RS50735B - Medikamenti koji sadrže betamimetik lekove i novi lek antiholinesteraze - Google Patents

Abstract

Lek, naznačen time, što sadrži jednu ili više soli, formule 1 u kojoj X označava prost, negativno naelektrisan anjon, prvenstveno neki anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat,fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat, u kombinaciji sa jednim ili sa više betamimetika (2), u datom slučaju, u obliku svojih enentiomera, smeša enantiomera, ili u obliku racemata, u datom slučaju, u obliku solvata ili hidrata, kao i, u datom slučaju, sa nekim farmaceuski prihvat¬ljivim pomoćnim sredstvom. Prijava sadrži još 25 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na novu vrstu kompozicija lekova, na bazi dugotrajno delujućih beta2-agonista, i različitih soli jednog novog antiholinergika, na postupke za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu u terapiji kod oboljenja disajnih puteva.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak odnosi se na novu vrstu kompozicija lekova, na bazi dugotrajno delujućih beta2-agonista i različitih soli jednog novog antiholinergika 1, na postupke za njihovo pripremanje kao i na njihovu primenu u terapiji kod oboljenja disajnih puteva.

U okviru ovog pronalaska, za upotrebu kao antiholinergik odgovaraju soli formule 1

u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, prvenstveno neki anjon,

odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat.

Prvenstveno, za primenu, odgovaraju soli formule 1, u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine

hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat, prvenstveno bromid.

Naročito povoljno, za primenu, odgovaraju soli formule 1, u kojoj

X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid i metansulfonat, prvenstveno bromid.

Na osnovu pronalaska, posebnu prednost ima ona so formule 1, u kojoj je X" bromid.

Kod mnogobrojnih oboljenja antiholinergici se mogu terapeutski korisno upotrebiti. Ovde treba istaći, na primer, terapiju astme ili COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća). Za terapiju ovih oboljenja, WO 92/16528 predlaže antiholinergike koji imaju osnovnu strukturu (kostur) skopina, tropenola ili takođe i tropina.

U WO 92/16528, postavljeni zadatak ima za cilj pripremanje antiholinergijski delotvornih jedinjenja za koja je karakteristično dugotrajno delovanje. Za rešavanje tog zadatka u WO 92/16528 su, između ostalog, dati estri benzilne kiseline, skopina, tropenola a takođe i tropina.

Za terapiju hroničnih oboljenja često je poželjno da se pripremi lek sa dugotrajnijim dejstvom. Na taj se načm, po pravilu, obezbeđuje, da radi postizanja terapeutskog efekta neophodna koncentracija delotvorne supstance u organizmu postoji duže vreme, i da ne mora suviše često da se ponavlja davanje leka. Uzimanje delotvorne supstance u dužim vremenskim razmacima, između ostalog, u velikoj meri doprinosi da se pacijent dobro oseća. Naročito je poželjno, pripremanje leka koji se terapeutski uspešno može uzimati jedanput dnevno (jednoktratna doza). Prednost jednokratnog uzimanja je, da se pacijent relativno brzo može navići na redovno uzimanje leka, u određeno vreme dana.

Da bi moglo da se dođe do leka koji sc jedanput dnevno primenjuje, delotvorna supstanca koja se uzima treba da ispunjava posebne zahteve. Kao prvo, posle uzimanja leka, pojava željenog dejstva trebalo bi relativno brzo da se ispolji i da zatim, u idealnom slučaju, u dužem vremenskom periodu ima što je više moguće konstantno dejstvo. S druge strane, trebalo bi da trajanje dejstva leka bitno ne pređe vremenski period duži od oko jednog dana. U idealnom slučaju, delotvorna supstanca ima tako podešen profil delovanja, da se prema želji može podešavati pripremanje leka, koji se jedanput dnevno uzima, a koji delotvornu supstancu sadrži u terapeutski dovoljnim dozama.

Utvrđeno je, da estri benzilne kiseline, skopina, tropenola ili takođe i tropina, prikazani u WO 92/16528, ne zadovoljavaju ove povećane zahteve. Zbog svoga ekstremno dugotrajnog delovanja, koje prethodno pomenuto vreme od oko jednog dana znatno prekoračuje, oni nisu od terapeutske koristi kao jednokratna dnevna doza. Nasuprot tome, soli formule 1_ ispunjavaju taj zadatak.

Zatim je iznenađujuće zapažen neočekivano povoljan terapeutski efekt, naročito sinergetski efekt, prilikom tretiranja zapaljivih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, kada se antiholinergik, formule 1, upotrebi zajedno sa jednim ili sa više, betamimetika 2. Na osnovu tog sinergetskog efekta, kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, daju se u manjim dozama, nego što je to slučaj kod inače uobičajene monoterapije sa pojedinačnim jedinjenjima. Na taj se način, kao još jedan pozitivan efekat, u datom slučaju, mogu smanjiti prateća dejstva, koja, na primer, mogu da se jave prilikom upotrebe betamimetika. Kao neželjena prateća dejstva, u vezi sa tim, posebno treba istaći, u datom slučaju, sa betamimeticima izazvana stimulišuća dejstva na srcu, naročito tahikardiju, lupanja srca, teškoće slične angini-pektoris, kao i aritmije.

Prethodno pomenuti efekti mogu takođe da se zapaze, kako pri jednovremenom davanju delotvorne supstance, u jednoj pojedinačnoj formulaciji, tako i pri sukcesivnom uzimanju obeju delotvornih supstanci, u odvojenim formulacijama. Na osnovu pronalaska, povoljno je jednovremeno davanje oba sastojka delotvornih supstanci u jednoj jedinoj formulaciji.

U okviru ovog pronalaska, u datom slučaju, navođenje jedinjenjeV_treba dovesti u vezu sa farmakološki aktivnim kafjonom, koji sadrže soli 1, sledeće formule

Kod prethodno navedenih kombinacija lekova, delotvorne supstance mogu biti, ili zajedno, u jednom jedinstvenom preparatu (oblik u kojem se daje lek), ili u dva odvojena preparata. Na osnovu pronalaska, prednost imaju lekovi koji delotvorne supstance 1 i 2 sadrže u jednom jedinstvenom preparatu.

Kao dugotrajno delujući betamimetici 2, u obzir dolaze, na osnovu pronalaska, soli salmeterola ili formoterola. Navođenje pojma betamimetik 2 uključuje dovođenje u vezu sa postojećim enantiomerima ili njihovim smešama. Navođenje jedinjenja 2, koja na osnovu pronalaska imaju prednost, a to su soli salmeterola i formoterola, uključuje prema tome, postojeće enantiomerne soli, /?-salmeterola, S-salmeterola, /?,i?-formoterola, ^S-formoterola, i?,5-formoterola, S^-formoterola, kao i njihove smeše, pri čemu poseban značaj imaju enantiomerne soli /^-salmeterola i 7?,7?-formoterola. Jedinjenja 2 mogu, na osnovu pronalaska, da budu još i u obliku svojih hidrata ili solvata.

Kao dugotrajno delujući betamimetici 2, u obzir dolaze još i soli jedinjenja formuleV_

u kojoj označavaju

R<1>i R<2>isti ili različiti, vodonik ili C|-C4-alkil grupu;

R<3>iR<4>isti ili različiti, vodonik, Ci-C4-alkil, -0-Ci-C4-alkil,

-Ci-C4-alkiIen-0-Ci-C4-alkil grupu, ili

R<3>i R<4>zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, -Ci-d-alkilen ili -0-Ci-C4-alkilen-0- grupu.

Prvenstveno, u kombinacijama na osnovu pronalaska, koriste se soli jedinjenja formule 2a', u kojoj označavaju

R<1>i R<2>isti ili različiti, vodonik, metil ili etil grupu;

R<3>i R<4>isti ili različiti, vodonik, metil, etil, propil, butil, metoksi, etoksi,

metoksimetil ili metoksietil grupu, ili

R<3>i R<4>, zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, propilen, butilen, -O-etilen-O- ili -O-propilen-O- grupu.

Naročito povoljno, u kombinacijama na osnovu pronalaska, je korišćenje soli jedinjenja formule 2a', u kojoj označavaju

R<1>i R<2>isti ili različiti, vodonik ili etil grupu, prvenstveno vodonik;

R<3>i R<4>isti ili različiti, vodonik, metil, etil, propil, butil ili metoksimetil grupu, ili R<3>i R<4>, zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, butilen ili

-O-etilen-O- grupu.

Na osnovu pronalaska, naročito povoljno je korišćenje, u kombinacijama, na osnovu pronalaska, soli sledećih jedinjenja formule 2a', u kojima označavaju:

a) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>etil grupu; ili

b) R<1>i R<2>, vodonik, a R<J>i R<4>metil grupu; ili

c) R<1>i R<2>, etil grupu, a R<3>i R<4>vodonik; ili

d) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R4 zajedno, butilen grupu; ili

e) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>zajedno -O-etilen-O- grupu; ili

f) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>terc.-butil grupu; ili

g) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>izo-propil grupu; ili

h) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>metoksimetil grupu.

Jedinjenja formule 2a^ poznata su iz WO 00/75114.

Od prethodno navedenih jedinjenja, na osnovu pronalaska, naročiti značaj za kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, ima pod a) definisana struktura, u kojoj R<1>i R<2>označavaju vodonik, a R<3>i R<4>etil grupu. I adicione soli ovih jedinjenja sa kiselinom, u daljem se takođe označavaju kao jedinjenje 2aa, dok je navođenje slobodne baze tog jedinjenja označeno oznakom 2aa', prema sledećoj formuli

Soli jedinjenja formule 2V mogu, u kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, da se unose u obliku svojih racemata, enantiomera ili njihovih smeša. Pritom se razdvajanje enantiomera iz racemata može vršiti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike (npr. hromatografijom na hiralnim fazama itd.). Ako se soli jedinjenja formule 2a' koriste u obliku svojih enantiomera, za primenu su naročito povoljni enantiomeri sa R-konfiguracijom na C-OH grupi.

Kao alkil grupe, ukoliko ništa drugo nije navedeno, označavaće se razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primera radi, biće navedene: metil, etil, propil ili butil grupa. Za označavanje grupa metil, etil, propil ili takođe butil, u datom slučaju, koriste se takođe i skraćenice, Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko ništa drugo nije navedeno, definicije propil i butil obuhvataju sve izomerne oblike postojećih ostataka koji se mogu zamisliti. Tako na primer, propil obuhvata n-propil i izo-propil, butil obuhvata izo-butil, sek.-butil i terc.-butil grupu, itd..

Kao alkilen grupe, ukoliko ništa drugo nije navedeno, označavaće se razgranati ili nerazgranati, dvovalentni (dvovezujući) alkil mostovi sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primera radi, biće navedene: metilen, etilen, propilen ili butilen grupa.

Kao alkoksi grupe (takođe označene kao -0-C]-C4-alkil grupe), ukoliko ništa drugo nije navedeno, označavaće se razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su vezane preko atoma kiseonika. Primera radi, biće navedene: metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi grupa. Za obeležavanje metiloksi, etiloksi, propiloksi ili takođe butiloksi grupa, u datom slučaju, koristiće se takođe i skraćenice, MeO-, EtO-, PropO- ili BuO-.

Ukoliko ništa drugo nije navedeno, definicije propiloksi i butiloksi obuhvataju sve izomerne oblike postojećih ostataka koji se mogu zamisliti. Tako na primer, propiloksi obuhvata, n-propiloksi i izo-propiloksi, butiloksi obuhvata, izo-butiloksi, sek.-butiloksi i terc.-butiloksi grupu. U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umcsto oznake alkiloksi biće korišćena takođe i oznaka alkoksi. Za označavanje grupa, metiloksi, propiloksi ili takođe i butiloksi, u datom slučaju, primenjuju se takođe i izrazi metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi.

Kao alkilen-alkiloksi grupe, ukoliko ništa drugo nije navedeno, označavaće se, razgranati ili nerazgranati dvovalentni alkil mostovi sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jedanput, dvaput ili triput, prvenstveno jedanput, supstituisani sa alkiloksi grupom.

U okviru ovog pronalaska, navođenje jedinjenja 2 podrazumeva navođenje fiziološki podnošljivih adicionih soli sa kiselinom. Kao fiziološki podnošljive adicione soli sa kiselinom, betamimetika 2, na osnovu pronalaska, podrazumevaju se farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, l-hidroksi-2-naftalinkar-bonske kiseline, 4-fenilcimetne kiseline, 5-(2,4-difluorfenil)salicilne kiseline ili maleinske kiseline. U datom slučaj, za pripremanje soli 2, mogu takođe da se upotrebe i smeše pomenutih kiselina.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju soli betamimetika 2, odabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, fumarat, metansulfonat, 4-fenilcinamat, 5-(2,4-difluorfenil)salicilat, maleat i ksinafoat. U slučaju salmeterola, naročito su pogodne soli 2 odabrane između hidrohlorida, sulfata, 4-fenilcinamata, 5-(2,4-difluorfenil)salicilata i ksinafoata, od kojih su od posebnog značaja 4-fenilcinamati, 5-(2,4-difluorfenil)-salici-lati, a naročito ksinafoati. U slučaju formoterola, naročito su pogodne soli 2 odabrane između hidrohlorida, sulfata i fumarata, od kojih su posebno povoljni hidrohlorid i fumarat. Na osnovu pronalaska, po značaju se ističe formoterolfumarat. U slučaju jedinjenja 2aa', naročito su pogodne soli 2 odabrane između hidrohlorida i maleata, od kojih posebnu prednost ima maleat.

Ako se u okviru ovog pronalaska navodi betamimetik, koji nije u obliku soli, to treba shvatiti kao navođenje jedinjenja 2\ Na primer, dok se, na osnovu pronalaska, kao povoljni podrazumevaju, slobodna baza, formoterola, salmeterola ili jedinjenja formule 2a', a ne betamimeticiT_,o kojima je reč, u obliku soli, dotle se kao naročito povoljna jedinjenja 2, na osnovu pronalaska, smatraju, na primer, salmeterol-ksinafoat, formoterol-fumarat ili neka adiciona so sa kiselinom 2a, nekog jedinjenja formule 2a'.

U okviru ovog pronalaska, betamimetici 2, u datom slučaju, nazivaju se takođe i simpa-tomimeticima ili beta-2-agonistima (pVagonisti). Sve ove nazive, u okviru ovog pronalaska, treba smatrati ekvivalentnim.

Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute lekove, koji pored terapeutski delotvornih količina 1_ i 2 sadrže farmaceutski prihvatljive nosače. Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute lekove, koji pored terapeutski delotvornih količina 1 i 2 ne sadrže farmaceutski prihvatljive nosače.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na primenu terapeutski delotvornih količina soli _1, za pripremanje nekog daljeg, dugotrajno delujućeg betamimetika 2, kojeg sadrži lek za tretiranje zapaljivih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva.

Prvenstveno, ovaj pronalazak se odnosi na prethodno pomenutu upotrebu za pripremanje leka za tretiranje astme ili COPD-a.

U okviru ovog pronalaska, primena jedinjenja 1_ i 2 može da se vrši jednovremeno ili jednog za drugim, pri čemu prednost ima jednovremeno uzimanje jedinjenja 1 i 2, na osnovu pronalaska.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu terapeutski delotvornih količina soli 1_ i dugotrajno delujućeg betamimetika 2 za tretiranje zapaljivih ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, naročito astme ili COPD-a.

Odnosi u kojima, obe delotvorne supstance 1_ i 2, u kombinacijama delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, mogu da budu upotrebljene, jesu promenljivi. Delotvorne supstance 1_ i 2, u datom slučaju, mogu biti u obliku svojih solvata ili hidrata. Već prema izboru soli 1_ odri. 2, u okviru ovog pronalaska, variraju maseni odnosi koji se mogu upotrebiti, s obzirom na različite molekulske mase (molekulske težine) različitih oblika soli. Zbog toga su, u sledeće datim masenim odnosima, za osnovu uzeti, katjon P, kao i slobodne bazeT_,betamimetika, koji na osnovu pronalaska imaju prednost, salmeterol, formoterol, kao i jedinjenja 2aa<*>(= jedinjenje formule 2a, u kojoj R 1 i R 2 označavaju vodonik, a R<3>i R<4>etil grupu).

Kombinacije delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, mogu na primer, u slučaju formoterola, da sadrže supstance P iV_u masenim odnosima koji su, na primer, u opsegu od oko 1:10 do 300:1, povoljno je 1:5 do 200:1, povoljno je 1:3 do 150:1, a naročito je povoljno od 1:2 do 100:1.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu povoljne kombinacije, supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, u sledećim masenim odnosima da sadrže farma-kološki aktivan katjonViformoterol V:1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1,2:1,3:1,4:1,5:1,6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Primena leka, na osnovu pronalaska, koji sadrži kombinacije supstanci 1 i 2 vrši se obično tako što su, farmakološki aktivan katjonV_i formoterolV_,prisutni zajedno u dozi od 5 do 5000 ug, povoljno je od 10 do 2000 ug, naročito je povoljno od 15 do 1000 ug, još povoljnije od 20 do 800 ug, a na osnovu pronalaska povoljno je od 30 do 600 ug, prvenstveno od 40 do 500 ug.

Primera radi, kombinacijesupstanci 1i 2, na osnovu pronalaska, sadrže toliku količinu katjonaV_i formoterolaV_da ukupno doziranje po jednokratnoj dozi iznosi oko 10 ug, 15ug, 20 ug, 25 ug, 30 ug, 35 rg, 40 ug, 45 ug, 50 ug, 55 ug, 60 ug, 65 ug, 70 ug, 75 ug, 80 ug, 85 ug, 90 ug, 95 ug, lOOug, 105ug, IlOug, 115ug, 120ug, 125 ug, 130 ug, 135 ug, 140ug, 145ug, 150ug, 155ug, 160ug, 165ug, 170ug, 175ug, 180ug, 185 ug, 190ug, 195ug, 200 ug, 205 ug, 210 ug, 215 ug, 220 ug, 225 ug, 230 ug, 235 ug, 240 ug, 245 ug, 250 ug, 255 ug, 260 ug, 265 ug, 270 ug, 275 ug, 280 ug, 285 ug, 290 ug, 295 ug, 300 ug, 305 ug, 310 ug, 315 ug, 320 ug, 325 ug, 330 ug, 335 ug, 340 ug, 345 ug, 350 ug, 355 ug, 360 ug, 365 ug, 370 ug, 375 ug, 380 pg, 385 pg, 390 ug, 395 ug, 400 ug, 405 ug, 410pg, 415pg, 420pg, 425ug, 430pg, 435pg, 440pg, 445pg, 450pg, 455pg, 460pg, 465 ug, 470 ug, 475 ug, 480 ug, 485 ug, 490 pg, 495 ug, 500 ug, 505 pg, 510 ug, 515pg, 520 ug, 525 ug, 530 ug, 535 ug, 540 ug, 545 ug, 550 pg, 555 ug, 560 ug, 565pg,570pg, 575 pg, 580 ug, 585 ug, 590 ug, 595 ug, 600 ug, ili slično. Za stručnjaka je očigledno, da prethodno navedeni predloži doziranja, po jednokratnoj dozi, ne treba da se shvate da su ograničeni na eksplicitno navedene brojčane vrednosti. Odstupanja od oko ± 2,5 ug, naročito odstupanja u decimalnom opsegu, jasna su za stručnjaka a takođe i prihvaćena. Kod ovih opsega doziranja, delotvorne supstance V_ iV_prisutne su u prethodno navedenim masenim odnosima.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu kombinacije, supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, da sadrže toliku količinu katjona V i formoterolaV_,daje na primer, u jednokratnoj dozi prisutno 8,3 ug Y_ i 2,5 ugT_,8,3 ug V_ i 4,9 ugV_,8,3 ug

£ i9,8ug2\8,3ugr i 14,7 ug 21, 8,3ugri 19,6ugr, 8,3 ug V_ i 24,4 ug T_, 16,5 pgT

i 2,5 ug V, 16,5 ug r i 4,9 ug T, 16,5 pg V i 9,8 ug T, 16,5 ug £ i 14,7 ug V, 16,5 ug V i

19,6 ug T, 16,5 ug r i 24,4 pg 2\ 33,0 ug V i 2,5 ug T, 33,0 pg V i 4,9 ug V,33,0 ug Vi

9.8 pg 2\ 33,0pg £ i 14,7pg T, 33,0 pg V i 19,6 pg V, 33,0 pg £ i 24,4 pg T, 49,5 pg V

i 2,5 pg T, 49,5 pg £ i 4,9pg T, 49,5 pg V i 9,8 pg V, 49,5 pg V i 14,7 pg V, 49,5 pg V i 19,6 pg 21, 49,5 pg r i 24,4 pg T, 82,6 pg V i 2,5 pgV82,6 pgJT i 4,9 pg V, 82,6 pg r i 9,8pg21, 82,6pg Ti 14,7pgT,82,6pgri 19,6 pg r, 82,6 pg V_ i 24,4 pg T_, 165,1 pg r i 2,5pg r, 165,1 pg £ i 4,9pg T, 165,1 pg V i 9,8pgV,165,1 pg V i 14,7pgV,165,1 pg r i 19,6pg 21, 165,1 pg V i 24,4pg T, 206,4pg V i 2,5pg T, 206,4pg r i 4.9pg T, 206,4 pg V i 9,8 pg V, 206,4 pg V i14,7pgV,206,4 pg V i19,6pgT,206,4pg r i 24,4pg 21, 412,8pg V i 2,5pg T, 412,8pg r i 4,9pg T, 412,8pg V i

9,8 pg V, 412,8 pg r i 14,7 pg T, 412,8 pg r i 19,6 pg T, 412,8 pg V i 24,4 pg T.

Ako se, na osnovu pronalaska, kao povoljna kombinacija upotrebi, kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, u kojoj bromid predstavlja sol,a 2 je formoterolfumarat, prethodno navedenim količinama delotvornih supstanci V_ i V_, upotrebljenim, primera radi, u jednokratnoj dozi, odgovaraju sledeće upotrebljene količine supstanci 1 i 2, za jednokratnu dozu: lOpg 1 i 2,9pg 2, lOpg 1 i 5,7pg 2, lOpg 1 i ll,5pg 2, lOpg 1 i 17,2 pg 2, 10 pg 1 i 22,9 pg 2, 10 pg 1 i 28,5 pg 2, 20 pg I i 2,9 pg 2, 20 pg 1 i 5,7 pg 2, 20pg 1 i 11,5pg 2, 20pg 1 i 17,2pg 2, 20pg 1 i 22,9pg 2, 20pg 1 i 28,5pg 2, 40pg 1 i 2,9 ug 2, 40 ug 1 i 5,7 ug 2, 40 ug 1 i 11,5 ug 2, 40 ug 1 i 17,2pg 2, 40 ug 1 i 22,9 ug 2, 40ug 1 i 28,5pg 2, 60ug 1 i 2,9pg 2, 60pg 1 i 5,7pg2, 60pg 1 i 11,5pg 2, 60pgl i 17,2 pg 2, 60 pg 1 i 22,9 pg 2, 60 pg 1 i 28,5 pg 2, 100 pg 1 i 2,9 pg 2, 100 pg 1 i 5,7 pg 2, 100 pg 1 i 11,5 pg 2, 100 pg 1 i 17,2 pg 2, 100 pg 1 i 22,9 pg 2, 100 pg 1 i 28,5 pg 2, 200 pg1i 2,9 pg 2, 200 pg 1 i 5,7 pg2, 200 pg 1 i 11,5 pg 2, 200 pg 1 i 17,2 pg 2, 200 pg 1 i 22,9 pg 2, 200 pg 1 i 28,5 pg 2, 250 pg 1 i 2,9 pg 2, 250 pg 1 i 5,7 pg 2, 250 pg I i ll,5pg 2, 250pg 1 i 17,2pg 2, 250pg 1 i 22,9pg 2, 250pg 1 i 28,5pg 2, 500pg 1 i 2,9pg 2, 500 pg 1 i 5,7 pg 2, 500 pg 1 i 11,5 pg 2, 500 pg 1 i 17,2 pg 2, 500 pg 1 i 22,9pg 2, 500 pg 1 i 28,5 pg 2.

Ako se, na osnovu pronalaska, kao povoljna kombinacija upotrebi, kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, u kojoj 2 označava formoterolfumarat-dihidrat, a so JL, predstavlja bromid, prethodno navedenim količinama delotvornih supstanci P i T_, upotrebljenim, primera radi, u jednokratnoj dozi, odgovaraju sledeće upotrebljene količine supstanci 1 i 2, za jednokratnu dozu: 10 pg 1 i 3 pg 2, 10 pg \ i 6 pg 2, 10 pg 1 i 12pg2, lOpgl i 18pg2, lOpgl i24pg 2, lOpg 1 i30pg2, 20pgl i3pg2, 20pgl i 6 pg 2, 20 pg 1 i 12 pg 2, 20 pg 1 i 18 pg 2, 20 pgl i 24 pg 2, 20 pg I i 30 pg 2, 40 pg 1 i 3pg 2, 40pg 1 i 6pg 2, 40pg 1 i 12pg 2, 40pg 1 i 18pg 2, 40pg 1 i 24pg 2, 40pg 1 i 30 pg 2, 60 pg 1 i 3 pg 2, 60 pg 1. i 6 pg 2, 60 pg 1_ i 12 pg 2, 60 pg 1 i 18 pg 2, 60 pg X i 24pg2, 60pg 1 i30pg2, lOOpg 1 i 3pg2, 100pgl i6pg2, lOOpg 1 i 12pg2, 100pg 1 i 18pg 2, 100pg 1 i 24pg 2, lOOpg 1 i 30pg 2, 200pg 1 i 3pg 2, 200pg 1 i 6pg 2, 200pg 1 i 12pg2, 200 pg li 18pg2, 200 pg 1 i 24pg 2, 200 pg 1 i 30pg2, 250pgl i 3pg 2, 250pg 1 i 6pg 2, 250pg 1 i 12pg 2, 250pg 1 i 18pg 2, 250pg 1 i 24pg 2, 250pg 1 i 30pg 2, 500pu. 1 i 3pg 2, 500pg 1 i 6pg 2, 500pg 1 i 12pg 2, 500pg 1 i 18 pg 2, 500p pg I i 24 pg 2, 500 pg I i 30 pg 2.

Kombinacije delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, mogu na primer, u slučaju salmeterola, da sadrže supstance P_ iV_u masenim odnosima koji su, na primer, u opsegu od oko 1:30 do 400:1, povoljno je 1:25 do 200:1, povoljno je 1:20 do 100:1, a naročito je povoljno od 1:15 do 50:1.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu povoljne kombinacije, supstanci l i 2, na osnovu pronalaska, u sledećim masenim odnosima da sadrže katjonPisalmeterol V:1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1,34:1,35:1.

Primena leka, na osnovu pronalaska, koji sadrži kombinacije supstanci 1 i 2 vrši se obično tako što su, katjon £ i salmeterolT,prisutni zajedno u dozi od 5 do 5000 pg, povoljno je od 10 do 2000 pg, naročito je povoljno od 15 do 1000 pg, još povoljnije od 20 do 800 pg, a na osnovu pronalaska povoljno je od 30 do 750 pg, prvenstveno od 40 do 700 pg.

Primera radi, kombinacije supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, sadrže toliku količinu katjona £ i salmeterolaV_da ukupno doziranje po jednokratnoj dozi iznosi oko 15pg, 20pg, 25 pg, 30pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85pg, 90pg, 95pg, lOOpg, 105pg, HOpg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145pg, 150pg, 155pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195pg, 200 pg, 205 pg, 210pg, 215 pg, 220 pg, 225 pg, 230 pg, 235 pg, 240 pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 pg, 270 pg, 275 pg, 280 pg, 285 pg, 290 pg, 295 pg, 300 pg, 305 pg, 310 pg, 315 pg, 320pg, 325 pg, 330pg, 335 pg, 340pg, 345 pg, 350pg, 355 pg, 360pg, 365pg, 370pg, 375pg, 380pg, 385pg, 390pg, 395pg, 400pg, 405pg, 410pg, 415pg, 420 pg, 425 pg, 430 pg, 435 pg, 440 pg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460 pg, 465 pg,470 pg,475pg, 480pg,485 pg,490pg,495pg,500 pg, 505 pg,510pg,515pg,520pg, 525 pg, 530 pg, 535 pg, 540pg, 545 pg, 550pg, 555 pg, 560 pg, 565 pg, 570pg, 575 pg,580pg, 585 pg, 590pg, 595pg, 600pg, 605pg, 610pg, 615pg, 620pg, 625 pg, 630pg, 635 pg, 640 pg, 645 pg, 650 pg, 655 pg, 660 pg, 665 pg, 670 pg, 675 pg, 680 pg, 685 pg, 690<p>g, 695 pg, 700 pg, ili slično. Za stručnjaka je očigledno, da prethodno navedeni predloži doziranja, po jednokratnoj dozi, ne treba da se shvate da su ograničeni na eksplicitno navedene brojčane vrednosti. Odstupanja od oko + 2,5 pg, naročito odstupanja u decimalnom opsegu, jasna su za stručnjaka a takođe i prihvaćena. Kod ovih opsega doziranja, delotvorne supstance £ iV_prisutne su u prethodno navedenim masenim odnosima.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu kombinacije, supstanci i i 2, na osnovu pronalaska, da sadrže toliku količinu katjona £ i salmeterolaV_,daje na primer, u jednokratnoj dozi prisutno 8,3 pg £ i 12,5 pgV_,8,3 pg £ i 25 pgV,8,3 pg £ i 50 pg V, 8,3 pg £ i 75 pg T, 8,3 pg £ i 100 pg V, 8,3 pg £ i 200 pg T, 16,5 pg £ i 12,5 pg r, 16,5 pg £ i 25 pg 21, 16,5 pg £ i 50pg V, 16,5 pg £ i 75 pg T, 16,5 pg £ i 100 pg 21, 16,5 pg £ i 200 pg 21, 33,0 pg £ i 12,5 pg T, 33,0pg£ i 25pg21, 33,0pg£i 50 ug T, 33,0ug £ i 75 pg £, 33,0pg £ i lOOpg T, 33,0pg £ i 200pg T, 49,5 pg £ i 12,5 pg V, 49,5 pg £ i 25 pg T, 49,5 pg £ i 50 pg T, 49,5 pg £ i 75 pg T, 49,5 pg £ i 100 pg T, 49,5 pg £ i 200 pg V, 82,6 pg £ i 12,5 pg T, 82,6 pg £ i 25 pg V, 82,6 pg £ i 50pgr, 82,6pg£ i 75pgT, 82,6pg£ i lOOpgT, 82,6pg £ i 200pgV,165,1 pg£ i12,5 pgr, 165,1 pg£ i 25 pg T, 165,1 pg £ i 50 pg T, 165,1 pg £ i 75 pg V,165,1 pg £ i 100 pg V, 165,1 £ i 200 pgT,206,4pg £ i 12,5 pgT_, 206,4pg £ i 25 pgT,206,4 pg £ i 50 pg r, 206,4 pg £ i 75 pg T, 206,4 pg £ i 100 pgV_,206,4 pg £ i 200 pg T, 412,8pg £ i12,5pg T, 412,8pg £ i 25pg T,412,8pg £ i50pg T, 412,8pg£ i75pgr,412,8pg£i100 pg V, 412,8 pg £ i 200 pg T.

Ako se, na osnovu pronalaska, kao povoljna kombinacija upotrebi, kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, u kojoj bromid predstavlja so 1, a 2 je salmeterolksinafoat, prethodno navedenim količinama delotvornih supstanci £ i V_, upotrebljenim, primera radi, u jednokratnoj dozi, odgovaraju sledeće upotrebljene količine supstanci 1 i 2, za jednokratnu dozu: 10pg 1 i 18,2pg 2, lOpg 1 i 36,3pg 2, lOpg X i 72,6pg 2, 10pg 1 i 108,9pg 2, lOpg 1 i 145,2pg 2, lOpg 1 i 290,4pg 2, 20pg 1 i 18,2pg 2, 20pg 1 i 36,3 pg 2, 20 pg 1 i 72,6 pg 2,20pg1i108,9pg 2, 20 pg 1 i145,2pg 2, 20 pg1i 290,4 pg 2, 40 pg 1 i 18,2 pg 2, 40 pg 1 i 36,3 pg 2, 40 pg 1 i 72,6 pg 2, 40 pg 1 i 108,9 pg 2, 40pg 1 i 145,2pg 2, 40pg 1 i 290,4pg 2, 60pg I i 18,2pg 2, 60pg 1 i 36,3pg 2, 60 pg 1 i 72,6 pg 2, 60 pg 1 i 108,9pg 2, 60 pg 1 i 145,2 pg 2, 60 pg 1 i 290,4 pg 2, 100pg 1 i 18,2pg 2, 100pg 1 i 36,3 pg 2, lOOpg 1 i 72,6pg 2, 100pg 1 i 108,9pg 2, lOOpg 1 i 145,2 pg 2, lOOpg 1 i 290,4pg 2, 200pg 1 i 18,2 pg 2, 200 pgl i 36,3 pg2, 200pg 1 i 72,6 pg 2, 200 pg 1 i 108,9 pg 2, 200 pg 1 i 145,2 pg 2, 200 pg 1 i 290,4pg 2,250pg1i18,2pg2,250pg1i36,3pg2, 250 pg i i72,6 pg 2, 250 pg 1 i108,9pg 2, 250pg 1 i 145,2pg 2, 250pg 1 i 290,4pg 2, 500pg 1 i 18,2pg 2, 500pg 1 i 36,3pg 2, 500 pg 1 i 72,6 pg 2, 500 pg 1 i 108,9 pg 2, 500 pg 1 i 145,2 pg 2, 500 pg 1 i 290,4 pg 2.

Na isti način mogu se proračunati količine delotvorne supstance, u kobinacijama, na osnovu pronalaska, koje se daju u jednokratnoj dozi, kada se umesto salmeterol-ksinafoata upotrebe jedinjenja 2, koja su, na osnovu pronalaska, takođe povoljna za primenu, salmeterol-so-4-fenilcimetne kiseline (4-fenilcinamat) i salmeterol-so-5-(2,4-difluorfenil)salicilne kiseline (5-(2,4-difluorfenil)salicilat.

Kombinacije delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, mogu da sadrže supstanceV_i 2aa' u masenim odnosima koji su, na primer, u opsegu od oko 1:30 do 400:1, povoljno je 1:25 do 200:1, povoljno je 1:20 do 100:1, a naročito je povoljno od 1:15 do 50:1.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu povoljne kombinacije, supstanci i i 2, na osnovu pronalaska, u sledećim masenim odnosima da sadrže katjon V ijedinjenje 2aal: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1,33:1,34:1,35:1.

Primena leka, na osnovu pronalaska, koji sadrži kombinacije supstanci l i 2 vrši se obično tako što su, katjon V_ i jedinjenje 2aa', prisutni zajedno u dozi od 5 do 5000pg,povoljno je od 10 do 2000 pg, naročito je povoljno od 15 do 1000 pg, još povoljnije od 20 do 800 pg, a na osnovu pronalaska povoljno je od 30 do 750 pg, prvenstveno od 40 do 700 pg, za jednokratno davanje.

Primera radi, kombinacije supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, sadrže toliku količinu katjona V_i jedinjenja 2aa' da ukupno doziranje po jednokratnoj dozi iznosi oko 15 pg, 20pg, 25 pg, 30pg, 35 pg, 40pg, 45 pg, 50pg, 55 pg, 60pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85pg, 90pg, 95pg, lOOpg, 105pg, HOpg, 115pg, 120pg, 125pg, 130pg, 135pg, 140pg, 145 pg, 150pg, 155 pg, 160pg, 165pg, 170pg, 175 pg, 180pg, 185pg, 190pg, 195 pg, 200 pg, 205 pg, 210pg, 215 pg, 220pg, 225 pg, 230pg, 235 pg, 240pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 pg, 270 pg, 275 pg, 280 pg, 285 pg, 290 pg, 295 pg, 300 pg,305pg,310pg, 315 pg,320pg,325pg,330pg,335pg,340pg,345pg, 350pg,355pg, 360pg, 365pg, 370pg, 375pg, 380pg, 385pg, 390pg, 395pg, 400pg, 405pg, 410pg, 415pg, 420 pg, 425 pg, 430 pg, 435 pg, 440 pg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460pg, 465 pg, 470pg, 475 pg, 480pg, 485 pg, 490pg, 495 pg, 500pg, 505 pg, 510pg, 515pg, 520pg, 525 pg, 530 pg, 535 pg, 540 pg, 545 pg, 550pg, 555 pg, 560pg, 565 pg, 570pg, 575 pg, 580pg, 585pg, 590pg, 595pg, 600pg, 605pg, 610pg, 615pg, 620pg, 625pg, 630pg, 635 pg, 640 pg, 645 pg, 650 pg, 655 pg, 660 pg, 665 pg, 670 pg, 675 pg, 680 pg, 685 pg, 690 pg, 695 pg, 700 pg ili slično. Za stručnjaka je očigledno, da prethodno navedeni predloži doziranja, po jednokratnoj dozi, ne treba da se shvate da su ograničeni na eksplicitno navedene brojčane vrednosti. Odstupanja od oko ± 2,5 pg, naročito odstupanja u decimalnom opsegu, jasna su za stručnjaka a takođe i prihvaćena. Kod ovih opsega doziranja, delotvorne supstanceV_i 2aa' prisutne su u prethodno navedenim masenim odnosima.

Primera radi, a da se time ne ograničava opseg pronalaska, mogu kombinacije, supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska, da sadrže toliku količinu katjona £ i jedinjenja 2aa', da je na primer, u jednokratnoj dozi prisutno 8,3 pg £ i 12,5 pg 2aa', 8,3 pg £ i 25 pg 2aa', 8,3 pg £ i 50pg 2aal, 8,3pg £ i 75pg 2aa;, 8,3pg £ i lOOpg 2aal, 8,3pg £ i 200pg 2aa', 16,5pg£i 12,5 ug 2aa', 16,5pg£i 25ug 2aa', 16,5pg£i 50ug 2aa', 16.5pg £i75pg2aal, 16,5pg£ i lOOug 2aa', 16,5 ug 1' i200ug 2aa', 33,0ug 1' i 12.5 ug 2aa', 33,0u<g>V i 25 ug 2aa', 33,0pg £ i 50pg 2aal, 33,0pg £ i 75pg 2aal, 33,O<p>g£i 100pg 2aa', 33,0 pg £ i 200pg 2aal, 49,5 pg £ i 12,5 pg 2a§:, 49,5 pg £ i 25 pg 2aa;, 49,5 pg £ i 50pg 2aal, 49,5 pg £ i 75 pg 2aa\ 49,5 pg £ i 100 pg latf, 49,5 pg £ i 200pg 2aa', 82,6 pg £ i 12,5pg 2aa', 82,6pg £ i 25 pg 2aa', 82,6pg £ i 50pg 2aa', 82,6 pg £ i 75 pg 2aa', 82,6 pg £ i 100 pg 2aa\ 82,6 pg £ i 200 pg 2aa', 165,1 pg £ i 12,5 pg 2aa', 165,1 pg £ i 25pg 2aal, 165,1 pg £ i 50pg 2aal, 165.1 pg £ i 75pg 2aa<l>, 165,1 pg£ i 100 pg 2aal, 165,1 pg £ i 200 pg 2aa', 206,4 pg £ i 12,5 ug 2aa', 206,4 pg £ i 25 pg 2aal, 206,4 pg £, i 50 pg 2a£, 206,4 pg £ i 75 pg 2aal, 206,4 pg £ i 100 pg 2aa', 206,4pg £ i 200pg 2aa', 412,8pg £ i 12,5pg 2aa!, 412,8pg £ i 25pg 2a£, 412,8pg£i 50pg2aal, 412,8pg £ i 75pg 2aa:, 412,8pg £ i 100u<g>2aa',412,8ug 1' i

200 pg 2aa'.

Ako se, na osnovu pronalaska, kao povoljna kombinacija upotrebi, kombinacija delotvornih supstanci 1 i 2, u kojoj so 1 jeste bromid, a so 2aa je maleat jedinjenja 2aa', prethodno navedenim količinama delotvornih supstanci £ i 2aa', upotrebljenim, primera radi, u jednokratnoj dozi, odgovaraju sledeće upotrebljene količine supstanci 1 i 2aa, za jednokratnu dozu: lOpg 1 i 16,2pg 2aa, lOpg 1 i 32,4pg 2aa, lOpg 1 i 64,8pg 2aa, lOpg 1 i 97,2pg 2aa, lOpg 1 i 129,6pg 2aa, lOpg 1 i 259,2pg 2aa, 20pg 1 i 16,2pg 2aa, 20pg 1 i 32,4pg 2aa, 20pg 1 i 64,8pg 2aa, 20pg 1 i 97,2pg 2aa, 20pg 1 i 129,6pg 2aa, 20 pg 1 i 259,2 pg 2aa, 40 pg 1 i 16,2 pg 2aa, 40pg 1 i 32,4pg 2aa, 40 pg 1 i 64,8<p>g 2aa, 40 pg 1 i 97,2 pg 2aa, 40 pg 1 i 129,6 pg 2aa, 40 pg 1 i 259,2 pg 2aa, 60 pg 1 i 16,2pg 2aa, 60pg 1 i 32,4pg 2aa, 60pg 1 i 64,8pg 2aa, 60pg 1 i 97,2pg 2aa, 60pg 1 i 129,6pg2aa, 60pg 1 i 259,2pg 2aa, lOOpgli 16,2pg2aa,100pg 1 i 32,4pg 2aa,lOOpg 1 i 64,8pg 2aa, lOOpg 1 i 97,2pg 2aa, lOOpg 1 i 129,6pg 2aa, lOOpg 1 i 259,2pg 2aa,200 pg1 i 16,2pg 2aa, 200 pg 1 i 32,4 pg 2aa, 200 pg 1 i 64,8 pg 2aa, 200 pg 1 i 97,2 pg 2aa, 200pg 1 i 129,6pg 2aa, 200pg 1 i 259,2pg 2aa, 250pg 1 i 16,2pg 2aa, 250pg 1 i 32,4 ug 2aa, 250 ug 1 i 64,8 ug 2aa, 250 pg 1 i 97,2 ug 2aa, 250 ug 1 i 129,6pg 2aa, 250 ug I i 259,2 ug 2aa, 500 ug- I i 16,2pg 2aa, 500 ug 1 i 32,4 ug 2aa, 500 pg l i 64,8 ug 2aa, 500 ug I i 97,2 ug 2aa, 500 ug 1 i 129,6 ug 2aa, 500 ug 1 i 259,2 ug 2aa.

Upotreba, na osnovu pronalaska, kombinacija delotvonih supstanci 1 i 2 vrši se prvenstveno inhalativnim putem. Za to, sastojci 1 i 2 moraju biti pripremljeni u oblicima koji mogu da se koriste inhalativno.

U oblike koji mogu da se koriste inhalativno u obzir dolaze, inhalacioni prahovi, dozirni aerosolovi sa potisnim gasom, ili inhalacioni rastvori bez potisnog gasa.

Na osnovu pronalaska, inhalacioni prahovi koji sadrže kombinaciju delotvornih supstanci 1 i 2, mogu da se sastoje samo od pomenutih delotvornih supstanci, ili od smeše pomenutih delotvornih supstanci sa fiziološki podnošljivim pomoćnim sredstvima. U okviru ovog pronalaska, nazivom, inhalacioni rastvori bez potisnog gasa, obuhvaćeni su takođe i koncentrati ili sterilni, inhalacioni rastvori gotovi za upotrebu. Oblici koji se daju mogu da sadrže kombinaciju delotvornih supstanci 1_ i 2, ili zajedno, u jedinstvenom obliku koji se daje, ili u dva odvojena oblika koji se daju. Ovi oblici u kojima se lek daje, a koriste se u okviru ovog pronalaska, biće detaljno opisani u sledećem delu opisa. A) Inhalacioni prahovi koji sadrži, kombinacije delotvornih supstanci \ i 2, na osnovu pronalaska: Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu supstance 1_ i 2 da sadrže, ili same, ili u smeši sa pogodnim, fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima. Ako se delotvornesupstance li 2 nalaze u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima, za pripremanje takvih inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, u obzir mogu da dođu sledeća fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva: monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i poli-saharidi (npr. dekstrani), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili smeše tih pomoćnih sredstava. Za primenu prednost imaju mono- ili disaharidi, pri čemu naročitu prednost ima upotreba laktoze ili glikoze, ali ne isključivo u obliku svojih hidrata.

U okviru ovog pronalaska, pomoćna sredstva za inhalacione prahove, imaju maksimalne prosečne veličine čestica do 250 pm, povoljno je između 10 i 150 pm, a naročito je povoljno između 15 i 80 pm, U datom slučaju, može da bude korisno da se prethodno navedenim pomoćnim sredstvima primešaju finije frakcije pomoćnog sredstva, srednje veličine čestica od 1 do 9 pm. Poslednje navedena finija pomoćna sredstva takođe su odabrana iz prethodno pomenute grupe pomoćnih sredstava koja se dodaju. Na kraju, za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, sa pomoćnim sredstvom ili sa smešom pomoćnih sredstva se mešaju mikronizirane delotvorne supstance 1 i 2, prvenstveno srednje veličine čestica od 0,5 do 10 pm, naročito je povoljno od 1 do 5 pm. Postupci za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, putem mlevenja i mikroniziranja, kao i završnog mešanja sastojaka, poznati su na osnovu stanja tehnike. Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se pripreme i primene, ili u obliku jedinstvene mešavine prahova, koja sadrži kako 1 tako i 2, ili u obliku odvojenih inhalacionih prahova koji sadrže samo 1, odnosno 2.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora poznatih na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji pored 1 i 2 sadrže još i jedno ili više fiziološki neškodljivih pomoćnih sredstava, mogu, na primer, da se koriste pomoću inhalatora koji doziraju, jednu pojedinačnu dozu iz rezervoara, pomoću komore za odmeravanje, kao što je opisano u US 4570630A, ili pomoću drugih aparativnih ure-đaja, kao što su oni opisani u DE 36 25 685 A. Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji supstance 1 i 2, u datom slučaju, sadrže zajedno sa nekim fiziološki podno-šljivim sredstvom, mogu da se primene, na primer, pomoću inhalatora poznatog pod imenom Turbuhaler<®>, odnosno sa inhalatorima kao što su oni prikazani u EP 237507 A. Prvenstveno, inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, koji pored 1 i 2 sadrže i fizio-loški neškodljiva pomoćna sredstva, uvek se pune u kapsule (takozvane inhalete), koje mogu da se upotrebe u inhalatorinma, kao stoje, na primer, opisano u WO 94/28958.

Za primenu kombinacije lekova, na osnovu pronalaska, u inhaletama, naročito je povoljan inhalator sa slike 1.

Za taj inhalator (Handihaler) za inhalaciju leka u prahu, iz kapsula, karakteristično da ga sačinjavaju, kućište 1, koje ima dva prozora 2; pregradna ploča 3, u kojoj se nalaze otvori za ulaz vazduha i sito 5, pričvršćeno pomoću kućišta 4, za sito; inhalaciona kom-ora 6, pričvršćena za pregradnu ploču 3, na kojoj se nalazi preko opruge 8 pokretan pritiskač 9, na kojem su dve zašiljene igle 7; kao i usisnik 12 koji može da se pokreće preko osovine 10, zajedno sa kućištem 1, pregradnom pločom 3 i poklopcem 11;

kao i prolaz 13 za vazđuh, koji služi za podešavanje otpora strujanja.

Ako inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, u smislu prthodno pomenute primene, koja ima prednost, treba da se pune u kapsule (inhalete), količine punjenja iznose, od 1 do 30 mg, po kapsuli. One, na osnovu pronalaska, sadrže, ili zajedno ili pojedinačno, prethodno već pomenute doze, supstanci 1, odn.V_i 2, odn.V_,za jednokratnu dozu. B) Inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom, koji sadrže kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2jna osnovu pronalaska: Na osnovu pronalaska, inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom, mogu da sadrže supstance l i 2, rastvorene ili dispergovane u potisnom gasu. Pritom, 1_ i 2 mogu biti prisutne u razdvojenim oblicima korišćenja, ili u jednom zajedničkom obliku korišćenja, pri čemu 1 i 2, mogu biti, ili obe rastvorene, obe dispergovane, ili je samo jedna komponenta rastvorena a druga komponenta je dispergovana.

Potisni gasovi koji se koriste za pripremanje inhalacionih acrosolova, na osnovu pronalaska, poznati su na osnovu stanja tehnike. Pogodni gasovi su odarani iz grupe koju čine ugljovodonici, kao n-propan, n-butan, ili izobutan i halogenovani ugljovodonici, kao prvenstveno, hlorovani ili fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Pethodno navedeni potisni gasovi mogu da se koriste sami, ili u međusobnim smešama. Naročito pogodni potisni gasovi su halogenovani derivati alka-na, odabrani od TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretan) i TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) i njihove međusobne smeše, pri čemu potisni gasovi TG134a, TG227 i njihove međusobne smeše imaju prednost.

Inhalacioni aerosolovi, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu još da sadrže i druge sastojke, kao što su ko-rastvarači, stabilizatori, površinski aktivna sredstva (surfactants), antioksidansi, sredstva koja olakšavaju tečljivost, konzervansi, kao i sredstva za podešavanje pH-vrednosti. Svi ti sastojci poznati su na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni aerosolovu, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu da sadrže do 5 mas.% delotvorne supstance 1_ i/ili 2. Aerosolovi, na osnovu pronalaska, sadrže, na primer, 0,002 do 5 mas.%, 0,01 do 3 mas.%, 0,015 do 2 mas.%, 0,1 do 2 mas.%, 0,5 do 2 mas.% ili 0,5 do 1 mas.%, delotvornesupstance li/ili 2.

Ako se delotvorne supstance l i/ili 2 nalaze u dispergovanom obliku, povoljno je da čestice delotvornih supstanci imaju srednju veličinu čestica do 10 pm, povoljno je od 0,1 do 6 pm, a naročito je povoljno od 1 do 5 pm.

Prethodno navedeni inhalacioni aerosolovi, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora (MDIs = metered dose inhalers), poznatih na osnovu stanja tehnike. Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se lek u obliku prethodno opisanih aerosolova sa potisnim gasom, u vezi sa jednim ili sa više inhalatora pogodnih za korišćenje ovih aerosolova. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na inhalatore za koje je karakteristično da sadrže prethodno opisane, na osnovu pronalaska, aerosolove sa potisnim gasom. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kartuše (patrone), koji opremljeni sa pogodnim ventilom, u pogodnom inhalatoru mogu da se upotrebe, a koji sadrže jedan od prethodno navedenih inhalacionih aerosolova, na osnovu pronalaska, sa potisnim gasom. Pogodni kartuši i postupci za punjenje takvih kartuša sa inhalacionim aerosolovima, na osnovu pronalaska, sa potisnim gasom, poznati su na osnovu stanja tehnike. C) Inhalacioni rastvori ili suspenzije, bez potisnog gasa, koji sadrže kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2, na osnovu pronalaska: Inhalacioni rastvori ili inhalacione suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, sadrže, na primer, vodene ili alkoholne, prvenstveno etanolske, u datom slučaju, etanolske rastvore, u smeši sa rastvaračima koji sadrže vodu. U slučaju vodeno/etanolske smeše rastvarača, relativan udeo etanola prema vodi nije ograničen, prvenstveno, maksimalna granica leži ipak do 70 zapreminskih procenata, naročito do 60 zapreminskih procenata, a naročito je povoljno do 30 zapreminskih procenata etanola. Ostale zapreminske procente dopunjuje voda. Rastvori ili suspenzije, koji odvojeno ili zajedno sadrže 1 i 2, pomoću pogodnih kiselina se podešavaju na pH-vrednost od 2 do 7, prvenstveno od 2 do 5. Za podešavanje ove pH-vrednosti, mogu da se upotrebe kiseline odabrane među neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri naročito pogodnih neorganskih kiselina su, sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri naročito pogodnih organskih kiselina su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Neorganske kiseline koje imaju prednost jesu sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe, mogu da se upotrebe kiseline koje, u datom slučaju, već sa nekom delotvornom supstancom grade adicione soli sa kiselinom. Od organskih kiselina prednost imaju askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. U datom slučaju, takođe mogu da se upotrebe i smeše navedenih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje pored svojih svojstava da zakiseljaju poseduju i druga svojstva, npr. kao supstance koje daju ukus, koje su antioksidansi ili stvaraoci kompleksa, kao, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Na osnovu pronalaska, za podešavanje pH-vrednosti naročito je pogodna upotreba sone kiseline.

Na osnovu pronalaska, u ovim formulacijama može da se odustane od dodavanja editinske kiseline (EDTA), ili neke od njenih poznatih soli, natrijum-edetata, kao stabilizatora ili stvaraoca kompleksa.

Druga rešenja (oblici pripremanja) sadrže ovo(a) jedinjenje(a).

U jednom od takvih rešenja, koje ima prednost, sadržaj natrij um-edetata je ispod 100 mg/100 ml, prvenstveno ispod 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno ispod 20 mg/100 ml. Generalno, prednost imaju takvi inhalacioni rastvori u kojima je sadržaj natrijum-edetata od 0 do 10 mg/100 ml.

Kod inhalacionih rastvora, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, mogu se dodavati ko-rastvarači i/ili druga pomoćna sredstva.

Ko-rastvarači, koji imaju prednost, jesu takvi koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer, alkoholi, naročito izo-propilalkohol, glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksietilen-alkoholi i polioksietilen-estri masnih kiselina.

Pod pomoćnim sredstvima i dodacima, u vezi sa tim se podrazumeva svaka farmako-loški podnošljiva supstanca, koja nije delotvorna supstanca, ali koja se zajedno sa delotvornom(im) supstancom(ama) može formulisati, u farmakološki pogodnom rastva-raču, da bi se poboljšala kvalitetna svojstva formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance ne ispoljavaju nikakvo, ili u vezi sa željenom terapijom bilo kakvo, vredno pažnje, niti ma i najmanje farmakološki neželjeno dcjstvo. U pomoćna sredstva i dodatke ubrajaju se, npr. površinski aktivne supstance, kao npr. soja-lecitin, oleinska kiselina, sorbitanestri, kao polisorbati, polivinilpirolidon, drugi stabilizatori, stvaraoci kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi, koji obezbeđuju ili produžavaju vreme upotrebljivosti (trajanja) gotove formulacije leka, sredstva koja daju ukus, vitamini i/ili drugi dodaci, poznati na osnovu stanja tehnike. U dodatke se ubrajaju takođe i farmaceutski neškodljive soli, kao izotonanti, na primer, natrij um-hlorid.

U pomoćna sredstva, koja imaju prednost, ubrajaju se antioksidansi, kao na primer, askorbinska kiselina, ukoliko nije već upotrebljena za podešavanje pH-vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični vitamini ili provitamini, koji se nalaze u čovečjem organizmu.

Konzervansi mogu da se upotrebe da bi se formulacija zaštitila od kontaminacije klicama. Kao konzervansi, pogodni su oni koji su poznati na osnovu stanja tehnike, a naročito cetilpiridinijumhlorid, benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzo-ati, kao natrijum-benzoat, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prethodno navedni konzervansi prisutni su u koncentracijama, povoljno je do 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg/100 ml.

Formulacije koje imaju prednost, sadrže osim vode kao rastvarača i kombinacije delotvornih supstanci 1 i 2, samo još benzalkonijumhlorid i natrijum-edetat. Prema jednom drugom od rešenja, koje ima prednost, natrijum-edetat je izostavljen.

Za davanje rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa prema pronalasku posebno su podesni takvi inhalatori koji mogu raspršiti malu količinu tečne formulacije u terapeutski neophodnoj dozi u roku od nekoliko sekundi u acrosol koji je terapeutski podesan za inhalaciju. U okviru predmetnog pronalaska poželjni su takvi raspršivači kojima se može raspršiti već količina rastvora aktivne materije manja od 100 pL, a prvenstveno manja od 50 pL, te posebno prednosno između 20 i 30 pL, prvenstveno jednim hodom klipa u aerosol sa česticama čiji prečnik je manji od 20pm,a prednosno je manji od 10 pm, tako da udeo aerosola koji se može inhalirati upravo odgovara terapeutski delotvornoj količini.

Takav uređaj za raspršivanje bez pogonskog gasa dozirane količine tečnog leka za inhalativnu primenu opisan je detaljno, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468, kao i u WO 97/12687 (a naročito na Fig. 6a i 6b). Raspršivači (engl. devices) koji su tamo opisani takođe su poznati pod nazivom Rcspimat<®>.

Ovaj raspršivač (Respimat<®>) se može prvenstveno primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku koji sadrži kombinaciju aktivnih materija 1 i 2. Zahvaljujući svom cilindričnom obliku i podesnoj veličini koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini, pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Raspršivač raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da se stvara aerosol koji se može inhalirati.

U suštini prvenstveni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko-nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa: kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje na jednom

svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,

šupljim klipom sa telom ventila,

pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip i koja se nalazi u

gornjem delu kućišta,

ustavljačko-nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta, kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na

gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,

donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.

Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i deo opisa pronalaska koji se odnosi na njih. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara po hodu klipa, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 15 mikrolitara.

Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.

Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno mikrostrukturisana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturisana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 94/07607; taj dokument je ovde uključen kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.

Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više mikrostrukturisanih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 do 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4,5 do 6,5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.

U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°.

Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara. Zahvaljujući tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.

Kao što je već napred navedeno, tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.

Ustavljačko-natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, a pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.

Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prsten je postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko-nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavljačko-nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.

Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.

Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pogonski deo u gornjem delu kućišta pomera po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, a ispred mlaznice.

U raspršivaču eventualno mogu biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišćene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.

Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde uključene kao reference.

Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga sc primenjuju fiziološki provereni materijali.

U ovoj prijavi patenta na Fig. 2a/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, je prikazan raspršivač (Respimat<®>) pomoću koga se prvenstveno može inhalirati vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Na Fig. 2a je prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na

Fig. 2b prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.

Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) mlaznice za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko-nateznog mehanizma, pruža se delimično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.

Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge potiskuje se donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73) kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).

U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75). Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).

Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje aerosolnih preparata prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.

Ako se formulacija, na osnovu pronalaska, prevodi u stanje magle pomoću prethodno opisanog uređaja (Respimat<®>), trebalo bi da ispuštena masa, pri najmanje 97%, povoljno je najmanje 98%, svih dejstava inhalatora (aktiviranja, pritiskanja) odgovara nekoj definisanoj količini, sa tolerancijom u opsegu od maksimalno 25%, povoljno je 20% te količine.

Povoljno je da se jednim pritiskanjem, kao definisana masa izdvaja između 5 i 30 mg formulacije, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg.

Formulacija, na osnovu pronalaska, može takođe da se prevede u stanje magle i sa drugim, osim prethodno opisanih inhalatora, na primer sa Jet-Stream inhalatorima, ili pomoću stacionarnih atomizera.

Prema tome, jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na lek u obliku prethodno opisanih inhalacionih rastvora, ili suspenzija, bez potisnog gasa, u vezi sa uređajem koji je pogodan za davanje (ispuštanje) takvih formulacija, prvenstveno u vezi sa Respimat<®->om. Prvenstveno, ovaj je pronalazak usmeren na inhalacione rastvore ili suspenzije, bez potisnog gasa, za koji je karakteristična povezanost, kombinacije delotvornih supstanci 1_ i 2, na osnovu pronalaska, sa uređajem poznatim pod imenom Respimat<®.>Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na prethodno pomenute uređaje za inhalaciju, prvenstveno na Respimat<®>, za koje je karakteristično da sadrže prethodno opisane inhalacione rastvore ili suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacioni rastvori koji delotvorne supstance 1 i 2 sadrže u jednom jedinstvenom obliku za davanje. Kao jedan oblik za davanje leka podrazumcvaju se takođe i oblici koji oba sastojka ! i 2 sadrže u kartušima sa dve komore, kao što su oni na primer obnarodovani u WO 00/23037. Ova publikacija se na ovom mestu u celini uzima u obzir.

Inhalacioni rastvori ili suspenzije, na osnovu pronalaska, bez potisnog gasa, mogu, pored postojećih rastvora i suspenzija predviđenih za primenu u Respimat-u, da postoje i kao koncentrati ili sterilni, gotovi za upotrebu, inhalacioni rastvori, odn. supenzije. Od koncentrata se, na primer, dodavanjem izotonskih rastvora kuhinjske soli, mogu pripremiti formulacije gotove za upotrebu. Sterilne formulacije gotove za upotrebu, mogu se koristiti pomoću stacionarnih ili prenosivih atomizera, koji za rad koriste energiju, u kojima se aerosolovi, koji mogu da se inhaliraju, stvaraju pomoću ultrazvuka ili komprimovanog vazduha, prema Venturijevom principu ili drugim principima.

Prema tome, dalji aspekt ovoga pronalaska odnosi se na lek, u obliku prethodno opisanih inhalacionih rastvora ili suspenzija, bez potisnog gasa, koji je, u obliku koncentrata ili sterilnih formulacija, gotovih za upotrebu, povezan sa pogodnim uređajem za korišćenje takvih rastvora, za koji je karakteristično da su to, kada se radi o takvim uređajima, stacionarni ili prenosivi atomizer, koji proizvodi aerosolove koji se mogu inhalirati, pomoću ultrazvuka ili komprimovanog vazduha, prema Venturijevom principu ili drugim principima.

Sledeći primeri služe za opširnije objašnjenje ovog pronalaska, a da se, razume se, obim pronalaska sa njima ne ograničava na sledeća rešenja, data primera radi.

U daljem, prvo će biti opisano pripremanje jedinjenja 1 i 2, koja u okviru ovog pronalaska odgovaraju primeni, ukoliko još nisu poznata, na osnovu stanja tehnike.

1) Pripremanje jedinjenja formule 1:

l. a. : 2, 2- difenilpropionske kiseline hlorid:

U suspenziju 25,0 g (0,11 mol) 2,2-difenilpropionske kiseline, 100 ml dihlormetana i 4 kapi dimetilformamida, polako je, na 20 °C, dokapano 52,08 g (0,33 mol) oksalilhlori-da. Mešano je 1 h na 20 °C, pa 0,5 h na 50 °C. Rastvarač je oddestilisan, a ostatak je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen u sledećem stupnju.

l. b. : 2. 2- difenilpropionske kiseline skopinestar

U 100 ml dihlormetana rastvoren je ostatak dobijen u stupnju l.a, pa je na 40 °C doka-pan rastvor sa 51,45 g (0,33 mol) skopina u 200 ml dihlormetana. Stvorena suspenzija je 24 h mešana na 40 °C, zatim je nastali talog odsisan, a filtrat je prvo ekstrahovan sa vodom pa zatim sa vodenim rastvorom sone kiseline. Sjedinjene organske faze su zaalkalisane sa vodenim rastvorom natrijum-karbonata, ekstrahovane sa dihlormetanom, organska faza je osušena preko Na2SC>4, uparena do suva, pa je iz ostatka iztaložen hidrohlorid. Prečišćavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz acetonitrila.

Prinos: 20,85 g (= 47 teor.%)

Tankoslojna hromatografija (DC): Rf-vrednost: 0,24 (eluent: sek.-butanol/mravlja kiselina/voda 75:15:10);

T.t.: 203-204 °C.

l. c: 2, 2- difenilpropionske kiseline skopinestar- metobromid:

Međusobno je pomešano 11,98 g (0,033 mol) jedinjenja iz stupnja l.b, 210 ml acetonitrila, 70 ml dihlormetana i 20,16 g (0,1 mol) 46,92%-nog brommetana, u acetonitrilu, pa je na 20 °C ostavljeno da stoji 3 dana. Rastvor je uparen do suva pa je ostatak prekristalisan iz izopropanola.

Prinos: 11,34 g (= 75 teor.%); t.t.: 208-209 °C;

C24H28N03xBr (458,4);

elementarna analiza: izračunato: C (62,89) H(6,16) N (3,06)

nađeno: C (62,85) H(6,12) N (3,07).

Na anologan način kao u stupnju 1.3, može se dobiti ona so 1, u kojoj X" označava neki drugi, jednostavan, negativno naelektrisan anjon, kao bromid.

2) Pripremanje jedinjenja formule 2:

2. 1. : salmeterol- 4- fenilcinamat, so 2b:

U 75 ml etilestra sirćetne kiseline rastvoreno je, uz zagrevanje sa refluksom, 1,35 g (6 mmol) 4-fenilcimetne kiseline. U ovaj rastvor dodat je topao rastvor sa 2,5 g (6 mmol) salmeterola, u 25 ml etilestra sirćetne kiseline. Ostavljeno je da se rastvor ohladi pa je 16 h mešan na sobnoj temperaturi. Suspenzija je profiltrirana, talog je opran sa etilestrom sirćetne kiseline i terc.-butilmetiletrom, i osušen u vakuumu na 25-30 °C. Dobijeno je 3,47 g je-dinjenja navedenog u naslovu, kao bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja: 109 °C.

2. 2. : salmeterol- 5-( 2, 4- difluorfenil') salicilat, so 2c:

U 300 ml etilestra sirćetne kiseline, uz zagrevanje sa refluksom, rastvoreno je 30 g salmeterola. U ovaj rastvor je dodato 18,3 g 5-(2,4-difluorfenil)salicilne kiseline (Diflunisal). Rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu. Suspenzija je odfil-trirana, rastvor je opran sa etilestrom sirćetne kiseline i osušen u vakuumu, na 35 °C. Dobijeno je 46 g jedinjenja navedenog u naslovu, kao bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja: 104 °C.

Sledeći primeri formulacija, koji se analogno stanju tehnike mogu dobiti prema već poznatim postupcima, služe za podrobnije objašnjavanje ovog pronalaska, a razume se da se obim pronalaska sa njima ne ograničava.

Primeri formulacija:

A) Inhalacioni prah B) Inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom:

1) Aerosolna suspenzija:

2) Aerosolna suspenzija:

Claims (26)

1) Lek, naznačen time, što sadrži jednu ili više soli, formule 1 Me + Men'<X>0^,0 Me^T u kojoj X" označava prost, negativno naelektrisan anjon, prvenstveno neki anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat, u kombinaciji sa jednim ili sa više betamimetika (2), u datom slučaju, u obliku svojih enentiomera, smeša enantiomera, ili u obliku racemata, u datom slučaju, u obliku solvata ili hidrata, kao i, u datom slučaju, sa nekim farmaceuski prihvat-ljivim pomoćnim sredstvom.

2) Lek, prema zahtevu 1, naznačen time, što se delotvorne supstance 1_ i 2, nalaze, ili zajedno, u jednom jedinstvenom obliku koji se daje, ili u dva odvojena oblika koja se daju.

3) Lek, prema nekom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što se kod betamimetika 2 radi o solima salmeterola, solima formoterola ili adicionim solima sa kiselinom, jedinjenja formule2j<£> OH I H i mY rr40 2a; u kojoj označavaju R<1>i R<2>isti ili različiti, vodonik ili Ci-C4-alkil grupu; R<3>i R<4>isti ili različiti, vodonik, Ci-C4-alkil, -0-CrC4-alkil, -Ci-C4-alkilen-0-Ci-C4-alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, -Ci-C4-alkilen ili -0-Ci-C4-alkilen-0- grupu.

4) Lek, prema zahtevu 3, naznačen time, što su jedinjenja 2 prisutna u obliku soli, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, l-hidroksi-2-naftalinkar-bonske kiseline, 4-fenilcimetne kiseline, 5-(2,4-difluorfenil)salicilne kiseline ili maleinske kiseline.

5) Lek, prema zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što se kod jedinjenja 2 radi o salmeterolksinafoatu, salmeterol-4-fenilcinamatu ili salmeterol-5-(2,4-difluorfenil)salicilatu.

6) Lek, prema zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što se kod jedinjenja 2 radi o solima jedinjenja formule 2a', u kojoj označavaju R i R isti ili različiti, vodonik, metil ili etil grupu; R<3>i R<4>isti ili različiti, vodonik, metil, etil, propil, butil, metoksi, etoksi, metoksimetil ili metoksietil grupu, ili R<3>i R<4>, zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, propilen, butilen, -O-etilen-O- ili -O-propilen-O- grupu.

7) Lek, prema zahtevu 3, 4 ili 6, naznačen time, što se kod jedinjenja 2 radi o solima jedinjenja formule 2a', u kojoj označavaju R 1 i • R 2 isti ili različiti, vodonik ili etil grupu; R<3>i R<4>isti ili različiti, vodonik, metil, etil, propil, butil ili metoksimetil gru pu, ili R<J>i R4, zajedno, jednu od grupa koje vrše premošćavanje, butilen ili -O-etilen-O- grupu.

8) Lek, prema zahtevu 3, 4, 6 ili 7, naznačen time, što se kod jedinjenja 2 radi o solima jedinjenja formule2a', u kojoj označavaju a) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>etil grupu; ili b) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>metil grupu; ili c) R<1>i R<2>, etil grupu, a R<3>i R<4>vodonik; ili d) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>zajedno, butilen grupu; ili e) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>zajedno -O-etilen-O- grupu; ili f) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>terc.-butil grupu; ili g) R1 i R<2>, vodonik, a R3 i R<4>izo-propil grupu; ili h) R<1>i R<2>, vodonik, a R<3>i R<4>metoksimetil grupu.

9) Lek, prema nekom od zahteva 3 do 5, naznačen time, što se maseni odnosi, supstanceY_ prema salmeteroluT,nalaze u opsegu od oko 1:30 do 400:1, prvenstveno 1:25 do 200:1.

10) Lek, prema nekom od zahteva 3 ili 4, naznačen time, što se kod jedinjenja 2 radi o formoterol-hidrohloridu, folmoterol-sulfatu ili formoterol-fumaratu.

11) Lek, prema zahtevu 10, naznačen time, što se maseni odnosi, supstanceV prema formoteroluT_,nalaze u opsgu od oko 1:10 do 300:1, prvenstveno 1:5 do 200:1.

12) Lek, prema nekom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je u obliku preparata pogodnog za inhalaciju.

13) Lek, prema zahtevu 12, naznačen time, što je oblik preparata u kojem se lek daje odabran iz grupe koju čine, inhalacionih prahovi, dozirajući aerosolovi koji sadrže potisni gas i inhalacionih rastvori ili suspenzije, bez potisnog gasa.

14) Lek, prema zahtevu 13, naznačen time, što inhalacioni prah čine supstance 1 i 2, u smeši sa pogodnim fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima, odabranim iz grupe koja se sastoji od, monosaharida, disaharida, oligo- i poli-saharida, polialkohola, soli, ili međusobnih smeša ovih pomoćnih sredstava.

15) Inhalacioni prah, prema zahtevu 14, naznačen time, što pomoćno sredstvo ima maksimalnu srednju veličinu čestica do 250 pm, prvenstveno između 10 i 150 pm.

16) Lek, prema zahtevu 13, naznačen time, što je to inhalacioni prah, koji kao sastojke sadrži samo delotvorne supstance 1 i 2.

17) Lek, prema zahtevu 13, naznačen time, što je to inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, a supstance 1 i 2 sadrži u rastvornom ili dispergovanom obliku.

18) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevu 17, naznačen time, što kao potisni gas sadrži ugljovodonike, kao n-propan, n-butan ili izobutan, ili halogenovane ugljovodonike, kao hlorovane i/ili fluorovane derivate metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana.

19) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevu 18, naznačen time, što potisni gas predstavljaju TG11, TG12, TG134a, TG227 ili njihove smeše, prvenstveno TG134a, TG227 ili njihova smeša.

20) Inhalacioni aerosol koji sadrži potisni gas, prema zahtevima 17 do 19, naznačen time, što može da sadrži do 5 mas.% delotvorne supstance V_ i/ili 2\

21) Lek, prema zahtevu 13, naznačen time, stoje to inhalacioni rastvor bez potisnog gasa, koji kao rastvarač sadrži vodu, etanol ili smešu vode i etanola.

22) Inhalacioni rastvor, prema zahtevu 21, naznačen time, što u datom slučaju, sadrži još i ko-rastvarače i/ili pomoćna sredstva.

23) Inhalacioni rastvor, prema zahtevu 22, naznačen time, što kao ko-rastvarače sadrži, sastojke koji imaju hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer, alkohole - naročito izopropilalkohol, glikole - naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksieilenalkohole i polioksietilen-estre masnih kiselina.

24) Inhalacioni rastvor, prema nekom od zahteva 22 ili 23, naznačeni time, što kao pomoćna sredstva sadrži, površinski aktivna stredstva, stabilizatore, sredstva koja stvaraju komplekse, antioksidanse i/ili konzervanse, sredstva koja daju ukus i/ili vitamine.

25) Inhalacioni rastvori, prema zahtevu 24, naznačeni time, što kao sredstvo koje stvara kompleks sadrže editinsku kiselinu ili so editinske kiseline, prvenstveno natrij um-edetata

26) Upotreba preparata, prema nekom od zahteva 1 do 25, za pripremanje lekova za tretiranje zapaljivih i/ili opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, naročito astme ili COPD-a.