ES2248767T3 - Medicamento que contiene beta-mimeticos y un nuevo anticolinergico. - Google Patents
Medicamento que contiene beta-mimeticos y un nuevo anticolinergico.Info
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Abstract
Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de la fórmula 1 en donde X- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, en combinación con uno o varios betamiméticos 2, eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos e hidratos así como eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible.
Description
Medicamento que contiene
beta-miméticos y un nuevo anticolinérgico.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de agonistas beta_{2} de
larga acción y sales de un nuevo anticolinérgico, a procedimientos
para su preparación, así como a su utilización en la terapia de
enfermedades de las vías respiratorias.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones de medicamentos a base de agonistas beta_{2} y sales
de un nuevo anticolinérgico 1, a procedimientos para su preparación,
así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías
respiratorias.
En el marco de la presente invención, pasan a
emplearse como anticolinérgico las sales de la fórmula 1,
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.
Preferiblemente, pasan a utilizarse las sales de
la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro, 4-toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De manera particularmente preferida, pasan a
emplearse las sales de la fórmula 1, en donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro.
De acuerdo con la invención, es particularmente
preferida la sal de la fórmula 1, en la que X^{-} representa
bromuro.
Los anticolinérgicos pueden emplearse de modo
terapéuticamente conveniente en una pluralidad de enfermedades. Se
han de destacar, por ejemplo, la terapia de asma o COPD ("chronic
obstructive pulmonary disease" = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica). Para la terapia de estas enfermedades se proponen los
anticolinérgicos del documento WO 92/16528, que presentan una
armazón base de escopina, tropenol o también de tropina.
El problema en el que se basa el documento WO
92/16528 está dirigido a la puesta a disposición de compuestos
anticolinérgicamente activos que se caracterizan por una actividad
de larga duración. Para resolver este problema se dan a conocer por
parte del documento WO 92/16528, entre otros, ésteres de ácido
bencílico de la escopina, tropenol o también tropina.
Para la terapia de enfermedades crónicas es a
menudo deseable poner a disposición medicamentos con una duración de
acción más prolongada. Con ello, por norma general se puede
garantizar que se dé a lo largo de un espacio de tiempo más
prolongado la concentración del principio activo en el organismo
necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin tener que
realizar una administración del medicamento demasiado periódica y
repetida. La aplicación de un principio activo a intervalos de
tiempo prolongados coopera, por lo demás, en gran medida en el
bienestar del paciente. Es particularmente deseada la puesta a
disposición de un medicamento que pueda emplearse de modo
terapéuticamente conveniente mediante aplicación única al día
(administración única). Una aplicación que se efectúa una vez al día
tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de forma
relativamente rápida a la ingestión regular del medicamento a
determinadas horas del día.
Con el fin de poder emplear como medicamento
aplicable una vez al día se han de establecer al principio activo a
aplicar requisitos especiales. En primer lugar, la aparición del
efecto deseado después de la administración del medicamento debería
efectuarse de forma relativamente rápida y, en caso ideal, presentar
una actividad lo más constante posible a lo largo de un espacio de
tiempo prolongado que se una a lo anterior. Por otro lado, la
duración del efecto del medicamento no debería rebasar esencialmente
un espacio de tiempo de aproximadamente un día. En el caso ideal, un
principio activo muestra un perfil de acción configurado de manera
que se puede controlar de modo establecido la preparación de un
medicamento aplicable una vez al día que contiene el principio
activo en dosis terapéuticamente convenientes.
Se encontró que los ésteres del ácido bencílico
de la escopina, tropenol o también de la tropina, dados a conocer en
el documento WO 92/16528, no satisfacen estos elevados requisitos.
En virtud de su duración del efecto extremadamente larga, que
rebasan claramente el espacio de tiempo de aproximadamente un día
precedentemente mencionado, no son terapéuticamente aprovechables
como administración única al día.
Sorprendentemente, se observa, además, un efecto
terapéutico e inesperadamente ventajoso, en particular un efecto
sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, inflamatorias u obstructivas, cuando el
anticolinérgico de la fórmula 1 pasa a emplearse junto con uno o
varios betamiméticos 2. En virtud de este efecto sinérgico, las
combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se pueden
emplear en una dosificación menor que la que sería el caso en la
monoterapia de los compuestos individuales, por lo demás habitual.
Con ello, se pueden reducir efectos secundarios eventualmente
indeseados tales como se pueden manifestar, por ejemplo, en la
aplicación de betamiméticos. Como efectos secundarios indeseados se
han de destacar a este respecto, en especial los efectos
estimulantes en el corazón, eventualmente provocados por
betamiméticos, en particular la taquicardia, el latido reforzado,
trastornos a modo de angina de pecho, así como arritmias.
Los efectos precedentemente mencionados pueden
observarse tanto en la aplicación simultánea dentro de una única
formulación de principios activos, como también en el caso de la
aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones
separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación
simultánea de los dos componentes de principios activos en una única
formulación.
Una referencia al compuesto 1', que se efectúa
eventualmente en el marco de la presente invención, ha de
considerarse como referencia al catión farmacológicamente activo,
contenido en las sales 1, de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de las combinaciones de medicamentos
precedentemente mencionadas, los principios activos 1 y 2 pueden
estar contenidos juntos en una única forma de administración o en
dos formas de administración separadas. De acuerdo con la invención,
se prefieren medicamentos que contienen a los principios activos 1 y
2 en una única forma de administración.
En calidad de betamiméticos 2 de larga acción
entran en consideración, de acuerdo con la invención,
preferiblemente sales de salmeterol o sales de formoterol. Un
referencia al término betamiméticos 2 incluye una referencia a los
respectivos enantiómeros o sus mezclas. Una referencia a los
compuestos 2 preferidos de acuerdo con la invención, las sales de
salmeterol y formoterol, incluye, de manera correspondiente, las
respectivas sales enantiómeras del R-salmeterol,
S-salmeterol, R,R-formoterol,
S,S-formoterol, R,S-formoterol,
S,R-formoterol, así como sus mezclas, otorgándose
una particular importancia a las sales enantiómeras del
R-salmeterol y R,R-formoterol. Los
compuestos 2 pueden presentarse de acuerdo con la invención, además,
en forma de sus hidratos o solvatos.
En calidad de betamiméticos 2 de larga acción
entran en consideración, además, las sales de los compuestos de la
fórmula 2a',
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquilen
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
C_{1}-C_{4} o
R^{3} y R^{4}, juntos,
significan uno de los grupos puenteados -alquilen
C_{1}-C_{4}- u -O-alquilen
C_{1}-C_{4}-O-.
Preferiblemente, en las combinaciones de acuerdo
con la invención se emplean sales de los compuestos de la fórmula
2a', en donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo o
etilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo,
metoxi, etoxi, metoximetilo o metoxietilo,
o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, juntos, significan uno de los grupos puenteantes propileno, butileno, -O-etilen-O- u O-propilen-O-.
De manera particularmente preferida, en las
combinaciones de acuerdo con la invención se emplean sales de los
compuestos de la fórmula 2a', en donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o etilo, preferiblemente
hidrógeno,
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo o
metoximetilo,
o
- \quad
- R^{3} y R^{4} juntos, significan uno de los grupos puenteantes propileno, butileno, -O-etilen-O-.
De manera particularmente preferida de acuerdo
con la invención, en las combinaciones de acuerdo con la invención
se emplean las sales con los siguientes compuestos de la fórmula
2a', en los que
- a)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan etilo; o
- b)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan metilo; o
- c)
- R^{1} y R^{2} significan etilo y R^{3} y R^{4} significan hidrógeno; o
- d)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan, juntos, butileno; o
- e)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan, juntos, -O-etilen-O-; o
- f)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan terc.-butilo; o
- g)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan iso-propilo; o
- h)
- R^{1} y R^{2} significan etilo y R^{3} y R^{4} significan metoximetilo.
Los compuestos de la fórmula 2a' son conocidos
por el documento WO 00/75114.
De los compuestos precedentemente mencionados, se
le otorga de acuerdo con la invención a la estructura definida en el
apartado a), en donde R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y
R^{3} y R^{4} significan etilo, una extraordinaria importancia
en las combinaciones medicamentosas de acuerdo con la invención. Las
sales por adición de ácidos de este compuesto se designan en lo que
sigue también como compuesto 2aa, mientras que una referencia a la
base libre de este compuesto se distingue por la designación 2aa' de
acuerdo con la siguiente fórmula
Las sales de los compuestos de la fórmula 2a'
pueden emplearse en las combinaciones medicamentosas de acuerdo con
la invención en forma de sus racematos, enantiómeros o mezclas de
los mismos. La separación en los enantiómeros a a partir de los
racematos puede efectuarse en este caso según procedimientos
conocidos por el estado de la técnica (por ejemplo por cromatografía
en fases quirales, etc.). Si se emplean las sales de los compuestos
de la fórmula 2a' en forma de sus enantiómeros, pasan a emplearse de
manera particularmente preferida los enantiómeros con configuración
R en el grupo C-OH.
Como grupos alquilo se designan, en la medida en
que no se indique de otro modo, grupos alquilo ramificados y no
ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo, se
mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la designación de
los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan
eventualmente también las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Si no se
describe de otro modo, las definiciones propilo y butilo abarcan
todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales.
Así, por ejemplo propilo abarca n-propilo e
iso-propilo, butilo abarca
iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, etc.
Como grupos alquilo se designan, en la medida en
que no se indique de otro modo puentes de alquilo de doble enlace,
ramificados y no ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono. A título
de ejemplo, se mencionan: metileno, etileno, propileno o
butileno.
Como grupos alquiloxi (designados también como
grupos -O-alquilo C_{1}-C_{4})
se designan en la medida en que no se indique de otro modo, grupos
alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono,
que están enlazados a través de un átomo de oxígeno. A título de
ejemplo, se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para
la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también
butiloxi, se utilizan eventualmente también las abreviaturas MeO-,
EtO-, PropO- o BuO-. En la medida en que no se indique de otro modo,
las definiciones propiloxi y n-butiloxi abarcan
todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales.
Así, por ejemplo, propiloxi abarca n-propiloxi e
iso-propiloxi, butiloxi abarca
iso-butiloxi, sec.-butiloxi, terc.-butiloxi, etc.
Eventualmente, en el marco de la presente invención, en lugar de la
designación alquiloxi, también se utiliza la designación alcoxi.
Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi, o
también butiloxi pasan a emplearse, de manera correspondiente,
eventualmente también las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o
butoxi.
Como grupos alquilen-alquiloxi se
designan, en la medida que no se indique de otro modo, puentes de
alquilo de doble enlace ramificados y no ramificados, con 1 a 4
átomos de carbono, que están sustituidos una vez, dos o tres veces,
preferiblemente una vez, con un grupo alquiloxi.
En el marco de la presente invención, con la
referencia a compuestos 2 se ha de entender unas referencias a sales
por adición de ácidos fisiológicamente compatibles. Como sales por
adición de ácidos fisiológicamente compatibles de los betamiméticos
2 se entienden, de acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente
compatibles, elegidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
1-hidroxi-2-naftalin-carboxílico,
ácido 4-fenilcinámico, ácido
5-(2,4-difluorofenil)salicílico o ácido
maleico. Eventualmente, para la preparación de las sales 2 se pueden
preparar también mezclas de los ácidos antes mencionados.
De acuerdo con la invención se prefieren las
sales de los betamiméticos 2 elegidas del grupo consistente en
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato,
metanosulfonato, 4-fenilcinamato,
5-(2,4-difluo-ro)salicilato,
maleato y xinafoato. Se prefieren particularmente las sales de 2 en
el caso del salmeterol elegidas de hidrocloruro, sulfato,
4-fenilcinamato,
5-(2,4-difluorofenil)salicilato y xinafoato,
de las que son de particular importancia los
4-fenilcinamatos,
5-(2,4-difluorofenil)salicilatos y, de manera
particularmente preferida, los xinafoatos. Se prefieren
particularmente las sales de 2 en el caso del formoterol elegidas de
hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las que son particularmente
preferidas el hidrocloruro y el fumarato. Es de extraordinaria
importancia de acuerdo con la invención fumarato de formoterol. Son
particularmente preferidas las sales de 2 en el caso del compuesto
2aa' elegidas de hidrocloruro y maleato de las que el maleato es
particularmente preferida.
Si en el marco de la presente invención se hace
una referencia a betamiméticos no presentes en forma salina, esto se
puede reconocer mediante una referencia a compuestos 2'. Por
ejemplo, entre los betamiméticos 2' preferidos de acuerdo con la
invención no presentes en forma salina, se entiende la base libre
del formoterol, del salmeterol o de los compuestos de la fórmula
2a', mientras que en el caso de los compuestos 2 particularmente
preferidos de acuerdo con la invención se trata, por ejemplo, de
xinafoato de salmeterol, fumarato de formoterol o una sal por
adición de ácidos 2a de un compuesto de la fórmula 2a'.
En el marco de la presente invención, los
betamiméticos 2 se designan eventualmente también como
simpatomiméticos o agonistas beta_{2} (agonistas \beta_{2}).
Todas estas designaciones han de considerarse equivalentes en el
marco de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
los medicamentos precedentemente mencionados los cuales, junto a
cantidades de 1 y 2 terapéuticamente eficaces, contienen una
sustancia vehículo farmacéuticamente compatible. Un aspecto de la
presente invención se refiere a los medicamentos precedentemente
mencionados los cuales, junto a cantidades terapéuticamente eficaces
de 1 y 2, no contienen ninguna sustancia vehículo farmacéuticamente
compatible.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de las sales 1
para la preparación de un medicamento que contiene, además, un
betamimético 2 de larga acción, para el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a la utilización
precedentemente mencionada para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de asma o COPD.
En el marco de la presente invención, la
aplicación de los compuestos 1 y 2 puede efectuarse al mismo tiempo
o sucesivamente, siendo preferida, de acuerdo con la invención, la
administración simultánea de los compuestos 1 y 2.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de sales 1 y
betamimético 2 de larga acción, para el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas, en
particular de asma o COPD.
Las relaciones en las que se pueden emplear los
principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos
de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1
y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o
hidratos. En función de la elección de las sales 1 ó 2, las
relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención
varían en virtud del diferente peso molecular de las distintos
formas salinas. Por lo tanto, las relaciones en peso seguidamente
indicadas se basaron en el catión 1' así como las bases libres 2' de
los betamiméticos, preferidos según la invención, salmeterol,
formoterol, así como del compuesto 2aa' (= compuesto de la fórmula
2a, en la que R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y
R^{4} significan etilo).
Las combinaciones de medicamentos de acuerdo con
la invención pueden contener 1' y 2', en el caso por ejemplo de
formoterol, en relaciones en peso que se encuentran, por ejemplo, en
un intervalo de aproximadamente 1:10 a 300:1, preferiblemente de 1:5
a 200:1, preferiblemente de 1:3 a 150:1, de modo particularmente
preferido de 1:2 a 100:1.
A título de ejemplo y sin con ello limitar el
alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención a
base de 1 y 2 preferidas pueden contener el catión activo 1' y
formoterol 2' en las siguientes relaciones en peso: 1:5; 1:4; 1:3;
1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1: 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1;
13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1;
24:1: 25:1; 26:1; 27:1; 28:1; 29:1; 30:1; 31:1; 32:1; 33:1; 34:1;
35:1; 36:1; 37:1; 38:1; 39:1; 40:1; 41:1; 42:1; 43:1; 44:1; 45:1;
46:1; 47:1; 48:1; 49:1; 50:1; 51:1; 52:1; 53:1; 54:1: 55:1; 56:1;
57:1; 58:1; 59:1; 60:1; 61:1; 62:1; 63:1; 64:1; 65:1; 66:1; 67:1;
68:1; 69:1 70:1; 71:1; 72:1; 73:1; 74:1; 75:1; 76:1; 77:1; 78:1;
79:1; 80:1; 81:1; 82:1; 83:1; 84:1: 85:1; 86:1; 87:1; 88:1; 89:1;
90:1; 91:1; 92:1; 93:1; 94:1; 95:1; 96:1; 97:1; 98:1; 99:1
100:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que el catión activo 1' y formoterol
2' están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 5 a 5000
\mug, preferiblemente de 10 a 2000 \mug, de manera
particularmente preferida de 15 a 1000 \mug, de forma más
preferida de 20 a 800 \mug, de modo preferido de acuerdo con la
invención de 30 a 600 \mug, preferiblemente de 40 a 500
\mug.
Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo
con la invención contienen una cantidad tal de catión 1' y
formoterol 2' que la dosificación total por dosis individual
asciende, por ejemplo, a 10 \mug, 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug,
30 \mug, 35 \mug, 40 \mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60
\mug, 65 \mug, 70 \mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90
\mug, 95 \mug, 100 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug,
120 \mug, 125 \mug, 130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145
\mug, 150 \mug, 155 \mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug,
175 \mug, 180 \mug, 185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200
\mug, 205 \mug, 210 \mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug,
230 \mug, 235 \mug, 240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255
\mug, 260 \mug, 265 \mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug,
285 \mug, 290 \mug, 295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310
\mug, 315 \mug, 320 \mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug,
340 \mug, 345 \mug, 350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365
\mug, 370 \mug, 375 \mug, 380 \mug, 385 \mug, 390 \mug,
395 \mug, 400 \mug, 405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420
\mug, 425 \mug, 430 \mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug,
450 \mug, 455 \mug, 460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475
\mug, 480 \mug, 485 \mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug,
505 \mug, 510 \mug, 515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530
\mug, 535 \mug, 540 \mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug,
560 \mug, 565 \mug, 570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585
\mug, 590 \mug, 595 \mug, 600 \mug, o similar. Para el
experto en la materia resulta evidente que las propuestas de
dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han
de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente
indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a
aproximadamente \pm 2,5 \mug, en particular oscilaciones en el
intervalo decimal, tal como resulta evidente para el experto en la
materia. En el caso de estos intervalos de dosificación, los
principios activos 1' y 2' pueden estar contenidos en las relaciones
en peso precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar la invención a
ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
pueden contener una cantidad tal de catión 1' y formoterol 2' que
por cada dosis individual estén contenidos 8,3 \mug de 1' y 2,5
\mug de 2, 8,3 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y
9,8 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2', 8,3 \mug
de 1' y 19,6 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2',
16,5 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 4,9 \mug
de 2', 16,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y
14,7 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2', 16,5
\mug de 1' y 24,4 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 2,5 \mug de
2', 33,0 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 9,8
\mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2', 33,0 \mug de
1' y 19,6 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2', 49,5
\mug de 1' y 2,5 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 4,9 \mug de
2', 49,5 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 14,7
\mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2', 49,5 \mug de
1' y 24,4 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2', 82,6
\mug de 1' y 4,9 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 9,8 \mug de
2', 82,6 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 19,6
\mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2', 165,1 \mug de
1' y 2,5 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 4,9 \mug de 2', 165,1
\mug de 1' y 9,8 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 14,7 \mug de
2', 165,1 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y
24,4 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 2,5 \mug de 2', 206,4
\mug de 1' y 4,9 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 9,8 \mug de
2', 206,4 \mug de 1' y 14,7 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y
19,6 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 24,4 \mug de 2', 412,8
\mug de 1' y 2,5 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 4,9 \mug de
2, 412,8 \mug de 1' y 9,8 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 14,7
\mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 19,6 \mug de 2', 412,8 \mug
de 1' y 24,4 \mug de 2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que la sal 1 representa el bromuro y en la que 2
representa fumarato de formoterol, las cantidades de principio
activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y
aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes
cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 10 \mug de 1 y
2,9 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 10 \mug de 1 y
11,5 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2, 10 \mug de 1
y 22,9 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2, 20 \mug de
1 y 2,9 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 20 \mug de
1 y 11,5 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2, 20 \mug
de 1 y 22,9 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2, 40
\mug de 1 y 2,9 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 40
\mug de 1 y 11,5 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2,
40 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 28,5 \mug de
2, 60 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 5,7 \mug de
2, 60 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 17,2 \mug
de 2, 60 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 28,5
\mug de 2, 100 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2, 100 \mug de 1 y
5,7 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2, 100 \mug de 1
y 17,2 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 22,9 \mug de 2, 100 \mug
de 1 y 28,5 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 2,9 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 11,5 \mug de 2,
200 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 22,9 \mug de
2, 200 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 2,9 \mug
de 2, 250 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 11,5
\mug de 2, 250 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2, 250 \mug de 1 y
22,9 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 28,5 \mug de 2, 500 \mug de
1 y 2,9 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 5,7 \mug de 2, 500 \mug
de 1 y 11,5 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 17,2 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 22,9 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 28,5 \mug de
2.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la que 2 representa fumarato de formoterol dihidrato y la
sal 1 representa el bromuro, las cantidades de principio activo de
1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas
por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y
2 aplicadas por dosis individual: 10 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 10
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 10
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 10
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 20
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 20
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 20
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 40
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 40
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 40
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 60
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 60
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 60
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 100
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 100
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 100
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 200
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 250
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 250
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 250
\mug de 1 y 30 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 3 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 6 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 12 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 18 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 24 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 30 \mug de 2.
Las combinaciones de medicamentos de acuerdo con
la invención pueden contener 1' y 2', en el caso por ejemplo de
salmeterol, en relaciones en peso que se encuentran, por ejemplo, en
un intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente de
1:25 a 200:1, preferiblemente de 1:20 a 100:1, de modo
particularmente preferido de 1:15 a 50:1.
A título de ejemplo y sin con ello limitar el
alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención a
base de 1 y 2 preferidas pueden contener el catión activo 1' y
salmeterol 2' en las siguientes relaciones en peso: 1:15; 1:14;
1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1;
2:1; 3:1; 4:1; 5:1: 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1;
14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1; 24:1:
25:1; 26:1; 27:1; 28:1; 29:1; 30:1; 31:1; 32:1; 33:1; 34:1;
35:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que el catión 1' y salmeterol 2' están
contenidos conjuntamente en dosificaciones de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, de manera particularmente
preferida de 15 a 1000 \mug, de forma más preferida de 20 a 800
\mug, de modo preferido de acuerdo con la invención de 30 a 750
\mug, preferiblemente de 40 a 700 \mug.
Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo
con la invención contienen una cantidad tal de 1' y salmeterol 2'
que la dosificación total por dosis individual asciende, por
ejemplo, a 15 \mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35 \mug, 40
\mug, 45 \mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70
\mug, 75 \mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100
\mug, 105 \mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug,
130 \mug, 135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155
\mug, 160 \mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug,
185 \mug, 190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210
\mug, 215 \mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug,
240 \mug, 245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265
\mug, 270 \mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug,
295 \mug, 300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320
\mug, 325 \mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug,
350 \mug, 355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375
\mug, 380 \mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug,
405 \mug, 410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430
\mug, 435 \mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug,
460 \mug, 465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485
\mug, 490 \mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug,
515 \mug, 520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540
\mug, 545 \mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug,
570 \mug, 575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595
\mug, 600 \mug, 605 \mug, 610 \mug, 615 \mug, 620 \mug,
625 \mug, 630 \mug, 635 \mug, 640 \mug, 645 \mug, 650
\mug, 655 \mug, 660 \mug, 665 \mug, 670 \mug, 675 \mug,
680 \mug, 685 \mug, 690 \mug, 695 \mug, 700 \mug o
similar. Para el experto en la materia resulta evidente que las
propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis
individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos
explícitamente indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en
torno a aproximadamente \pm 2,5 \mug, en particular oscilaciones
en el intervalo decimal, tal como resulta evidente para el experto
en la materia. En el caso de estos intervalos de dosificación, los
principios activos 1' y 2' están contenidos en las relaciones en
peso precedentemente descritas.
A título de ejemplo y sin limitar la invención a
ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
pueden contener una cantidad tal de catión 1' y salmeterol 2' que
por cada dosis individual estén contenidos 8,3 \mug de 1' y 12,5
\mug de 2, 8,3 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y
50 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 8,3 \mug de
1' y 100 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 16,5
\mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 25 \mug de
2', 16,5 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 75
\mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 16,5 \mug de
1' y 200 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 33,0
\mug de 1' y 25 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2',
33,0 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 100 \mug
de 2', 33,0 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y
12,5 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 49,5 \mug
de 1' y 50 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 49,5
\mug de 1' y 100 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 200 \mug de
2', 82,6 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 25
\mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 82,6 \mug de 1'
y 75 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 82,6 \mug
de 1' y 200 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2',
165,1 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 50 \mug
de 2', 165,1 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y
100 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 206,4
\mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 25 \mug de
2', 206,4 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 75
\mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 206,4 \mug de
1' y 200 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 412,8
\mug de 1' y 25 \mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 50 \mug de 2',
412,8 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 100
\mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 200 \mug de 2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la como sal 1 se utiliza el bromuro y en la que 2
representa xinafoato de salmeterol, las cantidades de principio
activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y
aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes
cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 10 \mug de 1 y
18,2 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2, 10 \mug de 1
y 72,6 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2, 10 \mug de
1 y 145,2 \mug de 2, 10 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2, 20 \mug
de 1 y 18,2 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2, 20
\mug de 1 y 72,6 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2,
20 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2, 20 \mug de 1 y 290,4 \mug de
2, 40 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 36,3 \mug
de 2, 40 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2, 40 \mug de 1 y 108,9
\mug de 2, 40 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2, 40 \mug de 1 y
290,4 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2, 60 \mug de 1
y 36,3 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2, 60 \mug de
1 y 108,9 \mug de 2, 60 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2, 60 \mug
de 1 y 290,4 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2, 100
\mug de 1 y 36,3 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2,
100 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2, 100 \mug de 1 y 145,2 \mug
de 2, 100 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 18,2
\mug de 2, 200 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2, 200 \mug de 1 y
72,6 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 108,9 \mug de 2, 200 \mug de
1 y 145,2 \mug de 2, 200 \mug de 1 y 290,4 \mug de 2, 250
\mug de 1 y 18,2 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 36,3 \mug de 2,
250 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 108,9 \mug
de 2, 250 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2, 250 \mug de 1 y 290,4
\mug de 2, 500 \mug de 1 y 18,2 \mug de 2, 500 \mug de 1 y
36,3 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 72,6 \mug de 2, 500 \mug de
1 y 108,9 \mug de 2, 500 \mug de 1 y 145,2 \mug de 2, 500
\mug de 1 y 290,4 \mug de 2.
De manera análoga, las cantidades de principio
activo aplicadas por dosis individual de las combinaciones
medicamentosas de acuerdo con la invención se pueden calcular si en
lugar del xinafoato de salmeterol se utilizan los compuestos 2 sal
de ácido 4-fenilcinámico
(4-fenilcinamato) de salmeterol y sal de ácido
5-(2,4-difluorofenil)salicílico
(5-(2,4-difluorofenil)salicilato) de
salmeterol, que pasan asimismo a emplearse de forma preferida de
acuerdo con la invención.
Las combinaciones de medicamentos de acuerdo con
la invención pueden contener 1' y 2aa' en relaciones en peso que se
encuentran, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 1:30 a
400:1, preferiblemente de 1:25 a 200:1, preferiblemente de 1:20 a
100:1, de modo particularmente preferido de 1:15 a 50:1.
A título de ejemplo y sin con ello limitar el
alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención a
base de 1 y 2 preferidas pueden contener el catión 1' y el compuesto
2aa' en las siguientes relaciones en peso: 1:15; 1:14; 1:13; 1:12;
1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1;
4:1; 5:1: 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1;
16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1; 21:1; 22:1; 23:1; 24:1: 25:1; 26:1;
27:1; 28:1; 29:1; 30:1; 31:1; 32:1; 33:1; 34:1; 35:1.
La aplicación de los medicamentos de acuerdo con
la invención que contienen las combinaciones a base de 1 y 2 se
efectúa habitualmente de modo que el catión 1' y el compuesto 2aa'
están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, de manera particularmente
preferida de 15 a 1000 \mug, de forma más preferida de 20 a 800
\mug, de modo preferido de acuerdo con la invención de 30 a 750
\mug, preferiblemente de 40 a 700 \mug.
Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo
con la invención contienen una cantidad tal de 1' y 2aa' que la
dosificación total por dosis individual asciende, por ejemplo, a 15
\mug, 20 \mug, 25 \mug, 30 \mug, 35 \mug, 40 \mug, 45
\mug, 50 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 70 \mug, 75
\mug, 80 \mug, 85 \mug, 90 \mug, 95 \mug, 100 \mug, 105
\mug, 110 \mug, 115 \mug, 120 \mug, 125 \mug, 130 \mug,
135 \mug, 140 \mug, 145 \mug, 150 \mug, 155 \mug, 160
\mug, 165 \mug, 170 \mug, 175 \mug, 180 \mug, 185 \mug,
190 \mug, 195 \mug, 200 \mug, 205 \mug, 210 \mug, 215
\mug, 220 \mug, 225 \mug, 230 \mug, 235 \mug, 240 \mug,
245 \mug, 250 \mug, 255 \mug, 260 \mug, 265 \mug, 270
\mug, 275 \mug, 280 \mug, 285 \mug, 290 \mug, 295 \mug,
300 \mug, 305 \mug, 310 \mug, 315 \mug, 320 \mug, 325
\mug, 330 \mug, 335 \mug, 340 \mug, 345 \mug, 350 \mug,
355 \mug, 360 \mug, 365 \mug, 370 \mug, 375 \mug, 380
\mug, 385 \mug, 390 \mug, 395 \mug, 400 \mug, 405 \mug,
410 \mug, 415 \mug, 420 \mug, 425 \mug, 430 \mug, 435
\mug, 440 \mug, 445 \mug, 450 \mug, 455 \mug, 460 \mug,
465 \mug, 470 \mug, 475 \mug, 480 \mug, 485 \mug, 490
\mug, 495 \mug, 500 \mug, 505 \mug, 510 \mug, 515 \mug,
520 \mug, 525 \mug, 530 \mug, 535 \mug, 540 \mug, 545
\mug, 550 \mug, 555 \mug, 560 \mug, 565 \mug, 570 \mug,
575 \mug, 580 \mug, 585 \mug, 590 \mug, 595 \mug, 600
\mug, 605 \mug, 610 \mug, 615 \mug, 620 \mug, 625 \mug,
630 \mug, 635 \mug, 640 \mug, 645 \mug, 650 \mug, 655
\mug, 660 \mug, 665 \mug, 670 \mug, 675 \mug, 680 \mug,
685 \mug, 690 \mug, 695 \mug, 700 \mug o similar. Para el
experto en la materia resulta evidente que las propuestas de
dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han
de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente
indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a
aproximadamente \pm 2,5 \mug, en particular oscilaciones en el
intervalo decimal, tal como resulta evidente para el experto en la
materia. En el caso de estos intervalos de dosificación, los
principios activos 1' y 2aa' están contenidos en las relaciones en
peso precedentemente
descritas.
descritas.
A título de ejemplo y sin limitar la invención a
ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención
pueden contener una cantidad tal de catión 1' y 2aa' que por cada
dosis individual estén contenidos 8,3 \mug de 1' y 12,5 \mug de
2, 8,3 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 50 \mug
de 2', 8,3 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 100
\mug de 2', 8,3 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 16,5 \mug de 1'
y 12,5 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 16,5
\mug de 1' y 50 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2',
16,5 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 16,5 \mug de 1' y 200 \mug
de 2', 33,0 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 25
\mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 33,0 \mug de 1'
y 75 \mug de 2', 33,0 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 33,0 \mug
de 1' y 200 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2',
49,5 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 50 \mug
de 2', 49,5 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 100
\mug de 2', 49,5 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 82,6 \mug de
1' y 12,5 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 82,6
\mug de 1' y 50 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 75 \mug de 2',
82,6 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 82,6 \mug de 1' y 200 \mug
de 2', 165,1 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y
25 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 165,1 \mug
de 1' y 75 \mug de 2', 165,1 \mug de 1' y 100 \mug de 2',
165,1 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 12,5
\mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 206,4 \mug de
1' y 50 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 75 \mug de 2', 206,4
\mug de 1' y 100 \mug de 2', 206,4 \mug de 1' y 200 \mug de
2', 412,8 \mug de 1' y 12,5 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 25
\mug de 2, 412,8 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 412,8 \mug de
1' y 75 \mug de 2', 412,8 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 412,8
\mug de 1' y 200 \mug de 2'.
Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de
acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios
activos en la como sal 1 se utiliza el bromuro y en la que como sal
2aa se utiliza el maleato del compuesto 2aa', las cantidades de
principio activo de 1' y 2aa' mencionadas precedentemente a título
de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las
siguientes cantidades de 1 y 2aa aplicadas por dosis individual: 10
\mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa, 10 \mug de 1 y 32,4 \mug de
2aa, 10 \mug de 1 y 64,8 \mug de 2aa, 10 \mug de 1 y 97,2
\mug de 2aa, 10 \mug de 1 y 129,6 \mug de 2aa, 10 \mug de 1
y 259,2 \mug de 2aa, 20 \mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa, 20
\mug de 1 y 32,4 \mug de 2aa, 20 \mug de 1 y 64,8 \mug de
2aa, 20 \mug de 1 y 97,2 \mug de 2aa, 20 \mug de 1 y 129,6
\mug de 2aa, 20 \mug de 1 y 259,2 \mug de 2aa, 40 \mug de 1
y 16,2 \mug de 2aa, 40 \mug de 1 y 32,4 \mug de 2aa, 40 \mug
de 1 y 64,8 \mug de 2aa, 40 \mug de 1 y 97,2 \mug de 2aa, 40
\mug de 1 y 129,6 \mug de 2aa, 40 \mug de 1 y 259,2 \mug de
2aa, 60 \mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa, 60 \mug de 1 y 32,4
\mug de 2aa, 60 \mug de 1 y 64,8 \mug de 2aa, 60 \mug de 1 y
97,2 \mug de 2aa, 60 \mug de 1 y 129,6 \mug de 2aa, 60 \mug
de 1 y 259,2 \mug de 2aa, 100 \mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa,
100 \mug de 1 y 32,4 \mug de 2aa, 100 \mug de 1 y 64,8 \mug
de 2aa, 100 \mug de 1 y 97,2 \mug de 2aa, 100 \mug de 1 y
129,6 \mug de 2aa, 100 \mug de 1 y 259,2 \mug de 2aa, 200
\mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa, 200 \mug de 1 y 32,4 \mug de
2aa, 200 \mug de 1 y 64,8 \mug de 2aa, 200 \mug de 1 y 97,2
\mug de 2aa, 200 \mug de 1 y 129,6 \mug de 2aa, 200 \mug de
1 y 259,2 \mug de 2aa, 250 \mug de 1 y 16,2 \mug de 2aa, 250
\mug de 1 y 32,4 \mug de 2aa, 250 \mug de 1 y 64,8 \mug de
2aa, 250 \mug de 1 y 97,2 \mug de 2aa, 250 \mug de 1 y 129,6
\mug de 2aa, 250 \mug de 1 y 259,2 \mug de 2aa, 500 \mug de
1 y 16,2 \mug de 2aa, 500 \mug de 1 y 32,4 \mug de 2aa, 500
\mug de 1 y 64,8 \mug de 2aa, 500 \mug de 1 y 97,2 \mug de
2aa, 500 \mug de 1 y 129,6 \mug de 2aa, 500 \mug de 1 y 259,2
\mug de 2aa.
La aplicación de las combinaciones de principio
activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa,
preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y
2 deben disponerse en formas de administración inhalables.
Como formas de administración inhalables entran
en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con
contenido en gas propulsor o soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que
contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2
pueden consistir sólo en los principios activos mencionados o en una
mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes
fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención,
por la expresión soluciones de inhalación exentas de gas propulsor
quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación
estériles y listas para ser utilizadas. Las formas de administración
de acuerdo con la invención pueden contener la combinación de
principios activos a base de 1 y 2 conjuntamente en una o en dos
formas de administración separadas. Estas formas de administración
empleables en el marco de la presente invención se describen
detalladamente en la siguiente parte de la memoria.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden contener 1 y 2 solos o en mezcla con coadyuvantes
adecuados y fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos
en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden pasar a
emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de
acuerdo con la invención los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o
arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa),
oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos),
polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por
ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos
coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o
disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa,
en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos.
Los coadyuvantes presentan en el marco de los
polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de
partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10
y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80
\mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por
mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones
de coadyuvante más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9
\mum. Los coadyuvantes más finos mencionados en último lugar se
eligen, asimismo, del grupo precedentemente mencionado de
coadyuvantes empleables. Por último, para la preparación de los
polvos de inhalación de acuerdo con la invención, se añade por
mezcladura a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 y 2
micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de
0,5 a 10 \mum, de modo particularmente preferido de 1 a 6 \mum.
Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de
acuerdo con la invención por molienda y micronización, así como por
subsiguiente mezcladura de los componentes, son conocidos a partir
del estado conocido de la técnica. Los polvos de inhalación de
acuerdo con la invención pueden ponerse a disposición y aplicarse en
forma de una única mezcla de polvos que contiene tanto a 1 como
también a 2 o en forma de polvos de inhalación separados que
contienen únicamente 1 y 2.
Los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el
estado de la técnica.
Polvos de inhalación de acuerdo con la invención
que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente
inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que
dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una
cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A,
o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen en
el documento DE 36 25 685 A. Los polvos de inhalación de acuerdo con
la invención, que contienen 1 y 2 eventualmente en unión con un
coadyuvante fisiológicamente inocuo, se pueden aplicar, por ejemplo,
mediante el inhalador conocido bajo el nombre Turbuhaler®, o bien
con inhaladores tal como se dan a conocer, por ejemplo, en el
documento EP 237507 A. Preferiblemente, los polvos de inhalación de
acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen un
coadyuvante fisiológicamente inocuo se envasan, no obstante, en
cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a
emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el
documento WO 94/28958.
De la figura 1 se puede desprender un inhalador
particularmente preferido para la aplicación de las combinaciones de
medicamentos de acuerdo con la invención en inhaletas.
Este inhalador (Handihaler) para la inhalación de
medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza
por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3 en la
que se encuentran aberturas de entrada de aire y que está provista
de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara
de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la que está previsto un
pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, desplazable en contra
de un muelle 8, así como una pieza de boquilla 12 unida a través de
un eje 10 de forma abatible con la carcasa 1, la tapadera 3 y una
caperuza 11, así como agujeros de paso de aire 13 para el ajuste de
la resistencia de fluido.
Si los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente
mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen
cantidades de carga de 1 a 30 mg por cápsula. Estas contienen, de
acuerdo con la invención, juntas o en cada caso las dosificaciones
ya mencionadas precedentemente para 1 ó 1' y 2 ó 2' por dosis
individual,
Aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2
disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, 1
y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o
en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos 1 y
2 ambos disueltos, ambos dispersados o, eventualmente, únicamente
disuelto un componente y dispersado el otro componente.
Los gases propulsores empleables para la
preparación de los aerosoles de inhalación de acuerdo con la
invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases
propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en
hidrocarburos tales como n-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados
tales como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano,
ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente
mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en
mezclas de los mismos. Gases propulsores particularmente preferidos
son derivados de alcano halogenados elegidos de TG11, TG12, TG134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los
mismos, siendo preferidos los gases propulsores TG134a, TG227 y
mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener, además, otros
componentes tales como co-disolventes,
estabilizadores, agentes tensioactivos (tensioactivos),
antioxidantes, lubricantes, agentes conservantes, así como agentes
para ajustar el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos
en el estado de la técnica.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden contener hasta 5% en
peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles de acuerdo con la
invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,001 a 3% en
peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a
1% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
Si los principios activos 1 y/ó 2 se presentan en
forma dispersada, las partículas de principio activo presentan
preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 \mum,
preferiblemente de 0,1 a 6 \mum, de modo particularmente preferido
de 1 a 5 \mum.
Los aerosoles de inhalación con contenido en gas
propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados,
pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la
técnica (MDIs = metered dose inhalers - inhaladores de dosis
medida). De manera correspondiente, otro aspecto de la presente
invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con
contenido en gas propulsor tal como se han descrito precedentemente,
en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la
administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se
refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles
con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención,
precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además,
a cartuchos que pueden pasar a emplearse equipados con una válvula
adecuada en un inhalador adecuado y que contienen uno de los
aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo
con la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y
procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de
inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la
invención son conocidos por el estado de la técnica.
Soluciones de inhalación exentas de gas propulsor
de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, disolventes
acuosos o alcohólicos, preferiblemente etanólicos, eventualmente
etanólicos en mezcla con disolventes acuosos. En el caso de mezclas
de disolventes acuosos/etanólicos, la proporción relativa en etanol
con respecto al agua no está delimitada, pero preferiblemente el
límite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en
particular en hasta 60 por ciento en volumen de etanol. Los
restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las
soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 por separado o
conjuntamente se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2
a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH
pueden encontrar utilización ácidos elegidos de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados
son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos
particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros.
Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que forman
eventualmente ya con uno de los principios activos una sal por
adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también
pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en
los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación,
poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias
saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos tales como, por
ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la
invención, de modo particularmente preferido se utiliza ácido
clorhídrico para ajustar el valor del pH.
De acuerdo con la invención, en la presente
formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA)
o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, como estabilizador
o formador de complejos.
Otras formas de realización contienen este o
estos compuestos.
En una forma de realización preferida de este
tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por
debajo de 100 mg/100 ml, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 ml,
de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100 ml. En
general, se prefieren soluciones de inhalación en las que el
contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 ml.
A las soluciones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse
co-disolventes y/u otros coadyuvantes.
Co-disolventes preferidos son
aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por
ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles -
en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol,
glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de
ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este
respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un
principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los
principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con el
fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan
ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia
pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos
no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo,
sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja,
ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de
complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes que garantizan
o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa
final, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos
conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen
también sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo,
cloruro de sodio como isotónicos.
A los coadyuvantes preferidos pertenecen
antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida
en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del pH,
vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas
similares que se presentan en el organismo humano.
Pueden emplearse sustancias conservantes con el
fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por
gérmenes. Como sustancias conservantes se adecuan las conocidas por
el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio,
cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como
benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la
técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas
están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50
mg/100 ml, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100
ml.
Formulaciones preferidas contienen, además del
disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de
1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra
forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio.
Para la aplicación de las soluciones de
inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son
particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña
cantidad de una formulación líquida en la dosificación
terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en
un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de
la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se
pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 \mul,
preferiblemente menos de 50 \mul, de manera particularmente
preferida entre 10 y 30 \mul de solución de principio activo,
preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio de
partículas menor que 20 \mum, preferiblemente menor que 10 \mum,
de manera que la proporción inhalable del aerosol corresponda ya a
la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la
administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de
un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se describe
ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional
WO 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687 (allí, en
particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos)
allí descritos son conocidos también bajo la denominación
Respimat®.
Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse
ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con
la invención que contienen la combinación de principios activos a
base de 1 y 2. En virtud de su forma a modo de cilindro y de un
tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de
anchura, este dispositivo puede ser llevado en cualquier momento por
el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la
formulación medicamentosa con aplicación de elevadas presiones a
través de pequeñas toberas, de manera que resultan aerosoles
inhalables.
En esencia, el pulverizador preferido se compone
de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba,
una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para
el muelle, un muelle y un recipiente de reserva, caracterizado
por
- -
- un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas,
- -
- un émbolo hueco con un cuerpo de válvula,
- -
- una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa,
- -
- un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio,
- -
- una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle.
El émbolo hueco con el cuerpo de válvula
corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO
97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del
alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente
desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las
figuras 1-4 -en particular a la figura 3- y a las
partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el
cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el
momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 a 60 MPa
(aproximadamente 50 a 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa
(aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida
de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50
microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a 20
microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de 15
microlitros por carrera.
El cuerpo de válvula está incorporado
preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado
hacia el cuerpo de tobera.
La tobera en el cuerpo de tobera está
preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por
microtécnica. Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer,
por ejemplo, en el documento WO 94/07607; a este documento se hace
con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular a la
figura 1 allí divulgada y a su descripción.
El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de
dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre sí, de las
que al menos una placa presenta uno o varios canales
microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la
cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera se
encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10
micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura,
siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y
ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros.
En el caso de varias aberturas de tobera,
preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas
en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre sí o están
inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la
tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas
de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros
pueden estar inclinadas entre sí con un ángulo de 20 grados a 160
grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo
particularmente preferido de 80 a 100º.
Las aberturas de la tobera están dispuestas
preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más
preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera
particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos son
50 micrómetros.
Las direcciones de los chorros coinciden, de
manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de
toberas.
El preparado medicamentoso líquido incide con una
presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300
bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las
aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de
partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en
hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros.
El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un
muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilíndrico en forma
helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa
sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo
movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo.
La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión
mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado
preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por
ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un
momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior
de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior
de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la
pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o
varios pasos.
El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo
incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la pestaña
accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial
elásticamente deformable de material sintético o de metal. El anillo
está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador.
Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del miembro
de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la pestaña accionada e
impiden la destensión del muelle. El miembro de bloqueo es disparado
mediante una tecla. La tecla de disparo está unida o acoplada con el
miembro de bloqueo. Para el disparo del mecanismo de tensión de
bloqueo, la tecla de disparo es desplazada paralela al plano del
anillo, a saber preferiblemente en el interior del pulverizador; en
este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo.
En el documento WO 97/20590 se describen detalles constructivos del
mecanismo de tensión de bloqueo.
La parte inferior de la carcasa es desplazada en
dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el
cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para
el fluido.
Al accionar el pulverizador, la parte superior de
la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa,
arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del
muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través del
mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo se
enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente una
fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados.
Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es
desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un
recorrido predeterminado, el émbolo hueco es retraído en el
alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada
una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva
en el recinto de alta presión delante de la tobera.
En el pulverizador pueden incorporarse y
utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de
reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El
depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de
acuerdo con la invención.
El proceso de pulverización se inicia mediante
una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el
mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El
muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de
la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma
pulverizada.
Otros detalles constructivos se dan a conocer en
las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590.
Los componentes del pulverizador (nebulizador)
son de un material adecuado correspondiente a la función. El
alojamiento del pulverizador y -siempre que lo permita la función-
también otras partes son preferiblemente de material sintético, por
ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por
inyección. Para fines médicos se utilizan materiales
fisiológicamente inocuos.
En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de
patente, que son idénticas con las figuras 6a/b del documento WO
97/12667, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que pueden
ser ventajosamente inhalados los preparados de aerosol acuosos de
acuerdo con la invención.
La figura 2a muestra un corte longitudinal a
través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 2b muestra
un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle
destensado.
La parte superior (51) de la carcasa contiene el
alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el
soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se
encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco
(57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de tensión de
bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de
bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula
(58). El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta (59).
Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60)
en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle destensado. En
la pestaña accionada se encuentra el tope (61) en el que se apoya la
pestaña accionada con el muelle tensado. Después de tensar el
muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y
un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de
disparo (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte superior
de la carcasa desemboca en la pieza de boquilla (65) y está cerrada
con la tapa de protección (66) enchufable.
El alojamiento (67) del muelle con un muelle de
presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices
de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la
carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte
inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se
encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido
(72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón
(73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de
reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de
solución de principio activo).
En la superficie envolvente del alojamiento del
muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador
mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la
parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento
(75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76).
El nebulizador antes descrito es adecuado para
nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en
un aerosol adecuado para la inhalación.
Si la formulación de acuerdo con la invención se
nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (Respi-
mat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
mat®), la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg.
La formulación de acuerdo con la invención puede
nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el
precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de
chorro-corriente.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor, como las
descritas precedentemente, en unión con un dispositivo adecuado para
la administración de estas formulaciones, preferiblemente en unión
con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se dirige a
soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor
caracterizadas por la combinación de principios activos a base de 1
y 2 de acuerdo con la invención en unión con el dispositivo conocido
bajo la denominación Respimat®. Además, la presente invención se
refiere a los dispositivos precedentemente mencionados para la
inhalación, preferiblemente al Respimat®, caracterizado porque
contienen las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas
propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente
descritas.
De acuerdo con la invención, se prefieren
soluciones de inhalación que contienen los principios activos 1 y 2
en una única forma de administración. Como forma de administración
se entienden también formas de administración que contienen los dos
componentes 1 y 2 en cartuchos de dos cámaras tales como se dan a
conocer, por ejemplo, por el documento WO 00/23037.
Las soluciones o suspensiones de inhalación
exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden
presentarse junto a las soluciones y suspensiones precedentemente
previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de
concentrados o soluciones o suspensiones de inhalación estériles
listas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar
formulaciones listas para el uso, por ejemplo mediante la adición de
soluciones salinas isotónicas. Formulaciones listas para el uso
estériles pueden aplicarse mediante nebulizadores fijos o
transportables accionados por energía que generan los aerosoles
inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el
principio de Venturi u otros principios.
De manera correspondiente, otro aspecto de la
presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones
o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor tales como las
descritas precedentemente, que se presentan en forma de concentrados
o formulaciones estériles listas para el uso, en unión con un
dispositivo adecuado para la administración de estas soluciones,
caracterizado porque en el caso de este dispositivo se trata de un
nebulizador fijo y transportable accionado por energía el cual
genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido
según el principio de Venturi u otros principios.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
ampliamente la presente invención, pero sin limitar el alcance de la
invención a las siguientes formas de realización a título de
ejemplo.
Seguidamente se describe primeramente la
preparación de compuestos 1 y 2 que pasan a emplearse en el marco de
la presente invención, en la medida que no sean todavía conocidos en
el estado de la técnica.
A una suspensión a base de 25,0 g (0,11 mol) de
ácido 2,2-difenilpropiónico, 100 ml de diclorometano
y 4 gotas de dimetilformamida se añaden lentamente gota a gota, a
20ºC, 52,08 g (0,33 mol) de cloruro de oxalilo. Se agita durante 1 h
a 20ºC y durante 0,5 h a 50ºC. El disolvente se separa por
destilación, y el residuo remanente se emplea en la siguiente etapa
sin una purificación más amplia.
El residuo obtenido en la etapa 1.a. se disuelve
en 100 ml de diclorometano y se mezcla a 40ºC, gota a gota, con una
solución a base de 51,45 g (0,33 mol) de escopina en 200 ml de
diclorometano. La suspensión resultante se agita durante 24 h a
40ºC, a continuación el precipitado resultante se filtra con succión
y el filtrado se extrae en condiciones ácidas primeramente con agua
y luego con ácido clorhídrico acuoso. Las fases orgánicas reunidas
se alcalinizan con solución acuosa de carbonato de sodio, se extraen
con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4},
se concentra por evaporación hasta sequedad y a partir del residuo
precipita el hidrocloruro. La purificación se efectúa por
recristalización en acetonitrilo.
Rendimiento: 20,85 g (= 47% del teórico).
DC: Valor de Rf: 0,24 (agente eluyente:
sec.-butanol/ácido fórmico/agua 75:15:10); p.f.:
203-204ºC.
11,98 g (0,033 mol) del compuesto de la etapa
1.b., 210 ml de acetonitrilo, 70 ml de diclorometano y 20,16 g (0,1
mol) de bromometano al 46,92% en acetonitrilo se añaden
conjuntamente a 20ºC y se dejan reposar durante 3 días. La solución
se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se
recristaliza en isopropanol.
Rendimiento: 11,34 g (= 75% del teórico); p.f.:
208-209ºC.
C_{24}H_{28}NO_{3}xBr (458,4);
Análisis elemental: calculado: C (62,89) H
(6,16) N (3,06)
encontrado: C (62,85) H (6,12) N (3,07).
De modo análogo a la etapa 1.3 se pueden obtener
las sales 1, en las que X^{-} representa un anión cargado
negativamente de forma sencilla distinto al bromuro.
1,35 g (6 mmol) de ácido
4-fenilcinámico se disuelve en 75 ml de éster
etílico de ácido acético bajo calentamiento a reflujo. A esta
solución se añade una solución caliente de 2,5 g (6 mmol) de
salmeterol en 25 ml de éster etílico de ácido acético. La solución
se deja enfriar y se agita durante 16 h a la temperatura ambiente.
La suspensión se filtra, el precipitado se lava con éster etílico de
ácido acético y terc.-butil-metil-éter y se seca en
vacío a 25-30ºC. Se obtienen 3,47 g del compuesto
del título en forma de un sólido incoloro. Punto de fusión:
109ºC.
30 g de salmeterol se disuelven en 300 ml de
éster etílico de ácido acético bajo calentamiento a reflujo. A esta
solución se añaden 18,3 g de ácido
5-(2,4-difluorofenil)salicílico (Diflunisal).
La solución se deja enfriar a la temperatura ambiente. La suspensión
se separa por filtración, el precipitado se lava con éster etílico
de ácido acético y se seca en vacío a 35ºC. Se obtienen 46 g de la
sal del título en forma de un sólido incoloro. Punto de fusión:
104ºC.
Los siguientes ejemplos de formulación, que
pueden obtenerse en analogía a procedimientos en sí conocidos por el
estado de la técnica, sirven para una explicación más amplia de la
presente invención, pero sin limitar el alcance de la invención a
los mismos.
1)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 200 | |
| fumarato de formoterol dihidrato | 12 | |
| lactosa | 24788 | |
| Suma | 25000 |
2)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 100 | |
| xinafoato de salmeterol | 50 | |
| lactosa | 12350 | |
| Suma | 12500 |
3)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 200 | |
| xinafoato de salmeterol | 50 | |
| lactosa | 12250 | |
| Suma | 12500 |
4)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 200 | |
| fumarato de formoterol dihidrato | 24 | |
| lactosa | 24776 | |
| Suma | 25000 |
5)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 100 | |
| 2b | 50 | |
| lactosa | 12350 | |
| Suma | 12500 |
\vskip1.000000\baselineskip
6)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 200 | |
| 2c | 50 | |
| lactosa | 12250 | |
| Suma | 12500 |
\vskip1.000000\baselineskip
7)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 100 | |
| sal maleato 2aa' | 65 | |
| lactosa | 12335 | |
| Suma | 12500 |
\vskip1.000000\baselineskip
8)
| Componentes | \mug por cápsula | |
| bromuro 1' | 200 | |
| sal maleato 2aa' | 65 | |
| lactosa | 12235 | |
| Suma | 12500 |
| Componentes | % en peso | |
| bromuro 1' | 0,020 | |
| xinafoato de salmeterol | 0,066 | |
| lecitina de soja | 0,2 | |
| TG11:TG12 = 2:3 | hasta 100 |
| Componentes | % en peso | |
| bromuro 1' | 0,039 | |
| xinafoato de salmeterol | 0,033 | |
| etanol absoluto | 0,5 | |
| miristato de isopropilo | 0,1 | |
| TG227 | hasta 100 |
Claims (26)
1. Medicamento, caracterizado por un
contenido en una o varias sales de la fórmula 1
en
donde
- X^{-}
- significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato,
en combinación con uno o varios
betamiméticos 2, eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas
de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en
forma de los solvatos e hidratos así como eventualmente, junto con
un coadyuvante farmacéuticamente
compatible.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque los principios activos 1 y 2 están
contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en
dos formas de administración separadas.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en el caso de los betamiméticos 2 se
trata de sales de salmeterol, sales de formoterol o de sales por
adición de ácidos de los compuestos de la fórmula 2a'
en
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, -O-alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquilen
C_{1}-C_{4}-O-alquilo
C_{1}-C_{4}
o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, juntos, significan uno de los grupos
Puenteados -alquilen
C_{1}-C_{4}- u -O-alquilen
C_{1}-C_{4}-O-.
4. Medicamento según la reivindicación 3,
caracterizado porque los compuestos 2 están contenidos en
forma de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido
1-hidroxi-2-naftalincarboxílico,
ácido 4-fenilcinámico, ácido
5-(2,4-difluorofenil)salicílico o ácido
maleico.
5. Medicamento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque en el caso de los compuestos 2 se trata
de xinafoato de salmeterol, 4-fenilcinamato de
salmeterol ó 5-(2,4-difluorofenil)salicilato
de salmeterol.
6. Medicamento según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque en el caso de los compuestos 2 se trata
de sales de los compuestos de la fórmula 2a', en donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo o
etilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo,
metoxi, etoxi, metoximetilo o metoxietilo,
o
- \quad
- R^{3} y R^{4}, juntos, significan uno de los grupos puenteantes propileno, butileno, -O-etilen-O- u O-propilen-O-.
7. Medicamento según la reivindicación 3, 4 ó 6,
caracterizado porque en el caso de los compuestos 2 se trata
de sales de los compuestos de la fórmula 2a', en donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno o
etilo;
R^{3} y R^{4}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
butilo o metoximetilo,
o
- \quad
- R^{3} y R^{4} juntos, significan uno de los grupos puen- teantes butileno u -O-etilen-O-.
8. Medicamento según la reivindicación 3, 4, 6 ó
7, caracterizado porque en el caso de los compuestos 2 se
trata de sales de los compuestos de la fórmula 2a', en los que
- a)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan etilo; o
- b)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan metilo; o
- c)
- R^{1} y R^{2} significan etilo y R^{3} y R^{4} significan hidrógeno; o
- d)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan, juntos, butileno; o
- e)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan, juntos, -O-etilen-O-; o
- f)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan terc.-butilo; o
- g)
- R^{1} y R^{2} significan hidrógeno y R^{3} y R^{4} significan iso-propilo; o
- h)
- R^{1} y R^{2} significan etilo y R^{3} y R^{4} significan metoximetilo.
9. Medicamento según una de las reivindicaciones
3 a 5, caracterizado porque las relaciones en peso de 1'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a salmeterol 2' se encuentra en un
intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente en un
intervalo de 1:25 a
200:1.
10. Medicamento según una de las reivindicaciones
3 ó 4, caracterizado porque en el caso de los compuestos 2 se
trata de hidrocloruro de formoterol, sulfato de formoterol o
fumarato de formoterol.
\newpage
11. Medicamento según la reivindicación 10,
caracterizado porque las relaciones en peso de 1'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a formoterol 2' se encuentra en un
intervalo de aproximadamente 1:10 a 300:1, preferiblemente de 1:5 a
200:1.
12. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 11, caracterizado porque se presenta en forma de una
forma de administración adecuada para la inhalación.
13. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque se trata de una forma de administración
elegida del grupo de polvos de inhalación, aerosoles de dosificación
con contenido en gas propulsor y soluciones de inhalación exentas de
gas propulsor.
14. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1
y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados,
elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos,
oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de
estos coadyuvantes.
15. Polvos de inhalación según la reivindicación
14, caracterizado porque el coadyuvante presenta un tamaño de
partícula medio máximo de hasta 250 \mum, preferiblemente entre 10
y 150 \mum.
16. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque es un polvo de inhalación que como
componentes contiene únicamente los principios activos 1 y 2.
17. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque se trata de un aerosol de inhalación con
contenido en gas propulsor que contiene 1 y 2 en forma disuelta o
dispersada.
18. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según la reivindicación 17, caracterizado porque
como gas propulsor contiene hidrocarburos tales como
n-propano, n-butano o isobutano o
hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o
fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o
ciclobutano.
19. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según la reivindicación 18, caracterizado porque el
gas propulsor representa TG11, TG12, TG134a, TG227 o mezclas de los
mismos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de los
mismos.
20. Aerosol de inhalación con contenido en gas
propulsor según una de las reivindicaciones 17 a 19,
caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de
principio activo 1' y/ó 2'.
21. Medicamento según la reivindicación 13,
caracterizado porque se trata de una solución de inhalación
exenta de gas propulsor que como disolvente contiene agua, etanol o
una mezcla a base de agua y etanol.
22. Solución de inhalación según la
reivindicación 21, caracterizado porque contiene
eventualmente otros co-disolventes y/o
coadyuvantes.
23. Solución de inhalación según la
reivindicación 22, caracterizada porque como
co-disolventes contiene componentes que contienen
grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en
particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular
propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter,
glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de
polioxietileno.
24. Soluciones de inhalación según una de las
reivindicaciones 22 ó 23, caracterizadas porque como
coadyuvantes contienen sustancias tensioactivas, estabilizadores,
formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes,
saboreantes, sales y/o vitaminas farmacológicamente inocua.
25. Soluciones de inhalación según la
reivindicación 24, caracterizadas porque como formadores de
complejos contienen ácido edítico o una sal del ácido edítico,
preferiblemente edetato de sodio.
26. Utilización de una composición según una de
las reivindicaciones 1 a 25, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o COPD.
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