ES2248747T3 - Procedimiento mejorado para la fabricacion de 4-(6-bromohexiloxi) -butilbenzol. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la fabricacion de 4-(6-bromohexiloxi) -butilbenzol.Info
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Abstract
Método para la fabricación del 4-(6-bromohexiloxi)- butilbenzol por la reacción de 4-fenilbutanol con 1, 6- dibromohexano en presencia de una base y de un catalizador de transferencia de fases, que se caracteriza por que se añade 4-fenilbutanol a un medio de dilución para tener una mezcla formada por 1, 6-dibromohexano, una base, un catalizador de transferencia de fases y un medio de dilución.
Description
Procedimiento mejorado para la fabricación de
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol.
La presente invención hace referencia a un
procedimiento mejorado para la fabricación del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol
mediante la reacción del 4-fenilbutanol con
1,6-dibromohexano en presencia de una base y un
catalizador de transferencia de fases, así como al uso del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol así
fabricado para la fabricación de Salmeterol de un modo conocido.
El
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol es
un producto intermedio valioso para fabricar el principio activo
Salmeterol, que se utiliza como broncodilatador para el tratamiento
del asma o de la bronquitis crónica.
Según la teoría de la patente alemana DE 34 14
752 se prepara el compuesto
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol
mediante la reacción del 4-fenilbutanol con
1,6-dibromohexano con una dispersión de hidruro
sódico como base. Por motivos de seguridad apenas se realiza una
producción a escala técnica utilizando dispersiones de hidruro
só-
dico.
dico.
La patente europea EP 1 132 373 describe un
método de laboratorio para la fabricación del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol, en
el cual se agita durante 20 segundos a temperatura ambiente una
mezcla formada por 4-fenilbutanol,
1,6-dibromohexano, hidróxido potásico y bisulfato de
tetrabutilamonio. Este método de laboratorio no se puede realizar a
escala técnica, ya que esta reacción es fuertemente exotérmica, lo
que conduce a un fuerte incremento de la temperatura de reacción,
mientras que se forman residuos difícilmente agitables y productos
secundarios que disminuyen el rendimiento (productos de
eliminación).
La presente invención tiene por tanto el cometido
de mostrar un método que permita fabricar a gran escala técnica y
con buen rendimiento
4-(6-bromohexiloxi)-butilfenzol y
con ello evitar los inconvenientes que aparecen en los métodos
actualmente conocidos.
Sorprendentemente se ha averiguado que el
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol
puede fabricarse con un buen rendimiento y a escala técnica mediante
la reacción del 4-fenilbutanol con
1,6-dibromohexano en presencia de una base y de un
catalizador de transferencia de fases, mientras que se añade
4-fenilbutanol a un medio diluyente para dar la
mezcla formada por 1,6-dibromohexano, una base, un
catalizador de transferencia de fases y un medio di-
luyente.
luyente.
Otro objetivo de la invención es un método para
la fabricación de Salmeterol en el que el
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol se
fabrica tal como se ha indicado y se trata de nuevo siguiendo un
método conocido.
Las formas de ejecución preferidas del método
conforme a la invención son métodos, en los que:
- A)
- se emplea como base un hidróxido de metal alcalino, como por ejemplo, el hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en especial el hidróxido de potasio en polvo;
- B)
- como catalizador de transferencia de fases (PTK) se emplea una sal de tetraalquilamonio o bien tetraalquilfosfonio, en la que los grupos alquilo respectivos pueden ser iguales o distintos, como por ejemplo, las sales de tetraoctilamonio, metiltrioctilamonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrahexilamonio Aliquat 175 (tributilmetilamonio) o bien Aliquat 336 (metiltrioctilamonio). Preferiblemente el PTK es un halogenuro de tetraalquilamonio, un sulfato de tetraalquilamonio, un bisulfato de tetraalquilamonio, un nitrato de tetraalquilamonio o bien un fosfato de tetraalquilamonio, en particular un bisulfato de tetraalquilamonio, y muy especialmente un bisulfato de tetra-n-butilamonio.
El término "alquilo" tal como se ha empleado
antes y posteriormente haciendo referencia al catalizador de
transferencia de fases engloba grupos alquilo ramificados y de
cadena lineal con 1 hasta 8, preferiblemente 2 hasta 6,
especialmente 4 átomos de carbono. Como grupos alquilo se prefieren
por tanto el grupo etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
2-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
neo-pentilo, n-hexilo y
2-hexilo.
Otras formas de ejecución preferidas del método
conforme a la invención son los procedimientos, donde:
- C)
- se emplea como medio de dilución un hidrocarburo aromático, preferiblemente el benzol, toluol o xilol, en particular el toluol, o bien un hidrocarburo alifático halogenado, preferiblemente el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o dicloroetano, especialmente el diclorometano;
- D)
- se lleva a cabo la reacción en un intervalo de temperatura de -10ºC hasta +30ºC, preferiblemente de 0ºC hasta 28ºC, en particular de 20 hasta 25ºC;
- E)
- se añade el 4-fenilbutanol en 10 hasta 240 minutos, preferiblemente entre 15 y 60 minutos y la mezcla de reacción obtenida se agita de nuevo durante 30 hasta 180 minutos, preferiblemente de 45 hasta 150 minutos;
- F)
- se emplean 0,75 hasta 2,5 equivalentes, preferiblemente 1,5 hasta 2,2 equivalentes, en particular unos 2 equivalentes de 1,6-dibromohexano respecto a 1 equivalente de 4-fenilbutanol;
- G)
- se emplean 2,5 hasta 5,5 equivalentes, preferiblemente 2,8 hasta 5,2 equivalentes, en particular 3,0 hasta 4,0 equivalentes de base respecto a 1 equivalente de 4-fenilbutanol;
- H)
- se emplean 0,01 hasta 0,5 equivalentes, preferiblemente 0,02 hasta 0,2 equivalentes, en particular 0,05 hasta 0,15 equivalentes de catalizador de transferencia de fases respecto a 1 equivalente de 4-fenilbutanol;
- I)
- la mezcla de 1,6-dibromohexano, una base, un catalizador de transferencia de fases y un medio de dilución contiene 1,5 hasta 4,0 partes en volumen, preferiblemente 2,0 hasta 3,0 partes en volumen, especialmente 2,2 hasta 2,8 partes en volumen de un medio de dilución respecto a una parte en volumen de 1,6-dibromohexano;
- J)
- la mezcla de 4-fenilbutanol y 1,5 hasta 10 partes en volumen del medio de dilución, preferiblemente 2,0 hasta 6,0 partes en volumen, en particular 3,0 hasta 5,0 partes en volumen del medio de dilución respecto a una parte en volumen de 4-fenilbutanol;
- K)
- se añade agua a la mezcla de reacción tras finalizar la reacción, se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua, se concentra a una presión reducida y se destila el residuo de forma fraccionada a un vacío elevado.
En una forma de ejecución especialmente preferida
se añade agitando 1 equivalente de 4-fenilbutanol en
un volumen aproximadamente el doble de toluol en un periodo de
tiempo de 10 hasta 60 minutos a una mezcla de unos 2 equivalentes de
1,6-dibromohexano, 3 hasta 5 equivalentes de KOH,
aproximadamente 0,1 equivalentes de bisulfato de
tetra-n-butilamonio y un volumen 4
hasta 6 veces de toluol respecto al volumen de
4-fenilbutanol a una temperatura entre 20 y 30ºC.
Tras finalizar la adición se lava con toluol y se agita de nuevo 90
hasta 360 minutos, preferiblemente 180 hasta 240 minutos a una
temperatura entre 20 y 30ºC. A continuación se añade agua, se separa
la fase orgánica y se lava con agua. La fase orgánica se concentra y
se destila el residuo de forma fraccionada en un elevado vacío.
Otros aspectos preferidos del modo de proceder
conforme a la invención son los elevados rendimientos
espacio-tiempo en el actual proceso así como los
elevados rendimientos y la pureza del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol, que
puede ser tratado de nuevo directamente o bien después de la
destilación para dar el Salmeterol.
A partir del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol
fabricado según el proceso conforme a la invención se lleva a cabo
la fabricación del Salmeterol de un modo conocido, tal como por
ejemplo se ha descrito en la DE 34 14 752 o bien en la EP 1 132
373.
Los ejemplos siguientes contribuyen a la
ilustración en forma de ejemplos del procedimiento realizado para
fabricar
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol. Se
han de entender meramente como posibles modos de proceder
representados en forma de ejemplos, sin limitar la invención a su
contenido.
A una mezcla de 509,6 ml (3,3 moles) de
1,6-dibromohexano, 402 g de potasa cáustica (6,1
moles de KOH) en polvo, 5,6 g (0,165 moles) de bisulfato de
tetra-n-butilamonio y 1250 ml de
toluol a una temperatura entre 20 y 25ºC se añade agitando una
mezcla de 247,5 ml (1,65 moles) de 4-fenilbutanol y
500 ml de toluol durante 45 minutos.
Tras finalizar la adición se lava con 125 ml de
toluol y se agita de nuevo durante 2,5 horas a una temperatura entre
20 y 25ºC. Seguidamente se añaden 1875 ml de agua, se separa la fase
orgánica y se lava dos veces con 1250 ml de agua, respectivamente.
La fase orgánica se concentra en un vaporizador de rotación a una
presión reducida y el residuo se destila de forma fraccionada en un
elevado vacío (p<0,1 mbar). Se obtienen 408,5 g (79% d.Th.) del
compuesto en forma de aceite incoloro.
A una mezcla de 20,2 ml (0,131 moles) de
1,6-dibromohexano, 16 g de potasa cáustica en polvo
(0,242 moles de KOH), 2,2 g (0,0066 moles)de bisulfato de
tetra-n-butilamonio y 50 ml de
toluol se añade agitando a una temperatura entre 25 y 30ºC una
mezcla de 10 ml (0,0655 moles) de 4-fenilbutanol y
20 ml de toluol durante 15 minutos.
Tras finalizar la adición se lava con 5 ml de
toluol y se agita de nuevo durante 2 horas a una temperatura entre
25 y 30ºC. Seguidamente se añaden 75 ml de agua, se separa la fase
orgánica y se lava dos veces con 50 ml de agua, respectivamente. La
fase orgánica se concentra en un vaporizador de rotación a una
presión reducida y el residuo se destila de forma fraccionada en un
elevado vacío (p<0,1 mbar). Se obtienen 14,62 g (71% d.Th.) del
compuesto en forma de aceite incoloro.
Ejemplo de comparación
1
A una mezcla de 5 ml (0,0323 moles) de
4-fenilbutanol y 10,1 ml(0,0657 moles) de
1,6-dibromohexano, se añaden 8 g de potasa cáustica
en polvo (0,121 moles de KOH), de manera que la temperatura sube a
unos 30ºC. Seguidamente se añaden 1,1g (0,0033 moles) de bisulfato
de tetra-n-butilamonio, por lo que
la temperatura asciende a unos 65ºC.
Tras finalizar la adición se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra, el
filtrado se recoge en 50 ml de éter dietílico y se mezcla con 50 ml
de agua. La fase orgánica se separa y se seca. La fase orgánica se
concentra en un vaporizador de rotación a una presión reducida y el
residuo se destila de forma fraccionada a un vacío elevado (p<0,1
mbar). Se obtienen 5,8 g (56% d. Th.) de compuesto como aceite
incoloro.
Ejemplo de comparación
2
A una mezcla de 20,2 ml (0,131 moles) de
1,6-dibromohexano, 16 g de potasa cáustica en polvo
(0,242 moles de KOH) y 2,2 g (0,0066 moles)de bisulfato de
tetra-n-butilamonio se añaden
agitando a una temperatura entre 20 y 30ºC 10 ml (0,0655 moles) de
4-fenilbutanol en 15 minutos. La reacción es
exoterma de forma espontánea y la temperatura apenas se puede
controlar. Hacia el final de la adición se forman unos grumos duros
y la mezcla de reacción ya no se puede agitar más.
Claims (15)
1. Método para la fabricación del
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol por
la reacción de 4-fenilbutanol con
1,6-dibromohexano en presencia de una base y de un
catalizador de transferencia de fases, que se caracteriza
porque se añade 4-fenilbutanol a un medio de
dilución para tener una mezcla formada por
1,6-dibromohexano, una base, un catalizador de
transferencia de fases y un medio de dilución.
2. Método conforme a la reivindicación 1, que se
caracteriza porque se emplea hidróxido potásico en polvo como
base.
3. Método conforme a la reivindicación 1 ó 2, que
se caracteriza porque se emplea una sal de tetraalquilamonio
o de tetraalquilfosfonio como catalizador de transferencia de
fases.
4. Método conforme a la reivindicación 3, que se
caracteriza porque se emplea un bisulfato de
tetraalquilamonio como catalizador de transferencia de fases.
5. Método conforme a la reivindicación 1 hasta 4,
que se caracteriza porque se emplea un hidrocarburo aromático
o bien un hidrocarburo alifático halogenado como medio de
dilución.
6. Método conforme a la reivindicación 5, que se
caracteriza porque se emplea toluol o diclorometano como
medio de dilución.
7. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 6, que se caracteriza porque la reacción se lleva a
cabo en un margen de temperatura de -10ºC hasta +30ºC.
8. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 7, que se caracteriza porque se añade
4-fenilbutanol durante un periodo de 10 hasta 240
minutos y la mezcla de reacción obtenida se agita de nuevo otros 30
hasta 180 minutos.
9. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 8, que se caracteriza porque se emplean 0,75 hasta
2,5 equivalentes de 1,6-dibromohexano respecto a 1
equivalente de 4-fenilbutanol.
10. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 9, que se caracteriza porque se emplean 2,5 hasta 5,5
equivalentes de base respecto a 1 equivalente de
4-fenilbutanol.
11. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 10, que se caracteriza porque se emplean 0,01 hasta
0,5 equivalentes de catalizador de transferencia de fases respecto a
1 equivalente de 4-fenilbutanol.
12. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 11, que se caracteriza porque la mezcla de
1,6-dibromohexano, una base, un catalizador de
transferencia de fases y un medio de dilución contiene 1,5 hasta 4,0
partes en volumen de medio de dilución respecto a una parte de
1,6-dibromohexano.
13. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 12, que se caracteriza porque la mezcla de
4-fenilbutanol y medio de dilución contiene 1,5
hasta 10 partes en volumen de medio de dilución respecto a una parte
de 4-fenilbutanol.
14. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 13, que se caracteriza porque tras finalizar la
reacción se añade agua a la mezcla de reacción, las fases se
separan, la fase orgánica se lava con agua, se concentra a presión
reducida y el residuo se destila de forma fraccionada bajo un
elevado vacío.
15. Método para la fabricación del Salmeterol,
que se caracteriza porque el educto
4-(6-bromohexiloxi)-butilbenzol se
fabrica conforme a una de las reivindicaciones 1-14
y se manipula de forma conocida
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