ES2449754T3 - Un procedimiento eficiente para inducir enantioselectividad en compuestos policarbonílicos - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:**Fórmula** en donde R3 es halógeno (Cl, Br, F, I) R1 es amino o amino sustituido R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyenteseleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo C1-C6), NHCON(alquilo C1-C6)2, CO2-(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6; que comprende las etapas de: * añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base seselecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos * tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para obtener un complejo metálico quiral * añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; alcomplejo metálico quiral en un disolvente y agitar la suspensión para obtener un complejo organometálico quiral * mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.

Description

Un procedimiento eficiente para inducir enantioselectividad en compuestos policarbonílicos
La presente invención se dirige a un procedimiento rentable e industrialmente aplicable para inducir enantioselectividad con rendimientos mejorados. La presente invención también describe un procedimiento 5 mejorado para hacer complejos organometálicos.
La adición asimétrica de compuestos organometálicos a carbonilos es un método útil para producir alcoholes secundarios/terciarios quirales. Típicamente para la síntesis asimétrica, el catalizador activo se genera in situ por la reacción de ácido de Lewis con ligandos quirales. La adición de reactivos organometálicos a aldehídos y cetonas activadas se ha logrado con una enantioselectividad excelente. Con cetonas inactivadas ha habido cierto éxito, por
10 ejemplo, usando el salen 1 y el ligando de canfanosulfonamida 2.
En general, es necesaria una cantidad estequiométrica de los promotores [ácido de Lewis, p. ej., ZnR2 (R = alquilo/arilo), Zn(OTf)2, Cu(OTf)2, etc.] para estas síntesis asimétricas. Aunque usando estos promotores se han obtenido alcoholes quirales con rendimientos altos y ee de hasta 99%, tienen una aplicabilidad limitada en la síntesis
15 a escala industrial de compuestos intermedios farmacéuticos, debido a que son caros, difíciles de almacenar, difíciles de manejar, en especial los compuestos de dialquilcinc son muy pirofóricos y requieren una modificación especial para transferir el reactivo. Además, los subproductos metano/etano liberados (cuando se usa ZnMe2/ZnEt2) son un problema en la síntesis a escala industrial.
Para superar este problema, los autores de la invención describen en la presente memoria una síntesis eficaz de
20 catalizador organometálico activo formado in situ a partir de auxiliares quirales y haluros metálicos. Por ejemplo, se obtuvo el cincato de efedrina 3 por desprotonación primero del alcohol (auxiliar aquiral) y la N-pirrolidin-norefedrina (auxiliar quiral) con una base (p. ej., NaH); se añadió a los alcóxidos resultantes haluros de cinc (esquema 1A). La ventaja incluye el coste bajo de los haluros de cinc, facilidad de almacenamiento, manejo y transferencia. Además, el subproducto (haluros de sodio) formados no tienen problemas de seguridad. Basándose en este concepto, se
25 sintetizaron otros catalizadores activos usando ligandos quirales (tales como binoles, aminoalcoholes, derivados de aminoalcoholes, etilendiamina, etilendiaminas alquiladas y derivadas de etilendiaminas, en combinación con una fuente de metal basada en cinc y cobre (esquema 1).
Esquema 1
Usando estos catalizadores quirales la alquilación/alquinación de aldehídos proporcionó los alcoholes secundarios correspondientes (esquema 2),
Esquema 2
mientras que la adición a cetonas/ß-cetoésteres proporcionó los alcoholes terciarios correspondientes (esquema 3A y 3B).
Esquema 3A
Un objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula
en donde R3 es halógeno y R1 es amino o amino sustituido, por la adición de alcano/alquino (no) sustituido (R2) a una cetona usando un complejo organometálico.
Preferiblemente, el aminoalcohol es el (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol que es un compuesto intermedio clave en la síntesis del inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido efavirenz.
15 El documento EP 0981520 describe un procedimiento para preparar efavirenz, en donde la etapa clave de la síntesis es la adición de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio a la 4-cloro-2-trifluoroacetilanilina usando un aditivo quiral, un aditivo no quiral y un compuesto organocíncico para dar el (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α(trifluorometil)benceno-metanol. En una realización preferida del método reivindicado, se añade dimetilcinc o dietilcinc al aditivo quiral (1R,1S)-N-pirrolidinilnorefedrina para formar un complejo de cinc quiral, posteriormente se
20 añade un alcohol como aditivo no quiral, preferiblemente alcohol neopentílico o 2,2,2-trifluoroetanol, para formar un alcohol que contiene complejo de cinc quiral que se mezcla con ciclopropilacetiluro de cloromagnesio para formar un complejo organocíncico quiral, y finalmente el complejo organocíncico quiral se mezcla con 4-cloro-2trifluoroacetilanilina para dar el (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol.
El documento EP 1614672 describe un procedimiento alternativo para preparar efavirenz, en donde la etapa clave
25 de la síntesis comprende las etapas de proporcionar una mezcla de un ligando quiral con una sal de Zn(II), Cu(II) o Cu(I) en presencia de una base orgánica, y añadir a dicha mezcla 4-cloro-2-trifluoroacetilanilina para dar el (S)-5cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:
en donde R3 es halógeno (Cl, Br, F, I) R1 es amino o amino sustituido R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1C6)2, CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo C1-C6), NHCON(alquilo C1C6)2, CO2 –(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6;
que comprende las etapas de:
-
añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base se selecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos
-
tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para dar un complejo metálico quiral
-
añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; al complejo metálico quiral para obtener un complejo organometálico quiral
-
mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.
El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el aditivo quiral es pirrolidinilnorefedrina o su enantiómero o diastereoisómero. El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el haluro metálico es un haluro de metal de transición y los
haluros metálicos más preferidos son haluros de cinc y cobre. El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el hidruro metálico preferido es hidruro sódico. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y esta invención incluye todos los isómeros
ópticos y mezclas de los mismos.
Ejemplos
La presente invención se explicará ahora con más detalle en los siguientes ejemplos. Sin embargo, no debe considerarse que la presente invención esté limitada por los mismos. Un experto en la técnica entenderá cómo variar las preparaciones ilustradas para obtener los resultados deseados.
Ejemplo 1: Preparación de (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol
Se preparó una disolución de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio (CPA-MgCl) añadiendo ciclopropilacetileno puro
(3,62 g, 54,7 mmol) a una disolución agitada de cloruro de n-butilmagnesio (disolución 2 M en THF, 26,8 ml, 53,7 mmol) a 0-5°C. La disolución se agitó durante otras 2 h a 0-5°C. En otro matraz seco, se añadió lentamente a THF anhidro (80 ml) a 0-5°C, NaH (dispersión al 57% en aceite mineral, 4,71 g, 117,7 mmol). Se retiró el baño de hielo y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0-5ºC. Se añadieron 2,2,2trifluoroetanol (4,3 g, 3,13 ml, 42,9 mmol) y (1R,2S)-pirrolidinilnorefedrina (13,5 g, 65,8 mmol) y la disolución amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió una disolución de bromuro de cinc (11,98 g, 54 mmol) en THF (40 ml) y la suspensión se agitó durante 60 min a 25-30°C. Después la disolución de CPA-MgCl se calentó a 25-30°C y después se transfirió al reactivo de cincato de efedrina mediante cánula, a lo largo de 15 min, con THF (5 ml) como lavado, y la suspensión se agitó durante otras 2 h. Se añadió 4-cloro-2trifluoroacetilanilina (10 g, 44,7 mmol) en una porción a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa de K2CO3 al 30% (5,5 ml) y se envejeció durante 1 h. El material sólido se filtró y se lavó con THF (5 x 10 ml). Los filtrados combinados se concentraron hasta aproximadamente 10 ml a presión reducida, se añadió tolueno (100 ml) y posteriormente se lavó con ácido cítrico al 30% (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con tolueno (25 ml) y se guardaron para la recuperación de la pirrolidinilnorefedrina. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta
aproximadamente 10 ml y se añadió lentamente hexano (50 ml) con agitación. La mezcla se enfrió a 0ºC, el sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano frío (2 x 10 ml) y se secó para dar 10 g de (S)-5-cloro-α(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol puro en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 2: Preparación de hidrocloruro de (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol
Se preparó una disolución de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio (CPA-MgCl) añadiendo ciclopropilacetileno puro
(3,62 g, 54,7 mmol) a una disolución agitada de cloruro de n-butilmagnesio (disolución 2 M en THF, 26,8 ml, 53,7 mmol) a 0-5°C. La disolución se agitó durante otras 2 h a 0-5°C. En otro matraz seco, se añadió lentamente a THF anhidro (80 ml) a 0-5°C, NaH (dispersión al 57% en aceite mineral, 4,71 g, 117,7 mmol). Se retiró el baño de hielo y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0-5ºC. Se añadieron 2,2,2trifluoroetanol (4,3 g, 3,13 ml, 42,9 mmol) y (1R,2S)-pirrolidinilnorefedrina (13,5 g, 65,8 mmol) y la disolución amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió una disolución de bromuro de cinc (11,98 g, 54 mmol) en THF (40 ml) y la suspensión se agitó durante 60 min a 25-30°C. Después la disolución de CPA-MgCl se calentó a 25-30°C y después se transfirió al reactivo de cincato de efedrina mediante cánula, a lo largo de 15 min, con THF (5 ml) como lavado, y la suspensión se agitó durante otras 2 h. Se añadió 4-cloro-2trifluoroacetilanilina (10 g, 44,7 mmol) en una porción a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa de K2CO3 al 30% (5,5 ml) y se envejeció durante 1 h. El material sólido se filtró y se lavó con THF (5 x 10 ml). Los filtrados combinados se concentraron completamente a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de isopropilo (100 ml) y posteriormente se lavó con ácido cítrico al 30% (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con IPAc (25 ml) y se guardaron para la recuperación de la pirrolidinilnorefedrina. Se añadió a las fases orgánicas combinadas HCl 12 N (4,1 ml). La mezcla resultante se envejeció a 25-30ºC y después se secó por destilación azeotrópica y se lavó por barrido con IPAc (2 x 25 ml). La suspensión se envejeció durante otras 24 h a 25-30ºC y después se llevó a cabo el filtrado y lavado con IPAc frío (3 x 10 ml) y se secó para dar 10 g de hidrocloruro de (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol analíticamente puro en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 3: Preparación de (S)-5-cloro-α-(ciclopropiletinil)-2-amino-α-(trifluorometil)benceno-metanol
Se preparó una disolución de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio (CPA-MgCl) añadiendo ciclopropilacetileno puro
(36,2 g, 0,548 mol) a una disolución agitada de cloruro de n-butilmagnesio (disolución 2 M en THF, 268,0 ml, 0,535 mol) a 0-5°C. La disolución se agitó durante otras 2 h a 0-5°C. En otro matraz seco, se añadió lentamente a THF anhidro (300 ml) a 0-5°C, NaH (dispersión al 57% en aceite mineral, 44,0 g, 0,916 mol). Se retiró el baño de hielo y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0-5ºC. Se añadieron 2,2,2trifluoroetanol (43 g, 0,429 mol) y (1R,2S)-pirrolidinilnorefedrina (135 g, 0,65 mol) y la disolución amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió cloruro de cinc (73,1 g, 0,53 mol) en 4 lotes y se agitó durante 60 min a 25-30°C. Después la disolución de CPA-MgCl se calentó a 25-30°C y después se transfirió al reactivo de cincato de efedrina, a lo largo de 15 min, y la suspensión se agitó durante otras 2 h. Se añadió 4-cloro2-trifluoroacetilanilina (100 g, 0,447 mol) en una porción a la mezcla de reacción y se agitó para completar la reacción.
La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (300 ml) y se agitó durante 1 h y se inactivó en disolución de ácido cítrico 1 M (1000 ml) y se agitó durante 10 min. La capa de tolueno se separó y se lavó con agua (2 x 500 ml). La capa de tolueno se concentró completamente para dar un residuo. El residuo obtenido se disolvió en metanol (300 ml) y se aisló por la adición de agua desmineralizada (450 ml).
Rendimiento: 130 g.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:
    en donde
    5 R3 es halógeno (Cl, Br, F, I) R1 es amino o amino sustituido R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyente
    seleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1C6)2, CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo C1-C6), NHCON(alquilo C110 C6)2, CO2–(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6; que comprende las etapas de:
    •
    añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base se selecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos
    •
    tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para obtener un complejo metálico quiral
    15 • añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; al complejo metálico quiral en un disolvente y agitar la suspensión para obtener un complejo organometálico quiral
    • mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el haluro metálico es un haluro de metal de transición.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde el hidruro metálico se selecciona de haluros de cinc y cobre. 20
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073817B2 (en) * 2008-01-31 2015-07-07 Laurus Labs Private Limited Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
WO2011000532A2 (de) 2009-07-03 2011-01-06 Archimica Gmbh Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren
CN102372533B (zh) * 2011-11-01 2014-08-13 浙江新华制药有限公司 酒石酸衍生物催化端炔锌试剂对含氟烷基芳酮的不对称加成方法
CN102617370B (zh) * 2012-03-05 2014-06-04 浙江江北药业有限公司 (S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法
CN103833560B (zh) * 2013-03-25 2016-05-25 安徽贝克联合制药有限公司 (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法
CN105330554B (zh) 2015-02-15 2017-07-11 上海迪赛诺药业股份有限公司 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法
CN111548317A (zh) * 2020-04-28 2020-08-18 苏州纪元康生物科技有限公司 一种依法韦伦合成方法及制备其中间体方法
CN113968791A (zh) * 2021-11-18 2022-01-25 盐城迪赛诺制药有限公司 一种依非韦伦关键中间体的制备方法
CN115010682A (zh) * 2022-06-24 2022-09-06 盐城迪赛诺制药有限公司 依非韦伦关键中间体酸化过程无机酸替代有机酸的方法
CN115073310A (zh) * 2022-07-05 2022-09-20 盐城迪赛诺制药有限公司 一种降低依非韦伦关键中间体母液中特定杂质的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665720A (en) * 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5633405A (en) * 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one
AR011731A1 (es) * 1997-05-16 2000-08-30 Merck & Co Inc Un proceso de reaccion de adicion enantioselectiva eficiente utilizando un reactivo de organozinc.
DE19812480A1 (de) * 1998-03-21 1999-09-23 E B S Gmbh Tintenstrahldrucker für die Beschriftung von Waren
US6586644B2 (en) * 2001-10-05 2003-07-01 Erick M. Carreira Process for producing optically active propargyl alcohols
US7439400B2 (en) * 2003-04-04 2008-10-21 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction
WO2011000532A2 (de) 2009-07-03 2011-01-06 Archimica Gmbh Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren

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