ES2248840T3 - Antagonistas de vasopresina v1a no peptidilicos. - Google Patents

Antagonistas de vasopresina v1a no peptidilicos.

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ES2248840T3
ES2248840T3 ES97907895T ES97907895T ES2248840T3 ES 2248840 T3 ES2248840 T3 ES 2248840T3 ES 97907895 T ES97907895 T ES 97907895T ES 97907895 T ES97907895 T ES 97907895T ES 2248840 T3 ES2248840 T3 ES 2248840T3
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Robert F. Bruns, Jr.
Robin D. G. Cooper
Bruce A. Dressman
David C. Hunden
Stephen W. Kaldor
Gary A. Koppel
John R. Rizzo
Jeffrey James Skelton
Mitchell I. Steinberg
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA PROCEDIMIENTOS Y DERIVADOS DEL ACIDO 2 - (AZETIDIN - 2 - ON - 1 - IL) ACETICO PARA EL ANTAGONISMO DEL RECEPTOR DE LA VASOPRESINA V 1A).

Description

Antagonistas de vasopresina V_{1a} no peptidílicos.
La vasopresina, un neuropéptido neurohipofisario producido en el hipotálamo, está implicado en la homeostasis del metabolismo del agua, función renal, mediación de la función cardiovascular, mediación no opioide de la tolerancia al dolor y la regulación de la temperatura en mamíferos. Además para liberarlo en el sistema circulatorio mediante la pituitaria posterior, la vasopresina actúa como neurotransmisor en el cerebro. Se han identificado tres subtipos de receptores de vasopresina, denominados V_{1a}, V_{1b} y V_{2}. El receptor de V_{1a} humano se ha clonado (Thibonnier y col., The Journal of Biological Chemistry, 269 (5), 3304-3310 (1994)) y se ha demostrado mediante técnicas de unión a radioligando que está presente en células de músculo liso vasculares, hepatocitos, plaquetas sanguíneas, linfocitos y monocitos, neumocitos de tipo II, corteza adrenal, cerebro, órganos reproductores, epitelio retiniano, células mesangiales renales y las líneas celulares A10, A7r5, 3T3 y WRK-1 (Thibonnier, Neuroendocrinology of the Concepts en Neurosurgery Series 5, (Selman, W., ed), 19-30, Williams y Wilkins, Baltimore, (1993)).
La modificación estructural de la vasopresina ha proporcionado numerosos agonistas de vasopresina (Sawyer, Pharmacol. Reviews, 13, 255 (1961)). En la década anterior, se han diseñado diversos antagonistas peptídicos de vasopresina potentes y selectivos (Lazslo, y col., Pharmacological Reviews, 43, 73-108 (1991); Man y Hofbauer, Drugs of the Future, 12, 1055-1070 (1987); Manning y Sawyer, Trends in Neuroscience, 7, 8-9 (1984)). Su falta de biodisponibilidad oral y corta semivida, sin embargo, han limitado en gran medida su potencial terapéutico. Aunque se han descubierto nuevas clases estructurales de antagonistas de vasopresina V_{1a} no peptidílicos (Yamamura, y col. Science, 275, 572-574 (1991); Serradiel-Le Gal, y col.. Journal of Clinical Investigation, 92, 224-231 (1993); Serradiel-Le Gal, y col., Biochemical Pharmacology, 47(4), 633-641 (1994)), aún tiene que identificarse un agente clínicamente útil.
La clase de estructura general de ésteres y amidas sustituidos del ácido 2-(azetidin-2-on-1-il)acético se conocen bien en la técnica como intermedios sintéticos para la preparación de antibióticos de \beta-lactama (Patente de Estados Unidos Nº 4.751.299). Aunque ciertos compuestos de esta clase estructural se ha informado de que tienen actividad antibiótica, aún no se ha valorado su actividad en el receptor de vasopresina V_{1a}.
Esta invención proporciona un uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-il)acético de Fórmula I
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, -C(O)NR^{5}X', (alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X', alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido, acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal, cicloalquil C_{3}-C_{6}-carbonilo, benzoílo, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenoxiacetilo, fenilacetilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo o \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido;
R^{3} es ftalimido, azido, fenoxiacetamido, 4,5-difeniloxazol-2-on-3-ilo o una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por
2
3
R^{4} es:
fenetilo o 2-arileten-1-ilo donde el arilo se selecciona entre el grupo compuesto por furilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, nitro, halo, carboxi y amido;
Q es -O-, -S- o -NR^{5}-;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, bencilo o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido en la cadena alquileno con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
X y X' son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, 2-(trimetilsilil)etilo, alquilo C_{1}-C_{4} \omega-sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, Y, (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y o (alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8};
Y es fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, difenil-metilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fluorenilo, pirrolilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4})pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, furilo, benzodioxanilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4} alquil)pirrolidinilo, 1-bencilpirrolidinilo, piperidinilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo o quinuclidinilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con nitro;
R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo;
R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman:
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo;
piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, bencilo o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
piperidinilo mono- o disustituido con metilo;
piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), \alpha-metilbencilo, N-(alquil C_{1}-C_{4})acetamid-2-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; o
homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2}, Q y X tomados junto con los átomos de carbono de enlace a los que están unidos forman la lactona
4
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) donde el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo, naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo o fenilo opcionalmente monosustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo;
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro, naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino y nitro o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{12} es:
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, carboxi protegido, carbamoílo, tiobencilo y tioalquilo C_{1}-C_{4};
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro;
naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino y nitro; o
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{13} es:
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
benciloxicarbonilo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino, carbamoílo, hidroxi, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino;
benzoílo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro; y
R^{14} y R^{15} son:
alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi;
benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi; o
uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno y el otro es: alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi;
benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi;
con la condición de que R^{2} puede ser distinto de hidrógeno sólo cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido; e hidratos, solvatos y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos agresivos, depresión y ansiedad en un mamífero.
La presente invención también proporciona el uso de un derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-il)acético de Fórmula I que se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento donde dicho medicamento se usa como adjunto en insuficiencia cardiaca o como un agente antitrombótico.
Ciertos compuestos de Fórmula I son nuevos. Una realización más de esta invención son nuevos derivados de ácido 2-(azetidinon-1-il)acético sustituidos de Fórmula II
5
en la que
A es -O-R^{9}; -S-X''; o -NR^{5}X'';
R^{1}; R^{2}; R^{4}; R^{5}; R^{7}; R^{8}; R^{10}; R^{11}; R^{12}; R^{13}; R^{14}; R^{15}; e Y son como se han definido anteriormente;
R^{3'} es una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por:
6
7
X'' es alquileno C_{1}-C_{4} \omega-sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, Y (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y o (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8};
R^{5} y X'' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman:
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo;
piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, bencilo o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
piperidinilo mono- o disustituido con metilo;
piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), \alpha-metilbencilo, N-(alquil C_{1}-C_{4})acetamid-2-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; o
homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquilen C_{2}-C_{4})trimetilsililo o bencilo donde el anillo de fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, ciano, hidroxi o carboxamido;
con la condición de que:
(a) R^{2} puede ser distinto de hidrógeno sólo cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido; y
(b) cuando A es -OR^{9}, R^{1} debe seleccionarse entre el grupo compuesto por -C(O)NR^{5}X' (alquilen C_{2}-C_{4})C(O)NR^{5}X' y 2,2-dimetilpropanoílo;
y solvatos y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de Fórmula II.
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados convencionales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
El término "alcoxi" incluye grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "acilo" incluye grupos tales como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo y similares.
El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquilo" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "alcanoiloxi" se refiere a formiloxi, acetoxi, n-propionoxi, n-butiroxi, pivaloiloxi y grupos alcanoiloxi inferior similares.
El término "alquilo hidroxi-sustituido" significa un radical alquilo lineal o ramificado que relaciona un sustituyente hidroxi del carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula. Tales grupos incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo y similares.
El término "fenil(alquileno C_{1}-C_{4})" significa una cadena alquilo lineal o ramificada de uno a cuatro carbonos que relaciona como sustituyente a un anillo fenilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, fenetilo, fenpropilo, \alpha-metilbencilo y similares.
El término "fenilo opcionalmente sustituido" significa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, halo, nitro, trifluorometilo, sulfonamida e indol-2-ilo.
Las expresiones "(alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)" y "(alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)" significan una cadena alquileno que está opcionalmente sustituida con hasta dos grupos metilo o un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo.
El término "amino protegido" se refiere a grupos protectores de amina usados para proteger el nitrógeno del anillo \alpha-lactama durante la preparación o las reacciones posteriores. Los ejemplos de tales grupos son bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenilo o trialquilsililo, por ejemplo trimetilsililo.
El término "carboxi protegido" se refiere al grupo carboxi protegido o bloqueado por un grupo protector convencional usado comúnmente para el bloqueo temporal del carboxi ácido. Los ejemplos de tales grupos incluyen alquilo inferior, por ejemplo terc-butilo, alquilo inferior halo-sustituido, por ejemplo 2-yodoetilo y 2,2,2-tricloroetilo, bencilo y bencilo sustituido, por ejemplo 4-metoxibencilo y 4-nitrobencilo, difenilmetilo, alquenilo, por ejemplo alilo, trialquilsililo, por ejemplo trimetilsililo y terc-butildietilsililo y grupos protectores de carboxi similares.
El término "antagonista", como se usa en la descripción de esta invención, significa un antagonista total o parcial. Un compuesto que es un antagonista parcial en el receptor de vasopresina V_{1a} debería mostrar suficiente actividad antagonista para inhibir los efectos de la vasopresina o un agonista de vasopresina en una dosis aceptable. Aunque puede ser útil un antagonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los antagonistas parciales con un efecto antagonista de al menos aproximadamente el 50% y se prefieren más los antagonistas parciales con un efecto antagonista de al menos aproximadamente el 80%. Se prefieren aún más los antagonistas totales del receptor de vasopresina V_{1a}.
Aunque todos los compuestos de Fórmula I y de Fórmula II son útiles, se prefieren ciertas clases. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas.
aa) R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)NR^{5}X'' -(alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X', alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido, acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal y \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo;
ab) R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
ac) R^{1} es isopropilo;
ad) R^{1} es isobutilo;
ae) R^{1} es -C(O)NR^{5}X';
af) R^{1} es -(alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X';
ag) R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido;
ag) R^{1} es 1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
ai) R^{1} es acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal;
aj) R^{1} es 2,2-dimetilpropanoílo;
ak) R^{1} es acetilo etilenglicol cetal;
al) R^{1} es propanoil etilenglicol cetal;
am) R^{1} es \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo;
an) R^{2} es hidrógeno;
ao) R^{2} es 1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
ap) R^{3} es oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido;
aq) R^{3} es oxazolidin-4-on-3-ilo 2,5-disustituido;
ar) R^{3} es imidazolidin-4-on-3-ilo 1,2,5-trisustituido;
as) R^{3} es succinimido 3,4-disustituido;
at) R^{3} es succinimido 3-sustituido;
au) R^{4} es 2-arileten-1-ilo;
av) R^{4} es 2-fenileten-1-ilo;
aw) Q es -O-;
ax) Q es -NR^{5}-;
ay) R^{5} es hidrógeno;
az) R^{5} es bencilo;
ba) X o X' es (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y;
bb) X o X' es -CH_{2}-Y;
bc) Y es fenilo;
bd) Y es fenilo sustituido;
be) Y es fenilo monosustituido en la posición 3;
bf) Y es quinuclidinilo;
bg) Y es terc-butilo;
bh) X o X' es (alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8};
bi) R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4};
bj) R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4});
bk) R^{7} y R^{8} son ambos metilo;
bl) R^{7} y R^{8} son ambos etilo;
bm) R^{7} es hidrógeno y R^{8} es 5-nitropiridin-2-ilo;
bn) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo sustituido en la posición 4 con hidroxi o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4}), piperidinilo mono- o disustituido con metilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, piperazinilo sustituido en la posición 4 con metilo, \alpha-metilbencilo o fenetilo y homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con metilo;
bo) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo sustituido en la posición 4 con hidroxi o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
bp) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo mono- o disustituido con metilo;
bq) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo;
br) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperazinilo sustituido en la posición 4 con metilo, \alpha-metilbencilo o fenetilo;
bs) R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con metilo.
Se entenderá que las clases anteriores pueden combinarse para formar más clases preferidas.
Los compuestos especialmente preferidos de Fórmulas I y II son aquellos descritos por la Fórmula III
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en la que
arilo es fenilo, 2-furilo o 3-furilo;
R^{1'} es hidrógeno;
R^{2'''} se selecciona entre el grupo compuesto por isopropilo, isobutilo, 1-hidroxi-2/2-dimetilpropilo, acetilo etilenglicol cetal, propanoil etilenglicol cetal, 2,2-dimetilpropanoílo, -C(O)NR^{5'}X''', y -(alquilen C_{1}-C_{4})C(O)-NR^{5'}X''';
A es -O-R^{9'}; o -NR^{5'}X''';
R^{5'} es hidrógeno;
R^{9'} es bencilo;
X''' es -CH_{2}-Y';
Y' es fenilo sustituido;
R^{5'} y X''' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto seleccionado entre el grupo compuesto por:
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo;
piperidinilo sustituido en la posición 4 con hidroxi o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
piperidinilo mono- o disustituido con metilo; y
piperazinilo sustituido en la posición 4 con \alpha-metilbencilo o fenetilo.
Los compuestos de la presente invención constan de un núcleo azetidinona, donde dicho núcleo relaciona los carbonos asimétricos de las posiciones 3 y 4 de la siguiente figura:
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Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden existir en forma de diastereómeros unitarios, mezclas de diastereómeros o en forma de una mezcla racémica, siento todas estas formas útiles y parte de la invención. Se prefiere que el núcleo azetidinona de los compuestos de la invención exista en una forma diastereomérica unitaria. Se prefiere más que el núcleo azetidinona exista en forma del diastereómero 3(S), 4(R).
El especialista apreciará que, en la mayoría de los casos, el carbono que relaciona R^{1} y R^{2} es asimétrico. Además, cuando R^{3} es oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido, la posición 4 de ese anillo es asimétrica. Cuando R^{3} es oxazolidin-4-on-3-ilo 2,5-disustituido o imidazolidin-4-on-3-ilo 1,2,5-trisustituido, los carbonos 2 y 5 de esos anillos son asimétricos y, finalmente, cuando R^{3} es succinimido y uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno, el carbono que relaciona el sustituyente no hidrógeno es también asimétrico. Aunque se contemplan los compuestos que poseen todas las combinaciones de pureza estereoquímica, se prefiere que cada uno de estos centros quirales sea de configuración absoluta unitaria.
Los compuestos de esta invención son útiles en los procedimientos para el antagonismo del receptor de vasopresina V_{1a} para tratar una diversidad de trastornos que se han unido a su receptor en mamíferos. Se prefiere que el mamífero que se trate mediante la administración de los compuestos de esta invención sea un ser humano.
Aunque ciertos de los compuestos de esta invención son aminas, son básicos en la naturaleza y por tanto reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Como algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, se prefiere convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para facilitar el manejo y la administración, ya que las últimas son normalmente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos empleados comúnmente para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromo-fenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables formadas de esta manera son las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido maleico o ácido fumárico.
El siguiente grupo es ilustrativo de los compuestos contemplados dentro del alcance de esta invención:
2(R)-isopropil-2-[3(S)-(4(S)-(benzofur-7-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(fur-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
2(R)-isobutil-2-[3(S)-(4(R)-(benzofur-2-il)-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirrol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de etilo
2(R)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-(benzotien-5-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirrol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de propilo
2(R)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-(benzotien-5-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(piridin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de isopropilo
2(R)-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-(benzotien-3-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(piridin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de butilo
2(R)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3(S)-(4(S)-(fur-3-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(piridin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de isobutilo
2(R)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(R)-(4(S)-(tien-2-il)oxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(tiazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de sec-butilo
2(R)-[N-(3-trifluorometil)bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(naft-2-il)-4(R)-(1-(tiazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
2(R)-[N-(3-amino)bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(4(S)-(fenpropil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(tiazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de pentilo
2(R)-[N-(2-trifluorometil)bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(4(S)-(fenetil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(oxazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de hexilo
2(R)-[N-(2-carboxamido)bencilpropionamido-3-il]-2-[3{S)-(4(S)-(3-isopropilbencil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(oxazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
2(R)-[N-(4-trifluorometil)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(R)-(4(S)-(4-fluorobencil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(oxazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-clorobencilo
2(R)-[N-(4-nitro)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(4(S)-(bencil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(isoxazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-fluorobencilo
2(R)-[N-(3-fluorometil)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(4(S)-(4-metoxifenil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(isoxazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-yodobencilo
2(R)-[N-(2-metoxi)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(4(S)-(3-clorofenil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(isoxazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3,4-dibromobencilo
2(R)-[N-(4-metil)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(4(S)-(2-etilfenil)oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(imidazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-metilbencilo
2(S)-isopropil-2-[3(S)-(4(R)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(imidazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-etilbencilo
2(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-ciclopropiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(imidazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-isopropilbencilo
2(S)-[1-[-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-ciclobutiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-bromo-4-terc-butilbencilo
2(S)-[(1,1-etilen)cetalpropionil]-2-[3(R)-(4(S)-ciclopentiloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(pirazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-metoxibencilo
2(S)-[1,1-etilencetal)acetil-2-[3(S)-(4(S)-ciclohexiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-etoxibencilo
2(S)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3(S)-(4(S)-hexiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirimidin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-isopropilbencilo
2(S)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(R)-(4(S)-metiloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(pirimidin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-terc-butil-4-clorobencilo
2(S)-[N-(3-trifluorometil)bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(4(S)-terc-butiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirimidin-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-nitrobencilo
2(S)-[N-(3-metilamino)bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(4(S)-isobutiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(pirimidin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-aminobencilo
2(S)-[N-(3-dimetilamino)-bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(4(S)-butiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(tiadiazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-metil-3,5-diclorobencilo
2(S)-[N-(2-trifluometil)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(S)-(4(S)-isopropiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(oxadiazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-cianobencilo
2(S)-[N-(3-carboxamido)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(S)-(4(S)-propiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-hidroxibencilo
2(S)-[N-(4-trifluorometil)bencil-butanamido-4-il]-2-[3(S)-(4(S)-etiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-carboxamidobencilo
2(S)-[N-(2-nitro)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(4(S)-metiloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2,4,5-triclorobencilo
N-[fenil]-2(S)-[N-(2-fluoro-3-metil)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(6-nitronaft-2-il)-5-(metil)-oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-trifluorometilbencil]-2(S)-[N-(4-metoxi)bencil-pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(6-cianonaft-2-il)-5-(hidroximetil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclopropil]-2(S)-[N-(4-isopropil)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(4-metilnaft-2-il)-5-etiloxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-7-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclobutiletil]-2(R,S)-isopropil-2-[3(S)-2-(naft-2-il)-5-(2-(metoxicarbonil)etil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(quinolin-8-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclopentil]-2(R,S)-isobutil-2-[3(S)-(5-metoxi-naft-1-il)-5-(2-(benciloxicarbonil)etiloxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-1-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[fenetil]-2(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(2-(3-cloro-1-naftil)-5-((fenoxicarbonil)etil)-oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[fenpropil]-2(R,S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(2-(naft-1-il)-5-(propil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il)acetamida
N-[3-trifluorometilbencil]-2(R,S)-[(1,1-etilencetal)-acetil]-2-[3(S)-(2-(3-nitrofenil)-5-((3-tiobencil)-propil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-5-il)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[4-clorobencil]-2(R,S)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3{S)-(2-(3-nitrofenil)-5-((3-tiobencil)propil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2-bromobencil]-2(R,S)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-metansulfonilfenil)-5-(isopropil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-7-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-fluorobencil]-2(R,S)-[N-(3-trifluorometil)bencil-carboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-aminofenil)-5-(butil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(isoquinolin-8-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2-metilbencil]-2(R,S)-[N-fenilcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-cianofenil)-5-((3-tiometil)butil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(naft-1-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-cloro-4-isopropilbencil]-2(R,S)-[N-(2-cloro-fenil)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-hidroxifenil)-5-(isobutil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(naft-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2,4-dimetoxibencil]-2(R,S)-[N-(4-metilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5-(fenil)-oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(2-fluorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-isopropoxibencil]-2(R,S)-[N-(3-isopropilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-etoxifenil)-5-(2-metil-fenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-clorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[4-sulfonamidobencil]-2(R,S)-[N-(4-trifluorometilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(2-metoxifenil)-5-(3-etoxifenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(4-bromofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[quinuclidin-2-il]-2(R,S)-[N-(4-metilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(2-(3-isopropilfenil)-5-(4-clorofenil)-oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-yodofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(2-(2-cloro-4-bromofenil)-5-(2-etil-3-bromofenil)-oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(2-metilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
1-{2(R,S)-[N-(bencil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(2-(2-cloro-4-bromofenil)-5-(2-etil-3-bromofenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-isopropilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-hidroxipiperidina
1-{2(R,S)-[N-(4-clorofenil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(2-(3-yodofenil)-5-(3-hidroxifenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(4-pentilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}4-(piperidin-1-il)piperidina
1-{2(R,S)-[N-{2-cianofenil)acetamido-2-il]-2-[3(R)-(2-(4-fluorofenil)-5-(4-cianofenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(S)-(1-(2-propoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il])-4-bencilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(feniletil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(2-(fenil)-5-(3-dimetilaminofenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-metoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-((piperidin-1-il)metil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(metoxicarbonil)-5-(4-etilaminofenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(4-isobutoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)propionamido-3-il]-2-[3(R)-(2-(isobutoxicarbonil)-5-(2-metansulfonilamino-fenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(S)-(1-(2-etiltiofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(3-{piperidin-1-il)propil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-fluorofenil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(ciclohexil)-5-(3-nitrofenil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-hexiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(4-(piperidin-1-il)butil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-aminofenil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(ciclopentil)-5-(metoxicarbonil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(4-metiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-2,4-dimetilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(ciclopropil)-5-(etoxicarbonil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(2-nitrofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-3,5-dimetilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-metilbencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(sec-butil)-5-(terc-butoxicarbonil)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-nitrofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-metilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(4-isopropoxibencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(butil)-5-(naft-1-il)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(4-nitrofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-isopropilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(3-yodobencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(isopropil)-5-(naft-2-il)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(2-carboxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-fenetilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(fenetil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(propil)-5-(3-cloronaft-1-il)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3-carboxamidofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-ciclohexilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(etil)-5-(6-metoxinaft-2-il)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(2,3-difluorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-ciclopropilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(metil)-5-(5-aminonaft-1-il)oxazolidin-4-on-3-il)-4(R)-(1-(3,5-diclorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-bencilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(2-bromobencil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(isobutoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-4-{3-dimetil-aminofenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3-cloro-4-bromofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-fenpropilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(fenil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(ciclohexil)-3-(etoxicarbonil)-4-(4-etilaminofenil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(5,6-dicloro-3-yodofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-fenilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(fenetil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(ciclopentil)-3-(propoxicarbonil)-4-(2-metansulfonil-aminofenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(2,4-dimetil-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-metoxicarbonil-piperazina
naftalenosulfonato de 1-{2(R,S)-[N-(bencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(ciclopropil)-3-(isopropoxicarbonil)-4-(3-nitrofenil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3-metil-4-isopropilfenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
oxalato de 1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(sec-butil)-3-(butoxicarbonil)-4-(metoxicarbonil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(2-cloro-4-pentilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
maleato de 1-{2(R,S)-[N-(4-carboxamidobencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(butil)-3-(isobutoxicarbonil)-4-(etoxicarbonil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(2-metil-3-propoxifenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-metoxibencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(isopropil)-3-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxicarbonil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3,4-dimetoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-{2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
fosfato de 1-{2(R,S)-[N-(fenil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(propil)-3-(benciloxicarbonil)-4-(naft-1-il)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(2,3-dibromo-4-isobutoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
acetato de 1-{2(R,S)-[N-fenetil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(etil)-3-(2-metilbenciloxicarbonil)-4-(naft-2-il)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(2-etiltio-4-metilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-{2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
trifluoroacetato de 1-{2(R,S)-[N-(2,4-diclorofenil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(metil)-3-(4-isopropilbenciloxicarbonil)-4-(3-cloronaft-1-il)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(2-cloro-5-isopropil-3-hexiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-{2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
benzoato de 1 -{2(R,S)-[N-metil-N-(bencil)pentanamido-5-il]-2-[3(R)-(2-(terc-butil)-3-(3-metoxibenciloxicarbonil)-4-(6-metoxinaft-2-il)imidazolidin-5-on-1-il)-4(S)-(1-(3,4-dimetiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
4-toluenosulfonato de 1-{2(R,S)-[N-hidroxi-N-(bencil)pentanamido-5-il]-2-[3(R)-(2-(isobutil)-3-(2-butoxibenciloxicarbonil)-4-(5-aminonaft-1-il)imidazolidin-5-on-1-il)-4(S)-(1-(2-nitro-4-metoxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
trifluorometansulfonato de 1-{2(R,S)-[N-(2-clorofenil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(6-nitronaft-2-il)-3-(3-clorobenciloxicarbonil)-4-(metil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3-nitro-5-clorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
metansulfonato de 1-{2(R,S)-[N-(3-cloro-4-metoxifenil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(7-cianonaft-2-il)-3-(3-fluoro-5-metoxi-benciloxicarbonil)-4-(hidroximetil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(4-nitro-3-metilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(4-aminobencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(4-metilnaft-2-il)-3-(3-cianobenciloxicarbonil)-4-(etil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3-metoxi-4-carboxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
clorhidrato de 1-{2(R,S)-[N-(2-hidroxibencil)pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(naft-2-il)-3-(4-nitrobenciloxicarbonil)-4-(2-(metoxicarbonil)etil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(3-carboxamido-4-isopropilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-{piperidin-1-il)etil)piperidina
2(R)-isopropil-2-[3(S)-(2-(5-metoxinaft-1-il)-3-{3-aminobenciloxicarbonil)-4-{2-(benciloxicarbonil)etil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(fur-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
2(R)-isobutil-2-[3(S)-(2-(3-cloronaft-1-il)-3-(2-hidroxibenciloxicarbonil)-4-(3-(terc-butoxicarbonil)-propil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(pirrol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de etilo
2(R)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-{2-(naft-1-il)-3-(3-etilaminobenciloxicarbonil)-4-(2-(isobutoxicar-
bonil)propil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(pirrol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de propilo
2(R)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(2-(3-nitrofenil)-3-(4-dimetilaminobenciloxicarbonil)-4-(2-(fenoxicar-
bonil)etil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(piridin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de isopropilo
2(R)-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(2-(4-metansulfonilaminofenil)-3-(benzoil)-4-(propil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(piridin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de butilo
2(R)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3(S)-(2-(3-aminofenil)-3-(3-metilbenzoil)-4-(3-(tiobencil)propil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(piridin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de isobutilo
2(R)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(R)-{2-(2-cianofenil)-3-(4-terc-butilbenzoil)-4-(isopropil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(S)-(1-(tiazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de sec-butilo
2(R)-[N-(3-trifluorometil)bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(2-(4-hidroxifenil)-3-(2-isopropoxibenzoil)-4-(butil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(tiazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
2(R)-[N-(3-amino)bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-fluoro-3-etoxifenil)-4-(3-(tiometil)butil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(tiazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de pentilo
2(R)-[N-(2-trifluorometil)bencilacetamido-2-il]-2-{3(S)-(2-(3-etoxifenil)-3-{4-clorobenzoil)-4-(isobutil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(oxazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de hexilo
2(R)-[N-(2-carboxamido)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(S)-(2-(3-metoxifenil)-3-(2,4-dibromobenzoil)-4-(fenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(oxazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
\newpage
2(R)-[N-(4-trifluorometil)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(R)-(2-(3-isopropoxifenil)-3-(4-cianobenzoil)-4-(2-nitrofenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(S)-(1-(oxazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-clorobencilo
2(R)-[N-(4-nitro)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(2-cloro-4-bromofenil)-3-(3-nitrobenzoil)-4-(3-etoxifenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-{isoxazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-fluorobencilo
2(R)-[N-(3-fluorometil)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(2-(3-yodofenil)-3-(2-aminobenzoil)-4-(4-clorofenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-{1-(isoxazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-yodobencilo
2(R)-[N-(2-metoxi)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxibenzoil)-4-(2-etil-3-bromofenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(isoxazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3,4-dibromobencilo
2(R)-[N-(4-metil)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(2-(fenil)-3-(4-dimetilaminobenzoil)-4-(3-hidroxifenil)imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(imidazol-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-metilbencilo
2(S)-isopropil-2-[3(S)-(2-(metoxicarbonil)-3-(3-metansulfonilaminobenzoil)-4-(4-cianofenil)-imidazolidin-5-on-1-il)-4(R)-(1-(imidazol-4-il}etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-etilbencilo
2(S)-isobutil-2-[3(S)-(3,4-di(acetil-oxi)succinimido)-4(R)-(1-(imidazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-isopropilbencilo
2(S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(3,4-di(isopropioniloxil)succinimido)-4(R)-(1-(pirazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-bromo-4-terc-butilbencilo
2(S)-[(1,1-etilen)cetalpropionil]-2-[3(R)-(3,4-di(terc-butanoiloxi)succinimido)-4(S)-(1-(pirazol-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-metoxibencilo
2(S)-[1,1-etilencetal)acetil-2-[3(S)-4(R)-(1-(pirazol-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-etoxibencilo
2(S)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3(S)-(3,4-di(pentanciloxi)succinimido)-4(R)-(1-(pirimidin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-isopropilbencilo
2(S)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(R)-(3,4-di(benzoiloxi)succinimido)-4(S)-(1-(pirimidin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-terc-butil-4-clorobencilo
2(S)-[N-(3-trifluorometil)bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(2-metilbenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(pirimidin-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-nitrobencilo
2(S)-[N-(3-metilamino)bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(3,4-di(3-etilbenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(pirimidin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-aminobencilo
2(S)-[N-(3-dimetilamino)-bencilacetamido-2-il]-2-[3(S)-(3,4-di(4-isobutilbenzoiloxi)-succinimido)-4(R)-(1-(tiadiazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-metil-3,5-diclorobencilo
2(S)-[N-(2-trifluorometil)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(S)-(3,4-di(3',5-dimetilbenzoiloxi)-succinimido)-4(R)-(1-(oxadiazol-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-cianobencilo
2(S)-[N-(3-carboxamido)bencilpropionamido-3-il]-2-[3(S)-(3,4-di(2-metoxibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-hidroxibencilo
2(S)-[N-(4-trifluorometil)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(3,4-di(3-terc-butoxibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-carboxamidobencilo
2(S)-[N-(2-nitro)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(3,4-di(3,4-dietoxibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2,4,5-triclorobencilo
N-[fenil]-2(S)-[N-(2-fluoro-3-metil)bencilbutanamido-4-il]-2-[3(S)-(3,4-di(4-fluorobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-trifluorometilbencil]-2(S)-[N-(4-metoxi)bencil-pentanamido-5-il]-2-[3(S)-(3,4-di(2-clorobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclopropil]-2(S)-[N-{4-isopropil)bencilpentanamido-5-il]-2-[3(S)-(3,4-di(3,4-dibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-7-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclobutiletil]-2(R,S)-isopropil-2-[3(S)-(3,4-di(3-metoxi-4-clorobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(quinolin-8-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[ciclopentil]-2(R,S)-isobutil-2-[3(S)-(3,4-di(4-cianobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-1-il)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[fenetil]-2(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(3,4-di(3-nitrobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-3-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[fenpropil]-2(R,S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(3,4-di(2-aminobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-4-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-trifluororoetilbencil]-2(R,S)-[(1,1-etilencetal)-acetil]-2-[3(S)-(3,4-di(4-metoxicarbonilbenzoiloxi)-succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-5-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[4-clorobencil]-2(R,S)-[2,2-dimetilpropionil]-2-[3(S)-(3,4-di(benciloxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-6-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2-bromobencil]-2(R,S)-[N-bencilcarboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(difenilmetoxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-7-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-fluorobencil]-2(R,S)-[N-(3-trifluorometil)bencil-carboxamido]-2-[3(S)-(3,4-di(trifenilmetoxi)succinimido)-4(R)-(1-(isoquinolin-8-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2-metilbencil]-2(R,S)-[N-fenilcarboxamido]-2-[3(S)-(3-acetiloxisuccinimido)-4(R)-(1-(naft-1-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-cloro-4-isopropilbencil]-2(R,S)-[N-(2-cloro-fenil)carboxamido]-2-[3(S)-(3-isopropioniloxisuccinimido)-4(R)-{1-(naft-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[2,4-dimetoxibencil]-2(R/S)-[N-(4-metilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(3-terc-butanoiloxisuccinimido)-4(R)-(1-(2-fluorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[3-isopropoxibencil]-2(R,S)-[N-(3-isopropilfenil)-carboxamido]-2-[3(S)-(3-pentanoiloxisuccinimido)-4(R)-(1-(3-clorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[4-sulfonamidobencil]-2(R,S)-[N-(4-trifluorometil-fenil)carboxamido]-2-[3(S)-(3-(2-metilbenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(4-bromofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
N-[quinuclidin-2-il]-2(R,S)-[N-(4-metilfenil)carboxamido]-2-[3(S)-(3-etilbenzoiloxi)-4(R)-(1-(3-yodofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetamida
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-{3-(4-isobutilbenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(2-metilfenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
1-{2(R,S)-[N-(bencil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(3-(3,5-dimetilbenzoiloxi) succinimido)-4(R)-(1-(3-isopropilfenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-hidroxipiperidina
1-{2(R,S)-[N-(4-clorofenil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(3-(2-metoxibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(4-pentil-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}4-(piperidin-1-il)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(2-cianofenil)acetamido-2-il]-2-[3(R)-(3-(3-terc-butoxibenzoiloxisuccinimido)-4(S)-(1-(2-propoxi-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-bencilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(feniletil)acetamido-2-il]-2-[3(S)-(3-(3,4-dietoxibenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(3-metoxi-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-((piperidin-1-il)metil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(4-fluorobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(4-isobutoxi-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)propionamido-3-il]-2-[3(R)-(3-(2-clorobenzoiloxi)succinimido)-4(S)-(1-(2-etiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(3-(piperidin-1-il) propil) piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-fluorofenil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(3,4-dibromobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(3-hexiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-(4-(piperidin-1-il) butil) piperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-aminofenil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(3-metoxi-4-yodobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-{1-(4-metiltiofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-2,4-dimetilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-{4-cianobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(2-nitrofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-3,5-dimetilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(3-metilbencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(3-nitrobenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(3-nitro-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il])-4-metilpiperidina
1-{2(R,S)-[N-(4-isopropoxibencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(2-aminobenzoiloxi)succinimido)-4{R)-(1-(4-nitro-fenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-isopropilpiperazina
1-{2(R,S)-(N-(3-yodobencil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-(3-(4-metoxicarbonilbenzoiloxi)succinimido)-4(R)-(1-(2-carboxifenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-fenetilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(fenetil)propionamido-3-il]-2-[3(S)-{3-{bencil)oxisuccinimido)-4(R)-(1-(3-carboxamidofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-ciclohexilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(bencil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(3-(difenilmetoxi)succinimido)-4(R)-(1-{2,3-difluorofenil)-etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-ciclopropilpiperazina
1-{2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)butanamido-4-il]-2-[3(S)-(3-(trifenilmetoxi)succinimido)-4(R)-(1-(3,5-diclorofenil)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]}-4-bencilpiperazina
Los ésteres y amidas del ácido 2-(azetidinon-1-il)acético de Fórmula I se preparan mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los ésteres del ácido 2-(azetidinon-1-il)acético pueden obtenerse mediante la cicloadición 2+2 de un derivado de ácido acético apropiadamente sustituido (i), y un éster de imina (ii) como se describe en el Esquema Sintético I. Z es halo, aciloxi o benzoiloxi, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{9} son como se han descrito anteriormente. Aunque la química descrita en el Esquema Sintético I puede aplicarse a las iminas (ii) que relacionan restos éster, tioéster o amida, sólo se ilustran los ésteres.
Esquema sintético I
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La preparación de las iminas apropiadas (ii) y de los haluros o anhídridos de acetilo requeridos (I), así como el procedimiento de ciclación, se describen generalmente en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.665.171 y 4.751.299, incorporadas en este documento como referencia.
Los compuestos de la invención que requieren que R^{3} sea oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido se preparan a partir del haluro o anhídrido de (oxazolidin-2-on-3-il sustituido)acetilo correspondiente. El haluro o anhídrido de ácido está disponible a partir de una glicina apropiadamente sustituida. La glicina se convierte primero en el carbamato y después se reduce, proporcionando el alcohol correspondiente. Después, el alcohol se cicla en la oxazolidin-2-ona 4-sustituida, que después se N-alquila con un éster de ácido haloacético, el éster desesterificado, y el ácido se convierte en el haluro o anhídrido de acetilo (i).
Los compuestos de la invención que requieren que R^{3} sea oxazolidin-4-on-3-ilo 2,5-disustituido o imidazolidin-4-on-3-ilo 1,2,5-trisustituido se preparan a partir de los cloruros o anhídridos de (oxazolidin-4-on-3-il 2,5-disustituido)- o (imidazolidin-4-on-3-il 1,2,5-trisustituido)acetilo respectivamente. La química para preparar estos reactivos se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.772.694, incorporada en este documento como referencia. Brevemente, la oxazolidinona o imidazolidinona requerida se obtiene con un hidroxiácido o un \alpha-aminoácido, respectivamente. Las imidazolonas se preparan convirtiendo el \alpha-aminoácido, (R^{12})-CH(NH_{2})CO_{2}N, en una amida amino-protegida y después condensando la amida con un aldehído (R^{11})-CHO, en presencia de un ácido, formando la imidazolidin-4-ona 3-protegida. La posición 1 puede funcionalizarse con un reactivo apropiado para introducir R^{13} en la posición 3 desprotegida. Después, el anillo imidazolin-4-ona se alquila con un éster de ácido haloacético, el éster desesterificado, y el ácido acético resultante se convierte en el haluro o anhídrido de ácido deseado (i). Las oxazolidinonas requeridas se preparan de manera análoga a partir del \alpha-hidroxiácido correspondiente, (R^{12})-CH(OH)CO_{2}H.
Los compuestos de la invención que requieren que R^{3} sea succinimido se preparan a partir del haluro o anhídrido de 2-(succinimido)acetilo correspondiente. La química para preparar estos reactivos se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.734.498, incorporada en este documento como referencia. Brevemente, estos reactivos se obtienen a partir de ácido tartárico o, cuando uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno, a partir de ácido málico. El ácido tartárico se acila o se O-alquila, el ácido tartárico de diacilo o di-O-alquilo se trata con un anhídrido de ácido, formando el anhídrido succínico, y la reacción de este anhídrido succínico con un éster de glicina para formar primero el éster de semi-amida monocíclico que después se cicla en el éster del ácido succinimidoacético 3,4-disustituido. El grupo éster se desesterifica y el ácido resultante se convierte en el haluro o anhídrido de ácido correspondiente (i). El haluro o anhídrido de succinimidoacetilo mono-sustituido se obtiene con ácido málico por formación de anhídrido succínico seguido de formación de succinimida como se ha descrito anteriormente.
Como se ha discutido supra, los compuestos preparados como se ha descrito en el Esquema Sintético I pueden ser diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros o racematos. La composición estereoquímica actual del compuesto se dictará por las condiciones de reacción específicas, combinación de sustituyentes y estereoquímica de los reactivos empleados en el Esquema Sintético I. El especialista apreciará que las mezcla diastereoméricas pueden separarse por cromatografía o cristalización fraccionada, proporcionando diastereómeros unitarios si se desea.
Las bases que se usan en el Esquema Sintético I incluyen, entre otras, aminas terciarias alifáticas, tales como trimetilamina y trietilamina, aminas terciarias cíclicas, tales como N-metilpiperidina y N-metilmorfolina, aminas orgánicas, tales como piridina y lutidina, y otras bases orgánicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Los disolventes útiles para las reacciones descritas en el Esquema Sintético I incluyen, entre otros, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, aunque son agentes de vasopresina V_{1a} útiles por sí mismos, también son útiles como intermedios sintéticos para la preparación de compuestos en los que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilcarbonilo C_{3}-C_{6}, -(alquilen C_{1}-C_{4})-C(O)NR^{5}X, benzoílo, fenoxiacetilo, fenilacetilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o triflurometilo, o \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo, así como compuestos en los que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido y R^{2} es hidrógeno, o compuestos en los que R^{1} y R^{2} son ambos alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido. La preparación de estos compuestos se describe en el Esquema Sintético II.
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Esquema sintético II
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R^{2'} representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; fenilo; fenoximetilo; o bencilo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{3}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; R^{2''}representa alquilo C_{1}-C_{5}; Z representa halo; alcoxi C_{1}-C_{4}; o R^{2'}C(O)-; y R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q, X y X' son como se han definido anteriormente. La reacción descrita en el Esquema Sintético II crea un centro quiral en el carbono que relaciona R^{1} y R^{2}. El especialista apreciará que la mezcla racémica puede separarse en dos estereoisómeros separados por cristalización fraccionada o cromatografía si se desea.
Una solución del derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-il 3,4-disustituido)acético en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico, se trata con una base no nucleófila para generar el anión (iii). Las bases adecuadas para esta transformación incluyen diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio. Después, el anión se inactiva con un electrófilo apropiado, proporcionando los compuestos deseados. Los electrófilos de fórmula R^{2'}C(O)Z, que representan ésteres, haluros y anhídridos de ácido, proporcionan los derivados que contienen carbonilo correspondientes. Los electrófilos de fórmula R^{2''}C(O)H proporcionan los alcoholes correspondientes. Los electrófilos de fórmula halo-(CH_{2})_{1-4}-C(O)NR^{5}X' proporcionan las (alquilen C_{1}-C_{4})carboxamidas correspondientes. El especialista apreciará que la reacción del anión (iii) con bencilo proporciona compuestos de la invención en los que R^{2} es \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo. El especialista también apreciará que el tratamiento del alcohol (iv) con un segundo equivalente de base y más electrófilo de fórmula R^{2''}C(O)H proporciona los compuestos disustituidos de la invención (v).
Los compuestos de Fórmula I que son ésteres de 2-(azetidin-2-on-1-il 3,4-disustituido)acetato, aunque son agentes de vasopresina V_{1a} útiles por sí mismos, también pueden convertirse en el ácido carboxílico correspondiente, proporcionando intermedios útiles para la preparación de otros compuestos de la invención que se ilustran en el Esquema Sintético III. R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X' son como se han definido anteriormente.
Esquema intético III
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El ácido carboxílico requerido puede prepararse a partir del éster correspondiente por saponificación en condiciones convencionales por tratamiento con hidróxido seguido de protonación del anión carboxilato resultante. Cuando R^{9} es terc-butilo, el éster puede desalquilarse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Cuando R^{9} es bencilo, el éster puede desalquilarse sometiéndose a condiciones de hidrogenólisis medias o por reacción con sodio o litio elemental en amoniaco líquido. Finalmente, cuando R^{9} es 2-(trimetilsilil)etilo, el éster se desprotege por tratamiento con una fuente de ión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio. La elección de las condiciones depende de la naturaleza del resto R^{9} y comparándose con otra funcionalidad de la molécula para las condiciones de
reacción.
El ácido carboxílico se convierte en la amida correspondiente en condiciones convencionales bien reconocidas en la técnica. El ácido puede convertirse primero en e haluro de acilo correspondiente, preferiblemente el cloruro o fluoruro, seguido de tratamiento con una amina primaria o secundaria apropiada, proporcionando la amida correspondiente. Como alternativa, el ácido puede convertirse en condiciones convencionales en un anhídrido mixto. Esto se realiza típicamente tratando primero el ácido carboxílico con una amina, tal como trietilamina, proporcionando el anión carboxilato correspondiente. Después, este carboxilato se hace reaccionar con un haloformiato adecuado, por ejemplo cloroformiato de bencilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo, proporcionando el anhídrido mixto correspondiente. Después, este anhídrido puede tratarse con una amina primaria o secundaria apropiada, proporcionando la amida deseada. Finalmente, el ácido carboxílico puede tratarse con un reactivo de acoplamiento de péptidos típico tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), seguido de la amina apropiada de fórmula HNR^{5}X. Se ha descrito una forma soportada por polímero de EDC [Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) y es muy útil para la preparación de los compuestos de la presente invención. El especialista apreciará que sustituyente una amina apropiada por un alcohol apropiado se proporcionarán los ésteres de la invención. El especialista también apreciará que, para los compuestos en os que el resto R^{1} es -C(O)NR^{5}X' o -(alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X', las variables R^{5} y X' de la amina, HNR^{5}X', usadas para la preparación de la amida descrita supra, pueden ser iguales o diferentes a las elegidas para el
resto R^{1}.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{4} es 2-arileten-1-ilo pueden convertirse en los derivados de ariletilo correspondientes sometiendo el sustrato a las condiciones de hidrogenación convencionales que se describe en el Esquema Sintético IV. R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y X son como se han definido anteriormente.
Esquema sintético IV
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La hidrogenación del doble enlace se realiza fácilmente sobre un catalizador de metal precioso, tal como paladio o carbono. El disolvente de hidrogenación puede constar de un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, tetrahidrofurano, o un sistema disolvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La hidrogenación puede realizarse a una presión de hidrógeno inicial de 137,895-551,580 kPa (20-80 psi) a 0-60ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 40ºC, durante de 1 hora a 3 días. Pueden requerirse más cargas de hidrógeno para que se complete la reacción dependiendo del sustrato específico.
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es ftalimido se tratan convenientemente con hidrazina o un derivado de hidrazina, por ejemplo metilhidrazina, para preparar el derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-il 3-amino-4-sustituido)acético correspondiente. Después, este compuesto puede tratarse con un isocianato apropiado para preparar las ureas correspondientes que se ilustran en el Esquema Sintético V. R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6}, Q y X son como se han definido anteriormente.
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Esquema sintético V
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Las ureas se preparan tratando una solución de la amina apropiada en un disolvente adecuado, tal como cloroformo o diclorometano, con un isocianato apropiado. Si es necesario, se emplea un exceso del isocianato para garantizar que se completa la reacción de la amina de partida. Las reacciones se realizan de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45ºC, durante de aproximadamente tres horas a aproximadamente tres días. Típicamente, el producto puede aislarse lavando la reacción con agua y concentrando los extractos orgánicos restantes a presión reducida. Cuando se usa un exceso de isocianato, sin embargo, puede añadirse convenientemente una amina primaria o secundaria enlazada a polímero, tal como un poliestireno aminometilado, para que reaccione con el exceso de reactivo. El aislamiento de los productos de las reacciones en las que se ha usado un reactivo enlazado a polímero se simplifica enormemente, requiriendo únicamente la filtración de la mezcla de reacción y después la concentración del filtrado a presión reducida.
El especialista apreciará que, en muchos casos, el orden de las etapas descrito anteriormente no es crítico. Por ejemplo, un \alpha-aminoácido apropiado puede estar adecuadamente sustituido por la química descrita generalmente en los Esquemas Sintéticos II y III antes de someterse a la cicloadición 2+2 descrita en el Esquema Sintético I, proporcionando un compuesto de la invención.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran con más detalle la síntesis de los compuestos de esta invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de modo alguno. Los compuestos que se describen a continuación se identificaron con dijeras técnicas analíticas convencionales que se establecen en las preparaciones y ejemplos individuales.
Preparación I
Cloruro de (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo
A una solución de 1,31 g (5,93 mmol) de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (Evans, Patente de Estados Unidos Nº 4.665.171) en 200 ml de diclorometano se le añadieron 0,67 ml (7,71 mmol) de cloruro de oxalilo. Después, a esta solución se le añadieron 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, lo que provocó un desprendimiento vigoroso de gas. Después de 45 minutos, cesó el desprendimiento e gas y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto del título, recuperado en forma de un sólido blanquecino, se secó a 0,5 mm de Hg durante 10 minutos antes de usarse en reacciones posteriores.
Preparación II
2-amino-3,3-(etilencetal)acetoacetato de 2-(trimetilsilil)etilo Acetoacetato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se calentaron juntos 10,66 g (91,8 mmol) de acetoacetato de metilo y exceso de 2-(trimetilsilil)etanol a reflujo. El metanol se destiló (68ºC) de la mezcla de reacción y el calentamiento se continuó hasta que la temperatura disminuyó por debajo de 65ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 40ºC, proporcionando 18,24 g (98%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo pálido.
2-(oximino)acetoacetato de 2-(trimetilsilil)etilo
A una solución de 18,24 g (90,3 mmol) de acetoacetato de 2-(trimetil-silil)etilo en 10 ml de ácido acético a -4ºC se le añadió gota a gota una solución de 6,85 g (99,3 mmol) de nitrito sódico en 30 ml de agua durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con porciones de 50 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El material residual se disolvió en tolueno y se concentró dos veces a presión reducida para retirar azeotrópicamente el ácido acético restante. El aceite residual se sometió finalmente a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo al 30%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 12,04 g (58%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
Acetoacetato de 2-(trimetilsilil)etilo 2-oximino-3,3-etilencetal
A una solución de 12,04 g (52,1 mmol) de 2-(oximino)acetoacetato de 2-(trimetil-silil)etilo en 100 ml de tolueno se le añadieron 0,10 g de ácido p-toluenosulfónico y 6,8 ml (121,8 mmol) de etilenglicol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con retirada constante del agua (Purgador Dean-Stark). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, proporcionando 14,04 g (98%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo que solidificó después de un periodo de reposo.
Reducción
Se lavó secuencialmente aluminio granular (malla 40) (1,5 g, 55,5 mmol) con hidróxido sódico 0,1 N, agua, cloruro de mercurio (I) acuoso al 0,5%, etanol y éter dietílico. Después, se repitió la secuencia de lavado. Después, una suspensión de la amalgama resultante en 100 ml de éter dietílico se enfrió a 0ºC y después se añadieron 3 ml de agua. A esta mezcla en agitación se le añadió gota a gota una solución de 3,0 g (10,9 mmol) de acetoacetato de 2-(trimetilsilil)-etilo 2-oximino-3,3-etilencetal en 30 ml de éter dietílico. La reacción exotérmica se controló con un baño de hielo. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE^{TM} y el filtrado se concentró a presión reducida, dando 2,5 g (88%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}): \delta 4,2 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,5 (s, 1H), 1,7 (s, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,01 (t, 2H), 0,04 (s, 9H).
Preparación III
2-amino-3,3-(etilencetal)propionilacetato de 2-(trimetilsilil)etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación II, se usaron 11,74 g (90,2 mmol) de propionilacetato de metilo para preparar el compuesto del título que se recuperó en forma de un aceite incoloro.
Preparación IV
Éster terc-butílico de 4-metil-(L)-leucina
A una botella a presión se le añadieron 1,5 g (10,3 mmol) de 4-metil-(L)-leucina, 25 ml de dioxano, 1,5 ml de ácido sulfúrico concentrado y 25 ml de isobutileno. La botella a presión se tapó y los reactivos se agitaron juntos durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con 60 ml de hidróxido sódico 1 N frío y 100 ml de acetato de etilo. A esta mezcla se le añadió suficiente hidróxido sódico 1 N hasta que el pH de la mezcla fue de 8,5. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite que cristalizó gradualmente, proporcionando 1,05 g (50,5%) del compuesto del título.
Procedimiento general para la preparación de iminas
Procedimiento A
A una solución de un equivalente de un éster o amina de \alpha-aminoácido en diclorometano se le añade un equivalente de un aldehído apropiado. A la solución resultante se le añade un agente desecante, típicamente sulfato de magnesio o gel de sílice, en la cantidad de 2 gramos de agente desecante por gramo de éster o amida de \alpha-aminoácido de partida. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se consumen todos los reactivos, medido por cromatografía de capa fina. Las reacciones se completan típicamente en una hora. Después, la mezcla de reacción se filtra, la torta de filtro se lava con diclorometano y el filtrado se concentra a presión reducida, proporcionando la imina deseada que se usa como tal en la siguiente etapa.
Procedimiento general para la cicloadición 2+2
Procedimiento B
Una solución en diclorometano de la imina (10 ml de diclorometano/1 gramo de imina) se enfría a 0ºC. A esta solución enfriada se le añaden 1,5 equivalentes de una amina apropiada, típicamente trietilamina, seguido de la adición gota a gota de una solución en diclorometano de 1,1 equivalentes de un cloruro de acetilo apropiado, tal como el que se ha descrito en el Procedimiento I (10 ml de diclorometano/1 g del cloruro de acetilo apropiado). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante una hora y después se inactiva mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla resultante se reparte entre agua y diclorometano. Las fases se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos restantes se secan sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo puede usarse directamente para otras reacciones y purificarse por cromatografía o por cristalización en un sistema disolvente apropiado si se deseas.
Ejemplo 1 2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 26,7 g (0,3 mol) de éster metílico de glicina y un equivalente de cinamaldehído, se preparó la imina correspondiente mediante el procedimiento descrito anteriormente (Procedimiento A). Esta imina y 1,1 equivalentes de cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo se sometieron a las condiciones de cicloadición 2+2 descritas anteriormente (Procedimiento B), proporcionando 81 g (66%) del compuesto del título en forma de una espuma naranja. Esta espuma se purificó por cristalización en acetato de etilo/etanol, proporcionando cristales incoloros.
p.f. = 169-170ºC
EM (CD): m/e = 407 (M+1)
Los compuestos de los Ejemplos 2-13 se prepararon mediante la metodología descrita en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 4,53 g (34,5 mmol) de éster terc-butílico de glicina, se recuperaron 5,5 g (30%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en n-clorobutano.
p.f. = 194-195ºC
EM (CD): m/e = 448
Ejemplo 3 2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 20 g (121 mmol) de éster bencílico de glicina, se recuperaron 13,8 g (20%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en acetato de etilo.
p.f. = 143-145ºC
EM (CD): m/e = 482 (M^{+})
Ejemplo 4 2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-nitrobencilo
Empezando con 5 g (23,8 mmol) de 4-nitrobencil éster de glicina, se recuperaron 2,21 g (18%) del compuesto del título.
Ejemplo 5 2-(R,S)-Isopropil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 2,59 g (19,8 mmol) de éster metílico de (D,L)-valina, se recuperaron 4,25 g (48%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en 95:5 de acetato de etilo:acetonitrilo.
p.f. = 182-185ºC
EM (CD): m/e = 448 (M^{+})
Ejemplo 6 2-(S)-Isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 8,73 g (60,1 mmol) de éster metílico de (L)-leucina, se recuperaron 12,0 g (64%) del compuesto del título en forma de un polvo incoloro en 3:1 de n-clorobutano:acetonitrilo.
p.f. = 170-172ºC
EM (CD): m/e = 463 (M^{+})
Ejemplo 7 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 1,68 g (7,6 mmol) de éster bencílico de (L)-leucina, se recuperaron 2,0 g (57%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en n-clorobutano.
p.f. = 178ºC
EM (CD): m/e = 538 (M^{+})
Ejemplo 8 2-(R)-Isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il)acetato de bencilo
Empezando con 2,29 g (9,05 mmol) de éster bencílico de (D)-leucina, se recuperaron 0,11 g (2,2%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en acetato de etilo.
p.f. = 134ºC
EM (CD): m/e = 538 (M^{+}).
Ejemplo 9 2-(S)-(2,2-Dimetilpropil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 1,05 g (5,2 mmol) de éster terc-butílico de 4-metil-(L)-leucina, se recuperó el compuesto del título en forma de cristales incoloros en n-clorobutano: hexano.
p.f. = 185-186ºC
EM (CD): m/e = 518 <M+)
\newpage
Ejemplo 10 2-fenil-2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 1,0 g (4,14 mmol) de éster bencílico de (D,L)-fenilglicina, se recuperó el compuesto del título en forma de un aceite castaño. Una porción de este material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:1 de hexano:acetato de etilo, proporcionando 0,20 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
EM (CD): m/e = 558 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{35}H_{30}N_{2}O_{5}. Teórico: C, 75,25; H, 5,41; N, 5,02, Encontrado: C, 75,91; H, 5,91; N, 4,84.
Ejemplo 11 2-(R)-bencil-2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 1,71 g (9,55 mmol) de éster metílico de (D)-fenilalanina, se recuperaron 1,01 g (25%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en 95:5 de n-clorobutano:acetonitrilo.
p.f. = 204-205ºC
EM (CD): m/e = 497 (M+1)
Ejemplo 12 2-[(1,1-Etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo
Empezando con 2,5 g (9,58 mmol) de 2-amino-3,3-(etilencetal)acetoacetato de 2-(trimetilsilil)-etilo, se recuperaron 3,0 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:3 de acetato de etilo:hexano.
EM (CD): m/e = 578 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{31}H_{38}N_{2}O_{7}Si. Teórico: C, 64,34; H, 6,62; N, 4,84, Encontrado: C, 64,48; H, 6,47; N, 4,91.
Ejemplo 13 2-[{1,1-Etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo
Empezando con 2,07 g (7,53 mmol) de 2-amino-3,3-(etilencetal)propionilacetato de 2-(trimetilsilil)-etilo, se recuperaron 3,45 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:3 de acetato de etilo:hexano.
EM (CD): m/e = 593 (M+1)
AE: Calculado para: C_{32}H_{40}N_{2}O_{7}Si. Teórico: C, 64,84; H, 6,80; N, 4,73, Encontrado: C, 64,84; H, 6,87; N, 4,72.
Ejemplo 14 2-(S)-Isobutil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 3,80 g (17,2 mmol) de éster bencílico de (L)-leucina y un equivalente de cinamaldehído, se preparó la imina correspondiente mediante el Procedimiento A. Esta imina y 1,1 equivalentes de cloruro de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo se sometieron a las condiciones de cicloadición 2+2 (Procedimiento B), proporcionando 6,05 g
(66%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en n-clorobutano.
p.f. = 130-132ºC
EM (CD): m/e = 538 (M^{+})
Ejemplo 15 2-[3(R)-(4 (R)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 3,75 g (42 mmol) éster metílico de glicina y un equivalente de 3-(2-furil)acroleína, se preparó la imina correspondiente mediante el Procedimiento A. Esta imina y 1,1 equivalentes de cloruro de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo se sometieron a las condiciones de cicloadición 2+2 (Procedimiento B), proporcionando 7,0 g (42%) del compuesto del título en forma de cristales blanquecinos en n-clorobutano.
EM (CD): m/e = 396 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{21}H_{20}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 63,63; H, 5,09; N, 7,07, Encontrado: C, 63,45; H, 5,18; N, 6,80.
Los compuestos de los Ejemplos 16 y 17 se prepararon mediante la metodología descrita en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16 2(S)-Isobutil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 5,0 g (22,6 mmol) de éster bencílico de (L)-leucina, se recuperó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino en n-clorobutano.
EM (CD): m/e = 528 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{31}H_{32}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 70,44; H, 6,10; N, 5,30, Encontrado: C, 70,68; H, 6,04; N, 5,44.
Ejemplo 17 2(S)-(2,2-Dimetil)propil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 0,542 g (3,4 mmol) de éster metílico de 4-metil-(L)-leucina, se recuperaron 0,995 g (63%) del compuesto del título.
EM (CD): m/e = 466 (M^{+})
Ejemplo 18 2-[(1,1-Etilencetal)propionil]-2-[3(S)-azido-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo y 2-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(R)-azido-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo
Empezando con 1,5 g (5,45 mmol) de 2-amino-3,3-(etilencetal)propionilacetato de 2-(trimetilsilil)-etilo y un equivalente de cinamaldehído, se preparó la imina correspondiente mediante el Procedimiento A. Esta imina y 1,1 equivalentes de cloruro de 2-azidoacetilo se sometieron a las condiciones de cicloadición 2+2 (Procedimiento B), proporcionando una mezcla de los compuestos del título. Esta mezcla se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2:3 de acetato de etilo:hexano, proporcionando cada una de las mezclas diastereoméricas del título. Las fracciones de elución más rápida proporcionaron, después de la evaporación, 0,75 g (31%) de una mezcla diastereomérica.
EM (CD): m/e = 448 (M^{+})
Las fracciones de elución más lenta proporcionaron, después de la evaporación, 0,615 g (25%) de la otra mezcla diastereomérica.
EM (CD): m/e = 448 (M^{+})
Ejemplo 19 2-[3-(4,5-Difeniloxazol-2-on-1-il)-4-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 1,0 g (6,1 mmol) de éster bencílico de glicina y un equivalente de cinamaldehído, se preparó la imina correspondiente mediante el Procedimiento A. Esta imina y 1,1 equivalentes de cloruro de 2-(4,5-difeniloxazol-2-on-1-il)acetilo (Miller, M. J., Journal of Organic Chemistry, 58, 618-625, (1993)) se sometieron a las condiciones de cicloadición 2+2 (Procedimiento B), proporcionando 0,32 g (9,4%) del compuesto del título.
Ejemplo 20 2-[3-(N-(fenoxiacetil)amino)-4-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Se preparó una suspensión de 2,18 g (6,77 mmol) de 3-(N-(fenoxiacetil)-amino)-4-(2-estiril)azetidinona (Branch y Pearson, J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 2123-2129 (1982)), 0,93 g (6,77 mmol) de carbonato potásico y 2,2 g (6,77 mmol) de carbonato de cesio en 20 ml de acetonitrilo. A esta suspensión se le añadió una solución de 1,87 g (6,77 mmol) de yodoacetato de bencilo en 25 ml de dimetilformamida y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y después se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico 1 N y cloruro sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Después, de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano:acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando una espuma naranja que se recristalizó en n-clorobutano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
EM (CD): m/e = 470 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{28}H_{26}N_{2}O_{5}. Teórico: C, 71,48; H, 5,57; N, 5,95, Encontrado: C, 71,65; H, 5,69; N, 5,97.
Ejemplo 21 Ácido 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
A una solución de 1,0 g (2,23 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2) en 5 ml de diclorometano se le añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, momento en el que se concentró a presión reducida. Después de la evaporación, el residuo se cristalizó en acetonitrilo, proporcionando 0,691 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
p.f. = 215ºC (desc.) EM (CD): m/e =393 (M+1)
Ejemplo 22 Ácido 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
A una suspensión de 5,46 g (11,8 mmol) de 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 6) en 100 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de agua se le añadieron 2,36 g (59 mmol) de hidróxido sódico. Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. El pH de la mezcla se ajustó a menos de 2 con ácido clorhídrico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, proporcionando 4,6 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
p.f. = 202-204ºC
EM (CD): m/e = 449 (M+1).
Ejemplo 23 Ácido 2-[ (1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
A una solución de 0,510 g (0,86 mmol) de 2-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetil-silil)etilo (Ejemplo 13) en 2 ml de dimetilformamida anhidra se le añadieron 0,67 g (2,6 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, dando 0,425 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Este material se recristalizó en n-clorobutano que contenía una pequeña cantidad de acetonitrilo para el análisis, proporcionando un sólido incoloro.
p.f. = 187-192ºC
EM (CD): m/e = 492 (M^{+}).
Ejemplo 24 Ácido 2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
Empezando con 1,42 g (2,46 mmol) de 2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)-etilo (Ejemplo 12), se prepararon 1,18 g (98%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 23.
p.f. = 194-195ºC
AE: Calculado para: C_{26}H_{26}N_{2}O_{7}. Teórico: C, 65,26; H, 5,48; N, 5,85, Encontrado: C, 64,99; H, 5,51; N, 5,92.
Ejemplo 25 Ácido 2-(S)-(2,2-dimetilpropil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
Una mezcla de 0,50 g (0,96 mmol) de 2-(S)-{2,2-diroetilpropil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 9), 7 ml de ácido trifluoroacético y 3,5 ml de trietilsilano a 0ºC se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en n-clorobutano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino.
p.f. = 208-209ºC
EM (CD): m/e = 462 (M^{+})
Ejemplo 26 2-(R,S)-Isopropil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo Hidrólisis en ácido carboxílico
Una solución de 0,10 g (0,22 mmol) de 2-(R,S)-isopropil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 6) se trató con 0,56 ml de hidróxido sódico 1 N y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a menos de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a presión reducida, proporcionando ácido 2-(R,S)-isopropil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético.
Formación de éster bencílico con cloruro de ácido
El ácido 2-(R,S)-isopropil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético preparado en el párrafo anterior se disolvió en 2 ml de diclorometano y a esta solución se le añadieron 0,019 ml (0,28 mmol) de cloruro de oxalilo seguido de 0,1 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El cloruro de ácido residual se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano y a la solución se le añadieron 28,5 mg (0,26 mmol) de alcohol bencílico. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina (placa de gel de sílice de 2 mm), eluyendo con 2:1 de hexanoracetato de etilo, proporcionando 30 mg (26%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
p.f. = 175-179ºC
EM (CD): m/e = 523.
Ejemplo 27 2(S)-(2,2-dimetil)propil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo Hidrólisis de éster metílico
A una solución de 0,64 g (1,37 mmol) de 2(S)-(2,2-dimetil)propil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 17) en 25 ml de tetrahidrofurano a 10ºC se le añadieron 1,37 ml de hidróxido sódico 1 N. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases acuosas se combinaron y el pH de la solución se ajustó a menos de 2 con ácido clorhídrico. Después, la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, proporcionando ácido 2(S)-(2,2-dimetil)propil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético.
Formación de éster bencílico mediante alquilación del carboxilato
A una mezcla de 0,146 g (0,32 mmol) de ácido 2(S)-(2,2-dimetil)propil-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético preparado en el párrafo anterior y 0,022 g (0,16 mmol) de carbonato potásico anhidro en polvo en 20 ml de dimetilsulfóxido se le añadieron 0,038 ml (0,32 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, momento en el que se repartió entre acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,050 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
P.f. = 180ºC
EM (CD): m/e = 542 (M^{+}).
Ejemplo 28 2-(S)-Isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-(fenil)etil)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo Ácido 2-(S)-isobutil-2-(3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-(fenil)etil)azetidin-2-on-1-il]acético
Una mezcla de 1,04 g (1,93 mmol) de 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il)acetato de bencilo (Ejemplo 7) y 0,15 g de paladio al 5% sobre carbono en 50 ml de 1:1 de diclorometano:acetato de etilo se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 horas a una presión inicial de hidrógeno de 344,737 kPa (50 psi). Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 0,79 g (91%) del compuesto deseado en forma de un sólido incoloro.
Preparación del éster bencílico mediante un anhídrido mixto
Una solución de 0,79 g (1,76 mmol) de ácido 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-(fenil)-etil)azetidin-2-on-1-il]acético en 20 ml de diclorometano se enfrió a -4ºC. A esta solución se le añadieron 0,26 ml (1,85 mmol) de trietilamina seguido de 0,26 ml (1,85 mmol) de cloroformiato de bencilo. Después de 5 minutos, se añadieron 0,20 ml (1,93 mmol) de alcohol bencílico se añadieron y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con dos porciones de ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado cada una. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano:acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
p.f. = 138-140ºC
EM (CD): m/e = 540 (M^{+}).
Ejemplo 29 N-[4-Metoxibencil]-2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida
A una solución de 0,162 g (0,34 mmol) de ácido 2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 24) y 0,06 ml (0,74 mmol) de piridina en 3 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 0,05 ml (0,041 mmol) de isobutilcloroformiato. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 0,05 ml (0,041 mmol) de 4-metoxibencilamina y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. En este momento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó secuencialmente con dos porciones de ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado cada una. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en n-clorobutano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
EM (CD): m/e = 597 (M+1)
AE: Calculado para: C_{34}H_{35}N_{3}O_{7}. Teórico: C, 68,33; H, 5,90; N, 7,03, Encontrado: C, 68,49; H, 5,75; N, 7,12.
Los compuestos de los Ejemplos 30-32 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.
Ejemplo 30 N-[Bencil]-2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida
Empezando con 0,46 g (0,96 mmol) de ácido 2-[(1,1-etilencetal)acetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 24), se recuperaron 0,20 g (37%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
p.f. = 150-152ºC
EM (CD): m/e = 567 (M^{+}).
Ejemplo 31 N-[bencil]-2-[(1,1-Etilencetal)propionil]-2-[3(S)-{4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida
Empezando con 0,10 g (0,20 mmol) de ácido 2-[(1,1-etileno-cetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 23), se recuperaron 0,040 g (34%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
EM (CD): m/e = 581 (M^{+}).
Ejemplo 32 N-[bencil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida
Empezando con 2,0 g (5,1 mmol) de ácido 2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético (Ejemplo 21), se recuperaron 1,45 g (60%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
p.f. = 130-135ºC
EM (CD): m/e = 482 (M+1).
Ejemplo 33 1-{2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
Una solución de 1,83 g (4,7 mmol) de ácido 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 21) en 20 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadieron 0,51 ml (5,8 mmol) de cloruro de oxalilo seguido de 0,10 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este momento, los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando cloruro de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetilo en forma de un aceite.
El cloruro de ácido preparado de esta manera se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y a esto se le añadió una solución de 4,7 mmol de 4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. El pH de la mezcla se ajustó a más de 7 mediante la adición de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, proporcionando 1,4 g (52%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
EM (CD): m/e = 570 (M^{+}).
Ejemplo 34 1-{2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
Una mezcla de 0,448 g (1 mmol) de ácido 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 22), 0,27 g (2 mmol) de fluoruro cinámico y 0,163 ml de piridina se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió hielo y la suspensión resultante se filtró. La fase orgánica del filtrado se lavó rápidamente con agua fría, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano y se filtró, proporcionando fluoruro de 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il)acetilo.
EM (CD): m/e = 451 (M+1).
El fluoruro de ácido se disolvió en diclorometano y se enfrió a 0ºC. Después, a esta solución se le añadieron 1,05 mmol de 4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía metanol del 0 al 10%, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso.
EM (CD): m/e = 626 (M^{+}).
Ejemplo 35 1-{2-(S)-(2,2-Dimetilpropil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
Empezando con ácido 2-(S)-(2,2-dimetilpropil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 25), se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 34.
Ejemplo 36 Éster alílico de N-[2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil]-(L)-fenilglicina
A una solución de 0,36 g (0,8 mmol) de ácido 2-(S)-isobutil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 22) en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,13 g (0,96 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 0,18 g (0,96 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Después de agitar esta mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 0,88 mmol de éster alílico de (L)-fenilglicina y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó secuencialmente con dos porciones de ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado cada una. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,305 g (61%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro.
p.f. = 73-76ºC
EM (CD): m/e = 622 (M^{+}).
Ejemplo 37 2-(R,S)-[1-Hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
A una solución de 2,38 g (6,0 mmol) de 2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 15) en 150 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron gota a gota 6,6 ml (6,6 mmol) de hexametildisilazano de litio (1,0 M en tetrahidrofurano) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna de la mezcla de reacción a -78ºC. Después de que se formase el anión, según se determinó por un color rojo característico de la solución, se añadieron 0,648 ml (6,0 mmol) de pivalaldehído. El color del anión desapareció en 5 minutos. La mezcla de reacción se trató con cloruro amónico acuoso saturado seguido de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado seguido de cloruro sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, proporcionando 2,0 g (69%) del compuesto del título bruto en forma de un sólido castaño. Este material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano:acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una masa cristalina incolora.
EM (CD): m/e = 482 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{26}H_{30}N_{2}O_{7}. Teórico: C, 64,72; H, 6,27; N, 5,81, Encontrado: C, 64,90; H, 6,53; N, 5,55.
Los compuestos de los Ejemplos 38-40 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 37.
Ejemplo 38 2(R,S)-[1-Hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 2-[3(S)-{4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 3), se preparó el compuesto del título.
EM (CD): m/e = 568 (M^{+}).
AE: Calculado para: C_{34}H_{36}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 71,81; H, 6,38; N, 4,93, Encontrado: C, 71,56; H, 6,33; N, 5,09.
Ejemplo 39 2-(R,S)-[1-Hidroxi-1,2-difenil-2-oxo-etil]-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 15) y bencilo, se preparó el compuesto del título.
EM (CD): m/e = 606 (M^{+}).
Ejemplo 40 1-{2-(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-{piperidin-1-il)etil)piperidina
y
1-{2,2-di-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina
Empezando con 1-{2-[3(S)-{4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina (Ejemplo 33), se aisló cada uno de los compuestos del título.
1-{2-(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-{4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-{2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina EM (CD): m/e = 656 (M^{+})
1-{2,2-di-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil}-4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina EM (CD): m/e = 742 (M^{+}).
Ejemplo 41 2-(R,S)-[2-Metilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Una solución de 0,52 g (1,1 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 3) en 5 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. Después, a esta solución se le añadieron gota a gota 2,4 ml (2,4 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en hexano) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos después de que se completara la adición y después se añadieron 0,13 ml (1,21 mmol) de cloruro de isobutirilo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -78ºC y después la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con dos porciones de ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado cada una. Los extractos orgánicos restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La espuma residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3:2 de hexano:acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,46 g (76%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
EM (CD): m/e = 552 (M^{+}) AE: Calculado para: C_{33}H_{32}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 71,72; H, 5,84; N, 5,07, Encontrado: C, 71,90; H, 5,66; N, 5,21.
Los compuestos de los Ejemplos 42-53 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 41.
Ejemplo 42 2-(R,S)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 4,82 g (10,0 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 3) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 5,0 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
p.f. = 176-179ºC
EM (CD): m/e = 566 (M^{+}).
Ejemplo 43 2(R,S)-[Ciclopropilcarbonil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 1,15 g (2,38 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 3) y cloruro de ciclopropilcarbonilo, se recuperaron 0,75 g (57%) del compuesto del título.
EM (CD): m/e = 550 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{33}H_{30}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 71,98; H, 5,09; N, 5,09, Encontrado: C, 71,69; H, 5,81; N, 5,78.
Ejemplo 44 2(R,S)-[benzoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 1,00 g (2,07 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 3) y cloruro de benzoílo, se recuperaron 0,54 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
EM (CD): m/e = 587 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{36}H_{30}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 73,71; H, 5,16; N, 4,78, Encontrado: C, 73,52; H, 5,01; N, 4,81.
Ejemplo 45 2(R,S)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-nitrobencilo
Empezando con 2,21 g (4,19 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 4-nitrobencilo (Ejemplo 4) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 1,60 g (63%) del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
EM (CD): m/e = 611 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{34}H_{33}N_{3}O_{8}. Teórico: C, 63,89; H, 5,19; N, 6,98, Encontrado: C, 63,75; H, 5,37; N, 7,25.
Ejemplo 46 2(R,S)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-clorobencilo Preparación de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-cloro- bencilo
Empezando con 0,285 g (0,72 mmol) de ácido 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 21) y cloroformiato de etilo, se recuperaron 0,085 g (23%) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il)acetato de 3-clorobencilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 29,
Acilación
Empezando con 0,085 g (0,16 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 3-clorobencilo y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,11 g del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
EM (CD): m/e = 601 (M^{+}).
Ejemplo 47 2(R,S)-[2,2-dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo
Empezando con 1,44 g (3,5 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo (Ejemplo 1) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,30 g (17%) del compuesto del título se recuperó en forma de una espuma incolora.
p.f. = 162ºC
EM (CD): m/e = 490 (M^{+}).
Ejemplo 48 2(R,S)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 0,503 g (1,12 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,30 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
EM (CD): m/e = 611 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{31}H_{36}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 69,91; H, 6,81; N, 5,26, Encontrado: C, 69,87; H, 7,10; N, 5,47.
Ejemplo 49 2(R,S)-[Fenoxiacetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 0,448 g (1,0 mmol) de 2-[3{S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2), 1,0 ml (1,0 mmol) de hexametildisilazano de litio y cloruro de fenoxiacetilo, se recuperaron 0,10 g (17%) del compuesto del título.
EM (CD): m/e = 582 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{34}H_{34}N_{2}O_{7}. Teórico: C, 70,09; H, 5,88; N, 4,81, Encontrado: C, 69,84; H, 5,71; N, 4,86.
Ejemplo 50 2(R,S)-[3-(Trifluoro)fenilacetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2), hexametildisilazano de litio y cloruro de (3-trifluorometil)fenilacetilo, se preparó el compuesto del título.
p.f. = 158-160ºC
EM (CD): m/e = 634 (M^{+}).
Ejemplo 51 2-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3-(N-(fenoxiacetil)amino)-4-{2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 0,57 g (1,2 mmol) de 2-[3-(N-(fenoxiacetil)amino)-4-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 20) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,20 g (30%) del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
EM (CD): m/e = 555 (M+1)
AE: Calculado para: C_{34}H_{34}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 71,46; H, 6,18; N, 5,05, Encontrado: C, 71,41; H, 6,43; N, 5,10.
Ejemplo 52 2-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3-(4,5-difeniloxazol-2-on-1-il)-4-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 0,32 g (0,63 mmol) 2-[3-{4,5-difeniloxazol-2-on-1-il)-4-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acetato de bencilo (Ejemplo 19) y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,10 g (25%) del compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida.
EM (CD): m/e = 640 (M^{+}).
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Ejemplo 53 2-(R,S)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 0,50 g (1,06 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo y cloruro de pivaloílo, se recuperaron 0,31 g (56%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM (CD): m/e = 556 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{32}H_{32}N_{2}O_{7}. Teórico: C, 68,96; H, 5,80; N, 5,21, Encontrado: C, 69,05; H, 5,79; N, 5,03.
Ejemplo 54 2-(R)-[2,2-Dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
y
2-(S)-[2,2-dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Una mezcla de 0,385 g de 2-(R,S)-[2,2-dimetilpropanoil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-1-il)-4(R)-(1-(fur-2-il)etilen-2-il)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Ejemplo 53) en 7,0 ml de acetato de etilo se calentó hasta que la mezcla se convirtió en una solución. A esta solución se le añadieron 5 ml de hexano y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se formó un sólido que se filtró, proporcionando 0,125 g de un diastereómero unitario (95% d.e. según se determinó por RMN) en forma de un sólido incoloro mullido. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 0,157 g del diastereómero opuesto (90% d.e. según se determinó por RMN) en forma de un sólido castaño.
Ejemplo 55 1-[2-oxo-4-(terc-butil)oxetan-2-il]-3(S)-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-ona Ácido 2-(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético
Una mezcla de 1,5 ml de ácido trifluoroacético y 0,75 ml de trietilsilano a 0ºC se añadió a 0,10 g (0,19 mmol) de 2-(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (preparado a partir de 2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 37). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo cristalizó en hexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino.
EM (CD): m/e = 478 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{27}H_{30}N_{2}O_{6}. Teórico: C, 67,77; H, 6,32; N, 5,85, Encontrado: C, 67,78; H, 6,42; N, 6,03.
Lactonización
A una solución de 0,024 g (0,05 mmol) de ácido 2-(R,S)-[1-hidroxi-2,2-dimetilpropil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético en 3 ml de cloroformo se le añadieron 0,125 mg (0,10 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada por poliestireno. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y los volátiles se retiraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título.
IR: 1833,5 cm^{-1} (lactona carbonilo).
Ejemplo 56 N-[bencil]-N-[terc-butoxicarbonil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida
A una solución de 0,41 g (0,85 mmol) de N-[bencil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetamida (Ejemplo 32) en 5 ml de 1:1 de acetonitrilo:diclorometano se le añadieron 0,20 g (0,89 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se cristalizó en 95:5 de n-clorobutano:acetonitrilo, proporcionando 0,40 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
EM (CD): m/e = 581 (M^{+})
AE: Calculado para: C_{34}H_{35}N_{3}O_{6}. Teórico: C, 70,21; H, 6,07; N, 7,22, Encontrado: C, 70,30; H, 6,13; N, 7,38.
Procedimiento general para la preparación de ureas
Una solución de 0,013 g (0,033 mmol) de 2-isobutil-2-[2-amino-3-estirilazetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo (Preparación ) y 0,071 mmol de un isocianato apropiado en 2 ml de diclorometano se agita durante 24 horas. Después, a esta solución se le añaden 0,127 g (0,071 mmol) de resina de poliestireno aminometilada y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas más. Después, la mezcla de reacción se filtra, el sólido se lava con diclorometano y los filtrados combinados se concentran a presión reducida, proporcionando la urea correspondiente. Los compuestos de los Ejemplos 57-62 se prepararon mediante este procedimiento general.
Ejemplo 57 N-Isopropil-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-il]urea
Usando isopropilisocianato, se prepararon 9,3 mg (59%) del compuesto del título.
MS: m/e = 478 (M+1).
Ejemplo 58 N-Hexil-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-il]urea
Usando 1-hexilisocianato, se prepararon 9,9 mg (58%) del compuesto del título.
MS: m/e = 520 (M+1).
Ejemplo 59 N-ciclohexil-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-y 1]urea
Usando ciclohexilisocianato, se prepararon 10,4 mg (61%) del compuesto del título.
MS: m/e = 518 (M+1).
Ejemplo 60 N-[2-(Fenil)etil]-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-il]urea
Usando 2-fenil-1-etilisocianato, se prepararon 11,3 mg (63%) del compuesto del título.
MS: m/e = 540 (M+1).
Ejemplo 61 N-[1-(Etoxicarbonil)-2-(fenil)etil]-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-il]urea
Usando 1-etoxicarbonil-2-fenil-1-etilisocianato, se prepararon 14,7 mg (59%) del compuesto del título.
MS: m/e = 612 (M+1).
Ejemplo 62 N-fenil-N'-[1-(1-benciloxicarbonil-4-metilbutil)-4-(estiril)azetidin-2-on-3-il]urea
Usando fenilisocianato, se prepararon 9,7 mg (57%) del compuesto del título.
MS: m/e = 512 (M+1).
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Procedimiento de reacción de fase sólida para la preparación de amidas
A una solución de 0,05 mmol de un ácido carboxílico en 2-3 ml de cloroformo se le añaden 0,025 mmol de la amina primaria o secundaria deseada y 0,100 mmol de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada por poliestireno reticulado con divinilbenceno. La mezcla se agita durante al menos 18 horas o hasta que se complete según se determina por cromatografía de capa fina. Después, la mezcla de reacción se filtra, el sólido se lava con cloroformo y los filtrados combinados se concentran a presión reducida, proporcionando la amida deseada.
Las amidas de los Ejemplos 63-80 se prepararon mediante el procedimiento descrito anteriormente partiendo con ácido 2-[(1,1-etileno-cetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 23).
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Las amidas de los Ejemplos 81-156 se prepararon mediante el procedimiento descrito anteriormente partiendo con ácido 2(S)-[isobutil]-2-{3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 22).
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Ejemplo 157 2(S)-Bencil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo
Empezando con 8,21 g (32,2 mmol) éster bencílico de (L)-fenilalanina, se recuperaron 10,75 g (58%) del compuesto del título en forma de cristales blanquecinos en n-clorobutano siguiendo el procedimiento descrito con detalle en el Ejemplo 1.
p.f. = 141-143ºC
EM (CD): m/e = 572 (M^{+}).
Ejemplo 158 2-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2(S)-terc-butilo
Empezando con 3,0 g (16,0 mmol) de éster terc-butílico de (L)-isoleucina, se recuperaron 3,2 g (40%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros en n-clorobutano siguiendo el procedimiento descrito con detalle en el Ejemplo 1.
p.f. = 172-174ºC
EM (CD): m/e = 504 (M^{+}).
Ejemplo 159 2(S)-terc-butil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de bencilo Desprotección del éster
A una solución de 1,0 g (2,0 mmol) de 2(S)-sec-butil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 158) en 10 ml de diclorometano se le añadió 1,0 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en n-clorobutano, proporcionando ácido 2(S)-terc-butil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético en forma de un sólido incoloro que se usó directamente en la siguiente etapa.
Eterificación
A una solución de 0,146 g (0,325 mmol) de ácido 2(S)-sec-butil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético en 2 ml de diclorometano se le añadieron 30 ml de cloruro de oxalilo seguido de 1 gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se redisolvió en 2 ml de diclorometano y a esta solución se le añadieron 1,4 equivalentes de alcohol bencílico. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía radial. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
p.f. = 176-178ºC
EM (CD): m/e = 538 (M^{+}).
Ejemplo 160 2(R,S)-(2,2,2-Tricloroetoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Empezando con 9,0 g (20 mmol) de 2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 2) y 4,24 g (20 mmol) cloroformiato de tricloroetilo, se recuperaron 7,0 g (56%) del compuesto del título mediante el procedimiento descrito con detalle en el Ejemplo 41.
p.f. = 176-178ºC
EM (CD): m/e = 611 (M^{+}).
Ejemplo 161 2(R,S)-Carboxi-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
Una solución de 0,53 g (0,85 mmol) de 2(R,S)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 160) en 20 ml de dimetilformamida se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadieron 2,0 ml de ácido clorhídrico 5 N seguido de 0,33 g cinc el polvo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 90 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y a temperatura ambiente durante una noche. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó varias veces con agua. La fase orgánica restante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, proporcionando 0,40 g (96%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
p.f. = 179-180ºC.
Ejemplo 162 2(R,S)-[N-(3-trifluorometilbencil)carboxamido]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo
A una suspensión de 0,56 g (1,14 mmol) de 2(R,S)-carboxi-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 161) en 50 ml de diclorometano se le añadieron 1,25 equivalentes de cloruro de oxalilo seguido de 1 gota de dimetilformamida. Se produjo un desprendimiento vigoroso de gas y la reacción se volvió homogénea después de 10 minutos. Se añadió una gota más de dimetilformamida y la reacción se agitó durante 10 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se redisolvió en 50 ml de diclorometano. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 1,1 equivalentes de 3-trifluorometilbencilamina y 1,1 equivalentes de trietilamina en 2 ml de diclorometano. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en n-clorobutano que contenía una pequeña cantidad de acetonitrilo, proporcionando 0,39 g (53%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
p.f. = 182-184ºC
EM (CD): m/e = 649 (M^{+}).
Ejemplo 163 Resolución de 2(R,S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo A. 2(R)-[(1,1-Etilencetal)-propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2- (trimetilsilil)etilo
Se recuperó 2(R,S)-[(1,1-etilencetal)-propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 13, en forma de una suspensión pegajosa. Sometiendo una muestra de la suspensión a cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (1:1 de hexano:acetato de etilo) se demostró que la suspensión comprendía dos componentes principales. La suspensión se filtró y el sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 28 g de 2(R)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il}acetato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un sólido mullido. Este sólido representaba el componente de movimiento más rápido por análisis de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice.
EM (CD): m/e = 592 (M^{+}).
Una porción de este sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano y los cristales resultantes se analizaron por cristalografía de rayos X para determinar la configuración absoluta en el carbono 2 del resto acetato. Se demostró que la configuración absoluta en este carbono era "R".
B. 2(S)-[(1,1-Etilencetal)-propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo
El filtrado resultante de la filtración de la suspensión original de la sección A se concentró a presión reducida. El residuo, que comprendía sustancialmente el componente de elución más lenta de la suspensión original, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de etilo del 0 al 100%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un jarabe. El residuo se convirtió en una suspensión después de un periodo de reposo y el componente sólido de la suspensión se recogió por filtración, proporcionando 40,0 g de 2(S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo.
EM (CD): m/e = 592 (M^{+}).
Ejemplo 164 Ácido 2(R)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
Una mezcla de 12,6 g (21,3 mmol) de 2(R)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo (Ejemplo 163A) y 63,8 ml (63,8 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) en 42 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó vigorosamente según se ajustaba el pH a 1,8 mediante la adición gradual de ácido clorhídrico 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con varias alícuotas de 125 ml de agua. La suspensión restante se concentró a presión reducida, proporcionando una masa cristalina. La masa se recristalizó en cloruro de n-butilo y acetonitrilo, proporcionando 9 g (86%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
EM (CD): m/e = 492 (M^{+}).
Ejemplo 165 Ácido 2(S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético
Empezando con 24 g (40,5 mmol) d e 2(S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2-(trimetilsilil)etilo (Ejemplo 163B), se recuperaron 10,0 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
EM (CD): m/e = 493 (M+1).
Ejemplo 166 1-[2 (R)-[(1,1-Etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil]-4-[2-fenilet-1-il]piperazina
Una mezcla de 1,5 g (3 mmol) de ácido 2(R)-[(1,1-etilencetal)-propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 164), 0,285 g (1,5 mmol) de 1-(2-fenilet-1-il)piperazina y 6 g (6 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada por poliestireno reticulado con divinilbenceno en 100 ml de cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de cloroformo que contenía metanol del 0 al 5%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,59 g (60%) del compuesto del título en forma de una espuma.
EM (CD): m/e = 664 (M^{+}).
Ejemplo 167 1-[2(S)-[(1,1-Etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetil]-4-[2-fenilet-1-il]piperazina
Empezando con 1,5 g (3 mmol) de ácido 2(S)-[(1,1-etilencetal)propionil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético (Ejemplo 165), se recuperaron 0,95 g (95%) del compuesto del título en forma de una espuma mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 166.
EM (CD): m/e = 664 (M^{+}).
Se ha clonado y expresado el receptor humano se vasopresina V_{1a} (Thibonnier y col., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994)). La secuencia nucleotídica se ha depositado en el Databank EMBL con número de acceso Z11690. Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención por el receptor humano de vasopresina V_{1a}, se realizaron estudios de unión usando una línea celular que expresa el receptor humano V_{1a} en células de ovario de hámster chino (CHO) (en lo sucesivo denominado línea celular hV_{1a}) sustancialmente mediante el procedimiento descrito por Thibonnier (Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994)).
La línea celular hV_{1a} se cultivó en alfa-MEM (modificación alfa de Medio de Eagle esencial Mínimo, Sigma, St. Louis, MO, Estados Unidos) con suero bovino fetal al 10% y 250 \mug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY, Estados Unidos). Para preparar las membranas, las células hV_{1a} se cultivaron hasta la confluencia en 20 frascos cilíndricos. Las células se disociaron con medio de disociación de células sin enzima (Speciality Media, Lavallette, NJ, Estados Unidos) y se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió en 40 ml de tampón Tris-HCl (clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) (50 mM, pH 7,4) y se homogeneizó durante 1 minuto con un aparato Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH Estados Unidos). La suspensión se centrifugó a 40.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió y se centrifugó como anteriormente. El sedimento final se suspendió en 80 ml de tampón Tris 7,4 y se almacenó en 4 ml de alícuotas a -80ºC. Para el ensayo, las alícuotas se resuspendieron en tampón de ensayo y se diluyeron a 125 \mug de proteína por ml. La concentración proteica se determinó por ensayo BCA (Pierce, Rockford, IL, Estados Unidos).
El tampón de ensayo se preparó ajustando el pH de una solución de HEPES 50 mmol (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico, Sigma, St. Louis, MO, Estados Unidos), MgCl_{2} 5 mmol, y ditiotreitol 1 mmol p,74 con NaOH, después de lo cual se añadieron 40 \mug/ml de bacitracina y 10 \mug/ml de aprotinina. El radioligando para ensayos tamponantes fue [^{3}H]PMP-AVP (Manning vasopressin, antagonist, 56 Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, Estados Unidos). El orden de las adiciones fue de 195 \mul de tampón de ensayo, 200 \mul de membranas hV_{1a} (25 \mug de proteína) en tampón de ensayo, 5 \mul de agente de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) o DMSO solo, y 100 \mul de [^{3}H]PMP-AVP en tampón de ensayo (concentración final 0,2 nM). Las incubaciones se realizaron durante una hora a temperatura ambiente. El radioligando unido se separó del libre por filtración en un recolector de células Brandel (Gaithersburg, MD, Estados Unidos) a través del filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B que se humedecieron durante 2 horas en Tris-HCl pH 7,7 que contenía 200 \mug/ml de albúmina de suero bovino y polietilenimina al 0,2%. Los filtros se lavaron con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7 a 25ºC) y los círculos del filtro se colocaron en viales de escintilación, a los que después se les añadió 50 ml de fluido de escintilación Ready Protein Plus, y se contabilizó en un contador de escintilación de líquidos. Todas la incubaciones se realizaron por triplicado y las curvas de dosis-inhibición consistieron en unión total, unión no específica (PMP-AVP, 100 nM, Peninsula Labs, Belmont, CA, Estados Unidos) y 6 ó 7 concentraciones de agente de ensayo que abarca la CI_{50}. La unión total fue típicamente de aproximadamente 2.000 cpm y la unión específica fue de aproximadamente 250 cpm. Los valores de CI_{50} se calcularon mediante ajuste de mínimos cuadrados a un modelo logístico de 4 parámetros.
Todos los ésteres y amidas ilustrados se ensayaron en este ensayo y se descubrió que mostraban una afinidad en el receptor de vasopresina V_{1a} de al menos 100 \mum. La afinidad de unión por algunos de los compuestos preferidos se resumen en la siguiente tabla.
Ejemplo \hskip2cm Afinidad de unión (Cl_{50} (nM))
7 39
27 28
30 43
31 23
34 78
38 10
39 13
40 40
42 5
46 11
50 64
54^{a} 2
54B 9
64 (98%)*
65 (98%)*
67 5
69 (96%)*
71 (92%)*
73 (86%)*
78 16
80 (96%)*
97 42
109 40
112 25
113 41
* desplazamiento en % a 10 \muM
Los efectos fisiológicos de las vasopresinas están mediados a través de receptores específicos acoplados a la proteína G. El receptor de vasopresina V_{1a} se acopla a la familia G_{9}/G_{11} de las proteínas G y media la renovación de fosfatidilinositol. El carácter agonista o antagonista de los compuestos de la invención puede determinarse por su capacidad para inhibir la vasopresina mediada por la renovación de fosfatidilinositol mediante el procedimiento descrito en los siguientes párrafos. Un compuesto representativo de la invención, el compuesto del Ejemplo 70, se ensayo en este ensayo y se descubrió que era un antagonista de vasopresina V_{1a}.
Cultivo celular y marcaje de células
Se cultivaron células de hepatoma de rata 9 clonadas (American Type Culture Collection, Rockville, MD, Estados Unidos; ATCC CRL-1439, Permanent Collection; Cancer Research, 35, 253-263 (1975)) en F-12K (Gibco) con suero bovino fetal al 10%. Tres días antes del ensayo, los cultivos cercanos a la confluencia se disociaron y se cultivaron en placas de cultivo tisular de 6 pocillos, cultivándose aproximadamente 100 pocillos de cada matraz de 72 cm^{2} (equivalente a una relación de división de 12:1) cada pocillo contenía 1 ml de medio de cultivo con 2 \muCi de [^{3}H]myo-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, Estados Unidos).
Incubaciones
Todos los ensayos se realizaron por triplicado excepto para el ensayo basal y para AVP 10 nM (ambos n = 6). AVP (arginina vasopresina), Peninsula Labs, Belmont, CA, Estados Unidos (Nº8103)) se disolvió en ácido acético 0,1 N. Los agentes de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron en DMSO 200 veces la concentración del ensayo final. Los agentes de ensayo y AVP (o volúmenes correspondientes de DMSO) se añadieron por separado en forma de 5 \mul en DMSO) a tubos de vidrio de 12 x 75 mm que contenía 1 ml de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Tyrode que contiene glucosa 50 mM, LiCl 10 mM, HEPES 15 mM pH 7,4, fosforamidon 10 \muM y bacitracina 100 \muM). El orden de las incubaciones fue aleatorio. Las incubaciones se iniciaron retirando el medio premarcado, lavando la monocapa una vez 1 ml de NaCl al 0,9%, y añadiendo los contenidos de los tubos de ensayo. Las placas se incubaron durante 1 hora a 37ºC. Las incubaciones se finalizaron retirando el medio de incubación y añadiendo 500 \mul de ácido tricloroacético al 5% (p/v) enfriado con hielo y permitiendo reposar los pocillos durante 15 minutos.
Medición de fosfatos de [^{3}H]inositol
Se envasaron columnas BioRad Poly-Prep Econo con 0,3 ml de resina en forma de formiato AG 1X-8 100-200. La resina se mezcló 1:1 con agua y se añadieron 0,6 ml a cada columnas. Después, las columnas se lavaron con 10 ml de agua. Los viales de escintilación (20 ml) se colocaron en cada columna. Para cada pocillo, los contenidos se transformaron a una minicolumna, después de los cual el pocillo se lavó con 0,5 ml de agua destilada, que también se añadió a la minicolumna. Después, las columnas se lavaron dos veces con 5 ml de mio-inositol 5 mM eluyendo el inositol libre. Las alícuotas (1 ml) se transfirieron a viales de escintilación de 20 ml y se añadieron 10 ml de Beckman Ready Protein Plus. Después de que se completará el lavado de mio-inositol, los viales de escintilación vacío se colocaron en las columnas, y los fosfatos de [^{3}H]inositol se eluyeron con tres adiciones de 1 ml de formiato amónico 0,5 M que contenía ácido fórmico 0,1 N. Las condiciones de elución se optimizaron para recuperar los mono-, bis- y trifosfatos de inositol sin eluir, los tetraquis-, pentaquis, y hexaquis-fosfatos más metabólicamente inertes. A cada muestra se le añadieron 10 ml de un fluido de escintilación de alta capacidad salina tal como Tru-Count de Alta Capacidad Salina o Packard Hionic-Fluor. Los lípidos de iones inositol se midieron añadiendo 1 ml de dodecilsulfato sódico al 2% (SDS) a cada pocillo, permitiendo reposar los pocillos durante al menos 30 minutos y transfiriendo la solución a 20 ml de viales de escintilación, a los que después se les añadió 10 ml del fluido de escintilación de Beckman Ready Protein Plus. Las muestras se contabilizaron en un contador de escintilación de líquidos Beckman LS 3801 durante 10 minutos. La incorporación total de inositol para cada pocillo se calculó como la suma de inositol libre, fosfatos de inositol y lípidos de inositol. Los fosfatos de inositol se expresaron como dpm por 10^{6} dpm de la incorporación de inositol total.
Análisis de los datos - experimentos de concentración - inhibición
Las curvas de concentración-respuesta para AVP y las curvas de concentración-inhibición para agentes de ensayo frente a AVP 10 nM se analizaron mediante justos de mínimos cuadrados no lineales a una función logística de 4 parámetros. Los parámetros para los fosfatos de inositol basales y máximos CE_{50} o CI_{50}, y el coeficiente de Hill se variaron para conseguir el mejor ajuste. El ajuste de la curva se peso dando por el hecho que la desviación típica era proporcional a dpm de radiactividad. En cada experimentos se realizaron curvas de concentración-respuesta enteras para AVP, y los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff, en función del valor de CE_{50} para AVP en el mismo experimento.
Análisis de los datos - experimentos competitivos
Los experimentos para ensayar la competitividad de los agentes de ensayo consistieron en curvas de concentración-respuesta para AVP en ausencia y presencia de dos o más concentraciones del agente de ensayo. Los datos se ajustaron a una ecuación logística competitiva.
Y = B + \frac{\{A/[E + (D/K)]\} Q}{1 + \{A/[E + (D/K)]\}Q}
en la que Y es dpm de fosfato de inositol, B es concentración de los sulfatos de inositol basales, M es el aumento máximo en la concentración de fosfatos de inositol, A es la concentración del agonista (AVP), E es la CE_{50} para el agonista, D es la concentración de la antagonista (agente de ensayo), K es el valor de K_{i} para el antagonistas y Q es la cooperatividad (coeficiente de Hill).
Los receptores de vasopresina V_{1a} también se sabe que median la agregación de plaquetas. Los agonistas del receptor de vasopresina V_{1a} provocan la agregación de plaquetas, mientras que los antagonistas del receptor de vasopresina V_{1a} inhiben la agregación de plaquetas precipitada por la vasopresina o por agonistas de vasopresina V_{1a}. El grado de actividad antagonista de los compuestos de la invención puede determinarse mediante el ensayo descrito en los siguientes párrafos.
Se extrajo sangre de voluntarios humanos sanos mediante venipuntura y se mezcló con heparina (60 ml de sangre añadida a 0,4 ml de solución salina heparinizada (solución salina de 4 mg de heparina/ml)). El plasma rico en plaquetas (PRP) se preparó centrifugando la sangre entera (150 x g), y se añadió indometacina (3 \muM) a PRP para bloquear la reacción de liberación mediada por tromboxano. PRP se agitó continuamente a 37ºC y al cambio en la densidad óptica le siguió la adición se arginina vasopresina (AVP) (30 nM) a la agregación iniciada. Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido al 50% (DMSO) y se añadieron (10 \mul/415 PRP) antes de la adición de AVP. Se midió el porcentaje de inhibición de la agregación inducida por AVP y se calculó un valor de CI_{50}. El compuesto del ejemplo 30 se ensayo en este ensayo y se descubrió que era un antagonista del receptor de vasopresina V_{1a} con una CI_{50} de 630 nM.
En estudios que usan plaquetas lavadas, se mezclaron 50 ml de sangre entera con 10 ml de solución de citrato/heparina (citrato sódico 85 nM, ácido cítrico 64 mM, glucosa 111 mM, 5 unidades/ml de heparina) y PRP se aisló como se ha descrito anteriormente. Después, PRP se centrifugó (150 x g) y el sedimento se resuspendió en una solución de tampón fisiológica (HEPES 10 mM, cloruro sódico 135 mM, cloruro potásico 5 mM, y cloruro de magnesio 1 mM) que contenía indometicina 10 \muM. Se añadieron fibrinógeno humano (0,2 mg/ml) y cloruro cálcico (1 mM) a plaquetas agitadas antes de iniciar la agregación con AVP (30 nM) como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de los Ejemplos 30 y 42 ensayaron este ensayo y se descubrió antagonistas del receptor de vasopresina V_{1a} como valores de CI_{50} de 48 y 28 nM, respectivamente.
La actividad de los compuestos de Fórmula I en el antagonismo del receptor de vasopresina V_{1a} proporciona un procedimiento para antagonizar el receptor de vasopresina V_{1a} que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de tal fórmula. Se sabe que se obtienen números beneficios fisiológicos y terapéuticos a través de la administración de fármacos que antagonizan el receptor de vasopresina V_{1a}. Estas actividades pueden categorizarse como periféricas y centrales. Las utilidades periféricas incluyen administración de antagonistas de vasopresina V_{1a} de Fórmula I como auxiliares en insuficiencia cardiaca o como agentes antitrombóticos. Los efectos centrales incluyen la administración de antagonistas de vasopresina V_{1a} de Fórmula I en el tratamiento de trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos agresivos, depresión y ansiedad.
La enfermedad obsesiva-compulsiva aparece en una gran variedad de grados y síntomas, generalmente ligados al impulso incontrolable de realizar actos innecesarios y rituales. Los actos de adquirir, ordenar, limpiar y similares, fuera de cualquier necesidad racional o de cualquier racionalización, son la característica externa de la enfermedad. Un sujeto gravemente aquejado puede ser incapaz de realizar cualquier actividad pero puede llevar a cabo rituales requeridos por la enfermedad. La enfermedad obsesivo-compulsiva, en todas sus variantes, es una diana preferida de tratamiento con el presente procedimiento de terapia adyuvante y composiciones. La utilidad de los compuestos de Fórmula I en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo se demostró como se describe en el siguiente ensayo.
En hámsteres dorados, puede inducirse una estereotopia particular, comportamiento de marcaje con el costado, mediante microinyecciones de vasopresina (10-110 nl, 1-100 \muM) en el hipotálamo anterior (Ferris y col., Science, 224, 521-523 (1984); Albers y Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257-260 (1985); Ferris y col., European Journal of Pharmacology, 154, 153-159 (1988)). Siguiendo el estímulo de liberación, el comportamiento se inicia cepillando, lamiendo, peinando las glándulas sebáceas grandes en los costados dorso-laterales. Los ataques de acicalamiento de la glándula del costado pueden ser tan intensos que la región del costado se deja más dañada y mojada con saliva. Después del acicalamiento, los hámsteres muestran un comportamiento de marcaje con el costado, un tipo de marcaje de olor implicado en la comunicación olfativa (Johnston, Physio. Behav., 51, 437-448 (1985); Ferris y col, Physio. Behav., 40, 661-664 (1987)), arqueando el lomo y frotando las glándulas del costado vigorosamente contra cualquier superficie vertical. El marcaje con el costado inducido por vasopresina normalmente se induce durante 1 minuto después de la microinyección (Ferris, y col., Science, 224, 521-523 (1984)). El comportamiento es específico para la vasopresina, como microinyecciones de otras neuropéptidos, aminoácidos excitatorios y catecolaminas que no suscitan el marcaje con el costado (Ferris, y col., Science, 224, 521-523 (1984); Albers y Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257-260 (1985)). Además, el marcaje con el costado es específico del receptor de vasopresina V_{1}, ya que el comportamiento se inhibe selectivamente mediante los antagonistas del receptor de V_{1} y se activa mediante antagonistas del receptor de V_{1} (Ferris, y col, Neuroscience Letters, 55,239-243 (1985); Albers, y col., Journal of Neuroscience, 6, 2085-2089 (1986); Ferris y col., European Journal of Pharmacology, 154, 153-159 (1988)).
Todos los animales son hámsteres dorados macho adultos (Mesocricetus auratus) que pesan aproximadamente 160 gm. Los animales experimentaron intervención quirúrgica estereotáxica, y se les dejó recuperar antes del ensayo del comportamiento. A los hámsteres se les mantuvo en un ciclo de luz inverso (14 horas de luz, 10 horas de oscuridad, luces encendidas a las 19:00) en jaulas Plexiglas^{TM} y recibieron comida y agua ad libitum.
Se realizó una cirugía estereotáxica bajo anestesia con pentobarbital. Las coordenadas estereotáxicas fueron: 1,1 mm anterior al bregma, 1,8 lateral a la sutura mediosagital a un ángulo de 8º desde la línea del vertículo, y 4,5 mm por debajo de la dura. La barra de presión se puso a nivel de la línea interaural. Se bajó una cánula guía unilateral de calibre 26 hasta el sitio y se fijó al cráneo con cemento dental. La cánula guía se cerró con un obturador de calibre 33 que se extendía 1 mm más allá de la guía. Las intercánulas usadas para las microinyecciones se extendían 3,0 mm más allá de la guía para alcanzar el hipotálamo anterior.
En los hámsteres se microinyectó vasopresina 1 \muM en un volumen de 150 nl. La vasopresina se administró como un cóctel con una concentración 200 mM, 20 mM o 2 mM del compuesto de ensayo o sola, en el vehículo, dimetilsulfóxido. Tanto la vasopresina como el compuesto de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100%. Todas las inyecciones estaban destinadas al hipotálamo anterior. Los animales se evaluaron con respecto al marcaje con el costado durante un periodo de 10 minutos en una jaula limpia. Un compuesto representativo, el compuesto del Ejemplo 42, inhibía el marcaje con el costado inducido por vasopresina de una manera dependiente de la dosis.
Otro aspecto de esta invención es el uso de compuestos de Fórmula I en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina para uso en el tratamiento de enfermedades obsesivo-compulsivas, trastorno agresivo o depresión. Los compuestos útiles como inhibidores de la recaptación de serotonina incluyen, pero sin limitación:
fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, se comercializa en forma de la sal clorhidrato, y como la mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La patente de Estados Unidos 4.314.081 es una de las primeras referencias del compuesto. Robertson y col., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988), enseñó la separación de los enantiómeros R y S de la fluoxetina y demostró que su actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina es similar entre ellos. En este documento, la palabra "fluoxetina" se usará para hacer referencia a cualquier sal de adición de ácidos o la base libre, y para incluir la mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros R y S;
La duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, normalmente se administra como la sal clorhidrato y como el enantiómero (+). Se enseñó por primera vez por la Patente de Estados Unidos 4.956.388, que muestra su alta potencia. La palabra "duloxetina" se usará en este documento para hacer referencia a cualquier sal de adición de ácidos o la base libre de la molécula.
La venlafaxina se conoce en la bibliografía, y su método de síntesis y su actividad como inhibidor de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina se enseña en la Patente de Estados Unidos 4.761.501. La venlafaxina se identifica como compuesto A en esa patente;
El milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida) se enseña en la Patente de Estados Unidos 4.478.836, que preparó milnacipran en su ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresivos. Moret y col., Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985), describe sus actividades farmacológicas como un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina;
el citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, se describe en la Patente de Estados Unidos 4.136.193 como un inhibidor de la recaptación de serotonina. Su farmacología se describió por Christensen y col., Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977), y pueden encontrarse informes de su eficacia clínica en la depresión en Dufour y col., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 225 (1987) y Timmerman y col., ibid., 239;
la fluvoxamina, O-(2-aminoetil)oxima de 5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona se enseña en la Patente de Estados Unidos 4.085.225. Claassen y col., Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); y De Wilde y col., J. Affective Disord., 4, 249 (1982); y Benfield y col., Drugs, 32, 313 (1986) han publicado artículos científicos sobre el fármaco;
la paroxetina, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina, puede encontrarse en las Patentes de Estados Unidos 3.912.743 y 4.007.196. Pueden encontrarse informes de la actividad del fármaco en Lassen, Eur. J. Pharmacol., 47, 351 (1978); Hassan y col., Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); Laursen y col., Acta Psychiat. Scand., 71, 249 (1985); y Battegay y col., Neuropsychobiology, 13, 31 (1985); y
la sertralina, clorhidrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina es un inhibidor de la recaptación de serotonina que se comercializa como un antidepresivo. Se describe por la Patente de Estados Unidos 4.536.518. Todas las patentes mencionadas anteriormente se incorporan en el presente documento como referencia.
La terapia auxiliar de este aspecto de la presente invención se realiza administrando un antagonista de vasopresina V_{1a} junto con un inhibidor de la recaptación de serotonina de cualquier manera que proporcione niveles eficaces de los compuestos en el cuerpo al mismo tiempo. Todos los compuestos pertinentes están disponibles para vía oral y normalmente se administran por vía oral, y de esta manera se prefiere la administración oral de la combinación auxiliar. Pueden administrarse conjuntamente, en una sola forma de dosificación, o pueden administrarse por separado.
Este aspecto de la presente invención proporciona una potenciación de la reducción de la concentración de vasopresina observada como un efecto de la administración de un agonista de vasopresina V_{1a} mediante la administración de un inhibidor de la recaptación de serotonina. Este aspecto de la presente invención es particularmente adecuado para uso en el tratamiento de la depresión y el comportamiento obsesivo compulsivo. Estos trastornos a menudo pueden ser resistentes al tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina solo.
Actividad citotóxica
Se cree que los compuestos de la presente invención son agentes citotóxicos. En el mercado están disponibles preparaciones de oxitocina y varios agonistas de oxitocina para uso terapéutico. En los últimos años, se han creado antagonistas de oxitocina con actividad antiuterotónica y se han evaluado con respecto a su uso potencial en el tratamiento del parto prematuro y la dismenorrea (Pavo, y col., J. Med. Chem., 37, 255-259 (1994); Akerlund, y col., Br. J. Obstet. Gynaecol., 94, 1040-1044 (1987); Akerlund, y col., Br. J. Obstet. Gynaecol., 86, 484-487 (1979)). El antagonista de oxitocina atosiban se ha estudiado clínicamente y ha dado como resultado una inhibición más significativa de las contracciones prematuras que el placebo (Goodwin, y col., Am. J. Obstet. Gynecol., 170, 474 (1994)).
Se ha clonado y expresado el receptor de oxitocina humana (Kimura y col., Nature, 356, 526-529 (1992)), se identifica con el número de acceso X64878. Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención por el receptor de oxitocina humano, se realizaron estudios de unión usando una línea celular que expresaba el receptor de oxitocina humano en células 293 (denominado en lo sucesivo la línea celular OTR) sustancialmente por el procedimiento descrito por Morel y col (Nature, 356, 523-526 (1992)). La línea celular 293 es una línea permanente de células primarias de riñón embrionario humano transformada por ADN de adenovirus humano de tipo 5 cortado. Se identifica como ATCC CRL-1533.
La línea celular OTR se cultivó en DMEM (Medio Esencial Modificado por Dulbecco, Sigma, St. Louis, MO, Estados Unidos) con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, 200 \mug de higromicina (Sigma, St, Louis, MO, Estados Unidos) y 250 \mug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY, Estados Unidos). Para preparar las membranas, se cultivaron células OTR hasta la confluencia en 20 frascos cilíndricos. Las células se disociaron con medio de disociación celular sin enzimas (Specialty Media, Lavallette, NJ, USA) y se centrifugaron a 3200 rpm durante 15 minutos. El sedimento se resuspendió en 40 ml de tampón Tris-HCl (clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) (50 mM, pH 7,4) y se homogeneizó durante 1 minuto con un Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH USA). La suspensión se centrifugó a 40.000 x g durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió y se centrifugó como se ha indicado anteriormente. El sedimento final se suspendió en 80 ml de tampón Tris 7,4 y se almacenó en alícuotas de 4 ml a -80ºC. Para el ensayo, las alícuotas se resuspendieron en tampón de ensayo y se diluyeron a 375 \mug de proteína por ml. La concentración de proteína se determinó por ensayo de BCA (Pierce, Rockford, IL, Estados Unidos).
El tampón de ensayo era Tris-HCl 50 mM (clorhidrato de tris[hidroximetil]-aminometano) 50 mM, MgCl_{2} 5 mM y albúmina de suero bovino al 0,1% a pH 7,4. El radioligando para los ensayos de unión fue [^{3}H] oxitocina ([tirosil-2,6-^{3}H]oxitocina, 48,5 Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, Estados Unidos). El orden de las adiciones fue 195 \mul de tampón de ensayo, 200 \mul de membranas OTR (75 \mug de proteína) en tampón de ensayo, 5 \mul de agente de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) o DMSO solo y 100 \mul de [^{3}H]oxitocina en tampón de ensayo (concentración final 1,0 nM). Se realizaron incubaciones durante 1 hora a temperatura ambiente. El radioligando unido se separó del libre por filtración en un recolector de células Brandel (Gaithersburg, MD, Estados Unidos) a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B que se habían empapado durante dos horas en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7 a 25ºC) y los círculos de filtro se pusieronen viales de escintilación, a los que después se añadieron 5 ml de fluido de escintilación Ready Protein Plus^{TM} y se contaron en un contador de escintilación de líquidos. Todas las incubaciones se realizaron por triplicado y las curvas de dosis-inhibición constaban de unión total, unión no específica (oxitocina 100 \muM, Sigma, St. Louis, MO, Estados Unidos), y 6 ó 7 concentraciones de agente de ensayo que incluía la CI_{50}. La unión total típicamente fue de aproximadamente 1.000 cpm y la unión no específica de aproximadamente 200 cpm. Los valores de CI_{50} se calcularon por ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineal en un modelo logístico de 4 parámetros. Ciertos compuestos de Fórmula I han mostrado afinidad por el receptor de oxitocina.
Se dispone de varios bioensayos para determinar el carácter agonista o antagonista de compuestos que presentan afinidad en el receptor de oxitocina. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.373.089, incorporado en este documento como referencia, se describe uno de tales ensayos. Dicho bioensayo se obtiene por procedimientos descritos en un documento de Sawyer y col. (Endocrinology, 106, 81 (1980)), que a su vez se basó en un informe de Holton (Brit. J. Phamacol., 3, 328 (1984)). Los cálculos del ensayo para las estimaciones de pA_{2} se describen por Schild (Brit. J. Pharmacol., 2, 189 (1947)).
Procedimiento
1. Animales - para el ensayo se usa una pieza de 1,5 cm de útero de una rata virgen (Holtzman) en la fase estro natural.
2. Tampón/baño de ensayo - el tampón usado es Munsicks. Este tampón contiene Mg^{++} 0,5 mM. El tampón se gasifica continuamente con un 95% de oxígeno/5% de dióxido de carbono dando un pH 7,4. La temperatura del baño del ensayo es de 37ºC. Se usa un baño de ensayo de 10 ml que contiene una camisa calefactora de agua para mantener la temperatura y puntas de entrada y salida para añadir y extraer tampón.
3. Polígrafo/traductor - la pieza de tejido uterino usado para el ensayo se fija en un extremo y se conecta a un transductor de fuerza Statham Strain Gauge en el otro extremo que, a su vez, se une a un Grass Polygraph Modelo 79 para controlar las contracciones.
4. Protocolo de ensayo
(a) El tejido se equilibra en el baño de ensayo durante una hora con lavados con tampón nuevo cada 15 minutos. Durante todo el tiempo se mantiene el tejido un gramo de tensión.
(b) El tejido se estimula inicialmente con oxitocina a 10 nM para aclimatar el tejido y con cloruro potásico (KCl) 4mM para determinar la respuesta contráctil máxima.
(c) Después se realiza una curva de dosis acumulativa-respuesta con oxitocina y se usa una concentración de oxitocina equivalente a aproximadamente un 80% del máximo para estimar el valor de pA_{2} del antagonista.
(d) El tejido se expone a oxitocina (Calbiochemical, San Diego, CA) durante un minuto y se lava. Hay un intervalo de tres minutos antes de la adición de la siguiente dosis de agonista o antagonista. Cuando se ensaya el antagonista, se administra cinco minutos antes que el agonista. El agonista se administra durante 1 minuto. Todas las respuestas se integran usando un Grass Integrator 7P10. Se usa una sola concentración de oxitocina, igual al 80% de la respuesta máxima, para ensayar el antagonista. Se usan tres concentraciones diferentes de antagonistas, dos que reducirán las respuesta al agonista en menos de un 50% y una que reducirá la respuesta más de un 50% (idealmente, esta relación sería del 25%, 50% y 75%). Esto se repite tres veces para cada dosis de antagonista para un ensayo de tres puntos.
(e) Cálculos para pA_{2} - se calculan las relaciones dosis-respuesta (DR) para el antagonista y se realiza un gráfico de Schild representando el Log (DR-1) frente al Log de la concentración de antagonista. La línea representada se calcula por análisis de regresión de mínimos cuadrados. El valor de pA_{2} es la concentración de antagonista en el punto en el que la línea de regresión atraviesa el punto 0 de la ordenada de Log (DR-1). El valor de pA_{2} es el Log negativo de la concentración de antagonista que reducirá la respuesta al agonista a la mitad.
La oxitocina es bien conocida por su papel hormonal en el parto y en la lactancia. Los agonistas de oxitocina son útiles clínicamente para inducir la lactancia; inducir o potenciar el parto; controlar la atonía uterina y la hemorragia después del parto; provocar contracciones uterinas después de una cesárea o durante una cirugía uterina; e inducir un aborto terapéutico. La oxitocina, que actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central, también juega un papel importante en la expresión de funciones centrales tales como el comportamiento materno, comportamiento sexual (incluyendo erección del pene, lordosis y comportamiento copulador), bostezos, mecanismos de tolerancia y dependencia, alimentación, acicalamiento, regulación cardiovascular y termorregulación (Argiolas y Gessa, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 15, 217-231 (1991)). Los antagonistas de oxitocina presentan utilidad terapéutica como agentes para el retraso o prevención del parto prematuro; o para ralentizar o detener el parto durante un breve periodo para tomar otras medidas terapéuticas.
Actividad de taquiquinina
Se cree que los compuestos de la presente invención son agentes de taquiquinina. Las taquiquininas son un familia de péptidos que comparten una secuencia carboxi terminal amidada común. La sustancia P fue el primer péptido aislado de esta familia, aunque su purificación y la determinación de su secuencia primaria no tuvo lugar hasta principios de los años 70. Entre 1983 y 1984 varios grupos notificaron el aislamiento de dos nuevas taquiquininas de mamífero, ahora denominadas neuroquinina A (también conocida como sustancia K, neuromedina 1 y neuroquinina \alpha) y neuroquinina B (también conocida como neuromedina K y neuroquinina \beta). Véase, J. E. Maggio, Peptides, 6 (Suplemento 3), 237-243 (1985) como revisión de estos descubrimientos.
Las taquiquininas están ampliamente distribuidas tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Cuando se liberan desde los nervios, ejercen una diversidad de acciones biológicas que, en la mayoría de los casos, dependen de la activación de receptores específicos expresados en la membrana de las células diana. Las taquiquininas también se producen por varios tejidos no neurales. Las taquiquininas de mamífero sustancia P, neuroquinina A y neuroquinina B actúan por medio de tres subtipos de receptores principales, denominados NK-1, NK-2 y NK-3, respectivamente. Estos receptores están presentes en una diversidad de órganos.
Se cree que la sustancia P, entre otras cosas, está implicada en la neurotransmisión de sensaciones de dolor, incluyendo el dolor asociado con migrañas y con artritis. Estos péptidos también se han implicado en trastornos gastrointestinales y enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino. Las taquiquininas también se han implicado como agentes que juegan un papel en otras numerosas enfermedades, como se describe más adelante.
En vista del gran número de enfermedades clínicas asociadas con un exceso de taquiquininas, el desarrollo de antagonistas del receptor de taquiquinina servirá para controlar estos estados clínicos. Los primeros antagonistas del receptor de taquiquinina eran derivados peptídicos. Estos antagonistas resultaron tener una utilidad farmacéutica limitada debido a su inestabilidad metabólica. Ciertas publicaciones recientes han descrito nuevas clases de antagonistas del receptor de taquiquinina no peptidílicos que generalmente tienen una mayor biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica que las clases previas de antagonistas del receptor de taquiquinina. Se encuentran ejemplos de estos antagonistas del receptor de taquiquinina no peptidílicos más nuevos en la Publicación de Patente Europea 591.040 A1, publicada el 6 de abril de 1994; Publicación del Tratado de Cooperación de Patentes WO 94/01402, publicada el 20 de enero de 1994; la Publicación del Tratado de Cooperación de Patentes WO 94/04494, publicada el 3 de marzo de 1994; Publicación del Tratado de Cooperación de Patentes WO 93/011609, publicada el 21 de enero de 1993; Publicación del Tratado de Cooperación de Patentes WO 94/26735, publicada el 24 de noviembre de 1994. En la técnica se conocen bien los ensayos útiles para evaluar antagonistas del receptor de taquiquininas. Véase, por ejemplo, J. Jukic, y col., Life Sciences, 49, 1463-1469 (1991); N. Kucharcsyk, y col., Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1654-1661 (1993); N. Rouissi, y col., Biochemical and Biophysical Research Communications, 176, 894-901 (1991).
Ensayo de Unión al Receptor NK-1
Se realizaron ensayos de unión a radio-receptores usando un derivado de un protocolo publicado previamente. D.G. Payan, y col., Journal of Immunology, 133, 3260-3265 (1984). En este ensayo, se incubó una alícuota de células IM9 (1 x 10^{6} células/tubo) en medio RPMI 1604 suplementado con suero de ternero fetal al 10%) se incubó con sustancia P marcada con ^{125}I 20 pM en presencia de concentraciones crecientes de competidor durante 45 minutos a 4ºC.
La línea celular IM9 es una línea celular bien caracterizada que está disponible fácilmente para el público. Véase, por ejemplo, Annals of the New York Academy of Science 190, 221-234 (1972); Nature (Londres), 251, 443-444 (1974); Proceedings of the National Academy of Sciences (Estados Unidos), 71, 84-88 (1974). Estas células se cultivaron rutinariamente en RPMI 1640 suplementado con sulfato de gentamicina a 50 \mug/ml y suero de ternero fetal al 10%.
La reacción se terminó por filtración a través de un sistema de recolección de filtro de fibra de vidrio usando filtros previamente humedecidos durante 20 minutos en polietilenimina al 0,1%. La unión específica de la sustancia P marcada se determinó en presencia de ligando no marcado 20 nM.
Ensayo de Unión al Receptor NK2
Las células HO-hNK-2R, una línea celular derivada de CHO transformada con el receptor NK2 humano que expresaba aproximadamente 400.000 de estos receptores por célula, se cultivaron en matraces de 75 cm^{2} o frascos cilíndricos en medio esencial mínimo (modificación alfa) con suero bovino fetal al 10%. La secuencia génica del receptor NK-2 humano se proporciona en N.P. Gerard, y col., Journal of Biological Chemistry, 265, 20455-20462 (1990).
Para la preparación de las membranas, se disociaron 30 cultivos de frascos cilíndricos confluentes lavando cada frasco cilíndrico con 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) de Dulbecco, sin calcio y magnesio, seguido de la adición de 10 ml de disociación de células sin enzima (basada en PBS, de Specialty Media, Inc.). Después de 15 minutos más, las células disociadas se reunieron y se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos en una centrífuga clínica. Las membranas se prepararon por homogeneización de los sedimentos celulares en 300 ml de tampón Tris 50 mM, pH 7,4 con un homogeneizador Tekmar® durante 10-15 segundos, seguido de centrifugación a 12.000 RPM (20.000 x g) durante 30 minutos usando un rotor Beckman JA-14®. Los sedimentos se lavaron una vez usando el procedimiento anterior y los sedimentos finales se resuspendieron en 100-120 ml de tampón Tris 50 mM, pH 7,4 y se almacenaron a -70ºC alícuotas de 4 ml. La concentración de proteína de esta preparación fue de 2 mg/ml.
Para el ensayo de unión al receptor, se suspendió una alícuota de 4 ml de la preparación de membrana CHO-hNK-2R en 40 ml de tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, cloruro de manganeso 3 mM, albúmina del suero bovino al 0,02% (BSA) y 4 \mug/ml de quimostatina. Se usó un volumen de 200 \mul del homogeneizado (40 \mug de proteína) por muestra. El ligando radiactivo fue [^{125}I]yodohistidil-neuroquinina A (New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mMol. El ligando se preparó en tampón de ensayo a 20 nCi por 100 \mul; la concentración final en el ensayo fue de 20 pM. La unión no específica se determinó usando eledoisina 1 \muM. Se usaron 10 concentraciones de eledoisina de 0,1 a 1000 nM para una curva de concentración-respuesta convencional.
Todas las muestras y patrones se añadieron a la incubación en 10 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) para la selección (una sola dosis) o en 5 \mul de DMSO para las determinaciones de la CI_{50}. El orden de las adiciones para la incubación fue de 190 o 195 \mul de tampón de ensayo, 200 \mul de homogeneizado, 10 ó 5 \mul de muestra en DMSO y 100 \mul de ligando radiactivo. Las muestras se incubaron durante una hora a temperatura ambiente y después se filtraron en un recolector de células usando filtros que se habían prehumedecido durante 2 horas en tampón Tris 50 mM, pH 7,7, que contenía BSA al 0,5%. El filtro se lavó tres veces con aproximadamente 3 ml de tampón Tris 50 mM frío, pH 7,7. Los círculos de filtro después se introdujeron en tubos de poliestireno de 12 x 75 mm y se contaron en un contador gamma.
Los antagonistas del receptor de taquiquinina son valiosos en el tratamiento de una amplia diversidad de estados clínicos que se caracterizan por la presencia de un exceso de taquiquinina. Estos estados clínicos pueden incluir trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con el SIDA y síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica, tal como neuropatía diabética y neuropatía inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpética y otras neuralgias; enfermedades obstructivas crónicas y agudas de las vías respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, bronconeumonía, broncoespasmo, bronquitis crónica, tos del conductor y asma; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositis, osteoartritis y artritis reumatoide; trastornos del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis; alergias tales como eccema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso; trastornos gastrointestinales o enfermedades asociadas con el control neuronal de vísceras tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, emesis y síndrome del intestino irritable; trastornos de la función de la vejiga tales como hiperreflexia del detrusor de la vejiga e incontinencia; aterosclerosis; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; síntomas de irritación de la hipertrofia prostática benigna; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Raynaud; y dolor o nocicepción, por ejemplo, atribuible o asociada con cualquiera de las afecciones anteriores, especialmente la transmisión del dolor en la migraña.
Los antagonistas de NK-1 son útiles en el tratamiento del dolor, especialmente el dolor crónico, tal como el dolor neuropático, dolor postoperatorio y migrañas, dolor asociado con la artritis, dolor asociado con el cáncer, dolor lumbar crónico, cefaleas en racimos, neuralgia de herpes, dolor de miembro fantasma, dolor central, dolor dental, dolor neuropático, dolor resistente a opiáceos, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesiones de huesos, dolor durante el parto, dolor debido a quemaduras, incluyendo quemaduras solares, dolor después del parto, dolor de angina y dolor relacionado con el tracto genitourinario, incluyendo cistitis.
Además del dolor, los antagonistas de NK-1 son especialmente útiles en el tratamiento y prevención de la incontinencia urinaria; síntomas de irritación de la hipertrofia prostática benigna; trastornos de motilidad del tracto gastrointestinal, tales como síndrome del intestino irritable; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias crónicas y agudas, tales como broncoespasmo, bronconeumonía, asma y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; aterosclerosis; estados inflamatorios tales como enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación neurogénica, alergias, rinitis, tos, dermatitis, urticaria, psoriasis, conjuntivitis, emesis, mitosis inducida por irritación; rechazo al trasplante de tejidos; extravasación de plasma debido a quimioterapia con citoquinas y similares; traumatismo de la médula espinal; apoplejía; apoplejía cerebral (isquemia); enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; esquizofrenia; ansiedad; y depresión.
Los antagonistas de NK-2 so útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, broncoespasmos, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos de motilidad del tracto gastrointestinal tales como síndrome del intestino irritable, y dolor.
Además de las indicaciones anteriores, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la emesis, incluyendo emesis aguda, retardada o anticipada, tal como emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, movimiento, cirugía, migraña y variaciones en la presión intercraneal. Más especialmente, los compuestos de Fórmula I son de utilidad en el tratamiento de la emesis inducida por agentes antineoplásicos (citotóxicos) incluyendo los usados rutinariamente en la quimioterapia contra el cáncer.
Los ejemplos de estos agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, alquil sulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo, ácido fólico, purina o antagonistas de pirimidina; inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinca alcaloides y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos.
Se describen ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, por D.J. Stewart en NAUSEA AND VOMITING: RECENT RESEARCH AND CLINICAL ADVANCES, (J. Kucharczyk, y col., eds., 1991), en las páginas 177-203. Los agentes quimioterapéuticos usados comúnmente incluyen cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorrubicina, daunorrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo. R.J. Gralla, y col., Cancer Treatment Reports, 68, 163-172 (1984).
Los compuestos de Fórmula I también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la emesis inducida por radiación, incluyendo la radioterapia tal como en el tratamiento del cáncer, o enfermedad por radiación; y en el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios.
Aunque es posible administrar un compuesto empleado en los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones pueden administrarse por una diversidad de vías incluyendo la vía oral, rectal, transdémica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces tanto en forma de composiciones inyectables como en forma de composiciones orales. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16 ed. 1980).
Para fabricar las composiciones empleadas en la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho excipiente que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para preparar una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partículas apropiado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se tritura hasta un tamaño de partículas menor que una malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partículas normalmente se ajusta por trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, malla aproximadamente 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones también pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos activos generalmente son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado se determinará por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el estado a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que estas dosis mayores primero se dividan en varias dosis más pequeñas para administrarse a lo largo del día.
Ejemplo de Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto de Ejemplo 42 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se cargan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 340 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 2
Se prepara una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Compuesto del Ejemplo 54 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 3
Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes.
Ingrediente % en Peso
Compuesto del Ejemplo 67 5
Lactosa 95
La mezcla activa se mezcla con lactosa y la mezcla se añade a la aplicación de inhalación de polvo seco.
\newpage
Ejemplo de Formulación 4
Los comprimidos, que contienen cada 30 mg de ingrediente activo, se preparan como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Compuesto del Ejemplo 80 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa cristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estarato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{120.0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 20 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que después se pasan a través del tamiz de malla U.S. del Nº 16. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. 16. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 30, se añaden después a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos produciendo comprimidos que pesan cada uno 120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 5
Se preparan cápsulas, conteniendo cada 40 mg de medicamento como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del Ejemplo 27 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Total \overline{150.0 \ mg}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 20, y se carga en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 109 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados a 2.000 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 60 y se suspende en glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de una capacidad nominal de 2,0 gramos y se deja enfriar.
\newpage
Ejemplo de Formulación 7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de medicamento por 5,0 mg de dosis, como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 112 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetil celulosa sódica (11%)
\hskip0.3cm Celulosa Microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 mg
Benzoato sódico 10,0 mg
Aromatizante y color c.v.
Agua purificada a 5,0 ml
El medicamento, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 10, y después se mezclan con una solución fabricada previamente de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, aromatizante y color se diluyen con algo del agua y se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de Formulación 8
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 15 mg de medicamento, como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del Ejemplo 31 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Total \overline{425.0 \ mg}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. del Nº 20, y se cargan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 425 mg.
Ejemplo de Formulación 9
Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 64 250,0 mg
Solución salina isotónica 1000 ml
Ejemplo de Formulación 10
Puede prepararse una formulación tópica como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del Ejemplo 46 1-10 g
Cera emulsionante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina blanda blanca a 100 g
La parafina blanda blanca se calienta hasta fundirse. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta disolverse. Se añaden ingrediente activo y se continúa con la agitación hasta dispersarse. Después, la mezcla se enfría hasta formar un sólido.
\newpage
Ejemplo de Formulación 11
Pueden prepararse comprimidos sublinguales o bucales, conteniendo cada uno 10 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad Por comprimido
Compuesto del Ejemplo 64 10,0 mg
Glicerol 210,5 mg
Agua 143,0 mg
Citrato sódico 4,5 mg
Poli(alcohol vinílico) 26,5 mg
Polivinilpirrolidona 15,5 mg
Total \overline{410.0 \ mg}
El glicerol, agua, citrato sódico, poli (alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona se mezclan conjuntamente mediante agitación continua y manteniendo la temperatura aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros se han disuelto, la solución se enfría a aproximadamente 50-55ºC y el medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vierte en formas hechas de un material inerte para producir un matraz de difusión que contiene fármaco que tiene un grosor de aproximadamente 4-2 ml. Después, esta matriz de difusión se corta para formar comprimidos individuales que tienen el tamaño apropiado.
Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La fabricación y uso de parches transdérmicos para la administración de agente farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en este documento como referencia. Tales parches pueden fabricarse para administración continua, por pulsos o según la demanda de agentes farmacéuticos.
Normalmente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o indirectamente, las técnicas directas implican normalmente colocar un catéter de administración de fármaco en el sistema ventricular del huésped para evitar la barrera hematoencefálica. Tal sistema de administración implantable, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991, que se incorpora en este documento como referencia.
Las técnicas indirectas, que generalmente se prefieren, implican normalmente formular las composiciones para proporcionar estados latentes del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. El estado latente generalmente se consigue a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y flexible al transporte por la barrera hematoencefálica. Como alternativa, la administración de fármacos hidrófilos puede mejorarse mediante infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrirse transitoriamente la barrera hematoencefálica.
El tipo de formulación empleado para la administración de los compuestos empleados en los que procedimientos de la presente invención puede ponerse por parte de los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético deseado de la vía de administración y del o de los compuestos, y el estado del paciente.

Claims (13)

1. Uso de un derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-il)acético de Fórmula I
22
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, -C(O)NR^{5}X', (alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X', alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido en el carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula con un grupo hidroxi, acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal, cicloalquil C_{3}-C_{6}-carbonilo, benzoílo, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenoxiacetilo, fenilacetilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo o \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido en el carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula con un grupo hidroxi;
R^{3} es ftalimido, azido, fenoxiacetamido, 4,5-difeniloxazol-2-on-3-ilo o una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por
23
24
R^{4} es:
fenetilo o 2-arileten-1-ilo donde el arilo se selecciona entre el grupo compuesto por furilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, nitro, halo, carboxi y amido;
Q es -O-, -S- o -NR^{5}-;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, bencilo o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido en la cadena alquileno con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
X y X' son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, 2-(trimetilsilil)etilo, alquilo C_{1}-C_{4} \omega-sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, Y, (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y o (alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8};
Y es fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, difenil-metilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fluorenilo, pirrolilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4})pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, furilo, benzodioxanilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4} alquil)pirrolidinilo, 1-bencilpirrolidinilo, piperidinilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo o quinuclidinilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con nitro;
R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo;
R^{5} y X' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman:
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo;
piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, bencilo o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
piperidinilo mono- o disustituido con metilo;
piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), \alpha-metilbencilo, N-(alquil C_{1}-C_{4})acetamid-2-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; u homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2}, Q y X tomados junto con los átomos de carbono de enlace a los que están unidos forman la lactona
25
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) donde el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo, naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo o fenilo opcionalmente monosustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo;
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro, naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino y nitro o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{12} es:
alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, carboxi protegido, carbamoílo, tiobencilo y tioalquilo C_{1}-C_{4};
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro;
naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino y nitro; o
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{13} es:
alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
benciloxicarbonilo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino, carbamoílo, hidroxi, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino;
benzoílo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro; y
R^{14} y R^{15} son:
alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi;
benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi; o
uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno y el otro es: alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi;
benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi;
con la condición de que R^{2} puede ser distinto de hidrógeno sólo cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido; e hidratos, solvatos y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos agresivos, depresión y ansiedad en un mamífero.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el trastorno es un trastorno obsesivo-compulsivo.
3. Uso de un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento usándose dicho medicamento como adyuvante en la insuficiencia cardiaca o como agente antritrombótico.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el mamífero es un ser humano.
5. Un compuesto de Fórmula II
26
en la que
A es -O-R^{9}; -S-X''; o -NR^{5}X'';
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, -C(O)NR^{5}X'', (alquilen C_{1}-C_{4})C(O)NR^{5}X'', alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido sobre el carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula mediante un grupo hidroxi, acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal, cicloalquil C_{3}-C_{6}-carbonilo, benzoílo, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenoxiacetilo, fenilacetilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o trifluorometilo o \alpha-hidroxi-\alpha-benzoilbencilo; R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido sobre el carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula mediante un grupo hidroxi;
\newpage
R^{3'} es una estructura seleccionada entre el grupo compuesto por:
27
y 28
R^{4} es fenetilo o 2-arileten-1-ilo donde el arilo es furilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, nitro, halo, carboxi y amido;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, bencilo o alquilo C_{1}-C_{4};
X'' es alquileno C_{1}-C_{4} \omega-sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, Y, (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y o (alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8};
Y es fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, difenil-metilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fluorenilo, pirrolilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4})pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, furilo, benzodioxanilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, 1-(alquil C_{1}-C_{4} alquil)pirrolidinilo, 1-bencilpirrolidinilo, piperidinilo, 1-bencilpiperidin-4-ilo o quinuclidinilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con nitro;
R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo;
R^{5} y X tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman: 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo; piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, bencilo o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4}), piperidinilo mono-o disustituido con metilo, piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), \alpha-metilbencilo, N-(alquil C_{1}-C_{4})acetamid-2-ilo o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; u homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquilen C_{2}-C_{4})trimetilsililo o bencilo donde el anillo de fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, ciano, hidroxi o carboxamido;
R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) donde el fenilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo, naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzofurilo o fenilo opcionalmente monosustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo;
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro, naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino y nitro o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxi, carboxi protegido, carbamoílo, tiobencilo y tioalquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro, naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino y nitro; o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
R^{13} es alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, benciloxicarbonilo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino, carbamoílo, hidroxi, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, benzoílo donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoílo, amino, mono(alquilo C_{1}-C_{4})amino, di(alquilo C_{1}-C_{4})amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino y nitro; y
R^{14} y R^{15} son alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi, benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi; o
uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno y el otro es: alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi, benzoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, nitro, amino y alcoxi C_{3}-C_{4}-carbonilo; benciloxi; difenilmetoxi; o trifenilmetoxi;
con la condición de que:
a) R^{2} puede ser distinto de hidrógeno sólo cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido sobre el carbono en el punto de unión del radical al resto de la molécula mediante un grupo hidroxi; y
(b) cuando A es -OR^{9}, R^{1} debe seleccionarse entre el grupo compuesto por -C(O)NR^{5}X' (alquilen C_{2}-C_{4})C(O)NR^{5}X' y 2,2-dimetilpropanoílo; y solvatos y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que A es -NR^{5}X'.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R^{2} es hidrógeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5}, alquilo C_{1}-C_{5} hidroxi-sustituido, o acilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido como el etilenglicol cetal.
9. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que X' es Y; (alquilen C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido)-Y o (alquilen C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido)-NR^{7}R^{8}.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que Y es fenilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 de la fórmula III
29
en la que
arilo es fenilo, 2-furilo o 3-furilo;
R^{1'} es hidrógeno;
R^{2'''} se selecciona entre el grupo compuesto por isopropilo, isobutilo, 1-hidroxi-2/2-dimetilpropilo, acetilo etilenglicol cetal, propanoil etilenglicol cetal, 2,2-dimetilpropanoílo, -C(O)NR^{5'}X''', y -(alquilen C_{1}-C_{4})C(O)-NR^{5'}X''';
A es -O-R^{9'}; o -NR^{5'}X''';
R^{5'} es hidrógeno;
R^{9'} es bencilo;
X''' es -CH_{2}-Y';
Y' es fenilo sustituido;
R^{5'} y X''' tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto seleccionado entre el grupo compuesto por:
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo;
piperidinilo sustituido en la posición 4 con hidroxi o piperidin-1-il(alquileno C_{1}-C_{4});
piperidinilo mono- o disustituido con metilo; y
piperazinilo sustituido en la posición 4 con \alpha-metilbencilo o fenetilo; y disolventes y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 para usar en terapia.
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