ES2249038T3 - Procedimiento de racemizacion. - Google Patents

Procedimiento de racemizacion.

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ES2249038T3 ES99956254T ES99956254T ES2249038T3 ES 2249038 T3 ES2249038 T3 ES 2249038T3 ES 99956254 T ES99956254 T ES 99956254T ES 99956254 T ES99956254 T ES 99956254T ES 2249038 T3 ES2249038 T3 ES 2249038T3
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Tiborne Bai
Zsolt Dombrady
Katalin Gaspar
Attila Supic
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Abstract

Un proceso para la racemización de los compuestos ópticamente activos de fórmula general (VII) en la que X significa un átomo de halógeno, que se caracteriza porque el compuesto ópticamente activo de formula general (VII), en la que X significa un átomo de halógeno, o su sal de adición de ácidos, se hace reaccionar con una base orgánica o inorgánica a una temperatura entre +20ºC y +60ºC.

Description

Procedimiento de racemización.
Esta invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de intermedios racémicos de fórmula general (VII), en la que X representa un átomo de halógeno.
Se sabe que los (2-halogenofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acetatos de metilo y sus sales pueden utilizarse, de forma ventajosa, en terapia, en primer lugar debido a sus efectos inhibidores de la agregación plaquetaria y antitrombóticos.
Un representante particularmente favorable de estos compuestos, que se encuentra dentro de la fórmula general (VII), en la que X significa un átomo de cloro, es bisulfato de (+)-[(S)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acetato] de metilo dextrorrotarorio, denominado con el nombre internacional no patentado (INN) clopidogrel (publicación de solicitud de patente europea nº 099802).
Las solicitudes PCT nº PCT/HU98/00046, PCT/HU98/00047 y PCT/HU98/00048, cuyos contenidos se incorporan como referencia en la presente solicitud, describen la nueva síntesis de los compuestos de fórmula general (VI). Durante esa síntesis, cuando los isómeros dextrorrotatorios de los compuestos de fórmula general (VII) se transforman después durante la síntesis, los isómeros levorrotatorios de los compuestos de fórmula general (VII) forman un residuo y provocan una considerable pérdida.
El objetivo de los inventores es resolver la racemización de los compuestos de fórmula general (VII) ópticamente activos que no se utilizan posteriormente en la síntesis, y que son de diferente pureza óptica, asegurando, con ello, el reciclaje del isómero no utilizado hacia el proceso de síntesis.
Los inventores han descubierto que los compuestos de fórmula general (VII) ópticamente activos individuales o sus sales de adición de ácidos pueden transformarse en los compuestos racémicos de fórmula general (VII) tras tratarlos con compuestos orgánicos o inorgánicos básicos. La racemización de las mezclas que consisten en diversas proporciones de los isómeros levorrotatorios y dextrorrotatorios de los compuestos de fórmula general (VII) también puede resolverse de esta manera. Durante el proceso puede utilizarse, de modo favorable, como base inorgánica, un hidróxido de metal alcalino y, como base orgánica, un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y etilato o metilato de sodio, y etilato o metilato de potasio. El proceso puede realizarse en disolventes orgánicos miscibles en agua o no miscibles en agua, así como en una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Los disolventes favorables son metanol, etanol, isopropanol, benceno y tolueno.
La reacción se realiza a una temperatura entre +20ºC y +60ºC.
Como material de partida pueden utilizarse sales de adición de ácidos opcionales de los compuestos levorrotatorios o dextrorrotatorios de fórmula general (VII), y las sales favorables son las sales tartrato e hidrocloruro.
La cantidad de la base es, de forma favorable, 5-500 mol%, calculada para la cantidad de compuesto ópticamente activo que se va a racemizar, tomando en cuenta que cuando se comienza a partir de una sal de adición de ácidos, una parte de la base se utilizará para la liberación del compuesto de fórmula general (VII).
Los siguientes ejemplos demuestran otros detalles de la invención, sin que su contenido limite las reivindicaciones de los inventores.
Ejemplos 
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Los ejemplos demuestran la preparación de los compuestos levorrotatorios ópticamente activos de fórmula general (VII) que se van a racemizar, también la preparación de los compuestos dextrorrotatorios ópticamente activos de fórmula general (VII), y su uso en la síntesis de los compuestos de fórmula general (VI). 
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Ejemplo 1
[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 104 g (1 mmol) de bisulfito de sodio en una mezcla de 900 ml de agua y 250 ml de etanol y se le añadieron a la disolución 140,6 g (1 mol) de o-clorobenzaldehído. Después de unos pocos minutos el aducto de bisulfito de aldehído precipitó en forma de cristales blancos, mientras que la temperatura aumentó hasta 40ºC. Después de una hora de agitación se le añadieron 127,2 g (1 mol) de 2-(2-tienil)etilamina a la mezcla de reacción y después se agitó a 50ºC durante 2 horas. Durante este tiempo, el bisulfito de aldehído cristalino se transformó en un material oleoso. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una disolución de 49 g (1 mol) de cianuro de sodio en 100 ml de agua. Durante la adición la temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 40ºC. La mezcla entonces se agitó a 60ºC hasta que la reacción se completó (1 hora). La fase orgánica oleosa entonces se extrajo con 400 ml de 1,2-dicloroetano, se lavó hasta eliminar el cianuro con 2 x 200 ml de agua, y se retiraron las trazas de 2-(2-tienil)etilamina mediante un tratamiento con 100 ml de una disolución de ácido clorhídrico al 3%. La fase de dicloroetano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío. El aceite de cristalización rápida residual es el producto. Peso: 260 g (94%), p.f.: 40-41ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 2 [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 9,8 g (0,2 mmol) de cianuro de sodio en 70 ml de agua, y a la disolución se le añadieron, en primer lugar, 32,8 g (0,2 mol) de hidrocloruro de 2-(2-tienil)etilamina, después en un periodo de unos pocos minutos, una disolución de 28,2 g (0,2 mol) de o-clorobenzaldehído en 30 ml de etanol. Durante la adición, la temperatura de la mezcla aumentó hasta 45ºC. La mezcla de reacción entonces se agitó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. El producto oleoso resultante se extrajo con 100 ml de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica se lavó para eliminar el cianuro con 2 x 50 ml de agua, y las trazas de 2-(2-tienil)etilamina se eliminaron mediante un tratamiento con 20 ml de una disolución de ácido clorhídrico al 3%. El aceite de cristalización rápida residual es el producto. Peso: 52 g (94%), p.f.: 40-41ºC. El producto se identificó como se indicó en el ejemplo 1. La calidad del producto es idéntica a la del producto preparado según el ejemplo 1.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 276,7 g (1 mol) de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo, preparado según el ejemplo 1 ó 2, en 600 ml de etanol, y se añadieron a la disolución 600 ml de una disolución de ácido clorhídrico acuoso al 10%. En unos pocos minutos unos cristales blancos precipitaron, se recogieron, se lavaron con 60 ml de una mezcla 1:1 de ácido clorhídrico al 10% y etanol, después con acetona, y después se secaron. Peso: 305 g (97,4%), p.f.: 153-154ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 4 Hidrobromuro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo
Se disolvieron 13,8 g (0,05 mol) de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo, preparado según el ejemplo 1 ó 2, en 30 ml de etanol, y se añadieron a la disolución 40 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno acuoso al 20%. El producto que precipitó en unos pocos minutos se recogió, se lavó acetato de etilo, y después se secó. Peso: 14 g (78,2%), p.f.: 144-145ºC. El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida
A 1200 ml de acetato de metilo se introdujeron 204 g (5,6 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso a 15-25ºC, y a la disolución se le añadieron 221,4 g (0,8 mol) del [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo, preparado como se describió en el ejemplo 1, y 48 ml (1,2 mol) de metanol. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante 6 horas. Durante la reacción precipita, en primer lugar, el hidrocloruro del "nitrilo" de partida, después gradualmente el hidrocloruro de la "amida de ácido" resultante, en forma de cristales blancos. Los cristales se recogen mediante filtración, se lavan con acetato de etilo y se secan. Peso: 249 g (94%), p.f.: 231-232ºC.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida
A 700 ml de acetato de metilo a 0-10ºC se introdujeron 109,8 g (3 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso, y a la disolución se le añadieron 83 g (0,3 mol) del [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetonitrilo de fórmula (I), preparado como se describió en el ejemplo 1 ó 2, y 15 ml (0,37 mol) de metanol, y la mezcla se calienta, lentamente, a lo largo de un periodo de 20 minutos, hasta 45-50ºC. La mezcla de reacción entonces se agitó a 45-50ºC durante 4 horas, el producto cristalino se retiró mediante filtración a temperatura ambiente, se lavó con acetato de etilo y se secó. Peso: 90,4 g (91%), p.f.: 231-232ºC. La calidad del producto es idéntica a la del producto del ejemplo 5.
Ejemplo 7 [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida
Se mezclaron 24,8 g (0,075 mol) de hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida, preparado según el ejemplo 5 ó 6, con 170 ml de agua, después, bajo un enfriamiento suave, se añadieron 30 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 10% y 170 ml de 1,2-dicloroetano. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de 1,2-dicloroetano, y la capa orgánica reunida se evaporó al vacío. Residuo: 22 g, aceite de cristalización rápida. El producto bruto se recristalizó en 80 ml de acetato de isopropilo para producir 19,5 g de la base cristalina de fórmula (VII). Rendimiento: 88,2%, p.f.: 90-92ºC.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 8 [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria
Se disolvieron 38 g (0,129 mol) de la [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida racémica a 50ºC en 380 ml de isopropanol que contiene 2% de agua, y a esta disolución se le añadió una disolución a 50ºC de 10,6 g (0,071 mol) de ácido L(+)-tartárico en 230 ml de isopropanol que contiene 2% de agua. La mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Se formó un precipitado blanco y espeso. A la mezcla se le añadieron 3,4 ml (0,09 mol) de ácido fórmico y se continuó la agitación a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agitó durante otra hora y la fase sólida se retiró mediante filtración. El material precipitado es la sal formada entre el enantiómero levorrotatorio del material de partida y el ácido L(+)-tartárico, en una forma un poco contaminada ópticamente. Peso: 30 g, p.f.: 167-169ºC, después de una cristalización en etanol. La racemización de esta sal se describe en los ejemplos II/4, 5, 6, 7 y 9. El licor madre se evaporó al vacío. El residuo (aproximadamente 29 g) se suspendió en 200 ml de agua y 200 ml de 1,2-dicloroetano, y se neutralizó con agitación con 16 g (0,19 mol) de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó con 2 x 30 ml de 1,2-dicloroetano, la capa orgánica reunida se extrajo con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó al vacío. Peso: 18 g. El producto bruto se recristalizó en 70 ml de etanol, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó. Peso: 12,6 g, p.f.: 122-124ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +69º (c = 1, metanol). Rendimiento: 66,3%, calculado sobre el contenido de enantiómero dextrorrotatorio del material de partida. Pureza óptica: 99-100%, normalmente mayor que 98% (determinado mediante HPLC).
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Mediante la concentración del filtrado pueden recuperarse 4 g del material de partida racémico.
Ejemplo 9 [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria
Se disolvieron 3,8 g (0,0129 mol) de la [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida racémica a 50ºC en 38 ml de isopropanol, y a esta disolución se le añadió una disolución a 50ºC de 1,06 g (0,0071 mol) de ácido D(-)-tartárico en 23 ml de isopropanol. La mezcla se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Se formó un precipitado blanco y espeso. A la mezcla se le añadieron 0,22 ml de ácido fórmico y se continuó la agitación a 50ºC durante 30 minutos. El material precipitado, que es la sal formada entre el enantiómero dextrorrotatorio del material de partida y el ácido D(-)-tartárico, se separó mediante filtración a 50ºC. Peso: 2,5 g, p.f.: 167-169ºC (cristalización en etanol).
La racemización del isómero levorrotatorio remanente en el licor madre se describe en los ejemplos II/1, 2 y 3.
Los 2,5 g del producto bruto obtenido de esta manera se suspendieron en una mezcla de 10 ml de agua y 10 ml de 1,2-dicloroetano, y se neutralizó mediante agitación con 0,4 g de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo recristalizó en 5 ml de isopropanol.
Peso: 1,2 g, p.f.: 122-124ºC, [\alpha]^{22}_{D} = +67º. Rendimiento: 63,3%, calculado sobre el contenido de enantiómero dextrorrotatorio del material de partida. La calidad del producto es idéntica a la del producto obtenido en el ejemplo previo.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetato de metilo dextrorrotatorio
En 40 ml de metanol con enfriamiento se disolvieron 11,5 ml (0,215 mol) de ácido sulfúrico al 100%, la disolución se calentó bajo condiciones de reflujo durante 30 minutos, luego, después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadieron 12,4 g (0,042 mol) de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida dextrorrotatoria, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6-7 horas hasta que finalizó la reacción. El metanol se eliminó mediante destilación al vacío y al residuo se le añadieron 75 ml de 1,2-dicloroetano y 75 ml de agua, la mezcla se agitó bien y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrajo con 50 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 5%, después con 50 ml de agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material de secado se retiró mediante filtración y en la disolución se introdujeron 1,5 g (0,041 mol) de cloruro de hidrógeno gaseoso seco con enfriamiento. El producto cristalino precipitado se retiró mediante filtración, se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó. Peso: 12,1 g, p.f.: 185-186ºC (descomposición), [\alpha]^{22}_{D} = +107º. Rendimiento: 83%. Pureza óptica: en general 99-100%.
El producto se identificó mediante análisis elemental, espectro de IR, e investigación de RMN de ^{1}H.
Ejemplo 11 Sal hidrocloruro del éster metílico del ácido (+)-(S)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
Se suspenden 6 g (0,017 mol) del hidrocloruro de [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetato de metilo dextrorrotatorio en 6,7 ml de una disolución de formaldehído acuoso al 38% y se calentó hasta 60ºC con agitación. El material de partida se disolvió a 60ºC, la disolución resultante se agitó a esa temperatura durante 30 minutos hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción entonces se diluyó con 100 ml de 1,2-dicloroetano y 150 ml de agua, y después de agitar bien, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de 1,2-dicloroetano, la fase orgánica reunida se extrajo con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. Los 6 g residuales del material se disolvieron en 30 ml de éter dietílico, y se introdujeron 0,6 g de cloruro de hidrógeno gaseoso seco en la disolución con enfriamiento, a temperatura ambiente. El material cristalino precipitado se retiró mediante filtración, se lavó con éter y se secó. Peso: 5,5 g, p.f.: 130-132ºC (descomposición), [\alpha]^{22}_{D} = +60º. Rendimiento: 90,1%. Pureza óptica: 99% (mediante investigación de HPLC).
Ejemplo 12 a) Sal del ácido (-)-canforsulfónico del éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
Se disolvieron 32 g (0,0994 mol) del éster metílico del ácido (2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético en 150 ml de acetona y a la disolución se le añadieron 9,95 g (0,0397 mol) del ácido 10-canforsulfónico monohidratado levorrotatorio. La mezcla de reacción homogénea se mantiene a temperatura ambiente. Después de 48 horas aparecen unos pocos cristales. La mezcla se concentró mediante evaporación hasta 50 ml y se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Los cristales resultantes se retiraron mediante filtración, se lavaron con acetona y se secaron. Los cristales obtenidos de esta manera se volvieron a disolver en una cantidad muy pequeña (50 ml) de acetona caliente y, después de enfriar, los cristales se retiraron mediante filtración, se lavaron con acetona y se secaron. De esta manera se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 88%, p.f.: 165ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +24º (c = 1,68 g/100 ml, metanol).
b) Éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
A una suspensión compuesta de 200 g de la sal del ácido (-)-canforsulfónico del éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético y 800 ml de diclorometano se le añadieron 800 ml de una disolución de bicarbonato de sodio. Después de agitar la fase orgánica se separó mediante decantación. El éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético se obtiene como una disolución en 800 ml de diclorometano. La disolución se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío.
El éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
c) Sal bisulfato del éster metílico del ácido (+)-(2-clorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético
El residuo obtenido en el ejemplo previo se disuelve en 500 ml de acetona enfriada en hielo, y a esta disolución se le añaden gota a gota 20,7 ml de ácido sulfúrico concentrado (93,64%, densidad 1,83). El precipitado resultante se separó mediante filtración, se lavó con 1000 ml de acetona y se secó en una estufa al vacío a 50ºC. De esta manera se obtuvieron 139 g de la sal del título en forma de cristales blancos. P.f.: 184ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +55,1º (c = 1,891 g/100 ml, metanol).
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Ejemplos de la preparación de compuestos racémicos de fórmula general (VII) comenzando a partir de los compuestos levorrotatorios ópticamente activos de fórmula general (VII) obtenidos en los ejemplos 8 y 9. 
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Ejemplo 1
Se disolvieron 29,5 g (0,1 mol) de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida a 60ºC en 120 ml de i-propanol y a la disolución se le añadieron 0,8 g (0,02 mol) de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 minutos, después se neutralizó con 1,2 ml de ácido acético y se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. La disolución obtenida de esta manera se diluyó con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: [2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida racémica, peso: 28,6 g (97%), p.f.: 90-92ºC.
IR (KBr), cm^{-1}: 3258, 2862, 1685, 1474, 1445, 1430, 1403, 1387, 1301, 1273, 1247, 1113, 1083, 1049, 1034, 938, 814, 752, 699, 602.
Ejemplo 2
Se disolvieron 29,5 g (0,1 mol) de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida a 60ºC en 120 ml de etanol y a la disolución se le añadieron 0,56 g (0,01 mol) de hidróxido de potasio. La mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos, después se neutralizó con 0,6 ml de ácido acético y se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. La disolución obtenida de esta manera se diluyó con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 28,6 g (97%), p.f.: 90-92ºC.
El producto es idéntico al del ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 3
Se disolvieron 29,5 g (0,1 mol) de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida a 60ºC en 120 ml de etanol y a la disolución se le añadieron 2,1 g (0,03 mol) de etilato de sodio. La mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos, después se neutralizó a 40-50ºC con 1,8 ml de ácido acético y se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. La disolución obtenida de esta manera se diluyó con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 28 g (95%), p.f.: 90-92ºC.
El producto es idéntico al del ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 4
Se suspendieron 44,5 g (0,1 mol) de L(+)-tartrato de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida en 250 ml de i-propanol. A la mezcla se le añadieron 10 g (0,25 mol) de hidróxido de sodio, se agitó a 60ºC durante 30 minutos, después se neutralizó a 40-50ºC con 3 ml de ácido acético. La mayor parte del disolvente se retiró mediante destilación al vacío, el residuo se diluyó con 300 ml de agua, el producto cristalino precipitado se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 28,6 g (97%), p.f.: 90-92ºC.
El producto es idéntico al del ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 5
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 4, pero después del final de la reacción y la neutralización con ácido acético se retiraron la sal de disodio del ácido L(+)-tartárico y el acetato de sodio resultantes mediante una filtración a 60ºC. El filtrado entonces se evaporó al vacío, produciendo el producto en la misma cantidad y con la misma calidad que el descrito en el ejemplo 4.
Ejemplo 6
Se suspendieron 44,5 g (0,1 mol) de L(+)-tartrato de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida en 120 ml de etanol, y a esto se le añadió una disolución de 20 g (0,5 mol) de hidróxido de sodio en 120 ml de agua. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora, el pH entonces se ajustó a 6,5 mediante la adición de una disolución de ácido clorhídrico acuoso al 10%, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El producto cristalino resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 26,5 g (90%).
El producto es idéntico al del ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 7
Se suspendieron 44,5 g (0,1 mol) de L(+)-tartrato de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida en 600 ml de benceno, y a esto se le añadieron 28 g (0,5 mol) de hidróxido de potasio, 72 ml de agua y 3 g de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla en dos fases resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y luego, después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 500 ml de agua. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de benceno. La fase orgánica reunida se lavó con 2 x 150 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se trató con tierra de batán, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en 100 ml de etanol, se diluyó con 400 ml de agua, el producto cristalino se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 28,6 g (97%), p.f.: 90-92ºC.
Ejemplo 8
Se suspendieron 33,1 g (0,1 mol) de hidrocloruro de S-(+)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida en 120 ml de etanol y a la mezcla se le añadieron 6,2 g (0,11 mol) de hidróxido de potasio, se agitó a 60ºC durante 30 minutos, después se neutralizó a 40-50ºC con 0,6 g de ácido acético y se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen. La disolución obtenida de esta manera se diluyó con 200 ml de agua, el producto cristalino resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua y se secó.
Producto: 28,6 g (97%).
Identificación: como se describió en el ejemplo 1.
Ejemplo 9
Se suspendieron 44,5 g (0,1 mol) de L(+)-tartrato de R-(-)-[2-(2-tienil)etilamino]-(2-clorofenil)acetamida en 220 ml de tolueno, y a esto se le añadieron 22,4 g (0,4 mol) de hidróxido de potasio, 60 ml de agua y 1 g de bromuro de tetrabutilamonio. La mezcla en dos fases resultante se agitó a 70ºC durante 30 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 2 x 50 ml de agua y se evaporaron al vacío. El residuo se recristalizó en 40 ml de i-propanol. El producto se retiró mediante filtración a 0ºC, se lavó con 40 ml de i-propanol, y se secó a 40-60ºC. Producto: 28,6 g (97%), p.f.: 90-92ºC.
La figura 1 muestra la fórmula general (VII), y la figura 2 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula general (VI).

Claims (9)

1. Un proceso para la racemización de los compuestos ópticamente activos de fórmula general (VII)
1
en la que X significa un átomo de halógeno, que se caracteriza porque el compuesto ópticamente activo de formula general (VII), en la que X significa un átomo de halógeno, o su sal de adición de ácidos, se hace reaccionar con una base orgánica o inorgánica a una temperatura entre +20ºC y +60ºC.
2. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se utilizan, como base inorgánica, hidróxidos de metal alcalino.
3. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se utilizan, como base orgánica, alcoholatos de metal alcalino.
4. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la racemización se realiza en un disolvente orgánico.
5. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la racemización se realiza en una mezcla de un disolvente orgánico y agua.
6. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la sal de adición de ácidos de los compuestos de fórmula general (VII) levorrotatorios se hace reaccionar con la base orgánica o inorgánica.
7. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la sal de adición de ácidos de los compuestos de fórmula general (VII) dextrorrotatorios se hace reaccionar con la base orgánica o inorgánica.
8. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque se utilizan, como disolventes orgánicos, alcoholes o hidrocarburos aromáticos.
9. El proceso según la reivindicación 1, que se caracteriza porque la racemización comienza a partir de una mezcla del compuesto de fórmula general (VII) levorrotatorio y el compuesto de fórmula general (VII) dextrorrotatorio.
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