuya permeabilidad se puede modular mediante la elección apropiada de polímeros y plastificantes y mediante la variación de la proporción de polímero formador de membrana semipermeable insoluble en agua a polímero soluble en agua. El grosor de la pared de la membrana de control de la velocidad es directamente proporcional a la ganancia de peso de la disolución de recubrimiento de los núcleos de los comprimidos. Se puede controlar el grosor de la pared de la membrana ajustando a la ganancia de peso de la pared de la membrana de los núcleos de los comprimidos.
En las memorias descriptivas y las reivindicaciones adjuntas, el término componente terapéuticamente activo o fármaco incluye cualquier sustancia activa fisiológicamente o farmacológicamente que produce un efecto o efectos localizados o sistémicos en animales, término que incluye mamíferos, humanos y primates. El término también incluye animales domésticos, para deportes o de granja tales como ovejas, cabras, ganado, caballos, y cerdos para administrar a animales de laboratorio tales como ratones, ratas y cobayas, y a peces y aves, a reptiles y a animales de zoológico. El fármaco que se puede liberar incluye aquellos fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistema endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autacoides, sistemas alimentario y excretor, sistemas inhibitorio o autacoide e histamínico, y aquellos materiales que actúan sobre el sistema nervioso central tales como hipnóticos y sedantes. Ejemplos del fármaco se desvelan en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. 1 y 2, 19ª edición, 1995, publicado por Mark Publishing Co., Easton, PA; y en The Pharmacological Basis of Therapeutics, por Goodman y Gilman, 9ª edición, 1996, publicado por McGraw Hill Company, Nueva York; y The Merck Index, 12ª edición, 1996, publicado por Merck & Co., Nueva Jersey. Ejemplos específicos de componentes terapéuticamente activos que se pueden adaptar para el uso en la presente invención pueden incluir acetazolamida, ácido acetilsalicílico, ácido p-aminosalicílico, captopril, carbenicilina, carbenoxolona, clorpropamida, clofibrato, diclofenaco, diflunisal, ácido etacrínico, etodolaco, fenoprofeno, furosemida, glicazida, glimepirida, glipicida, gliburida, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolazamida, tolbutamida, tolmentina y zomepiraco.
El agente modificador de la solubilidad de la presente invención es alcalino en estado natural o puede ser un tampón que es capaz de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo y por lo tanto es capaz de incrementar su solubilidad. El agente seleccionado puede actuar como un agente alcalinizante o como un tampón dependiendo de su propiedad de elevar y mantener el pH. Los criterios para seleccionar el agente alcalinizante o el tampón se basan en su capacidad para elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, el término agente alcalinizante incluye cualquier agente(s) que es capaz de elevar el pH microambiental del núcleo del comprimido hacia la parte alcalina. Agentes alcalinizantes de ejemplo pueden incluir el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, tetraborato de sodio, citrato de sodio, citrato de potasio, gluconato de potasio, sulfito de sodio, fosfato de amonio dibásico, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, tri(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, meglumina, arginina, y mezclas de lo anterior. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, el término tampón incluye cualquier agente(s)
que, por su presencia en la solución, resiste los cambios del pH por la adición de pequeñas cantidades de ácido o álcali. Dicho tampón es capaz de elevar el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. Compuestos tampón de ejemplo pueden incluir fosfatos de sodio, fosfatos de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, acetato de sodio, tri(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, y mezclas de lo anterior.
Hay una variedad de composiciones farmacéuticas que incorporan solutos eficaces osmóticamente en el núcleo del dispositivo. Estos agentes son capaces de causar un gradiente de presión osmótica a través de la pared del dispositivo y embeber el dispositivo de fluido. El compuesto osmóticamente eficaz, conocido también como agente osmótico, que se puede usar en la presente invención puede incluir compuestos orgánicos e inorgánicos o solutos que exhiben un gradiente de presión osmótica a través de la membrana, cuando se disponen en un ambiente acuoso. Los compuestos eficaces osmóticamente útiles para este propósito pueden incluir el sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, fosfato ácido de potasio, lactato de calcio, manitol, urea, inositol, sorbitol, succinato de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos como la rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, dextrosa, lactosa, y mezclas de los agentes osmóticos anteriormente mencionados.
El polímero formador de membrana semipermeable, en la presente invención, es insoluble en agua pero, el menos en parte, permeable a los fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a los componentes del núcleo. Los materiales que se pueden usar para formar la membrana semipermeable pueden incluir ésteres de celulosa como el acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa; éteres de celulosa como la etilcelulosa; acetatos de polivinilo, poliésteres, polietileno, copolímero de alcohol etilenvinílico, polipropileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, policarbonato, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos, y mezclas de los polímeros anteriormente mencionados.
El polímero formador de membrana permeable, en la presente invención, es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos y al menos a uno de los componentes del núcleo. Opcionalmente, el polímero formador de membrana permeable se disuelve en agua dando como resultado la formación de canales en la membrana, que permiten la salida del fármaco y otros excipientes del núcleo en ambiente acuoso. Los materiales usados para formar la membrana permeable pueden incluir el alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alquil- e hidroxialquilcelulosas tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroetilmetilcelulosa y hidroxietilcelulosa; ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicoles, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos, y mezclas de los polímeros anteriormente mencionados.
Plastificantes de ejemplo adecuados para la presente invención pueden incluir plastificantes que disminuyen la temperatura de la transición de la fase de segundo orden de la pared o del módulo elástico del mismo, y también incrementan la manejabilidad de la pared y su flexibilidad. Los plastificantes pueden incrementar o disminuir la permeabilidad de la pared a los fluidos incluyendo el agua y las soluciones acuosas. Los plastificantes adecuados para la presente invención incluyen plastificantes cíclicos y acíclicos. Los plastificantes típicos son aquellos seleccionados del grupo constituido por ftalatos, fosfatos, citratos, adipatos, tartratos, sebacatos, succinatos, glicolatos, glicerolatos, benzoatos, miristicatos, polietilenglicoles, y polipropilenglicoles. Dependiendo del plastificante en particular, se pueden usar cantidades que oscilan del 0,1 a aproximadamente el 60% del plastificante respecto al peso total del polímero. Los plastificantes de ejemplo para la presente invención incluyen ftalatos de dialquilo, ftalatos de diciclalquilo, ftalatos de diarilo, y alquilarilos mezclados representados por el ftalato de dimetilo, ftalato de dipropilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, ftalato de di-isopropilo; fosfatos de alquilo y arilo como el fosfato de trietilo y fosfato de tributilo; citrato de alquilo y ésteres de citrato como el citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo de acetilo, y citrato de trietilo de acetilo; adipatos de alquilo como el adipato de dioctilo, y el adipato de dietilo, tartratos de dialquilo como el tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; sebacatos como el sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, y sebacato de dipropilo. Otros plastificantes incluyen polietilenglicoles, alcanfor, sorbitol líquido, triacetato de glicerilo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, epóxidos sustituidos, y mezclas de lo anterior.
Generalmente es deseable mezclar el polímero en un disolvente desde el punto de partida de la preparación. Los disolventes de ejemplo adecuados para fabricar la pared del presente sistema de liberación pueden incluir disolventes orgánicos e inorgánicos que no dañan el núcleo, pared, y los materiales que forman la pared final. En líneas generales los disolventes incluyen miembros seleccionados del grupo constituido por disolventes orgánicos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, disolventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de los mismos. Las formas de látex basadas en agua de los polímeros adecuados entran también en el alcance de la presente invención. Los disolventes típicos incluyen acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, cetona de isobutilo de metilo, cetona de etilo de metilo, cetona de propilo de metilo, n-hexano, lactato de etilo, n-heptano, acetato de monoetilo de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter de etilo, éter de isopropilo, ciclohexano, ciclooctano, dimetilbromamida, benceno, tolueno, agua, y mezclas de los mismos como acetona y agua, acetona y metanol, dicloruro de metileno y metanol.
La composición farmacéutica, en la presente invención, se fabrica mediante técnicas estándar de formación y recubrimiento de pastillas. Por ejemplo, en uno de los procedimientos el componente terapéuticamente activo, el agente(s)
alcalinizante(s)/tampón(es), y los agentes osmóticos se mezclan en seco. El agente modificador de la solubilidad, en la presente invención, es alcalino en estado natural o puede ser un tampón, y está en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo y es capaz de alterar el pH microambiental y por lo tanto, la solubilidad del componente terapéuticamente activo. Estos componentes se mezclan después con excipientes convencionales para formar el comprimido del núcleo. Opcionalmente, la composición del núcleo se puede preparar mediante técnicas de pegado o granulación húmeda. En la granulación húmeda, el fármaco se mezcla con el resto de excipientes incluyendo el agente(s)
alcalinizante(s)/tampón(es) y los agentes osmóticos que usan agua, alcohol, o un codisolvente orgánico tal como el alcohol isopropílico/cloruro de metileno, 80/20, en volumen como fluido de granulación. Los gránulos húmedos se secan y se pasan a través de una pantalla de malla 20-22 y se mezclan con lubricantes y deslizantes en un mezclador. La mezcla se comprime después en forma de comprimido. Opcionalmente, el fármaco y el modificador de solubilidad se pueden disolver en un disolvente acuoso u orgánico normal y después de la evaporación hasta sequedad, el residuo se puede mezclar con el agente osmótico y otros excipientes necesarios para formar el comprimido del núcleo. El comprimido se recubre después con una pared de membrana. La composición que forma la pared se puede aplicar usando las técnicas de recubrimiento a presión, pulverización, inmersión, o técnicas de suspensión aérea. La pared que rodea el núcleo del comprimido se prepara usando la mezcla del polímero formador de membrana semipermeable insoluble en agua y el polímero soluble en agua y es posible controlar la permeabilidad de la membrana variando la proporción de polímeros que forman membranas semipermeables y permeables. En general, el incremento de la concentración del polímero formador de membrana semipermeable insoluble en agua disminuirá la permeabilidad de la membrana y la liberación del fármaco. Por otro lado, el incremento de la concentración del polímero soluble en agua incrementará la permeabilidad de la membrana y la liberación del fármaco. En la práctica, el compartimento del núcleo se embebe de los fluidos acuosos del ambiente circundante a través de la membrana de control de la velocidad. La disolución del agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, da como resultado la elevación del pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo. La solubilidad del componente terapéuticamente activo y, por lo tanto, su liberación de la composición farmacéutica se mejora mediante el cambio en el pH microambiental. Se puede ajustar el perfil de liberación del fármaco para encontrar el perfil cinético deseado ajustando la cantidad y/o tipo de agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es), basándose en su capacidad para modular el pH microambiental.
La novedad de la presente invención es que se prepara y se recubre una composición farmacéutica novedosa, constituida por un núcleo de comprimido de un componente terapéuticamente activo que es débilmente ácido en estado natural, un modificador de solubilidad, en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo, y el agente osmótico, con una composición que forma una pared de membrana constituida por un polímero que forma una membrana semipermeable, un polímero que forma una membrana permeable, y un plastificante(s). Por lo tanto, la composición farmacéutica, en la presente invención, se fabrica usando menor número de etapas comparada con la técnica anterior y es aún más eficaz en la liberación prolongada de un componente terapéuticamente activo que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos y biológicos.
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos como ilustración y por lo tanto no se deberían interpretar para limitar el alcance de la presente invención. Los ejemplos 1, 5, 7 y 8 ilustran la invención. Los ejemplos 2-4 y 6 sólo tienen propósito comparativo.
En los ejemplos 1-6, se usa como fármaco modelo la glipicida, una sulfonilurea oral prescrita para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI). La glipicida es un fármaco débilmente ácido que tiene un pKa de 5,9 y es prácticamente insoluble en agua. La solubilidad limitada de la glipicida impediría su incorporación en una composición farmacéutica osmótica convencional. En los siguientes ejemplos, la mala solubilidad acuosa de la glipicida se mejora mediante la incorporación del agente alcalinizante tri(hidroximetil)aminometano (denominado normalmente tampón Tris). Esto permite la formulación satisfactoria de un fármaco débilmente ácido que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos y biológicos.
Ejemplo 1
Una composición farmacéutica para liberación prolongada de un fármaco débilmente ácido, la glipicida, se fabrica como sigue.
Los comprimidos de núcleo de glipicida se prepararon como sigue.
\newpage
Muestra No. Componentes % en peso Gramos mg/comprimido
1 Glipicida 2,78 6,95 10,00
2 Tampón Tris 48,61 121,53 175,00
3 Manitol 29,89 74,73 107,60
4 Cloruro de sodio 9,72 24,30 35,00
5 Polivinilpirrolidona 5,00 12,50 18,00
6 Estearato de magnesio 1,50 3,75 5,40
7 Talco 2,00 5,00 7,20
8 Aerosil 0,50 1,25 1,80
El tampón Tris (Loba Chemie, India) se mezcló con manitol compresible directamente (Pearlitol SD 200, Roquette, Francia) y cloruro sódico (Loba Chemie, India) y luego se pasó a través de un tamiz de malla 30 (British Standard Sieves, BSS). La glipicida se mezcló con una parte de la porción obtenida anteriormente y después de la mezcla, se pasó a través de un tamiz de malla 30 (BSS). La mezcla se mezcló durante 10 minutos y se añadió polivinilpirrolidona a la mezcla (Plasdone K 29/32, ISP, EEUU). La mezcla se granuló con etanol y la pasta húmeda resultante se pasó a través de un tamiz de malla 18 (BSS). Los gránulos húmedos obtenidos se secaron a 50ºC durante 10 minutos y los gránulos secos se pasaron a través de un tamiz de malla 22 (BSS) para romper los aglomerados. Estos gránulos separados según tamaño se mezclaron luego con estearato de magnesio, talco, y aerosil (todos pasados por una malla 60) y se comprimieron en forma de comprimidos biconvexos con un peso promedio de 360 mg usando una máquina perforadora de comprimidos de perforación única (Cadmach CMS-25, India) equipada con punzones cóncavos estándar redondos de 10,00 mm. Se dispusieron alrededor de 500 de estos comprimidos en un aparato para recubrir perforado a escala de laboratorio (Gansscoater-GAC 250, Gansons, India) junto con 200 gramos de comprimidos para relleno (comprimidos fabricados usando punzones cóncavos profundos redondos de 7,00 mm y que contienen celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio dibásico, estearato de magnesio, y aerosil) y se recubrieron con una disolución de recubrimiento constituida por:
Muestra No. Componentes % en peso Gramos
1 Acetato de celulosa 2,58 55,00
2 Triacetato de glicerilo 0,26 5,50
3 PEG-400 0,52 11,00
4 Polivinilpirrolidona 0,64 13,75
5 Metanol 24,00 511,63
6 Cloruro de metileno 72,00 1534,88
La disolución de recubrimiento se preparó añadiendo acetato de celulosa con un peso molecular de aproximadamente 37000 y un valor acetilo del 40% (Fluka, Suiza) a la mezcla de cloruro de metileno y metanol. Después de disolverse todo el polímero, se añadió polivinilpirrolidona (Plasdone K 29/32, ISP, EEUU) con agitación continua. Finalmente, se añadió triacetato de glicerilo (Across Organics, EEUU) y PEG-400 (S. D. Fine-Chem Ltd., India) y se mezclaron enérgicamente para proporcionar la disolución de recubrimiento final. La disolución de recubrimiento en todos los ejemplos contenía el contenido sólido total de aproximadamente el 4% en peso. Los comprimidos para relleno y activos se dispusieron en la bandeja de recubrimiento y se pasó aire caliente a través del lecho del comprimido. La bandeja se hizo girar a 18-20 rpm. Cuando la temperatura del aire de salida alcanzó los 28ºC, se aplicó la disolución de recubrimiento a través de la boquilla atomizadora a velocidad de 7-8 ml/minuto con atomización a 1 kg/cm^{2}. Se aplicó suficiente disolución de recubrimiento hasta lograr un incremento del 12,65% del % en peso de los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. Los estudios de liberación de estos comprimidos de las formulaciones de liberación prolongada de glipicida del mercado (Glucotrol XL 10 mg, Pfizer Inc., EEUU) se llevaron a cabo en 1000 ml de fluido similar al intestinal, pH 6,8, sin enzimas usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm. El gráfico del porcentaje de fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 2. El perfil de liberación de la composición preparada anteriormente se comparó con el de la formulación de liberación prolongada del mercado (Glucotrol XL) usando un factor de similitud, f_{2}, mencionado en Pharmaceutical Technology, vol. 20, pág. 64-74. El Centro para la Evaluación y Estudio de Fármacos (Food and Drug Administration, EEUU) ha adoptado este factor de similitud como criterio para la valoración de la similitud entre dos perfiles de disolución in vitro. Para considerar que dos perfiles de disolución son similares, el valor f_{2} debería estar entre 50 y 100. Los datos de liberación in vitro de la composición fabricada anteriormente muestran que se analizó la formulación de liberación prolongada del mercado y se calculó el valor f_{2}, que resultó ser 59. Por lo tanto, se puede concluir que cada uno de los perfiles de disolución es similar con respecto al otro.
La composición farmacéutica preparada anteriormente se empaquetó en papel de aluminio grueso de 0,04 mm laminado con PVC y se almacenó en cámaras de estabilidad mantenidas a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 3 meses. Los estudios de liberación de los comprimidos después de 3 meses de almacenamiento en las condiciones anteriores se llevaron a cabo en 1000 ml de fluido similar al intestinal, pH 6,8, sin enzimas usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm y el perfil de liberación obtenido se muestra en la figura 2.
Para estudiar el efecto del modificador de solubilidad (tampón Tris), se prepararon composiciones de glipicida en comprimidos (sin tampón Tris, que se sustituyó con igual cantidad de manitol) y se recubrieron por el procedimiento señalado anteriormente. Se aplicó suficiente cantidad de disolución de recubrimiento hasta lograr un incremento del 13,18% del % en peso de los comprimidos activos. Estos comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El estudio de liberación de estos comprimidos se llevó a cabo en 1000 ml de fluido similar al intestinal, pH 6,8, sin enzimas usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm. El gráfico del porcentaje de fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 2.
Los resultados mostrados en la figura 2 representan que no hubo liberación del fármaco de la composición farmacéutica que no contenía el modificador de solubilidad. Por otro lado, las composiciones farmacéuticas que contienen un modificador de solubilidad y preparadas de acuerdo con la presente invención exhiben una liberación prolongada de un fármaco débilmente ácido que tiene una solubilidad limitada en los fluidos acuosos. Se ha demostrado en el ejemplo precedente que es posible mejorar la solubilidad de un fármaco débilmente ácido mediante el uso de un agente alcalinizante. Se ha demostrado también que se pueden obtener velocidades de liberación significativas para un fármaco que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos mediante la elección apropiada del agente alcalinizante. Más aún, se puede esperar que las formulaciones tengan una durabilidad razonable mostrada por los datos de estabilidad acelerada durante 3 meses, que demuestran que el perfil de liberación es similar al de las muestras iniciales.
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos de núcleo de glipicida de la siguiente composición por el procedimiento señalado en el ejemplo 1.
Muestra No. Componentes % en peso Gramos mg/comprimido
1 Glipicida 2,78 2,78 10,00
2 Tampón Tris 48,61 48,61 175,00
3 Manitol 30,39 30,39 109,40
4 Cloruro de sodio 9,72 9,72 35,00
5 Polivinilpirrolidona 5,00 5,00 18,00
6 Estearato de magnesio 1,00 1,00 3,60
7 Talco 2,00 2,00 7,20
8 Aerosil 0,50 0,50 1,80
Se dispusieron 100 de estos comprimidos en un aparato para recubrir perforado de 10'' a escala de laboratorio junto con 350 gramos de comprimidos para relleno (comprimidos fabricados usando punzones cóncavos profundos redondos de 7,00 mm y que contienen celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio dibásico, estearato de magnesio, y aerosil) y se recubrieron con una disolución de recubrimiento constituida por:
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Muestra No. Componentes % en peso Gramos
1 Acetato de celulosa 2,58 65,00
2 Triacetato de glicerilo 0,26 6,50
3 PEG-400 0,52 13,00
4 Polivinilpirrolidona 0,64 16,25
5 Metanol 24,00 604,65
6 Cloruro de metileno 72,00 1813,95
La disolución de recubrimiento se preparó por el procedimiento señalado en el ejemplo 1. La carga y los comprimidos activos se dispusieron en la bandeja de recubrimiento y el aire caliente pasó a través del lecho del comprimido. La bandeja se hizo girar a 18-20 rpm. Cuando la temperatura del aire de salida alcanzó los 28ºC, se aplicó la disolución de recubrimiento a través de la boquilla atomizadora a velocidad de 7-8 ml/minuto con atomización a 1 kg/cm^{2}. Se aplicó suficiente disolución de recubrimiento hasta lograr un incremento del 11,92% del % en peso en los comprimidos activos. Se retiraron 30 de los comprimidos activos y el recubrimiento continuó hasta que se logró un porcentaje de incremento de peso del 13,05% en los comprimidos activos. Se extrajeron 30 de los comprimidos y el recubrimiento continuó hasta lograr una ganancia de peso del 14,82% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El estudio de liberación de estos comprimidos se llevó a cabo en 1000 ml de fluido similar al intestinal, pH 6,8, sin enzimas usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm. El gráfico del porcentaje de fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 3.
Los resultados mostrados en la figura 3 representan que las composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo con la presente invención muestran una liberación prolongada de glipicida durante un largo periodo de tiempo. En este ejemplo el acetato de celulosa es un polímero que forma una membrana semipermeable y la polivinilpirrolidona es un polímero que forma una membrana permeable. Es evidente en la figura que la liberación del fármaco se afecta por el porcentaje de ganancia de peso de la disolución de polímeros de los comprimidos activos y es posible modular la liberación por los requerimientos mediante la variación de este parámetro de la membrana.
Ejemplo 3
Se repitió el ejemplo 2 excepto que las siguientes composiciones de recubrimiento se usaron para explorar la posibilidad de variar las concentraciones de un plastificante soluble en agua (PEG-400) y un plastificante que tiene una solubilidad limitada en agua (triacetato de glicerilo).
Muestra No. Componentes % en peso
A B C D
1 Acetato de celulosa 2,580 2,420 2,420 2,760
2 Triacetato de glicerilo 0,258 0,242 0,484 0,552
3 PEG-400 0,516 0,726 0,484 -
4 Polivinilpirrolidona 0,645 0,605 0,605 0,690
5 Metanol 24,00 24,00 24,00 24,00
6 Cloruro de metileno 72,00 72,00 72,00 72,00
La disolución de recubrimiento se preparó por el procedimiento señalado en el ejemplo 1 y se recubrieron los comprimidos como se describe en el ejemplo 1. Se continuó el recubrimiento hasta que se logró una ganancia de peso de aproximadamente el 12,75% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El perfil de liberación de la glipicida de los comprimidos activos se muestra en la figura 4. Es evidente en la figura que el incremento de la concentración de un plastificante relativamente soluble en agua como PEG-400 incrementa la liberación del fármaco. Por otro lado, el incremento de la concentración de un plastificante relativamente soluble en agua como la triacetato de glicerilo o la disminución de la concentración de un plastificante relativamente soluble en agua como PEG-400 disminuye la liberación del fármaco. PEG-400 es completamente miscible en agua mientras que 1 parte de triacetato de glicerilo es soluble en 14 partes de agua a 20ºC. Así pues, es posible modular la liberación del fármaco por los requerimientos mediante la elección apropiada y la variación de las concentraciones de plastificantes.
Ejemplo 4
Se repitió el ejemplo 2 excepto que las siguientes composiciones de recubrimiento se usaron para estudiar el efecto del nivel de polímeros que forman membranas permeables solubles en agua (PVP) sobre la liberación del fármaco.
Muestra No. Componentes % en peso
E F
1 Acetato de celulosa 3,08 2,22
2 Triacetato de glicerilo 0,31 0,22
3 PEG-400 0,62 0,44
4 Polivinilpirrolidona (PVP) - 1,11
5 Metanol 24,00 24,00
6 Cloruro de metileno 72,00 72,00
La disolución de recubrimiento se preparó por el procedimiento señalado en el ejemplo 1 y se recubrieron los comprimidos como se describe en el ejemplo 1. Se continuó el recubrimiento hasta que se logró una ganancia de peso de aproximadamente el 12,50% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El perfil de liberación de la glipicida de los comprimidos activos se muestra en la figura 5. Es claramente evidente en la figura que la liberación del fármaco incrementa conforme se incrementa el nivel de polímero formador de membrana permeable y por lo tanto, es posible controlar el perfil de liberación de fármacos variando el nivel de polímeros que forman membranas permeables.
Ejemplo 5
Se repitió el ejemplo 2 excepto que la siguiente composición de recubrimiento (composición de recubrimiento G) se usó para explorar la posibilidad de usar etilcelulosa como polímero formador de membrana permeable.
Muestra No. Componentes % en peso Gramos
1 Etilcelulosa 2,74 40,00
2 Polivinilpirrolidona 1,52 22,19
3 Propilenglicol 0,73 10,66
4 Cloruro de metileno 57,00 832,12
5 Etanol 38,00 554,74
La disolución de recubrimiento se preparó añadiendo etilcelulosa (Ethocel standard 10 capas premium, Colorcon Asia Pvt. Lt., Mumbai) a la mezcla de cloruro de metileno y etanol. Después de disolverse todo el polímero, se añadió el PVP con movimiento continuo. Finalmente, se añadió propilenglicol y se mezcló enérgicamente para proporcionar la disolución de recubrimiento final. Se recubrieron los comprimidos en las condiciones señaladas en el ejemplo 1 hasta que se logró una ganancia de peso final del 12,09% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El perfil de liberación de la glipicida de los comprimidos activos se muestra en la figura 6 y es claramente evidente en la figura que la liberación del fármaco está controlada durante un largo periodo de tiempo.
Ejemplo 6 Compresión directa
Comprimidos de núcleo de glipicida de la siguiente fórmula
Muestra No. Componentes % en peso Gramos mg/comprimido
1 Glipicida 2,67 1,50 10,00
2 Tampón Tris 56,33 31,69 211,25
3 Manitol 20,49 11,53 76,85
4 Cloruro de sodio 16,00 9,00 60,00
5 Estearato de magnesio 4,00 2,25 15,00
6 Aerosil 0,51 0,29 1,90
El tampón Tris se mezcló con el manitol y el cloruro de sodio compresibles directamente y se pasó por un tamiz de malla 30 (BSS). Se mezcló la glipicida con una parte de la porción obtenida anteriormente y después de la mezcla, se pasó por un tamiz de malla 30 (BSS). La mezcla, después de mezclarse durante 10 minutos, se mezcló con estearato de magnesio y aerosil (pasados ambos por una malla 60) y se comprimieron en forma de comprimidos biconvexos con un peso promedio de 375 mg usando una máquina perforadora de comprimidos de perforación única equipada con punzones cóncavos estándar redondos de 10,00 mm. Los comprimidos se recubrieron por el procedimiento señalado en el ejemplo 1 excepto que las siguientes composiciones de recubrimiento se usaron para explorar la posibilidad de usar hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como polímero formador de membrana permeable.
Muestra No. Componentes % en peso
H I J
1 Acetato de celulosa 2,420 2,290 2,350
2 Triacetato de glicerilo 0,484 0,458 0,470
3 PEG-400 0,484 0,687 -
4 HPMC 0,605 0,572 0,587
5 Polivinilpirrolidona - - 0,587
6 Metanol 24,000 24,000 24,000
7 Cloruro de metileno 72,000 72,000 72,000
Se preparó la disolución de recubrimiento añadiendo acetato de celulosa con un peso molecular de aproximadamente 37000 y un valor acetilo del 40% a la mezcla de cloruro de metileno y metanol. Después de disolverse todo el polímero, se añadió HPMC (Pharmacoat 606, Shin-Etsu, Japón) con movimiento continuo. Finalmente, se añadió triacetato de glicerilo y PEG-400 (o polivinilpirrolidona en el caso de la composición de recubrimiento J) y se mezclaron enérgicamente para proporcionar la disolución de recubrimiento final. Se aplicó el recubrimiento por el procedimiento señalado en el ejemplo 1. El recubrimiento se continuó hasta que se logró una ganancia de peso de aproximadamente el 12,00% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El perfil de liberación de la glipicida de los comprimidos activos se muestra en la figura 7. Es claramente evidente en la figura que la liberación de la glipicida está controlada y el HPMC también se puede utilizar como polímero formador de membrana permeable.
Las siguientes tablas muestran el efecto de la variación de las variables cruciales de formulación de las composiciones seleccionadas fabricadas en los anteriores ejemplos, en porcentaje de liberación de fármaco después de 6, 12 y 24 horas de prueba de disolución.
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Variable Proporción fármaco- Proporción de Proporción de Porcentaje de liberación
estudiada modificador de plastificante polímero de fármaco en
solubilidad
Proporción Glipicida Tampón Tris Triacetato PEG-400 Acetato de PVP 6 12 24
de fármaco de glicerilo celulosa horas horas horas
modificador
de solubilidad
10 0 3,33 6,67 8 2 0 0 0
0,55 9,45 3,33 6,67 8 2 46,99 81,97 98,80
0,55 9,45 2,5 7,5 8 2 57,04 83,54 92,02
Proporción 0,55 9,45 5 5 8 2 24,96 64,79 84,43
de pastificante
0,55 9,45 10 0 8 2 4,05 43,21 73,37
Proporción 0,55 9,45 3,33 6,67 10 0 0 5,64 34,85
de polímero
0,55 9,45 3,33 6,67 6,67 3,33 81,69 92,31 92,92 
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente en la tabla que es necesaria la presencia de un modificador de solubilidad (agente alcalinizante o un tapón) en la composición farmacéutica para que la liberación del fármaco pueda tener lugar. El incremento de la concentración del plastificante soluble en agua (PEG-400) incrementa la liberación del fármaco en cada momento y el límite máximo del fármaco después de 24 horas. Por otra parte, el incremento de la concentración de plastificante con solubilidad limitada en agua (triacetato de glicerilo) disminuye la liberación del fármaco. También es evidente en la tabla que, el incremento de la concentración de polímero soluble en agua (PVP) de la membrana incrementa la liberación del fármaco. Por lo tanto, en los ejemplos precedentes, se muestra que es posible controlar la liberación del componente terapéuticamente activo modulando las variables cruciales de formulación.
Ejemplo 7
En el siguiente ejemplo, la aspirina, que se usa como agente antipirético, analgésico y antiinflamatorio y a baja dosis es eficaz como agente antiplaquetario, se usa como fármaco modelo. La aspirina es un fármaco débilmente ácido que tiene un pKa de 3,5 y es ligeramente soluble en agua.
Se prepararon comprimidos de núcleo de aspirina como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra No. Componentes % en peso
Núcleo I Núcleo II Núcleo III
1 Aspirina 30,00 30,00 30,00
2 Tampón Tris - 24,50 40,00
3 Lactosa 64,50 36,50 21,00
4 Polivinilpirrolidona 4,00 5,00 5,00
5 Estearato de magnesio 1,00 2,00 2,00
6 Talco - 1,50 1,50
7 Aerosil 0,50 0,50 0,50 
\newpage
Se mezclaron aspirina, lactosa pulverizada seca (Flowlac-100, Meggle, Alemania) y tampón Tris (excepto en el núcleo I) y se pasaron por un tamiz de malla 30 (BSS). La mezcla se mezcló durante 10 minutos y se añadió polivinilpirrolidona a la mezcla. La mezcla se granuló con etanol y la pasta húmeda resultante se pasó por un tamiz de malla 20 (BSS). Los gránulos húmedos obtenidos se secaron a 50ºC durante 10 minutos y los gránulos secos se pasaron por un tamiz de malla 20 (BSS) para romper los aglomerados. Estos gránulos separados por tamaños se mezclaron después con estearato de magnesio, talco (excepto en el núcleo I) y aerosil (todos pasados por la malla 60) y se comprimieron en forma de comprimidos biconvexos usando una máquina perforadora de comprimidos de perforación única equipada con punzones cóncavos estándar redondos de 8,5 mm. Cada comprimido tenía un peso promedio de 250 mg y contenía 75 mg de aspirina. Los comprimidos se recubrieron por el procedimiento señalado en el ejemplo 1 usando la siguiente composición de recubrimiento:
Muestra No. Componentes % en peso Gramos
1 Acetato de celulosa 2,58 55,00
2 Triacetato de glicerilo 0,26 5,50
3 PEG-400 0,52 11,00
4 Polivinilpirrolidona 0,64 13,75
5 Metanol 24,00 511,63
6 Cloruro de metileno 72,00 1534,88
El recubrimiento se continuó hasta que se logró una ganancia de peso de aproximadamente el 11,00% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El estudio de liberación de estos comprimidos se llevó a cabo en 900 ml de tampón acetato, pH 4,5 usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm. El gráfico de porcentaje de fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 8.
Los resultados mostrados en la figura 8 representan que la liberación del fármaco de la composición farmacéutica que no contenía el modificador de solubilidad fue muy escasa. Por otro lado, las composiciones farmacéuticas que contienen un modificador de solubilidad y preparadas de acuerdo con la presente invención exhiben una liberación prolongada de un fármaco débilmente ácido que tiene una solubilidad limitada en los fluidos acuosos. Se ha mostrado en el ejemplo precedente que es posible mejorar la solubilidad de un fármaco débilmente ácido y por ello, su liberación mediante el incremento de la concentración del modificador de solubilidad. Se ha mostrado también que se pueden obtener velocidades de liberación significativas para un fármaco que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos mediante la elección apropiada del agente alcalinizante.
La siguiente tabla muestra el efecto de la variación de concentración del modificador de solubilidad (tampón Tris) de las composiciones fabricadas en el ejemplo anterior sobre el porcentaje de liberación de fármaco después de 2, 6 y 12 horas de la prueba de disolución.
Proporción de fármaco- Porcentaje de fármaco liberado en
modificador de solubilidad
Aspirina Tampón Tris 2 horas 6 horas 12 horas
10 0 17,7 19,16 21,76
5,5 4,5 27,68 62,22 79,69
4,29 5,71 34,07 75,81 85,63
Es evidente en la tabla que la liberación del componente terapéuticamente activo es dependiente de la concentración del modificador de solubilidad (tampón Tris). El incremento de la concentración del tampón Tris incrementa la liberación del fármaco en cada momento y el límite máximo de liberación del fármaco después de 12 horas.
Ejemplo 8
En el siguiente ejemplo, se usa como fármaco modelo la glicacida, una sulfonilurea prescrita para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI). La glicacida es un fármaco débilmente ácido que tiene un pKa de 5,98 y es prácticamente insoluble en agua.
Se prepararon comprimidos de núcleo de glicacida como sigue:
Muestra No. Componentes % en peso
Núcleo IV Núcleo V Núcleo VI
1 Glicacida 13,33 13,33 13,33
2 Tampón Tris - 23,19 38,64
3 Manitol 77,29 54,10 38,65
4 Polivinilpirrolidona 4,00 4,00 4,00
5 Estearato de magnesio 5,00 5,00 5,00
6 Aerosil 0,38 0,38 0,38
Se mezclaron el tampón Tris (excepto en el núcleo IV) y el manitol directamente compresible y se pasaron por un tamiz de malla 30 (BSS). Se mezcló la glicacida con una parte de la porción obtenida anteriormente y después de la mezcla, se pasó por un tamiz de malla 30 (BSS). La mezcla se mezcló durante 10 minutos y se añadió polivinilpirrolidona a la mezcla. Se granuló la mezcla con agua y la pasta húmeda resultante se pasó por un tamiz de malla 18 (BSS). Los gránulos húmedos obtenidos se secaron a 50ºC durante 10 minutos y los gránulos secos se pasaron por un tamiz de malla 22 (BSS) para romper los aglomerados. Estos gránulos separados por tamaños se mezclaron después con estearato de magnesio y aerosil (todos pasados por la malla 60) y se comprimieron en forma de comprimidos biconvexos usando una máquina de perforación de comprimidos de perforación única equipada con punzones cóncavos profundos redondos de 9,5 mm. Cada comprimido tenía un peso promedio de 300 mg y contenía 40 mg de glicacida. Los comprimidos se recubrieron por el procedimiento señalado en el ejemplo 1 usando la siguiente composición de recubrimiento:
Muestra No. Componentes % en peso Gramos
1 Acetato de celulosa 2,35 40,00
2 Triacetato de glicerilo 0,47 8,00
4 Polivinilpirrolidona 0,59 10,00
5 HPMC 0,59 10,00
6 Metanol 24,00 408,51
7 Cloruro de metileno 72,00 1225,53
El recubrimiento se aplicó por el procedimiento señalado en el ejemplo 1. El recubrimiento se continuó hasta que se logró una ganancia de peso de aproximadamente el 12,00% en los comprimidos activos. Los comprimidos activos se secaron en un horno durante 16 horas a 50ºC. El estudio de liberación de estos comprimidos se llevó a cabo en 1000 ml de tampón fosfato, pH 7,4 usando un aparato USP tipo 1 (cesta) a 100 rpm. El gráfico de porcentaje de fármaco liberado frente al tiempo se muestra en la figura 9.
Los resultados mostrados en la figura 9 representan que la liberación del fármaco de la composición farmacéutica que no contenía el modificador de solubilidad fue muy escasa. Por otra parte, la composiciones farmacéuticas y contienen un modificador de solubilidad y preparadas de acuerdo con la presente invención muestran una liberación prolongada de un fármaco débilmente ácido que tienen una solubilidad limitada en los fluidos acuosos. Se ha mostrado en el ejemplo precedente que es posible mejorar la solubilidad de un fármaco débilmente ácido y por ello, su liberación mediante el incremento de la concentración del modificador de solubilidad. Se ha mostrado también que se pueden obtener velocidades de liberación significativas para un fármaco que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos mediante la elección apropiada del agente alcalinizante.
La siguiente tabla muestra el efecto de la variación de concentración del modificador de solubilidad (tampón Tris) de las composiciones fabricadas en el ejemplo anterior sobre el porcentaje de liberación del fármaco después de 6, 12 y 24 horas de la prueba de disolución.
\newpage
Proporción de fármaco- Porcentaje de liberación de fármaco en
modificador de solubilidad
Glicacida Tampón Tris 6 horas 12 horas 24 horas
10 0 5,62 9,35 21,68
3,65 6,35 79,49 97,92 106,95
2,56 7,44 91,02 100,19 104,37
Es evidente en la tabla que la liberación del componente terapéuticamente activo es dependiente de la concentración del modificador de solubilidad (tampón Tris). El incremento de la concentración del tampón Tris incrementa la liberación del fármaco en cada momento y el límite máximo de liberación del fármaco después de 24 horas.
Así pues, se ha desarrollado una composición farmacéutica novedosa para un componente terapéuticamente activo que es débilmente ácido en estado natural y que tiene una solubilidad limitada en los fluidos acuosos y biológicos, mediante la selección de agentes alcalinizantes que están en contacto inmediato con el componente terapéuticamente activo y, que después de entrar en contacto con los fluidos acuosos, elevan el pH microambiental del núcleo por encima del pKa del componente terapéuticamente activo, y también la pared de membrana de control de la velocidad aplicada al núcleo es mucho más sencilla, comprendiendo polímeros semipermeables y permeables, y no necesita la creación de orificios de liberación mediante una etapa adicional.
Las principales ventajas de la presente invención son:
1.
La composición farmacéutica se puede usar para liberación prolongada de un componente terapéuticamente activo, cuya solubilidad limitada impediría su incorporación en composiciones osmóticas convencionales.
2.
La composición farmacéutica es sencilla de fabricar y la solubilidad del componente terapéuticamente activo se puede mejorar fácilmente mediante la elección apropiada del agente(s) alcalinizante(s)/tam-pón(es), basándose en su capacidad para modular el pH microambiental.
3.
La composición farmacéutica no requiere técnicas sofisticadas como perforación con láser a través de la pared de la membrana para formar canal(es) para la liberación del fármaco, y se puede hacer una elección apropiada de los polímeros semipermeables y permeables para controlar la liberación del fármaco.
4.
La composición farmacéutica requiere un número mínimo de etapas de fabricación y es de diseño sencillo y fácilmente flexible para la producción en serie.

Claims (57)

1. Una composición farmacéutica para liberación sostenida de un resto terapéuticamente activo, comprendiendo dicha composición un núcleo de comprimido rodeado por una membrana de control de la velocidad de liberación, estando constituido dicho núcleo de comprimido por:
(i)
el resto terapéuticamente activo que tiene solubilidad limitada en los fluidos acuosos, débilmente ácida en estado natural y que tiene un pKa entre 2,5 y 7,5,
(ii)
un agente alcalinizante o un compuesto tampón en contacto inmediato con el anterior resto terapéuticamente activo,
(iii)
un soluto osmóticamente eficaz que es soluble en agua y capaz de exhibir un gradiente de presión osmótica a través de la membrana de control de la velocidad de liberación hacia los fluidos externos, y
(iv)
conteniendo opcionalmente uno o más excipientes y polímeros aceptables farmacéuticamente,
estando constituida dicha membrana de control de la velocidad de liberación por:
(i)
un polímero que forma membranas semipermeables que es insoluble en agua pero parcialmente permeable a fluidos acuosos y sustancialmente impermeable a la composición del núcleo,
(ii)
un polímero que forma membranas permeables que es soluble en agua y permeable a los fluidos acuosos, y a al menos uno de los restos de la composición del núcleo; y
(iii)
al menos un plastificante que oscila entre el 2 y el 60% en peso, respecto al peso total de los polímeros secos.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el polímero formador de membrana semipermeable y el polímero formador de membrana permeable, junto con el plastificante, se recubren sobre el núcleo del comprimido y se secan para conseguir la membrana del polímero que controla la velocidad de liberación.
3. Una composición según la reivindicación 1, en la que el resto terapéuticamente activo es un fármaco que actúa sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectora, sistema endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autacoides, sistemas alimentario y excretor, sistemas inhibitorio o autacoides e histamínico, y aquellos materiales que actúan sobre el sistema nervioso central tales como hipnóticos y sedantes.
4. Una composición según la reivindicación 1, en la que el resto terapéuticamente activo se selecciona de un grupo constituido por acetazolamida, ácido acetilsalicílico, ácido p-aminosalicílico, captopril, carbenicilina, carbenoxolona, clorpropamida, clofibrato, diclofenaco, diflunisal, ácido etacrínico, etodolaco, fenoprofeno, furosemida, glicazida, glimepirida, glipicida, gliburida, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolazamida, tolbutamida, tolmentina y zomepiraco.
5. Una composición según la reivindicación 1, en la que el resto terapéuticamente activo se selecciona preferentemente entre un agente hipoglucemiante y un agente antiinflamatorio.
6. Una composición según la reivindicación 5, en la que el agente hipoglucemiante usado se selecciona entre la categoría de sulfonilureas.
7. Una composición según la reivindicación 6, en la que la sulfonilurea usada se selecciona del grupo constituido por glipicida, glicacida, glimepirida y gliburida.
8. Una composición según la reivindicación 5, en la que el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo constituido por aspirina, paracetamol, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolmentina y zomepiraco y preferentemente se selecciona de la aspirina.
9. Una composición según la reivindicación 1, en la que la dosis del resto terapéuticamente activo por comprimido oscila entre 0,1 mg y 600 mg.
10. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente alcalinizante o el tampón usado es soluble en agua y mejora la solubilidad del resto terapéuticamente activo en los fluidos acuosos incrementando el pH microambiental del núcleo por encima del valor de pKa del resto terapéuticamente activo.
11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el agente alcalinizante usado se selecciona del grupo constituido por bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, tri(hidroximetil)aminometano, meglumina y/o la mezcla de los mismos.
12. Una composición según la reivindicación 10, en la que el tampón usado se selecciona del grupo constituido por fosfatos de sodio, fosfatos de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, acetato de sodio, tri(hidroximetil)aminometano y/o mezclas de los mismos.
13. Una composición según la reivindicación 1, en la que la proporción de componente terapéuticamente activo a agente alcalinizante está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
14. Una composición según la reivindicación 1, en la que la proporción de componente terapéuticamente activo a tampón está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
15. Una composición según la reivindicación 1, en la que el soluto osmóticamente eficaz usado se selecciona del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol y carbohidratos seleccionados del grupo constituido por sacarosa, fructosa, dextrosa, lactosa y mezclas de los agentes osmóticos anteriormente menciona-
dos.
16. Una composición según la reivindicación 15, en la que el soluto osmóticamente eficaz usado se selecciona preferentemente del grupo constituido por cloruro de sodio, manitol y lactosa.
17. Una composición según la reivindicación 1, en la que los componentes del núcleo ejercen un gradiente osmótico a través de la pared de la membrana de control de la velocidad de liberación hacia los fluidos externos.
18. Una composición según la reivindicación 1, en la que el polímero formador de membrana semipermeable es insoluble en agua y permite que el agua permee y previene sustancialmente la permeabilidad de las composiciones del núcleo del comprimido.
19. Una composición según la reivindicación 1, en la que el polímero formador de membrana semipermeable se selecciona del grupo constituido por acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos.
20. Una composición según la reivindicación 19, en la que el polímero formador de membrana semipermeable preferido se selecciona entre acetato de celulosa y etilcelulosa.
21. Una composición según la reivindicación 1, en la que la membrana permeable que se forma es soluble en agua y permite que el agua permee junto con al menos uno de los componentes del núcleo.
22. Una composición según la reivindicación 1, en la que el polímero formador de membrana permeable se selecciona del grupo constituido por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicoles, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos.
23. Una composición según la reivindicación 22, en la que el polímero formador de membrana permeable preferido se selecciona entre polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa.
24. Una composición según la reivindicación 1, en la que la proporción de membrana semipermeable de polímero insoluble en agua respecto a membrana permeable de polímero soluble en agua está en el intervalo de 9:1 a 1:9, preferentemente en el intervalo de 9:1 a 3:7.
25. Una composición según la reivindicación 1, en la que el plastificante usado tiene solubilidad controlada en el agua.
26. Una composición según la reivindicación 25, en la que el plastificante usado se selecciona del grupo constituido por sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetato de glicerilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, sorbitol líquido y/o mezclas de los mismos.
27. Una composición según la reivindicación 1, en la que se controla el grosor de la pared de la membrana ajustando el peso del polímero formador de membranarecubierto sobre el núcleo del comprimido.
28. Una composición según la reivindicación 1, en la que el grosor de la pared de la membrana oscila entre 1 y 1000 micrómetros.
29. Una composición según la reivindicación 28, en la que el grosor preferido de la pared de la membrana oscila entre 50 y 500 micrómetros.
30. Una composición según la reivindicación 1, en la que el excipiente usado aceptable farmacológicamente se selecciona(n) del grupo constituido por estearato de magnesio, talco y aerosil.
31. Una composición según la reivindicación 1, cuyo mecanismo de liberación del componente terapéuticamente activo se basa en la combinación del empuje osmótico y la difusión.
32. Un procedimiento para la preparación de composición farmacéutica según la reivindicación 1 para la liberación sostenida de un resto terapéuticamente activo, comprendiendo dicho procedimiento:
a.
preparación de una composición de núcleo mediante mezcla en seco de un resto terapéuticamente activo, un agente alcalinizante o un compuesto tampón, un soluto osmóticamente eficaz y que contiene opcionalmente uno o más excipientes y polímeros aceptables farmacéuticamente, o
b.
preparación de una composición de núcleo mediante técnicas de pegado o granulación húmeda mezclando el fármaco con el resto de excipientes incluyendo agente(s) alcalinizante(s)/tampón(es) y agentes osmóticos que usan agua, alcohol, o un codisolvente orgánico tal como el alcohol isopropílico/cloruro de metileno, en la proporción de 80/20 v/v como fluido de granulación para obtener gránulos húmedos, o
c.
mediante disolución del fármaco y el modificador de solubilidad en un disolvente acuoso u orgánico común y después de la evaporación hasta sequedad, mezclar el residuo con el agente osmótico y otros excipientes necesarios para obtener la composición del núcleo,
d.
compresión de la composición del núcleo anterior obtenida en las etapas (a), (b) y (c) para obtener núcleos del comprimido usando las máquinas de fabricar comprimidos convencionales,
e.
preparación de disolución de recubrimiento disolviendo la cantidad requerida de polímero formador de membrana semipermeable en un disolvente seleccionado entre cloruro de metileno, metanol, etanol o mezclas de los mismos.
f.
adición del polímero formador de membrana y uno o más plastificantes a la disolución de la etapa (e) con agitación continua.
g.
recubrimiento del comprimido prensado de la etapa (d) con la disolución de recubrimiento de la etapa (f) usando las técnicas seleccionadas entre el recubrimiento a presión, pulverización, inmersión o técnicas de suspensión aérea y
h.
secado del núcleo del comprimido recubierto obtenido en la etapa (g) a 45-60ºC durante aproximadamente 16 horas para obtener la composición para liberación sostenida y empaquetamiento de los comprimidos mediante procedimientos convencionales.
33. El procedimiento según la reivindicación 32 en el que en la etapa (a), la mezcla obtenida mediante mezclado seco se pasa a través de tamices estándar para obtener un tamaño de partícula uniforme para formar la composición del núcleo.
34. El procedimiento según la reivindicación 32 en el que en la etapa (b), los gránulos húmedos se secan a una temperatura que oscila entre 40 y 60ºC durante aproximadamente 10 minutos, pasando los gránulos por tamices estándar 20-22 para romper los aglomerados y para hacerlos de tamaño de partícula uniforme para obtener la composición del núcleo.
35. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el resto terapéuticamente activo se selecciona de un grupo constituido por acetazolamida, ácido acetilsalicílico, ácido p-aminosalicílico, captopril, carbenicilina, carbenoxolona, clorpropamida, clofibrato, diclofenaco, diflunisal, ácido etacrínico, etodolaco, fenoprofeno, furosemida, glicazida, glimepirida, glipicida, gliburida, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolazamida, tolbutamida, tolmentina y zomepiraco.
36. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el resto terapéuticamente activo se selecciona preferentemente entre un agente hipoglucemiante y un agente antiinflamatorio.
37. El procedimiento según la reivindicación 36, en el que el agente hipoglucemiante usado se selecciona entre la categoría de las sulfonilureas.
38. El procedimiento según la reivindicación 37, en el que la sulfonilurea usada se selecciona del grupo constituido por glipicida, glicacida, glimepirida y gliburida.
39. El procedimiento según la reivindicación 36, en el que el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo constituido por aspirina, paracetamol, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, nimesulida, tolmentina y zomepiraco y preferentemente se selecciona de la aspirina.
40. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que la dosis del resto terapéuticamente activo por comprimido oscila entre 0,1 mg y 600 mg.
41. El procedimiento según la reivindicación 32, en la que el agente alcalinizante usado se selecciona del grupo constituido por bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, tri(hidroximetil)aminometano, meglumina y/o la mezcla de los mismos.
42. El procedimiento según la reivindicación 32, en la que el tampón usado se selecciona del grupo constituido por fosfatos de sodio, fosfatos de potasio, citrato de sodio, citrato de potasio, acetato de sodio, tri(hidroximetil)aminometano y/o mezclas de los mismos.
43. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que la proporción de componente terapéuticamente activo a agente alcalinizante está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
44. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que la proporción de componente terapéuticamente activo a tampón está en el intervalo de 0,1:9,9 a 7:3.
45. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el soluto osmóticamente eficaz usado se selecciona del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol y carbohidratos seleccionados del grupo constituido por sacarosa, fructosa, dextrosa, lactosa y mezclas de los agentes osmóticos anteriormente mencionados.
46. El procedimiento según la reivindicación 45, en el que el soluto osmóticamente eficaz usado se selecciona preferentemente del grupo constituido por cloruro de sodio, manitol y lactosa.
47. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el(los) excipiente(s) usado(s) se seleccionan del grupo constituido por estearato de magnesio, talco y aerosil.
48. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el(los) polímero(s) usado(s) se seleccionan del grupo constituido por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicoles, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, polímeros de etilcelulosa de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos.
49. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el polímero formador de membrana semipermeable se selecciona del grupo constituido por acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, etilcelulosa, polímeros de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos.
50. El procedimiento según la reivindicación 49, en el que el polímero preferido formador de membrana semipermeable se selecciona entre acetato de celulosa y etilcelulosa.
51. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el polímero formador de membrana permeable se selecciona del grupo constituido por alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicoles, polímeros de etilcelulosa de ácido acrílico y metacrílico y ésteres de los mismos.
52. El procedimiento según la reivindicación 51, en el que el polímero preferido formador de membrana permeable usado se selecciona entre polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa.
53. El procedimiento según la reivindicación 32, en la que la proporción de membrana semipermeable de polímero insoluble en agua respecto a membrana permeable de polímero soluble en agua está en el intervalo de 9:1 a 1:9, preferentemente en el intervalo de 9:1 a 3:7.
54. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que se controla el grosor de la pared de la membrana ajustando el peso del polímero formador de membrana recubierto sobre el núcleo del comprimido.
55. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el peso de la disolución de recubrimiento del núcleo del comprimido es más del 20% en peso del núcleo del comprimido.
56. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el grosor de la pared de la membrana oscila entre 1 y 1000 micrómetros, preferentemente entre 50 y 500 micrómetros.
57. El procedimiento según la reivindicación 32, en el que el plastificante usado se selecciona del grupo constituido por sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetato de glicerilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, sorbitol líquido y/o mezclas de los mismos.
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