ES2248796T3 - Uso de derivados de acido 2-hidroxi-5-fenilazobenzoico como agentes quimioterapeuticos y quimiopreventivos de cancer de colon. - Google Patents
Uso de derivados de acido 2-hidroxi-5-fenilazobenzoico como agentes quimioterapeuticos y quimiopreventivos de cancer de colon.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN METODO DE QUIMIOPREVENCION O QUIMIOTERAPIA DE CANCER DE COLON, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION A UN INDIVIDUO QUE SUFRA DE CANCER DE COLON O CON RIESGO DE DESARROLLAR CANCER DE COLON DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDA UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN DERIVADO DE ACIDO 2-HIDROXI-5-FENILAZOBENZOICO O UN ESTER DE UN METABOLITO ACTIVO O UN PRODUCTO DE OXIDACION DE UN METABOLITO ACTIVO DEL MISMO, O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL DERIVADO DE ACIDO 2-HIDROXI-5-FENILAZOBENZOICO O UN ESTER O UN METABOLITO ACTIVO O UN PRODUCTO DE OXIDACION DE UN METABOLITO ACTIVO DEL MISMO.
Description
Uso de derivados del ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
como agentes quimioterapéuticos y quimiopreventivos del cáncer de
colon.
Esta invención se refiere a la quimioprevención y
a la quimioterapia del cáncer de colon.
El cáncer de colon acumula actualmente el 11% de
todas las muertes debidas al cáncer que se producen anualmente en
los Estados Unidos. Con una incidencia de 62 por 100.000 y una
prevalencia de 300 por 100.000, actualmente la enfermedad es la
tercera causa de muerte en hombres y la cuarta causa de muerte en
mujeres. El cáncer de colon presenta una tasa de supervivencia a
cinco años particularmente baja inferior al 50%, debido a la etapa
tan avanzada en la que se suele realizar el diagnóstico. El
tratamiento actualmente favorecido, la cirugía combinada con
quimioterapia, no ha aumentado esta tasa de supervivencia. Lo que se
necesita es una terapia preventiva eficaz y segura que pudiera
iniciarse tempranamente en poblaciones de pacientes que presenten un
elevado riesgo de desarrollo de cáncer de
colon.
colon.
Los eicosanoides son reguladores significativos
del crecimiento, la diferenciación y la función de las células
epiteliales gastrointestinales. Se sabe que los productos de
eicosanoides de la serie de las prostaglandinas inducen la secreción
mucosa (Beckel y Kauffman (1981) Gastroenterology 80:
770-776) y la secreción de electrolitos y de fluido
(Miller (1983) Am. J. Physiol. 245:
G601-G623). También inducen el transporte activo
(Bukhave y Rask-Madsen (1980)
Gastroenterology 78: 32-37) e
incrementan la capacidad replicativa del epitelio (Konturek y col.
(1981) Gastroenterology 80:
1196-1201). Estas respuestas dan como resultado el
mantenimiento de un sistema de barrera protectora diferenciado de
células epiteliales estrechamente unidas cuya superficie apical está
cubierta por un denso tampón químico glicoconjugado. En el estómago
y el duodeno superior dicha barrera proporciona protección frente a
los entornos ácidos y proteolíticos elaborados para la digestión,
mientras que en el colon protege frente a la invasión de bacterias y
toxinas. Por lo tanto, no es sorprendente que las prostaglandinas
sintéticas exógenas sean activamente citoprotectoras (Whittle y Vane
(1987) en: Johnson (ed.) PHYSIOLOGY OF THE GASTROINTESTINAL TRACT,
Vol. 1, 2ª ed., Nueva York: Raven Press, pág.
143-180) y han encontrado una utilidad terapéutica
como tratamientos secundarios antiúlcera. Por tanto, el sistema
gastrointestinal ("GI") ha evolucionado para producir de forma
activa y para depender de un complemento diferenciado de productos
de eicosanoides presentes en entornos locales. Puesto que todos los
eicosanoides derivan del precursor común, el ácido araquidónico, que
él mismo es liberado por los fosfolípidos de la membrana, las
células mucosales de GI presentan un nivel basal relativamente
elevado de renovación de araquidonato iniciada por la enzima
fofolipasa A_{2} (PLA_{2}).
El sistema GI también constituye un mecanismo de
defensa primaria frente a bacterias, antígenos y toxinas ambientales
y, por tanto, debe poseer también la capacidad de armar una
respuesta inflamatoria rápida y agresiva. Esta respuesta también
recae en los productos de eicosanoides de la serie de las
prostaglandinas (PG) y de la serie de los leucotrienos quemotácticos
(LTs), y da como resultado el influjo de neutrófilos sanguíneos,
macrófagos y células inmunes en respuesta al agente activante. Cada
una de estas células invasoras también conlleva una capacidad para
metabolizar sus propios fosfolípidos, así como fosfolípidos
mucosales y luminales, liberando PLA_{2} inflamatoria (segregada)
para amplificar la liberación de ácido araquidónico, que a
continuación es metabolizado tanto en PGs como en LTs.
Aunque la infiltración de células inflamatorias
confina y destruye el estímulo atacante, la extensión del daño
causado por los productos de liberación de la célula
antiinflamatoria es significativa. Los neutrófilos y los macrófagos
liberan superóxido (O_{2}^{-}) (Kitahora y col. (1988) Dig.
Dis. Sci. 33: 951-955), así como peróxido
de hidrógeno (H_{2}O_{2}) (Tauber y Babior (1985) Free Radic.
Biol. Med. 1: 265-307), y proteasas
(Ohlsson y col. (1977) Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem.
358: 361-366). Cuando la infiltración
resultante es extensiva, se produce una denudación significativa de
la capa epitelial con el consiguiente compromiso de la función de la
barrera. Entonces, la resolución de la respuesta inflamatoria es
requerida para regenerar la cobertura final óptima de la barrera
epitelial.
Hoy día está bien documentado el hecho de que las
enfermedades inflamatorias gastrointestinales crónicas tales como la
colitis ulcerativa (Lennard-Jones y col.
(1977)Gastroenterology 73: 1280-1285),
la enfermedad de Crohn (Farmer y col. (1971) Cancer
28: 289-295), y la gastritis atrófica crónica
(Sipponen y col. (1983) Cancer 52:
1062-1067) están asociadas a un riesgo incrementado
de un posterior cáncer gastrointestinal. Aunque los mecanismos aún
no han sido probados, durante los episodios inflamatorios agudos se
producen tres importantes rutas de intersección que podrían conducir
a una posterior transformación, una proliferación aumentada y a una
invasión maligna. Tal como se discute más adelante, éstas son: (1)
carga libre de radicales colónicos y carcinógena aumentada, (2)
regulación alterada de eicosanoides tróficos, y (3) inducción de
productos génicos que median en la invasión celular.
Carga carcinógena alterada debida a episodios
inflamatorios. El colon puede ser expuesto de forma única a una
carga basal ligeramente elevada de carcinógenos genotóxicos y de
promotores tumorales resultantes del metabolismo de compuestos
alimenticios y de secreciones endógenas tales como los ácidos
biliares producidas por bacterias colónicas. La relación entre los
carcinógenos fecales y la inducción del cáncer de colon se ve
apoyada por el descubrimiento de mutágenos incrementados en las
heces de individuos de alto riesgo frente a las de las poblaciones
de bajo riesgo (Reddy y col. (1980) Mut. Res. 72:
511-515). Esta correlación también es consistente
con los descubrimientos repetidos que muestran una asociación
negativa entre la ingestión de fibra dietética y la incidencia de
cáncer de colon (Armstrong y Doll (1975) Int. J. Cancer.
15: 617-623). Se postula que el efecto
protector de la fibra se produce a través de un incremento del
volumen de heces, que da como resultado una dilución de los
carcinógenos de las heces y un tiempo de tránsito disminuido, lo que
conduce a una eliminación más rápida de los carcinógenos. Estos
resultados presentan la posibilidad de que si una reducción de la
concentración de la carga de carcinógenos en las heces puede
conducir a un menor riesgo de cáncer, entonces un incremento en la
carga de carcinógenos puede llevar a un mayor riesgo. Un incremento
tal en los carcinógenos colónicos podría derivar de eventos
inflamatorios sucesivos.
Un ejemplo particularmente relevante es la
producción de neutrófilos antiinflamatorios de nitrosaminas
carcinogénicas a través de la formación dependiente de
L-arginina de óxidos de nitrógeno tales como el
óxido nítrico (Grisham (1993) Gastroenterology 104:
A243). Otros productos oxidantes liberados por las células
antiinflamatorias incluyen el superóxido así como el peróxido de
hidrógeno, los cuales en presencia de determinados metales de
transición tales como el hierro (Fe) pueden generar el radical
hidroxilo altamente reactivo y citotóxico (OH:) (Grisham (1990)
Biochem Pharmacol 39: 2060-2063).
Además de los carcinógenos incrementados y de la carga de radicales
libres elaborada por el influjo de células inflamatorias, también se
sabe que la cascada de ácido araquidónico es capaz de producir
metabolitos mutagénicos. Un metabolito de la prostaglandina H2
(PGH2), el malondialdehído (MDA), es un mutágeno de acción directa
in vitro (Mukai y Goldstein (1976) Science 191:
868-869) y un carcinógeno en animales (Basu y
Marnett (1983) Carcinogenesis 4
331-333) y puede ser producido enzimáticamente por
la tromboxano sintetasa con un elevado rendimiento en las células
con un mecanismo de ciclooxigenasa activo. Se ha demostrado que el
MDA produce mutaciones de cambio estructural similares a las
asociadas al gen p53 del colon humano (Marnett y col. (1985)
Mutat. Res. 129: 36-46). La sintetasa
de PGH es en sí misma una potente peroxidasa y se ha demostrado que
cataliza la activación de una amplia variedad de hidrocarburos
policíclicos a mutágenos (Marnett (1981) Life Sci. 29:
531-546).
Estos descubrimientos sugieren que la activación
crónica y aberrante (conducida por células inflamatorias) de la
cascada de ácido araquidónico en el tracto gastrointestinal es un
mecanismo que puede conducir a una carga de carcinógenos
incrementada con la inducción potencial de mutaciones en el ADN en
el momento de máxima síntesis de ADN. Una proliferación celular
incrementada, que sigue a la denudación epitelial inducida por
células inflamatorias invasoras, podría llevar a un número
incrementado de células susceptibles a la acción de dichos
carcinógenos. De forma alternativa, una proliferación incrementada
podría servir para amplificar mutaciones (a través de la expansión
clonal) inducidas previamente por carcinógenos.
La regulación alterada de eicosanoides puede
conducir a una proliferación debido a episodios inflamatorios.
Un mecanismo adicional que relacione la inflamación del GI y la
progresión de los cánceres de GI podría ser una disrupción en la
regulación normal de eicosanoides. Como se ha discutido
anteriormente, las funciones normales diferenciadas del epitelio
mucosal del GI están íntimamente relacionadas a la diversa variedad
de actividad biológicas que se ven afectadas por los eicosanoides
endógenos. Puesto que estos agentes actúan localmente y generalmente
presentan vidas medias cortas debido a una activa desactivación
metabólica, los periodos de eventos inflamatorios agudos alterarán
drásticamente la regulación normal de homeostasis de
eicosanoides.
Durante la invasión de neutrófilos y macrófagos
en una zona inflamatoria, esta dinámica normal se ve alterada
drásticamente. En primer lugar, las células inflamatorias traen
consigo una amplia variedad de agonistas adicionales tales como las
citoquinas, las proteasas y los factores de crecimiento (Adams y
Hamilton (1984) Ann. Rev. Immunol. 2:
283-318, Ohlsson y col. (1977) Physiol. Chem.
358: 361-366, Nathan y Cohn (1980) en: Kelly
y col. (eds.), Textbook of Rheumatology, Nueva York: W. B.
Saunders, pag. 186-215), que activan por sí mismos
de forma crónica el PLA_{2} (cPLA_{2}) para liberar ácido
araquidónico. En segundo lugar, las células inflamatorias son una
fuente rica en formas adicionales de PLA_{2} conocidas como
secretoras o sPLA_{2} (Seilhamer y col. (1989) J. Biol.
Chem. 264: 5335-5338), cuyas actividades
en la enfermedad inflamatoria del GI han sido documentadas
recientemente (Minami y col. (1992) Gut 33:
914-921).
Al contrario que el cPLA_{2}, el sPLA_{2} es
liberado por las células inflamatorias (Wright y col. (1990) J.
Biol. Chem. 265: 6675-6681), por las
plaquetas (Hayakawa y col. (1988) J. Biochem. 104:
767-772), por los condrocitos
(Lyons-Goirdano y col. (1989) Biochem. Biophys.
Res. Commun. 164: 488-495) y por las
células de músculo liso (Nakano y col. (1990) FEBS Lett.
261: 171-174) por citoquinas (Pfeilscifter y
col. (1989) Biophys. Res. Commun. 159:
385-394), y, en particular, por endotoxinas (Oka y
Arita (1991) J. Biol. Chem. 266:
9956-9960). Adicionalmente, debido a que el entorno
extracelular contiene concentraciones de calcio máximas, el
sPLA_{2} es desregulado una vez liberado. Después de liberado
hidroliza activamente el ácido araquidónico y otros ácidos grasos
procedentes en la posición sn-2 de los fosfolípidos
que se encuentran en las membranas celulares y bacterianas así como
los procedentes de fuentes alimenticias y lipoproteínicas. El
lisofosfolípido resultante de la eliminación del ácido graso
sn-2 de muchos de dichos fosfolípidos es
potencialmente lisogénico para las células circundantes (Okada y
Cyong (1975) Jpn. J. Exp. Med. 45:
533-534). De este modo, esta reacción también puede
conducir a una lisis de células epiteliales y a la denudación del
área no filtrada, requiriendo definitivamente una proliferación
potenciada para mantener la función de la barrera.
Respuesta inflamatoria y activación de genes
directores de la invasión celular. La respuesta inflamatoria no
sólo interrumple la regulación normal de eicosanoides sino que
también conduce a la activación de productos génicos requeridos para
la invasión celular. Un producto tal, el receptor activador de
plasminógeno uroquinasa (uPAR), normalmente es expresado por las
células epiteliales intestinales. Su anclaje a la superficie celular
puede ser un determinante importante de la migración normal de
células cripta y de la descamación por proteolisis de la superficie
celular (Kristensen y col. (1991) J. Cell. Biol. 115:
1763-1771). En las células inflamatorias, la
expresión del gen uPAR es inducida por los activadores de proteína
quinasa C, por promotores tumorales tales como el forbol éster TPA
(Lund y col. (1991) J. Biol. Chem. 266:
5177-5181), y por diversas citoquinas (Lund y col.
(1991) EMBO J. 10: 3399-5181) que
inducen un fenotipo invasivo requerido para la infiltración de
tejido (Stoppelli y col. (1985) Natl. Acad. Sci. USA
82: 4939-4943). Por tanto, no es sorprendente
que se hayan detectado también niveles elevados de expresión de uPAR
en diversas líneas de células tumorales con potencial metástico,
incluyendo las células derivadas del cáncer de colon (Pyke y col.
(1991) Am. J. Pathol. 138: 1059-1067).
De particular interés son los experimentos de
co-cultivo que muestran que el potencial invasivo
estaba más correlacionado con la expresión de uPAR que su ligando
activador de plasminógeno (Ossowski y col. (1991) J. Cell. Biol.
115: 1107-1112) De este modo, los ciclos múltiples
de respuestas inflamatorias también podrían contribuir a la
sobreexpresión de uPAR en células mucosales colónicas, dando como
resultado la adquisición de un fenotipo invasivo en un tumor
anteriormente benigno.
Por lo tanto, las células mucosales del GI pueden
ser sensitivas de forma única a los episodios inflamatorios crónicos
debido a tres mecanismos relacionados: (1) las células epiteliales
están posicionadas en un entorno con una elevada carga de
carcinógenos que puede aumentar aún más durante los episodios
inflamatorios; (2) los productos de las cascadas de eicosanoides
endógenos e infiltrados son agentes tróficos; y (3) su propia
respuesta diferenciada a los agentes inflamatorios incluye la
expresión de productos génicos requeridos para la adquisición de un
fenotipo invasor. Estos tres mecanismos combinados podrían dar lugar
a un evento de transformación y la resultante inducción, progresión
e invasión tumoral. Por lo tanto, los agentes que bloquean
determinadas ramas de la cascada de eicosanoides son útiles en la
quimioprevención del cáncer de colon.
Pólipos y Focos de Cripta Aberrantes como
Precursores del Cáncer de Colon. Hoy día es ampliamente
defendido que los pólipos adenomatosos son precursores del cáncer
colorectal y su aparición, tamaño y multiplicidad son predictivas
del riesgo relativo de desarrollar cáncer de colon (véase Lotfi y
col. (1986) Mayo Clinic Proc. 61: 337-343). Mientras
que los pólipos adenomatosos son lesiones precursoras del cáncer de
colon, hoy día también se acepta que determinadas lesiones
patológicas, denominadas focos de cripta aberrantes son lesiones
precursoras de pólipos adenomatosos. Los focos de cripta aberrantes
(ACF, del inglés "aberrant crypt foci") son identificables en
la mucosa de aparición normal en el colon humano y se ha demostrado
que están presentes en un mayor número y tamaño en los especímenes
procedentes de pacientes con cáncer de colon esporádico o con
polipopsis adenomatosa generalmente heredada familiarmente
(Ronucucci y col. (1991) Human Pathol. 22 (3):
287-294; Pretlow y col. (1991) Cancer Res.
51: 1564-1567).
Quimioprevención de NSAIDs y de Cáncer de
Colon. Existen evidencias de que varios fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) son eficaces en la
reducción del número de animales portadores de tumores y de la
incidencia tumoral por animal en modelos de carcinogénesis de colon
en ratas. (Narisawa y col. (1981) Cancer Res. 41:
1954-1957), (Pollard y col. (1983) Cancer
Lett. 21: 57-61) (Moorghen y col. (1988)
J. Pathol. 156: 341-347) (Reddy y col.
(1993) Gastroenterology 104: A443) en las que se ha
obtenido hasta un 70% de reducción en la incidencia tumoral con
dosis del 80% de la dosis máxima tolerada. En un estudio de
carcinogénesis de colon inducida por dimetilhidracina, se observó
que el sulindac reducía la incidencia tumoral sólo cuando estaba
presente durante la administración de carcinógeno, pero no si era
administrado 17 semanas después del carcinógeno (Moorghen y col.
(1988) J. Pathol. 156: 341-347).
En varios estudios retrospectivos, se ha
establecido que la ingesta de aspirina es una terapia
quimiopreventiva en el seguimiento de la incidencia del cáncer de
colon. Los resultados de estos estudios han variado entre la
reducción a la mitad del riesgo de desarrollo de cáncer de colon
(Kune y col. (1988) Cancer Res. 48:
4399-4404) y un 50% más de riesgo
(Paganini-Hill y col. (1991) J. Natl. Cancer
Inst. 83: 1182-1183). Debe destacarse,
sin embargo, que cualquier estudio humano empleando aspirina y otros
NSAIDs, especialmente los estudios retrospectivos, podrían ser
defectuosos debido a la frecuencia inducida de hemorragia en el GI
que puede permitir una detección más temprana del pólipo o tumor en
el grupo NSAID a través del escrutinio y de la sigmoidoscopia de
sangre
oculta.
oculta.
Aunque los estudios retrospectivos con aspirina
han proporcionado resultados equívocos, los resultados iniciales con
determinados NSAIDs encontrados en estudios con animales, resumidos
anteriormente, han sido reproducidos en ensayos prospectivos con
humanos. En un estudio aleatorio, controlado con placebos, de cruces
dobles ciegos, se ha demostrado que el NSAID, el sulindac, produce
una regresión de los pólipos en nueve pacientes de polipopsis
familiar en menos de 4 meses (Labayle y col. (1991)
Gastroenterology 101: 635-639).
Adicionalmente, el crecimiento de pólipos se recuperó una vez
retirado el sulindac. Este descubrimiento es significativo debido a
que un estudio similar usando indometacina no encontró ninguna
influencia en la regresión de pólipos (Klein y col. (1987)
Cancer 60: 2863-2868). Aunque ambos
NSAIDs deben su actividad antiinflamatoria a la inhibición de la
ciclooxigenasa, el sulindac es un profármaco que es convertido en su
metabolito activo, el sulfuro de sulindac, por las bacterias
colónicas (Shen y Winter (1975) Adv. Drug. Res. 12:
89-245). Por el contrario, la indometacina es
ingerida en su forma activa, por lo que es absorbida principalmente
en la zona del tracto GI superior en una administración sistémica
(Hucker y col. (1966) J. Pharmacol. Exp. Ther. 153:
237-249). Por lo tanto, es probable que las
concentraciones de metabolito activo administrado por el sulindac al
colon sean significativamente mayores que las debidas a la
indometacina. Este resultado sugiere que una porción significativa
del efecto quimiopreventivo observado con el NSAID procede de la
acción local del fármaco en la interfase
mucosal-lumen.
Aunque esta evidencia de inhibición de la
incidencia de tumor colónico inducida por NSAIDs en modelos con
animales sugiere un mecanismo de inhibición a través de la
ciclooxigenasa de la célula tumoral, aún no existe la confirmación
de dicho mecanismo. Se ha demostrado que el tejido tumoral extraído
de animales tratados con NSAID segrega niveles de PGE_{2}
drásticamente reducidos, lo cual es consistente con dicha hipótesis
(Reddy y col. (1992) Carcinogenesis 13:
1019-1023). Sin embargo, la mayoría de los tumores
colónicos son heterogéneos con respecto a sus tipos de células
residentes, y varios informes han documentado que las líneas
celulares epiteliales generadas a partir de adenocarcinomas
colorectales no son grandes productores de PGE_{2} o de otros
prostanoides (Hubbard y col. (1988) Cancer Res. 48:
4770-4775). Sin embargo, un informe acerca de la
producción de eicosanoides en células fraccionadas procedentes de
tejido de colon humano demostró que las células epiteliales
tumorales producían niveles de PGE_{2} similares a los del tejido
no involucrado, mientras que las células mononucleares derivadas del
tumor mostraron una síntesis de eicosanoides significativamente
mayor que la de sus contrapartidas normales (Maxwell y col. (1990)
Digestion 47: 160-166). Por tanto, las células
objetivo sensibles a la inhibición por NSAID pueden no ser las
células epiteliales tumorales, sino que podría ser algún otro
residente que produzca grandes niveles de PG a los cuales responden
las células epiteliales.
Perfil de la Terapia Quimiopreventiva
Preferida. Todos los NSAIDs conllevan perfiles de efectos
secundarios significativos. Los NSAIDs no son específicos de un
tejido en su inhibición de los productos de ciclooxigenasa, y tanto
el sistema renal como el gastrointestinal se ven particularmente
afectados. Los NSAIDs reducen la perfusión renal dando como
resultado una nefrotoxicidad (Clive y Stoff (1984) N. Engl. J.
Med. 310: 563-572), y debido a que las
prostaglandinas son necesarias para las funciones diferenciadas
normales del epitelio del GI, la ulceración gástrica inducida por
NSAIDs es un contribuyente significativo a la morbosidad y a la
mortalidad asociada a esta clase de fármacos (Langman (1989)
Gastroenterology 96: 640-646,
Bjarnason y col. (1992) Gastroenterology 104:
1832-1847). En el intestino inferior, se ha
observado que la terapia crónica con NSAIDs da lugar a colitis que
oscila entre proctitis y pancolitis (Tanner y Raghunat (1988)
Digestion 41: 116-120). En un estudio
retrospectivo, se estimó que la ingestión de NSAIDs se daba en el
25% de los pacientes que presentaban perforaciones y hemorragias del
intestino delgado y del grueso (Langman y col. (1985) Br. Med.
J. 290: 347-349). Finalmente, en los
pacientes que presentan enfermedades inflamatorias crónicas en el
intestino, que ya padecen un elevado riesgo de desarrollar un cáncer
colorrectal, los NSAIDs que no contienen 5-ASA así
como la terapia con aspirina están contraindicados debido a la
exacerbación de la condición de enfermedad existente (Rampton y
Sladen (1981) Prostaglandins 21:
417-425). Por tanto, el fármaco ideal para la
quimioprevención del cáncer de colon es uno que presente el
siguiente
perfil:
perfil:
- 1)
- Específico del colon - Debería ser un profármaco sin actividad elaborada en la parte superior del tracto GI, pero que se transforme en una forma activa cuando alcance el colon (similar al sulindac);
- 2)
- Absorción limitada - La absorción del original y de los metabolitos debería ser mínima, especialmente una vez que se ha convertido en su forma activa;
- 3)
- Falta de actividad sistémica - Una vez absorbido, la desactivación metabólica debería convertir al fármaco en una forma inactiva, limitando con ello los efectos sistémicos sobre los sistemas renal y del GI;
- 4)
- Propiedades antioxidantes - La actividad antioxidante específica del colon serviría adicionalmente para reducir la carga de carcinógenos; y
- 5)
- Mecanismo antiinflamatorio similar al de los NSAIDs - El metabolito activo debería inhibir la inflamación inducida por mecanismos de eicosanoides, sin embargo, sería preferible la inhibición de eicosanoides sin compromiso para los mecanismos de mantenimiento basal.
En resumen, se ha demostrado que determinados
NSAIDs inhiben la incidencia de tumor de colon en modelos con
animales inducidos con carcinógenos y que inhiben el crecimiento de
pólipos en humanos. Aunque el mecanismo de la inhibición tumoral con
NSAIDs todavía no ha sido probado, estos fármacos pueden modular la
producción y el metabolismo gastrointestinal de eicosanoides.
Desafortunadamente, los NSAIDs también presentan
un perfil de efectos secundarios gastrointestinales molesto y grave
que puede impedir su uso crónico. Por tanto, sería altamente
deseable la identificación de NSAIDs que sean eficaces como agentes
quimiopreventivos pero que carezcan de estos efectos secundarios.
Chan, Patente de EE.UU. Nº 4.412.992, describe la preparación de
derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
y su uso en el tratamiento de colitis ulcerosa.
\newpage
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado del ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
de fórmula general:
en la que X representa un grupo
-SO_{2}- ó
-CO-;
R representa un radical fenilo o
carboximetilfenilo o un radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y en el que Y representa un
grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
mono-alquil-(C_{1-6})-amino
o
di-alquil-(C_{1-6})-amino,
un grupo de ácido carboxílico o de ácido sulfónico, y "n" es un
número entero entre 1 y 6, en el que uno o más de los átomos de
hidrógeno del radical alquileno puede ser sustituido por grupos
amino, por grupos
mono-alquil-(C_{1-6})-amino
o
di-alquil-(C_{1-6})-amino
o por radicales alquilo;
estando el radical
-(CH_{2})_{n}-Y unido al átomo de
nitrógeno directamente o a través de un anillo bencénico, con la
premisa de que R-NH-X- no sea un
radical
-CO-NH-CH_{2}-COOH;
o un éster derivado;
o una sal no tóxica, farmacológicamente
aceptable, de cualquiera de los anteriores compuestos;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un individuo que padece cáncer de colon o que
presenta riesgo de desarrollar cáncer de colon.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, el medicamento consiste esencialmente en el derivado de
ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
o en un éster suyo, o en una sal del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
o en un éster suyo, mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéutico sólido o líquido.
En otra realización adicional de la presente
invención, el derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
es balsalazide.
En otra realización adicional, el medicamento es
administrado oralmente a un individuo que padece o que está en
riesgo de desarrollar un cáncer de colon con una dosis diaria que
oscila entre 1 y 14 g por cada 70 kg de peso corporal y por día del
derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
o de un éster suyo, o de una sal del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
o de un éster suyo.
En otra realización de la presente invención, el
medicamento es administrado rectalmente a un individuo que padece o
que está en riesgo de desarrollar un cáncer de colon con una dosis
diaria que oscila entre 1 y 14 g por cada 70 kg de peso corporal y
por día del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
o de un éster suyo, o de una sal del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
o de un éster suyo.
La Figura 1 muestra la estructura química de un
derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
en el que el nombre genérico es balsalazide. El resto
aminosalicilato, el ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA), está unido a una molécula portadora, la
4-aminobenzoil-\beta-alanina
(4-ABA), a través de un enlace azo.
La Figura 2 muestra los efectos del
5-ASA sobre la proliferación de la línea de células
de adenocarcinoma HT-29 con dosis de 0; 0,1; 1,0; y
10 mM. Los números de células mostrados son la media de tres
experimentos.
La Figura 3 muestra los efectos del
5-ASA sobre la proliferación de la línea de células
de adenocarcinoma LS174T con dosis de 0; 0,1; 1,0 y 10 mM. Los
números de células mostrados son la media de tres experimentos.
La Figura 4 muestra un análisis del número de
criptas colónicas aberrantes inducidas tratando grupos de ratas con
el carcinógeno, azoximetano, en presencia y en ausencia de
balsalazide administrado en el agua de bebida.
La Figura 5 muestra las respuestas inhibidoras
relativas producidas por el balsalazide y el 5-ASA
en concentraciones más bajas.
Las Figuras 6A y 6B muestran la distribución de
focos de criptas aberrantes a lo largo del colon de animales de
control y de animales inyectados con AOM (20 mg/kg), 6 semanas
después de la segunda inyección, respectivamente. Se muestra el
número de focos que contienen 1, 2, 3, 4 ó 5 ó más (las curvas de
abajo hacia arriba en cada panel, respectivamente).
Se ha descubierto que los derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
particularmente el balsalazide, son eficaces en la quimioprevención
del cáncer de colon. Estos derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
presentan la siguiente fórmula general:
en la que X es un grupo -SO_{2}-
ó -CO-; y R es un radical fenilo o carboximetilfenilo o un radical
de fórmula -(CH_{2})_{n}-Y, en el que Y
es un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
mono-alquilamino o di-alquilamino,
cuyos restos alquilo pueden contener hasta 6 átomos de carbono, o
un grupo de ácido carboxílico o de ácido sulfónico, y "n" es un
número entero entre 1 y 6, y en la que uno o más de los átomos de
hidrógeno del radical alquileno pueden ser sustituidos por grupos
amino, por grupos mono-alquilamino o
di-alquilamino, cuyos restos alquilo contienen hasta
6 átoos de carbono, o por radicales alquilo, y en la que el radical
-(CH_{2})_{n}-Y está unido al átomo de
nitrógeno directamente o a través de un anillo bencénico, con la
premisa de que R-NH-X- no sea un
radical
-CO-NH-CH_{2}-COOH.
Tal como se emplea aquí, el término "derivado
de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico"
también abarca los ésteres o los metabolitos activos del compuesto,
o las sales no tóxicas, farmacológicamente aceptables, del compuesto
o sus ésteres o sus metabolitos activos.
El término "metabolito activo" se refiere a
los productos del metabolismo de los derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
en el cuerpo humano, por ejemplo, a través de la acción de las
bacterias del colon, que inhiben la proliferación de las células del
cáncer de colon. Por ejemplo, tal como se discute más adelante, el
5-ASA es un metabolito activo del balsalazide.
El término "producto de oxidación" se
refiere a los productos producidos mediante la exposición de
metabolitos activos de los derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico,
por ejemplo, el 5-ASA, a condiciones oxidantes tales
como la presencia de hipoclorito o de peróxido de hidrógeno.
El balsalazide sódico es un aminosalicilato
antiinflamatorio, no esteroideo, específico del colon, que es útil
en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa. El balsalazide, así
como uno de sus metabolitos primarios, inhibe el crecimiento de
células de cáncer de colon humano cultivadas, y el balsalazide
inhibe la formación de criptas aberrantes en animales tratados con
el carcinógeno azoximetano. Al igual que otros NSAIDs, el
balsalazide es eficaz en la quimioprevención del cáncer colorrectal
humano.
Sin embargo, el balsalazide presenta tres
importantes ventajas en relación a la seguridad: (1) la
administración del fármaco es específica del colon; (2) no se ha
observado ninguna evidencia de ulceración gástrica o duodenal; y (3)
no se ha publicado ninguna evidencia de nefrotoxicidad entre los más
de 500 pacientes tratados hasta la fecha, algunos hasta durante tres
años. Por tanto, el balsalazide posee una combinación ideal de
eficacia y seguridad para la quimioprevención del cáncer de
colon.
Administración específica del colon. El
balsalazide es un profármaco cuya forma inactiva, como el sulindac,
se convierte en un fármaco antiinflamatorio activo por la acción de
bacterias colónicas. Tal como se muestra en la Figura 1, el
balsalazide une el aminosalicilato, ácido
5-aminosalicílito (5-ASA), a una
molécula portadora inerte, la
4-aminobenzoil-\beta-alanina
(4-ABA), a través de un enlace azo. Las
azoreductasas bacterianas hidrolizan este enlace, liberando el
5-ASA para una acción local.
Absorción sistémica limitada. El
balsalazide, cuando se ingiere oralmente, pasa a través del tracto
GI superior sin romperse y virtualmente sin ser absorbido. En el
plasma o en la orina únicamente se ha descubierto un 0,3% de la
dosis ingerida de profármaco, alcanzando intacto un 99% del
profármaco el colon. En el colon, el profármaco es hidrolizado para
formar el 5-ASA y la 4-ABA, que
interaccionan con la mucosa colónica y son convertidos en sus formas
de N-acetilo. La mayor parte del
5-ASA procedente de una única dosis de balsalazide
es convertida a lo largo de un periodo de 96 horas en
N-acetil-5-ASA
(Nac5ASA) y es excretada con la orina, mientras que la
4-ABA y su metabolito de N-acetilo
son muy poco absorbidos. Puesto que el metabolito de
N-acetilo de 5-ASA es inactivo, la
actividad sistémica de 5-ASA administrado también es
reducida (Chan y col. (1983) Dig. Dis. Sci. 28:
609-615).
Propiedades antioxidantes. Tal como se ha
discutido previamente, un agente quimiopreventivo que posee
propiedades antioxidantes eficaces también puede contribuir a una
reducción de la carga de carcinógenos colónicos así como a reducir
el daño provocado por una liberación de radicales libres procedentes
de células inflamatorias invasoras. El 5-ASA inhibe
la formación de nitrosaminas procedentes de óxido nítrico
dependiente de arginina (Grisham (1993) Gastroenterology
104: A243). Adicionalmente, tanto el balsalazide como el
5-ASA intactos son eliminadores eficaces de
radicales libres frente al O_{2}- y el OH:. El balsalazide y el
5-ASA, cuando son incubados con biopsias rectales
procedentes de pacientes con colitis ulcerosa, reducen la producción
de metabolitos de oxígeno reactivo en la mucosa rectal en más de un
90%. Ambos agentes son también más eficaces que los antioxidantes
taurina, ascorbato o N-acetil cisteína cuando se
usan en concentraciones similares (Simmonds y col. (1992)
Gastroenterology 102: A696).
Actividad antiinflamatoria colónica sin
efectos sobre el GI superior. El balsalazide posee actividad
antiinflamatoria en varios modelos de animales de inflamación de
colon, así como en pacientes con colitis ulcerosa activa (Green y
col. (1993) Gastroenterology 104: A709) y cuiescente
(Gaiffer y col. (1992) Ailment. Pharmacol. Ther. 6:
479-485). Cabe destacar que el fármaco presenta una
excelente tolerancia gastrointestinal.
El balsalazide y el 5-ASA
inhiben la proliferación de células de cáncer de colon in
vitro . El 5-ASA, así como el balsalazide,
muestran una significativa actividad inhibidora del crecimiento de
células de cáncer de colon humano.
Los productos de oxidación del
5-ASA inhiben la proliferación de células de cáncer
de colon in vitro . Sorprendentemente, los productos de
oxidación del 5-ASA muestran una inesperada
actividad inhibidora del crecimiento de células de cáncer de colon
humano en comparación con el 5-ASA.
Los derivados de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
de la presente invención, particularmente el balsalazide y sus
metabolitos, son, por tanto, útiles para la quimioterapia del cáncer
de colon. Preferiblemente serán administrados a individuos humanos
que padecen cáncer de colon o que presentan riesgo de desarrollar
cáncer de colon en la forma de composiciones farmacéuticas que
comprenden el derivado(s) de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico.
La composición farmacéutica también puede comprender uno o más
vehículos, excipientes y/o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente
aceptables. Se prefiere la administración oral. Se emplean técnicas
estándar de formulación farmacéutica, tales como las descritas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,
Easton, PA, última edición.
Las composiciones pueden encontrarse en la forma
de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones
líquidas o de gel. Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden estar en una forma adecuada para la
presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes
convencionales. Ejemplos de ellos son: agentes aglomerantes tales
como el jarabe, la acacia, la gelatina, el sorbitol, el tragacanto y
la polivinilpirrolidona; rellenos tales como la lactosa, el azúcar,
el almidón de maíz, el fosfato cálcico, el sorbitol o la glicina;
lubricantes de empastillado tales como el estearato de magnesio, el
dióxido de silicio, el talco, el polietilenglicol o la sílice;
desintegrantes tales como el almidón de patata; o agentes
humectantes adecuados tales como el laurilsulfato sódico. Los
comprimidos pueden ser recubiertos siguiendo métodos bien conocidos
en la práctica farmacéutica convencional. Las preparaciones orales
líquidas pueden encontrarse en la forma de, por ejemplo,
suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u
oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de ser
usadas. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo
sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas
comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos
(que incluyen los aceites comestibles), por ejemplo el aceite de
almendra, el aceite de coco fraccionado, ésteres de aceite tales
como la glicerina, el propilenglicol, o el alcohol etílico;
conservantes tales como el p-hidroxibenzoato de
metilo o de propilo o el ácido sórbico, y, si se desea, agentes
aromatizantes y colorantes convencionales.
El porcentaje de material activo en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser
modificado, siendo necesario que constituya una proporción tal que
se obtenga una dosis adecuada para el efecto terapéutico deseado. En
general, las preparaciones de la presente invención deberían ser
administradas a humanos oral o rectalmente para proporcionar de 1 a
14 g de sustancia activa por día y por cada 70 kg de peso
corporal.
Los siguientes ejemplos se muestran a modo
ilustrativo y no suponen una limitación.
Ejemplo
1
La actividad del balsalazide y de su metabolito
5-ASA sobre el crecimiento de células de cáncer de
colon humano se demostró in vitro usando células de adenoma
humano HT-29 y LS174T. Las células fueron cultivadas
en un medio Dulbeccos Modified Eagle suplementado con suero de
ternero al 10% en una atmósfera con un 5% de CO_{2} a 37ºC. Para
los experimentos de crecimiento, se sembraron células en placas de
cultivo de tejido de 24 pocillos (2 cm^{2}/pocillo) con una
densidad de 20.000 células/pocillo y se permitió que se pegaran
durante 12 horas. A continuación se cambió el medio de crecimiento y
fue sustituido con medio fresco que contenía los fármacos
ensayados.
Los fármacos ensayados fueron disueltos en medio
de cultivo de tejido a la concentración deseada y fueron añadidos a
pocillos individuales. Para determinar el número de células por
pocillo, se eliminó el medio y las células fueron lavadas con una
disolución salina de fosfato tamponada. A continuación las células
fueron incubadas durante 15 minutos con una disolución de
tripsina-EDTA hasta que se despegaron. Entonces, las
células despegadas fueron retiradas de los pocillos y fueron
contabilizadas usando un Contador Coulter (Modelo ZBI). Tal como se
muestra en las Figuras 2 y 3, el crecimiento de las dos líneas de
células de cáncer de colon humano, HT-29 y LS174T,
fue inhibido por concentraciones progresivamente crecientes de
5-ASA. Con una dosis de 10 mM de
5-ASA la inhibición alcanzó un valor del 82 y del
85%, respectivamente.
También se llevaron a cabo estudios comparativos
para evaluar la eficacia del balsalazide con sus dos metabolitos, el
5-ASA y la 4-ABA, así como del ácido
acetilsalicílico (aspirina), sobre la proliferación de células
cancerígenas. Tal como se muestra en la Tabla I, el ácido
acetilsalicílico, que inhibe de forma covalente la ciclooxigenasa,
fue potentemente inhibidor en este ensayo, al igual que lo fue el
fármaco original, el balsalazide. Sin embargo, la
4-ABA, la molécula portadora del balsalazide, fue
inactiva. Los números de células mostrados en la Tabla I son la
media de tres pocillos de cultivo.
| HT-29 \hskip0.3cm | LS174T \hskip0.1cm | ||||
| Nº Células | % de Células | Nº Células | % de Células | ||
| Condición | Dosis | al 10º día | de control \hskip0.1cm | al 10º día | de control \hskip0.1cm |
| Control | - | 1.315.800 | - | 709.750 | - |
| Ac. acetil salicílico | (10 mM) | 14.625 | 1,11 | 8.300 | 2,24 |
| Balsala-zide | (10 mM) | 47.500 | 3,60 | 24.925 | 3,51 |
| 5-ASA | (10 mM) | 512.825 | 38,97 | 8.675 | 1,22 |
| 4-ABA | (10 mM) | 1.316.625 | 100,06 | 768.700 | 108,30 |
Estudios adiconales diseñados para examinar la
relación dosis-respuesta del efecto inhibidor del
crecimiento observado con el balsalazide y el 5-ASA
mostraron que ambos compuestos producían resultados similares cuando
eran examinados usando tanto células HT-29 como
células LS174T. Para los estudios de dosis-respuesta
se adaptó un ensayo sensible de unión a un colorante, lo que
permitió el ensayo simultáneo de agentes y de dosis múltiples en
placas de 96 pocillos. Las células fueron colocadas en placas y se
permitió que se adherieran durante 24 horas antes de añadir el
fármaco ensayado. A continuación se determinó las densidades
celulares 4 días después mediante fijación de los pocillos y tinción
con el colorante Sulforhodamine B. A continuación se determinó la
densidad óptica de los cultivos teñidos usando un lector de placas
de 96 pocillos a 495 nm (Skehan y col. (1990) J. Natl. Cancer
Inst. 82: 1107-1112).
Tal como se muestra en la Figura 5, el
balsalazide produjo de forma consistente una mayor respuesta
inhibidora a concentraciones más bajas que el 5-ASA.
Usando células HT-29, los valores IC_{50} fueron
de 5,7 mM y de 11,8 mM respectivamente, mientras que usando células
LS174T los valores respectivos de IC_{50} fueron 5,2 mM y 11,5 mM.
A las concentraciones más bajas de 5-ASA evaluadas
(0,1-1,0 mM para las LS174T y 0,1-4
mM para las HT-29), se observó un aumento
reproducible y estadísticamente significativo en el número de
células de aproximadamente el 20% con ambos tipos de células. Esto
es consistente con los resultados publicados previamente por otros
autores que observaron un aumento en la síntesis proteica inducido
por otros NSAIDs a bajas concentraciones seguido de la inhibición a
mayores concentraciones (Hial y col. (1977) J. Pharm. Exp.
Therap. 202: 446-452).
Ejemplo
2
Las criptas aberrantes fueron descritas
originalmente en la mucosa colónica inducida por carcinógenos como
criptas de"tamaño aumentado, recubrimiento epitelial más grueso y
zonas pericriptales aumentadas" (Bird y col. (1989) Cancer
Surv. 8: 189-200). Los NSAIDs se
encuentran en los inhibidores más potentes de la formación de cripta
aberrante inducida por el carcinógeno, el azoximetano (AOM), en la
rata (Wargovich y col. (1992) J. Cell. Biochem. 16G:
51-54). La actividad antitumoral de varios de estos
agentes ha sido confirmada en estudios a largo plazo con AOM en
animales. El modelo de cripta aberrante es, por tanto, un ensayo
in vivo ideal para evaluar la eficacia del balsalazide y sus
metabolitos.
Inhibición de la Inducción de Cripta
Aberrante. La eficacia del balsalazide (BSZ), y de sus
metabolitos, el ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) y la
4-aminobenzoil-\beta-alanina
(4-ABA) sobre la inhibición de la formación de
cripta aberrante fue determinada en un modelo de cáncer de colon
inducido por azoximetano (AOM) en la rata.
Se usaron cuatro grupos de 5 machos de ratas
F344. Los animales tenían una edad de 6 a 8 semanas al comienzo de
la dosis con un intervalo de pesos iniciales dentro de la media
global +/- 20%. La respuesta esperada al tratamiento con AOM, según
los estudios publicados, es la formación de 100-140
criptas aberrantes por animal (Wargovich y col. (1992) J. Cell.
Biochem. 16G: 51-54). Usando estas tasas
de respuesta y un análisis del chi cuadrado con límites de confianza
del 95%, el tamaño de la muestra de 5 animales por grupo permite la
detección de una inhibición estadísticamente significativa (al nivel
de p<0,05) provocada por los fármacos evaluados cuando se
observan hasta 50-75 criptas aberrantes por
animal.
Los animales fueron aclimatados durante 10 días
antes de ser repartidos aleatoriamente en los grupos de ensayo por
clases de peso corporal. El fármaco ensayado fue disuelto en el agua
de bebida con una concentración que proporcionó la dosis deseada por
animal y por día en base al consumo medio de agua de 50 ml diarios
por animal. Se dejó que dos grupos siguieran el tratamiento con
fármaco una semana antes de las inyecciones con AOM. La
carcinogénesis fue inducida mediante dos inyecciones subcutáneas de
AOM a 20 mg/kg administradas al comienzo de la segunda y de la
tercera semana. Entonces, la dosificación del artículo evaluado
continúo hasta el final de la quinta semana.
La elección del nivel de dosis para el
balsalazide se realiza mediante una revisión de otros estudios
preclínicos sobre la eficacia en modelos de colitis. Una dosis de
200 mg/kg/día en una rata de 500 g equivale a una dosis de 14 g
diarios en un humano de 70 kg, aproximadamente el doble de dosis
terapéutica que para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa y
más de cuatro veces la dosis para mantener la remisión. Este nivel
de dosis da como resultado concentraciones colónicas de
5-ASA de 5 a 20 mM. La dosis máxima tolerada de
balsalazide en la rata es en exceso de 12.000 mg/kg/día.
Los pesos corporales fueron registrados dos veces
por semana, y el consumo de agua de cada jaula de animales fue
medido también dos veces por semana. El consumo se calculó como la
media en ml/animal/jaula.
Para el análisis de criptas aberrantes, los
animales fueron sacrificados mediante eutanasia con CO_{2} al
final de cada una de las tres o cinco semanas de dosis. El intestino
grueso fue seccionado en el ciego y en el ano, fue retirado y
abierto longitudinalmente. El tejido fue despojado de sus
contenidos, enjuagado con disolución salina y fijado a 4ºC durante
dos horas en paraformaldehído al 2%, y fue teñido con azul de
metileno al 0,2% durante de 3 a 5 minutos. Después del enjuague con
disolución salina, se registró el número de focos de criptas
aberrantes por conteo con un microscopio con un aumento de
40-1000X. También se midió la longitud del tejido
colónico. Se sumergió una muestra representativa de las lesiones
identificadas de forma general en metacrilato de glicol a 4ºC;
secciones de 3-4 \mum de cada foco fueron teñidas
con hematoxilina, eosina y azure (HEA) para la evaluación
histológica.
Para el análisis de erosión gastroduodenal, el
fundus, el antro y el duodeno fueron extraídos y procesados por
separado como se ha indicado anteriormente. Las erosiones gástricas
fueron registradas usando el índice de erosión gástrica de longitud
y gravedad tal como se ha descrito (Peskar y col. (1986)
Prostaglandins 31: 283-287).
Los resultados se muestran en la Figura 4, en la
que se muestra el número medio de criptas aberrantes por centímetro
longitudinal de tejido de colon para los animales examinados una o
tres semanas después de las dos inyecciones subcutáneas de
azoximetano. A ambos tiempos los animales tratados con balsalazide
presentaron un número medio muy reducido de criptas aberrantes en
comparación con los animales de control. En la primera semana había
un 61,8% de inhibición y en la quinta semana había un 58,1% de
inhibición en el número medio de criptas aberrantes.
Inhibición de la Progresión de Criptas
Aberrantes. Los datos mostrados en la Figura 4 fueron recogidos de
los 7-8 cm distales del tejido de colon. A estos
tiempos iniciales, esta área contenía más del 80% del total de focos
de cripta aberrante. Por tanto, se diseñó un estudio adicional para
examinarlo a un tiempo más alto, para establecer la distribución a
lo largo de los 25 cm totales de colon y para determinar si el
tratamiento con el fármaco debería ser iniciado después de la
segunda inyección de AOM. Este último objetivo es de particular
interés debido a que es importante demostrar que el agente
quimiopreventivo está inhibiendo la progresión del crecimiento de
cripta aberrante después del proceso inicial de transformación
originado por el carcinógeno.
En el segundo estudio, grupos de 8 animales
recibieron dos inyecciones de azoximetano con una semana de
separación. A continuación se inició el tratamiento con balsalazide
con un grupo 24 horas después de la segunda inyección. Seis semanas
después los animales fueron procesados para el análisis de criptas
aberrantes. Las criptas fueron sometidas a tinción in situ
mediante instilación rectal de una disolución de azul de metileno al
0,2% durante 15 minutos bajo anestesia. Entonces los animales fueron
exanguinados, se seccionó el tejido colónico desde el ano hasta el
ciego, fue lavado y fijado durante 2 horas en paraformaldehído al
2%. Las criptas fueron contabilizadas visualmente con un aumento de
40X. Además de recoger datos sobre el número de focos, también se
obtuvieron datos acerca de la multiplicidad de criptas aberrantes
por foco. Estos datos se muestran en la Figura 6. Como es evidente,
incluso cuando se administró el balsalazide empezando 24 horas
después de la segunda inyección de AOM, se observó una drástica
inhibición de los focos de cripta aberrante, comparable a la del
experimento previo ilustrada en la Figura 4 (aproximadamente una
inhibición global del 60%).
Estudios previos realizados por Pretlow y col.
(Pretlow y col. (1992) Carcinogenesis 13:
1509-1512) informaron acerca de la relación entre la
multiplicidad de criptas aberrantes y el desarrollo tumoral
definitivo usando el mismo modelo de carcinogénesis. En dichos
estudios, el número de focos de cripta aberrante que contenían 4 o
más criptas aberrantes coincidía perfectamente con la formación
tumoral, lo que sugiere que estos focos de mayor tamaño son los que
progresan con mayor probabilidad en los tumores. Los datos
procedentes del experimento anterior fueron analizados para
determinar el efecto del balsalazide sobre la multiplicidad de
criptas aberrantes. Estos datos se muestran a continuación en la
Tabla II y revelan que el balsalazide ejerce una mayor inhibición
del número de focos que contienen 4 o más criptas aberrantes que de
aquellos con menos de cuatro. Para los focos con 1-3
criptas la inhibición media osciló entre 57 y 61% (p<0,003,
ensayo exacto de Fischer) mientras que el número de focos con 4 o
más criptas fue reducido en una media del 72-76%
(p<0,001). Cuando se comparan los resultados del número de focos
que contienen 4 o más criptas y los de los que contienen 3 o menos,
la diferencia sigue siendo estadísticamente significativa a un nivel
de p<0,022 usando un ensayo exacto de Fischer.
Los números mostrados son el valor medio de focos
de varios tamaños en cada grupo de 8 animales, medido 6 semanas
después de la segunda inyección de AOM.
| Multiplicidad | 1 | 2 | 3 | 4 | De 5 a 8 | Total |
| BSZ | 10,3 | 19,1 | 15,3 | 8,5 | 9,6 | 63,75 |
| Control | 24 | 48,8 | 37,3 | 30,5 | 40,6 | 181,75 |
| % Inhibición | 57 \pm 23% | 61 \pm 16% | 59 \pm 17% | 72 \pm 19% | 76 \pm 12% | 65 \pm 10% |
| Fischer | 0,001 | 0,001 | 0,003 | 0,0001 | 0,0001 | 0,001 |
Estos resultados muestran que los focos que
contienen el mayor número de criptas aberrantes son reducidos casi
el doble que los focos que contienen 2-3 criptas
aberrantes. Cuando se interpretan en el contexto de los resultados
de Pretlow y col., es probable que esta inhibición se traduzca en
una inhibición de la formación del tumor cuando los animales son
examinados a tiempos mayores.
| Línea de células | Balsalazide |
| LS174T | 5,29 |
| HT-29 | 5,71 |
| LoVo | 5,00 |
| HRT-18 | 3,88 |
Claims (6)
1. El uso de un derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
de fórmula general:
en la que X representa un grupo
-SO_{2}- ó
-CO-;
R representa un radical fenilo o
carboximetilfenilo o un radical de fórmula
-(CH_{2})_{n}-Y en el que Y representa un
grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo
mono-alquil-(C_{1-6})-amino
o
di-alquil-(C_{1-6})-amino,
un grupo de ácido carboxílico o de ácido sulfónico, y "n" es un
número entero entre 1 y 6, en el que uno o más de los átomos de
hidrógeno del radical alquileno puede ser sustituido por grupos
amino, por grupos
mono-alquil-(C_{1-6})-amino
o
di-alquil-(C_{1-6})-amino
o por radicales alquilo;
estando el radical
-(CH_{2})_{n}-Y unido al átomo de
nitrógeno directamente o a través de un anillo bencénico, con la
premisa de que R-NH-X- no sea un
radical
-CO-NH-CH_{2}-COOH;
o un éster derivado;
o una sal no tóxica, farmacológicamente
aceptable, de cualquiera de los anteriores compuestos;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un individuo que padece cáncer de colon o que
presenta riesgo de desarrollar cáncer de colon.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento consiste esencialmente en el derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
o en un éster suyo, o en una sal de cualquiera de los anteriores
compuestos, mezclados con un diluyente o vehículo farmacéutico
sólido o líquido.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
es balsalazide.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es
administrado oralmente con una dosis diaria que oscila entre 1 y 14
g por cada 70 kg de peso corporal y por día del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
o de un éster suyo o de una sal de cualquiera de los anteriores
compuestos.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es administrado
rectalmente con una dosis diaria que oscila entre 1 y 14 g por cada
70 kg de peso corporal y por día del derivado de ácido
2-hidroxi-5-fenilazobenzoico
o de un éster suyo o de una sal de cualquiera de los anteriores
compuestos.
6. El uso de balsalazide para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un individuo que padece cáncer
de colon o que presenta riesgo de desarrollar cáncer de colon.
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