ES2328308T3 - Comprimido de liberacion controlada por via oral con nucleo unitario. - Google Patents

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Chih-Ming Chen
Steve Jan
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Abstract

Un comprimido farmacéutico de liberación controlada comprendiendo: (a) un núcleo comprendiendo: (i) de un 50 a un 98% de una biguanida como un fármaco antihiperglicémico; (ii) de un 0 a un 40% de un agente aglutinante; y (iii) de un 0 a un 20% de un potenciador de absorción; y (b) un recubrimiento de membrana semipermeable cubriendo dicho núcleo, en donde la membrana es permeable al paso de agua y de fluidos biológicos, y es impermeable al paso del fármaco antihiperglicémico, en donde dicho recubrimiento comprende de un 50 a un 99% de un polímero; de un 0 a un 40% de un potenciador de flujo; y de un 0 a un 25% de un plastificante; y (c) al menos, un paso en la membrana semipermeable, en donde el paso es una abertura, orificio, agujero, cavidad, área débil o un elemento erosionable.

Description

Comprimido de liberación controlada por vía oral con un núcleo unitario.
Antecedentes de la invención
La presente invención está relacionada con formulaciones de dosis unitaria de liberación controlada conteniendo un fármaco antihiperglicémico. Más específicamente, la presente invención está relacionada con una forma de dosificación oral comprendiendo una biguanida, como la metformina o la buformina, o una sal de las mismas farmacéuticamente aceptable, como el hidrocloruro de metformina o las sales de metformina descritas en las Patentes U.S. números 3.957.853 y 4.080.472.
En los antecedentes en este campo han sido utilizadas muchas técnicas para proporcionar formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada y controlada, con el fin de mantener los niveles terapéuticos en suero de los medicamentos y para minimizar los efectos de pérdidas de tomas de dosis de los fármacos causadas por un incumplimiento de las pautas por el paciente.
En los antecedentes previos, los comprimidos de liberación prolongada que poseen un núcleo de fármaco osmóticamente activo se encuentran rodeados por una membrana semipermeable. Estos comprimidos funcionan permitiendo a un fluido -como el fluido gástrico o el intestinal- permear la membrana de recubrimiento y disolver el ingrediente activo de tal forma que éste pueda ser liberado a través de un paso en la membrana de recubrimiento o, si el ingrediente activo es insoluble en el fluido permeante, que el mismo sea empujado a través del paso por un agente expansivo, como un hidrogel. Algunos ejemplos representativos de estos sistemas de comprimido osmótico pueden ser encontrados en las Patentes U.S. números 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407 y 4.783.337. La Patente U.S. nº 3.952.741 revela un dispositivo osmótico, en donde el agente activo es liberado de un núcleo rodeado por una membrana semipermeable únicamente después de que se haya desarrollado una presión suficiente dentro de la membrana como para reventar o romper la misma en una zona débil de ésta.
El dispositivo osmótico básico descrito en las patentes anteriormente citadas ha sido perfeccionado a lo largo del tiempo, en un esfuerzo para proporcionar un mayor control de la liberación del ingrediente activo. Por ejemplo, las Patentes U.S. números 4.777.049 y 4.851.229 describen una forma de dosificación osmótica comprendiendo una pared semipermeable que rodea a un núcleo. El núcleo contiene un ingrediente activo y un agente modulador, en donde el agente modulador hace que el ingrediente activo sea liberado a través de un paso en la membrana semipermeable de una forma pulsada. Refinamientos adicionales han incluido modificaciones en la membrana semipermeable que rodea al núcleo activo, tales como el variar las proporciones de los componentes que forman la membrana, i.e. las Patentes U.S. números 5.178.867, 4.587.117 y 4.522.625, o incrementar el número de recubrimientos que rodean al núcleo activo, i.e. las Patentes números 5.650.170 y 4.892.739.
Aunque ha sido realizado un gran número de investigaciones en relación con las composiciones de liberación controlada o sostenida y, en particular, sobre formas de dosificación osmótica, se ha realizado muy poca investigación en el área de las composiciones de liberación controlada o sostenida que utilicen fármacos antihiperglicémicos.
El trabajo limitado existente en relación con formulaciones de liberación controlada o sostenida que utilicen fármacos antihiperglicémicos, tales como el hidrocloruro de metformina, se ha limitado a la combinación del fármaco antihiperglicémico y un agente expansivo o gelificante para controlar la liberación del fármaco de la forma de dosificación. Se ve un ejemplo de esta limitada investigación en lo indicado en la WO 96/08243 y en el producto GLUCOPHAGE®, el cual es un producto que se encuentra disponible comercialmente en Bristol Myers Squibb Co., conteniendo metformina HCl.
Ha sido reportado en la 50' edición de la Physicians' Desk Reference, copyright 1996, pag. 753, que la comida disminuye la extensión y retarda ligeramente la absorción de la metformina que se encuentra en la forma de dosificación GLUCOPHAGE®. Esta disminución es mostrada en un pico de concentración aproximadamente un 40% inferior y un 25% inferior de AUC en plasma, así como una prolongación temporal de 35 minutos para alcanzar el pico de concentración en plasma después de la administración de un comprimido único de GLUCOPHAGE® conteniendo 850 mg de metformina HCl junto con comida, comparándose con un comprimido similar administrado bajo condiciones de ayuno.
Es un objetivo de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico, en donde la biodisponibilidad del fármaco no se vea disminuida por la presencia de comida.
Es un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que no utilice un polímero expansivo.
Es también un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que pueda proporcionar niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de un fármaco antihiperglicémico a un animal o a un humano que necesiten un tratamiento de este tipo, a lo largo de un período de doce horas a veinticuatro horas.
Es un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que obtenga niveles pico en plasma de 8 a 12 horas después de la administración.
Resumen de la invención
Los anteriores objetivos son conseguidos a través de una forma de dosificación de liberación controlada comprendiendo:
(a) un núcleo comprendiendo:
(i)
un fármaco antihiperglicémico;
(ii)
opcionalmente, un agente aglutinante; y
(iii)
opcionalmente, un potenciador de absorción;
(b) un recubrimiento de membrana semipermeable rodeando al núcleo; y
(c) al menos, un paso en la membrana semipermeable.
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La forma de dosificación de la presente invención puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco antihiperglicémico durante períodos de doce a veinticuatro horas, y no presenta una disminución en biodisponibilidad si el mismo es ingerido junto con comida. De hecho, es observado un ligero aumento de la biodisponibilidad del fármaco antihiperglicémico cuando la forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención es administrada junto con comida. En una realización preferida, la forma de dosificación será administrada una vez al día -idealmente con una comida o después de ella y, lo más preferido, es que lo sea junto con una comida por la tarde, o después de la misma- y proporcionará niveles terapéuticos del fármaco durante todo el día, siendo obtenidos los niveles pico en plasma de 8 a 12 horas después de la administración.
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Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinal simulado (tampón fosfato con pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de la formulación descrita en el Ejemplo 1, según es sometido a prueba conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm.
La Fig. 2 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinal simulado (tampón fosfato con pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de la formulación descrita en el Ejemplo 2, según es sometido a prueba conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm.
La Fig. 3 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinal simulado (tampón fosfato con pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de la formulación descrita en el Ejemplo 3, según es sometido a prueba conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm.
La Fig. 4 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo de la formulación descrita en el Ejemplo 1 y el perfil en plasma de la metformina in vivo del producto de metformina HCl disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®, bajo condiciones de ayuno.
La Fig. 5 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo de la formulación descrita en el Ejemplo 2 y el perfil en plasma de la metformina in vivo del producto de metformina HCl disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®, bajo condiciones de ayuno.
La Fig. 6 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo de la formulación descrita en el Ejemplo 2 y el perfil en plasma de la metformina in vivo del producto de metformina HCl disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®, bajo condiciones de comida.
La Fig. 7 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo de la formulación descrita en el Ejemplo 3 y el perfil en plasma de la metformina in vivo del producto de metformina HCl disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®, bajo condiciones de comida (después del desayuno).
La Fig. 8 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo de la formulación descrita en el Ejemplo 3 y el perfil en plasma de la metformina in vivo del producto de metformina HCl disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®, bajo condiciones de comida (después de la cena).
Descripción detallada de la invención
El término fármaco antihiperglicémico, conforme es usado en esta especificación, se refiere a los fármacos que son útiles a la hora de controlar o manejar la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM). El fármaco antihiperglicémico es una biguanida, como la metformina o la buformina, o una sal de las mismas farmacéuticamente aceptable, como el hidrocloruro de metformina.
El agente aglutinante puede ser cualquier aglutinante convencional conocido farmacéuticamente aceptable, como la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la etilcelulosa, el polimetacrilato, las ceras y similares. Pueden ser utilizadas también mezclas de los agentes aglutinantes anteriormente citados. Los agentes aglutinantes preferidos son solubles en agua, tales como la polivinilpirrolidona, con un peso molecular medio de 25.000 a 3.000.000. El agente aglutinante representa, aproximadamente, de un 0 a un 40% del peso total del núcleo y, preferiblemente, de un 3% a un 15% del peso total del núcleo.
El núcleo puede comprender, opcionalmente, un potenciador de la absorción. El potenciador de absorción puede ser cualquier tipo de los potenciadores de absorción usualmente conocidos en este campo, como un ácido graso, un surfactante, un agente quelante, una sal biliar o mezclas de los mismos. Ejemplos de algunos potenciadores de absorción preferidos son los ácidos grasos, tales como el ácido cáprico, el ácido oléico y sus monoglicéridos; surfactantes tales como el lauril sulfato de sodio, el taurochocolate sódico y el polisorbato 80; agente quelantes tales como el ácido cítrico, el ácido fítico, el ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA) y el etileno glicol-bis(\beta-aminoetil éter)-N,N,N,N-ácido tetraacético (EGTA). El núcleo comprende, aproximadamente, de un 0 a un 20% del potenciador de absorción - basándose en el peso total del núcleo- y, lo más preferido, es que éste represente de un 2% a un 10% del peso total del núcleo.
El núcleo de la presente invención, el cual comprende el fármaco antihiperglicémico, el aglutinante –que preferiblemente es un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable- y el potenciador de absorción, es formado, preferiblemente, por medio de la granulación húmeda de los ingredientes del núcleo y de la compresión en una prensa rotatoria de los gránulos con la adición de un lubricante hasta formar un comprimido. El núcleo puede ser formado también por medio de la granulación en seco de los ingredientes del núcleo y de la compresión de los gránulos con la adición de un lubricante para formar comprimidos, o por compresión directa.
Pueden ser incluidos también en el núcleo otros excipientes conocidos habitualmente, tales como lubricantes, pigmentos o tintes.
El núcleo homogéneo es recubierto con una membrana semipermeable, preferiblemente una membrana polimérica modificada, con el fin de formar el comprimido de liberación controlada de la invención. La membrana semipermeable es permeable al paso de un fluido externo, como el agua y los fluidos biológicos, y es impermeable al paso del fármaco antihiperglicémico del núcleo. Los materiales que son útiles a la hora de formar la membrana semipermeable son los ésteres de celulosa, los diésteres de celulosa, los triésteres de celulosa, los éteres de celulosa, el éster-éter de celulosa, el acilato de celulosa, el diacilato de celulosa, el triacilato de celulosa, el acetato de celulosa, el diacetato de celulosa, el triacetato de celulosa, el acetato propionato de celulosa y el acetato butirato de celulosa. Son descritos en las Patentes U.S. números 3.845.770, 3.196.899, 4.008.719, 4.036.228 y 4.11210 otros polímeros adecuados. El material más preferido para la membrana semipermeable es el acetato de celulosa, comprendiendo un contenido de acetilo de un 39,3 a un 40,3%, disponible comercialmente en Eastman Fine Chemicals.
En una realización alternativa, la membrana semipermeable puede ser formada con los polímeros anteriormente descritos y un agente potenciador de flujo. El agente potenciador de flujo incrementa el volumen de fluido embebido en el núcleo, con el fin de permitir que la forma de dosificación dispense substancialmente todo el fármaco antihiperglicémico a través del paso y/o de la membrana porosa. El agente potenciador de flujo puede ser un material soluble en agua o un material entérico. Algunos ejemplos de los materiales preferidos que son útiles como potenciadores de flujo son el cloruro sódico, el cloruro potásico, la sucrosa, el sorbitol, el mannitol, el polietileno glicol (PEG), el propileno glicol, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmeticelulosa, el ftalato de la hidroxipropilmeticelulosa, el ftalato del acetato de celulosa, los alcoholes polivinílicos, los copolímeros del ácido metacrílico y mezclas de los mismos. El potenciador de flujo preferido es el PEG 400.
El potenciador de flujo puede ser también un fármaco que sea soluble en agua, como la metformina o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un fármaco que sea soluble bajo condiciones intestinales. Si el potenciador de flujo es un fármaco, la presente forma de dosificación presenta la ventaja añadida de proporcionar una liberación inmediata del fármaco que sea seleccionado como potenciador de flujo.
El agente potenciador de flujo representa, aproximadamente, de un 0 a un 40% del peso total del recubrimiento, siendo lo más preferido que represente de un 2% a un 20% del peso total del recubrimiento. El agente potenciador de flujo se disuelve o se filtra desde la membrana semipermeable para formar caminos en la membrana semipermeable, con el fin de que el fluido entre en el núcleo y disuelva el ingrediente activo.
La membrana semipermeable puede ser formada también con excipientes usualmente conocidos, tales como un plastificante. Algunos plastificantes habituales conocidos incluyen el adipato, el azelato, el enzoato, el citrato, el estearato, el isoebucato, el sebacato, el trietil citrato, el tri-n-butil citrato, el acetil tri-n-butil citrato, los ésteres del ácido cítrico y aquéllos descritos en la Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 10 (1969), publicada por John Wiley & Sons. Los plastificantes preferidos son la triacetina, el monoglicérido acetilado, el aceite de semilla de uva, el aceite de oliva, el aceite de sésamo, el acetiltributilcitrato, el acetiltrietilcitrato, la glicerina, el sorbitol, el dietiloxalato, el dietilmalato, el dietilfumarato, el dibutilsuccinato, el dietilmalonato, el dioctilftalato, el dibutilsebacato, el trietilcitrato, el tributilcitrato, el gliceroltributirato y similares. Dependiendo del plastificante determinado, pueden ser utilizadas cantidades que van desde un 0 a un 25% y, preferiblemente, de un 2% a un 15% de plastificante, basándose en el peso total del recubrimiento.
Conforme es utilizado aquí, el término paso es una abertura, orificio, agujero, cavidad, área débil o un elemento erosionable, como un tapón de gelatina, que se erosiona para formar un paso osmótico para la liberación del fármaco antihiperglicémico desde la forma de dosificación. Puede ser encontrada una descripción detallada del paso en Patentes U.S. tales como las patentes números 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407, 4.783.337 y 5.071.607.
Por lo general, el recubrimiento de membrana alrededor del núcleo representará de un 1% a un 5% y, preferiblemente, de un 2% a un 3%, basándose en el peso total del núcleo y del recubrimiento.
En una realización alternativa, la forma de dosificación de la presente invención puede comprender también una cantidad efectiva del fármaco antihiperglicémico que se encuentra disponible para su liberación inmediata. La cantidad efectiva de fármaco antihiperglicémico para liberación inmediata puede recubrir la membrana semipermeable de la forma de dosificación, o puede encontrarse incorporada a la membrana semipermeable.
En una realización preferida, la forma de dosificación presentará la siguiente composición:
1
Las formas de dosificación preparadas conforme a la presente invención deben exhibir el siguiente perfil de disolución cuando son sometidas a prueba en un aparato USP de tipo 2, a 75 rpm, en 900 ml de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato, pH 7.5) y a 37ºC:
2
En la preparación de los comprimidos de la invención pueden ser utilizados diversos solventes convencionales de sobra conocidos, con el fin de preparar los gránulos y aplicar el recubrimiento externo a los comprimidos de la invención. Adicionalmente, pueden ser utilizados para optimizar las formulaciones de la invención distintos diluyentes, excipientes, lubricantes, tintes, pigmentos, dispersantes, etc., los cuales son revelados en Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 1995.
Descripción de las realizaciones preferidas Ejemplo 1
Es preparado conforme se indica a continuación un comprimido de liberación controlada conteniendo 850 mg de metformina HCl y poseyendo la siguiente fórmula:
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I Núcleo
3
4 
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(a) Granulación
La metformina HCl es disgregada haciéndola pasar a través de una pantalla de malla 40 y recolectándola en un contenedor limpio forrado de polietileno. La providona, K-30, y el fosfato de sodio tribásico son disueltos en agua purificada. La metformina HCl disgregada es añadida a continuación a un granulador de lecho fluidizado en spray y es granulada por medio del rociado de la solución aglutinante de providona y de fosfato de sodio tribásico, bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire de admisión de 50-70ºC; presión de aire de atomización de 1-3 bares; y velocidad de rociado de 10-100 ml/min.
Una vez que la solución aglutinante es consumida, los gránulos son secados en el granulador hasta que la pérdida en secado es inferior al 2%. Los gránulos secos son pasados a través de un Cornil equipado con el equivalente a una pantalla de malla 18.
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(b) Tableteado
El estearato de magnesio es pasado a través de una pantalla de acero inoxidable de malla 40 y es mezclado con los gránulos de metformina HCl durante aproximadamente cinco (5) minutos. Después de que la mezcla tenga lugar, los gránulos son comprimidos en una prensa rotatoria equipada con perforadores redondos cóncavos estándar de 15/32'' (perforador inferior plano, perforador superior con un punzón indentador de aproximadamente 1 mm).
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(c) Recubrimiento Sellador (opcional)
El núcleo del comprimido es recubierto por sellado con un material Opadry u otro material adecuado soluble en agua por medio, primeramente, de la disolución del material Opadry -preferiblemente Opadry Clear- en agua purificada. La solución Opadry es rociada a continuación sobre el núcleo del comprimido utilizando un cilindro recubridor bajo las siguientes condiciones: tempera de salida del aire de 38-42°C; presión de atomización de 28-40 psi; y velocidad de rociado de 10-15 ml/min. El núcleo del comprimido es recubierto con la solución selladora hasta que es obtenido un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente el 2%.
II Recubrimiento de Liberación Sostenida
5
(d) Recubrimiento de Liberación Sostenida
El acetato de celulosa es disuelto en acetona al tiempo que se agita con un homogenizador. Son añadidos el polietileno glicol 400 y la triacetina a la solución de acetato de celulosa, y son agitados hasta que es obtenida una solución transparente. La solución de recubrimiento transparente es rociada a continuación sobre los comprimidos recubiertos por sellado en un recubridor de lecho fluidizado, empleando las siguientes condiciones: temperatura del producto de 16-22ºC; presión de atomización de aproximadamente 3 bares; y velocidad de rociado de 120-150 ml/min. El comprimido de núcleo sellado es recubierto hasta que es obtenido un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente un 3%.
El comprimido resultante es sometido a prueba en fluido intestinal simulado (pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF), conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm y se encontró que presentaba el siguiente perfil de liberación:
6
El perfil de liberación en pH 7.5 y en SGF del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo es mostrado en la Figura 1.
La Figura 4 representa el perfil en plasma de metformina in vivo del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo. También es mostrado en la Figura 4 el perfil en plasma de metformina in vivo del GLUCOPHAGE®, un producto farmacéutico disponible comercialmente que contiene el fármaco metformina HCl.
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Ejemplo 2
Es preparado conforme se indica a continuación un comprimido de liberación controlada conteniendo 850 mg de metformina HCl, y que presenta la fórmula:
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I Núcleo
7
(a) Granulación
La metformina HCl y el lauril sulfato de sodio son disgregados haciéndoles pasar a través de una pantalla de malla 40 y recolectándolos en un contenedor limpio forrado de polietileno. La providona, K-90F, es disuelta en agua purificada. La metformina HCl y el lauril sulfato de sodio disgregados son añadidos a continuación a un granulador de lecho fluidizado en spray y son granulados por medio de rociado de la solución aglutinante de providona, bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire de admisión de 50-70ºC; presión de aire de atomización de 1-3 bares; y velocidad de rociado de 10-100 ml/min.
Una vez que la solución aglutinante es consumida, los gránulos son secados en el granulador hasta que la pérdida en secado es inferior al 2%. Los gránulos secos son pasados a través de un Cornil equipado con el equivalente a una pantalla de malla 18.
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(b) Tableteado
El estearato de magnesio es pasado a través de una pantalla de acero inoxidable de malla 40 y es mezclado con los gránulos de metformina HCl durante aproximadamente cinco (5) minutos. Después de que la mezcla tenga lugar, los gránulos son comprimidos en una prensa rotatoria equipada con perforadores redondos cóncavos estándar de 15/32'' (perforador inferior plano, perforador superior con un punzón indentador de aproximadamente 1 mm).
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(c) Recubrimiento Sellador (opcional)
El núcleo del comprimido es recubierto por sellado con un material Opadry u otro material adecuado soluble en agua por medio, primeramente, de la disolución del material Opadry -preferiblemente Opadry Clear- en agua purificada. La solución Opadry es rociada a continuación sobre el núcleo del comprimido utilizando un cilindro recubridor bajo las siguientes condiciones: tempera de salida del aire de 38-42ºC; presión de atomización de 28-40 psi; y velocidad de rociado de 10-15 ml/min. El núcleo del comprimido es recubierto con la solución selladora hasta que es obtenido un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente el 2%.
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II Recubrimiento de Liberación Sostenida
8 
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(d) Recubrimiento de Liberación Sostenida
El acetato de celulosa es disuelto en acetona al tiempo que se agita con un homogenizador. Son añadidos el polietileno glicol 400 y la triacetina a la solución de acetato de celulosa, y son agitados hasta que es obtenida una solución transparente. La solución de recubrimiento transparente es rociada a continuación sobre los comprimidos recubiertos por sellado en un recubridor de lecho fluidizado, empleando las siguientes condiciones: temperatura del producto de 16-22ºC; presión de atomización de aproximadamente 3 bares; y velocidad de rociado de 120-150 ml/min. El comprimido de núcleo sellado es recubierto hasta que es obtenido un nivel de recubrimiento teórico de aproximadamente un 3%.
El comprimido resultante es sometido a prueba en fluido intestinal simulado (pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF), conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm y se encontró que presentaba el siguiente perfil de liberación:
9
El perfil de liberación en pH 7.5 y en SGF del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo es mostrado en la Figura 2.
La Figura 5 representa el perfil en plasma de metformina in vivo del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo bajo condiciones de ayuno. La Figura 5 muestra también el perfil en plasma de metformina in vivo del producto GLUCOPHAGE® bajo condiciones de ayuno.
La Figura 6 representa el perfil en plasma de metformina in vivo del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo bajo condiciones con alimento. La Figura 6 muestra también el perfil en plasma de metformina in vivo del producto GLUCOPHAGE® bajo condiciones con alimento.
Las Figuras 5 y 6 muestran claramente que las formas de dosificación preparadas conforme a la presente invención muestran una biodisponibilidad consistente tanto bajo condiciones con alimento como bajo condiciones de ayuno, mientras que la biodisponibilidad del producto GLUCOPHAGE® disminuye en presencia de comida.
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Ejemplo 3
Es preparado conforme se describe en el Ejemplo 2 un comprimido de liberación controlada conteniendo 850 mg de metformina HCl y presentando la misma fórmula que en el Ejemplo 2, a excepción de que fue perforado un agujero adicional sobre el lado plano del comprimido recubierto. El agujero adicional tenía un diámetro de aproximadamente 1 mm.
El comprimido resultante es sometido a prueba en fluido intestinal simulado (pH 7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF), conforme al procedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75 rpm y se encontró que presentaba el siguiente perfil de liberación:
10
El perfil de liberación en pH 7.5 y en SGF del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo es mostrado en la Figura 3.
La Figura 7 representa el perfil en plasma de metformina in vivo del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo cuando es administrado poco después del desayuno. La Figura 7 muestra también el perfil en plasma de metformina in vivo del producto GLUCOPHAGE® administrado poco después del desayuno.
La Figura 8 representa el perfil en plasma de metformina in vivo del producto de liberación sostenida preparado en este Ejemplo cuando es administrado poco después de la cena. La Figura 8 muestra también el perfil en plasma de metformina in vivo del producto GLUCOPHAGE® administrado poco después de la cena.
\newpage
La Tabla 1 es un resumen de los datos de biodisponibilidad comparados, la relación prueba/referencia, mostrados en las Figuras 4-8, en donde el producto GLUCOPHAGE® es el producto de referencia en un bioestudio cruzado a dos vías con n=6.
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TABLA 1
11 
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Los resultados indicados en la Tabla 1 y en las Figuras 4-8 muestran que las formas de dosificación preparadas conforme a la presente invención muestran un incremento en la biodisponibilidad del fármaco antihiperglicémico en presencia de comida, especialmente cuando es ingerida con la cena o poco después de la misma.

Claims (28)

1. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada comprendiendo:
(a)
un núcleo comprendiendo:
(i)
de un 50 a un 98% de una biguanida como un fármaco antihiperglicémico;
(ii)
de un 0 a un 40% de un agente aglutinante; y
(iii)
de un 0 a un 20% de un potenciador de absorción; y
(b)
un recubrimiento de membrana semipermeable cubriendo dicho núcleo, en donde la membrana es permeable al paso de agua y de fluidos biológicos, y es impermeable al paso del fármaco antihiperglicémico, en donde dicho recubrimiento comprende de un 50 a un 99% de un polímero; de un 0 a un 40% de un potenciador de flujo; y de un 0 a un 25% de un plastificante; y
(c)
al menos, un paso en la membrana semipermeable, en donde el paso es una abertura, orificio, agujero, cavidad, área débil o un elemento erosionable.
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2. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el fármaco antihiperglicémico es la metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el fármaco antihiperglicémico es la buformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el agente aglutinante es soluble en agua.
5. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el agente aglutinante soluble en agua es la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, las ceras o mezclas de las mismas.
6. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 5, en donde el agente aglutinante soluble en agua es la polivinilpirrolidona.
7. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es seleccionado de entre el grupo consistente en ácidos grasos, surfactantes, agentes quelantes, sales biliares o mezclas de los mismos.
8. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es un ácido graso seleccionado de entre el grupo consistente en ácido cáprico, ácido oléico o sus monoglicéridos.
9. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es un surfactante seleccionado de entre el grupo consistente en lauril sulfato de sodio, taurochocolate sódico y polisorbato 80.
10. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es un agente quelante seleccionado de entre el grupo consistente en ácido cítrico, ácido fítico, ácido etilenodiamina tetraacético y etilenoglicol-bis(\beta-aminoetil éter)-N,N,N,N-ácido tetraacético.
11. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es una sal biliar.
12. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el potenciador de absorción es el lauril sulfato de sodio.
13. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde la membrana semipermeable que rodea al núcleo es un derivado de la celulosa insoluble en agua.
14. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 13, en donde el derivado de celulosa insoluble en agua en la membrana que rodea al núcleo es el acetato de celulosa.
15. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde la membrana semipermeable comprende un potenciador de flujo.
16. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 15, en donde el potenciador de flujo es el cloruro sódico, el cloruro potásico, la sucrosa, el sorbitol, el mannitol, el polietileno glicol, el propileno glicol, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmeticelulosa, el ftalato de la hidroxipropilmeticelulosa, el ftalato del acetato de celulosa, los alcoholes polivinílicos, los copolímeros del ácido metacrilico o mezclas de los mismos.
17. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 16, en donde el potenciador de flujo es el polietileno glicol, con un peso medio molecular de entre 380 y 420.
18. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde la membrana semipermeable comprende un plastificante.
19. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 18, en donde el plastificante es la triacetina.
20. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde son formados dos pasos, al menos, en la membrana semipermeable.
21. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el nivel pico en plasma es obtenido de 8 a 12 horas después de la administración.
22. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente una cantidad efectiva del fármaco antihiperglicémico recubriendo la membrana semipermeable, o mezclado junto con la membrana semipermeable, con el fin de proporcionar una liberación inmediata de una cantidad efectiva del fármaco antihiperglicémico.
23. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende:
de un 75 a un 95% del fármaco;
de un 3 a un 15% del agente aglutinante; y
de un 2 a un 10% del potenciador de absorción;
y el recubrimiento comprende:
de un 75 a un 95% de polímero;
de un 2 a un 20% de potenciador de flujo; y
de un 2 a un 15% de plastificante.
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24. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, que muestra el siguiente perfil de disolución cuando es sometido a prueba en un aparato USP tipo 2, a 75 r.p.m., en 900 ml de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato pH 7.5) y a 37ºC:
después de 2 horas es liberado de un 0 a un 25% del fármaco;
después de 4 horas es liberado de un 10 a un 45% del fármaco;
después de 8 horas es liberado de un 30 a un 90% del fármaco;
después de 12 horas es liberado no menos de un 50% del fármaco;
después de 16 horas es liberado no menos de un 60% del fármaco; y
después de 20 horas es liberado no menos de un 70% del fármaco.
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25. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, que muestra el siguiente perfil de disolución cuando es sometido a prueba en un aparato USP tipo 2, a 75 r.p.m., en 900 ml de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato pH 7.5) y a 37ºC:
después de 2 horas es liberado de un 0 a un 15% del fármaco;
después de 4 horas es liberado de un 20 a un 40% del fármaco;
después de 8 horas es liberado de un 45 a un 90% del fármaco;
después de 12 horas es liberado no menos de un 60% del fármaco;
después de 16 horas es liberado no menos de un 70% del fármaco; y
después de 20 horas es liberado no menos de un 80% del fármaco.
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26. Un comprimido antihiperglicémico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, comprendiendo:
(a)
un núcleo consistente en:
(i)
metformina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable;
(ii)
un agente aglutinante soluble en agua;
(iii)
un potenciador de la absorción; y
(b)
un recubrimiento de membrana semipermeable cubriendo dicho núcleo, comprendiendo:
(i)
acetato de celulosa;
(ii)
un potenciador de flujo; y
(iii)
un plastificante; y
(c)
al menos, un paso en la membrana semipermeable.
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27. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 26, en donde el nivel pico en plasma es obtenido de 8 a 12 horas después de su administración.
28. El comprimido farmacéutico de liberación controlada, conforme es definido en la reivindicación 1, en donde el comprimido no utiliza un polímero expansivo.
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