ES2249352T3 - Utilizacion de olanzapina para el tratamiento de enfermedades mentalesresultantes de enfermedades cerebrovasculares. - Google Patents

Utilizacion de olanzapina para el tratamiento de enfermedades mentalesresultantes de enfermedades cerebrovasculares.

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ES2249352T3 ES01112981T ES01112981T ES2249352T3 ES 2249352 T3 ES2249352 T3 ES 2249352T3 ES 01112981 T ES01112981 T ES 01112981T ES 01112981 T ES01112981 T ES 01112981T ES 2249352 T3 ES2249352 T3 ES 2249352T3
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Abstract

Uso de olanzapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales que son consecuencia de un trastorno cerebrovascular.

Description

Utilización de olanzapina para el tratamiento de enfermedades mentales resultantes de enfermedades cerebrovasculares.
La presente invención se refiere a un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de trastornos mentales que son el resultado de un trastorno cerebrovascular.
En las enfermedades cerebrovasculares como el infarto cerebral (trombosis cerebral y embolia) y hemorragia cerebral, se produce un estado isquémico local en el cerebro que tiene como resultado un trastorno orgánico o funcional cerebral como, por ejemplo, deflujo de las células nerviosas, expansión ventricular, o similares. Por lo tanto, en los pacientes que presentan una enfermedad cerebrovascular, se desarrollará una pérdida de la función intelectual, como disminución amnésica o de la memoria, o diversos trastornos mentales como trastornos emocionales, pérdida de la espontaneidad y problemas de conducta.
Aunque se desconoce el mecanismo pato-fisiológico que conduce a los trastornos mentales como consecuencia de las enfermedades cerebrovasculares, se considera que es posible que se produzca el trastorno como consecuencia del desarrollo de una anomalía en las funciones neuronales de serotonina y dopamina intracerebrales. En este sentido, se han descrito las siguientes observaciones: la isquemia causa una mayor liberación de serotonina o dopamina, o disminuye su contenido en el cerebro (Chang y cols., J. Neurochem., 60, 1483, 1993; Luthman y cols., Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 231, 1991); aumenta o disminuye las proteínas (receptores) que reciben estos neurotransmisores y controlan la neurotransmisición (Robinson and Starkstein, J., Geriatr. Psychiatry, 22, 1, 1989; Bracha y cols., Biol. Psychiatry, 25, 265, 1989; Nagasawa y cols. J. Neurosci. Res., 33, 485, 1992). Dado que tanto los sistemas nerviosos de serotonina y dopamina centrales desempeñan según se sabe un importante papel en el desarrollo de la función emocional y mental, la disfunción de dichos sistemas parece estar relacionada con el desarrollo de trastornos mentales que son resultado de una enfermedad cerebro-vascular.
Se ha investigado la aplicación de un agente de bloqueo de dopamina-2 (un agente antipsicótico típico) como tratamiento quimioterapéutico de trastornos mentales que son consecuencia de enfermedad cerebrovascular, lo que demuestra que el agente ha sido eficaz en cierto grado en el tratamiento de conducta problemática pero, en algunos casos, ha tenido como resultado un deterioro de los trastornos emocionales, pérdida de espontaneidad y similares. Por consiguiente, el agente no constituye un agente terapéutico satisfactorio para tratar dichos estados patológicos.
Compendio de la invención
Se han llevado a cabo exhaustivos estudios dirigidos al tratamiento de diversos trastornos mentales que han llevado a un inesperado hallazgo de que la olanzapina, que puede bloquear tanto receptores de serotonina-2 como de dopamina-2 presenta un efecto muy notable en el tratamiento de trastornos mentales que son consecuencia de trastornos cerebrovasculares. La presente invención se base en dicho hallazgo.
Según esto, la presente invención proporciona el uso de olanzapina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales que son consecuencia de trastornos cerebrovasculares.
Descripción detallada de la invención
Los trastornos mentales que se pueden mejorar o sanar con el agente terapéutico de la invención, según lo esperado, incluyen conducta problemática, como conducta agresiva, excitación mental, fuga, delirio, alucinación y delusión, que se observan en pacientes con infarto cerebral, como por ejemplo después de trombosis cerebral y embolia y hemorragia cerebral; trastornos emocionales como ansiedad, tensión emocional, estado de ánimo depresivo, incontinencia emocional, irritabilidad, expresión deficiente y mal humor; y pérdida de la espontaneidad como, por ejemplo, reducción de la precisión, reducción de la expresión de deseos, reducción de iniciativa en actividades, reducción del interés en las tareas cotidianas, la diversión y el tiempo libre.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto con el que se pueden bloquear tanto los receptores de serotonina-2 como los de dopamina-2 es: Olanzapina (Drug Data Report 1992, 14 (11), EP-A-454436) y por tanto se puede utilizar de acuerdo con la presente invención.
El compuesto anterior, que es capaz de bloquear tanto receptores de serotonina como de dopamina se puede formular en preparados farmacéuticos con arreglo a cualquiera de los métodos conocidos entre los especialistas en este campo. Por ejemplo, los compuestos antes descritos se pueden combinar con los excipientes, diluyentes o vehículos habituales para formar pastillas, cápsulas, suspensiones y polvos. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes o vehículos adecuados para dichas formulaciones se incluyen los siguientes: agentes de carga y de extensión como almidón, azúcar, manitol y derivados de silicio; agentes de unión como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginato, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes de humectación como glicerol; agentes disgregantes como bicarbonato sódico; agentes de dilatación de la disolución como parafina, agentes de aceleración de la adsorción como compuestos de amonio cuaternario; detergentes como alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; vehículos adhesivos como caolín y bentonita; y agentes lubricantes como talco, calcio y estearato de magnesio y polietilen glicol sólido.
El compuesto anterior también se puede formular en forma de elixires o soluciones adecuadas para su administración oral, o como soluciones adecuadas para administración parenteral (v.g., intramuscular, subcutánea o por vía intravenosa). Por otra parte, los compuestos mencionados se pueden formular en una forma de dosis de liberación sostenida. Dependiendo de las circunstancias, se pueden diseñar los compuestos como una formulación que libera un ingrediente activo durante un período de tiempo determinado, preferiblemente, únicamente en un sitio en particular del tracto intestinal. Por ejemplo, dicha formulación se puede cubrir con un recubrimiento, una capa o una matriz protectora utilizando una sustancia de alto peso molecular o cera.
la dosis terapéutica del compuesto de la presente invención para su uso humano, que pueda bloquear tanto los receptores de serotonina -2 como los de dopamina-2, variará dependiendo de factores como son la gravedad del estado patológico del paciente, la ruta de administración y factores relacionados, y su determinación estará dentro del criterio del médico especialista. Típicamente, la dosis eficaz aceptable para un adulto es de 0,05 a 500 mg/día, más típicamente de 0,2 a 50 mg/día. Los pacientes que necesiten dicho tratamiento recibirán dicha dosis de una a 3 veces al día, o más si es necesario, durante un período de tiempo lo suficientemente prolongado como para inhibir la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, se puede administrar por vía oral SM-9018, el compuesto reivindicado en la solicitud de patente EP 96100360.5 (referencia) en una dosis comprendida entre 0,5 y 10 mg/paciente adulto/día. Más específicamente, SM-9018, cuando se administra por vía oral, se puede administrar en una dosis de 1 mg de 1 a 3 veces al día, durante aproximadamente 8 semanas, lo que puede ir seguido de un aumento de la dosis a 2 mg, si el tratamiento de 8 semanas no llegara a mejorar el estado de los pacientes.
El compuesto mencionado, que se puede utilizar en la presente invención ha sido utilizado ya como medicamento o está siendo sometido a pruebas clínicas.
El compuesto de la presente invención se administra normalmente en forma de preparado farmacéutico tal como se ha mencionado anteriormente, a pacientes que presentan trastornos mentales como resultado de trastornos cerebrovasculares. Específicamente, entre dichos pacientes se incluyen aquellos que han sufrido un infarto cerebral, como trombosis cerebral y embolia, y hemorragia cerebral, cuyos síntomas se han estabilizado durante un mes o más desde su inicio pero que, sin embargo, están padeciendo una conducta problemática como, por ejemplo, conducta agresiva, excitación mental, fuga o delirio, trastornos emocionales, como ansiedad, tensión emocional, estado de ánimo depresivo, incontinencia emocional o irritabilidad, reducción de la espontaneidad, alucinación y delusión, trastornos en el sueño o malestares somáticos como dolor de cabeza, pesadez de cabeza, malestares hipocondriacos o anorexia. El modo preferible de administración es la administración oral.
Los compuestos que se han enumerado utilizados en la presente invención se pueden preparar con arreglo a los métodos descritos en las publicaciones antes citadas. Por ejemplo, SM-9018 (referencia) se describe como compuesto Nº8 en la Solicitud de Patente Japonesa (KOKAI) Nº 12379/1887, en la página 21, y se puede preparar con arreglo a los ejemplos prácticos de dicho documento.
La presente invención quedará ilustrada con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes preparados, formulaciones y exámenes. No obstante, únicamente son representativos.
Preparado 1
Síntesis de SM-9018 (referencia)
Se calentó una mezcla de 2,37 g (8,22 mmoles) de N-(4-bromobutil)-1,2-cis-ciclohexadicarboxiimida, 1,5 g (6,84 mmol) de 1-(1,2-benciisotiazol-3-il)piperazina, 1,13 g (8,21 mmoles) de carbonato potásico, 0,113 g (0,68 mmoles) de yoduro potásico y 25 ml de dimetilformamida seca (DMF) en un baño caliente a 90-100ºC durante 7 horas con agitación. Se filtró la mezcla para eliminar los sólidos y se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo oleoso resultante (4,1 g) por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2,48 g (5,81 mmoles, 84,9%) de N-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-1,2-cis-ciclohexandicarboximida. Se convirtió a sal hidrocloruro con arreglo a un proceso convencional, se recristalizó en alcohol isopropílico para dar SM-9081 [hidrocloruro de N-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-1,2-cis-ciclohexandicarboximida]. p.f. 184-185ºC.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Utilizando los siguientes ingredientes, se formuló una cápsula de gelatina dura
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
SM-9018 (referencia) 1
Almidón, NF 0-400
Lactosa 0-400
Estearato de magnesio 0-10
Se mezclaron estos ingredientes homogéneamente, se pasaron a través de un tamiz y después se cargaron en una cápsula de gelatina dura.
Formulación 2
Pastillas
Ingredientes Cantidad (mg/cápsula)
SM-9018 (referencia) 1
Celulosa microcristalina 0-200
Dióxido de silicio 0-200
Estearato 0-5
Se mezclaron estos ingredientes homogéneamente y se comprimieron para formar pastillas.
Examen 1
Prueba clínica de SM-9018 (referencia) para determinar los trastornos mentales asociados con trastornos cerebrovasculares
Se administró SM-9018 a pacientes con infarto o hemorragia cerebral asociados a diversos trastornos mentales antes descritos para examinar si presentaban mejora de los trastornos mentales.
[1] Modo de administración
Se administró por vía oral 1 mg/dosis de SM-9018 una vez (etapa 1), dos veces (etapa II) o 3 veces al día (etapa III) durante hasta 2 semanas una vez comenzada la administración y, cuando el tratamiento fue eficaz, se continuó su administración. Cuando no se detectó ningún efecto, pero la administración no dañó a los pacientes, se aumentó la dosis del compuesto administrada a 1 mg x 2 veces /día (etapa I), 2 mg x 2 veces/día (etapa II), y 2 mg x 3 veces/día (etapa III).
[2] Períodos de administración: 8 semanas [3] Resultados de las pruebas
Se evaluó la mejora de los trastornos mentales por división en cuatro categorías, es decir 1) "excelente", 2) "moderada", 3) "ligera" o 4) "sin cambios" u otros. En las tablas 1 a 3 se resumen los resultados obtenidos "el número de pacientes pertenecientes a 1)+2) dividido por el número de pacientes examinados".
(1) Conductas problemáticas TABLA 1
Etapa I Etapa II Etapa III
Conducta agresiva 2/7 3/4 2/5
Excitación mental 2/14 4/10 3/8
Fuga 1/6 1/3 0/3
Delirio 1/4 2/5 1/4
Total conducta problemática 2/18 5/10 3/10 
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Trastornos emocionales TABLA 2
Etapa I Etapa II Etapa III
Ansiedad 3/22 4/23 6/19
Tensión emocional 2/18 3/18 5/15
Estado de ánimo depresivo 4/25 8/23 6/18
TABLA 2 (continuación)
Etapa I Etapa II Etapa III
Incontinencia emocional 2/13 3/13 2/10
Irritabilidad 4/25 5/19 5/16
Mal humor 4/18 9/21 6/16
Total trastornos emocionales 8/33 11/28 10/20 
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) Reducción de la espontaneidad TABLA 3
Etapa I Etapa II Etapa III
Reducción de precisión a influencia 5/30 6/23 3/17
Reducción de la expresión de deseos 3/29 5/23 3/16
Reducción de iniciativa en actividad 3/30 5/26 6/17
Reducción del interes en tareas cotidianas, diversión, tiempo libre 4/31 6/27 8/16
Total de pérdida de espontaneidad 4/32 8/27 9/18 
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) Valoración de mejora global final TABLA 4
Nº de pacientes examinados Valoración de la mejora
Excelente Moderada Ligera
Etapa I 35 2 5 20
Etapa II 28 3 10 8
Etapa III 20 6 7 3
De acuerdo con la evaluación global anterior, se observa una mejora evidente en los trastornos mentales, incluyendo los que se juzgaron como "ligera", en aproximadamente un 77% de los pacientes en la etapa I, aproximadamente un 75% en la etapa II y aproximadamente un 80% en la etapa III.

Claims (6)

1. Uso de olanzapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales que son consecuencia de un trastorno cerebrovascular.
2. Uso según la reivindicación 1, siendo la cantidad del compuesto que se administra de 0,2 a 50 mg/paciente adulto/día.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, siendo el trastorno cerebrovascular infarto o hemorragia cerebral.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el trastorno mental que resulta del trastorno cerebrovascular un trastorno emocional, reducción de la espontaneidad, conducta problemática, alucinación o delusión.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el trastorno mental que es consecuencia del trastorno cerebrovascular un trastorno emocional o una reducción de la espontaneidad.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el trastorno mental que resulta del trastorno cerebrovascular una reducción de la espontaneidad.
ES01112981T 1995-01-12 1996-01-11 Utilizacion de olanzapina para el tratamiento de enfermedades mentalesresultantes de enfermedades cerebrovasculares. Expired - Lifetime ES2249352T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP319195 1995-01-12
JP00319195A JP3274579B2 (ja) 1995-01-12 1995-01-12 脳血管障害に伴う精神症候治療剤

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