ES2249493T3

ES2249493T3 - Preparaciones que tienen efecto contra los sintomas alergicos y su metodo de fabricacion.

Info

Publication number: ES2249493T3
Application number: ES01997310T
Authority: ES
Inventors: Per-Olof Remberg; Lars-Olof Bjork; Thomas Hedner; Olov Sterner
Original assignee: Denovastella AB
Current assignee: Denovastella AB
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2021-11-21
Also published as: US20040052875A1; JP4780899B2; ATE303815T1; CA2427964A1; WO2002041909A1; SE517738C2; JP2004513968A; DK1335740T3; SE0004283L; DE60113291T2; US7118770B2; CN1476331A; AU2426802A; DE60113291D1; CA2427964C; SE0004283D0; EP1335740B1; CN100560084C; EP1335740A1; AU2002224268B2

Abstract

Un método para producir un preparado que tiene efecto contra los síntomas alérgicos, más particularmente un preparado el cual ha probado ser eficaz para la prevención o el alivio terapéutico o profiláctico de síntomas asociados con rinitis alérgica, afecciones asmáticas como asma bronquial, conjuntivitis alérgica, urticaria, picaduras de insecto o planta y otras enfermedades alérgicas, caracterizado porque se cuecen plantas frescas recién recolectadas de las especies de Artemisia (1), por lo cual, se destilan el vapor de agua y los aceites esenciales volátiles, se recogen dichos aceites (2), porque la masa verde residuo se calienta en agua para permitir la hidrólisis de los componentes químicos (3), y por la extracción de los componentes químicos existentes de la planta, extrayendo dichos componentes con alcohol (4) y mezclando los mismos con los aceites esenciales obtenidos mediante la destilación por arrastre de vapor de agua.

Description

Preparaciones que tienen efecto contra los síntomas alérgicos y su método de fabricación.

La presente invención se refiere a un método para producir preparados que tienen efecto contra los síntomas alérgicos, más particularmente un preparado el cual se ha probado que es eficaz para aliviar terapéuticamente y profilácticamente malestares relacionados con rinitis alérgica y afecciones asmáticas, por ejemplo, asma bronquial inducida por ejercicio o de obstrucción de vías respiratorias, conjuntivitis alérgica, urticaria y otros tipos de síntomas o trastornos alérgicos. El preparado es una medicina de remedio natural que se usa para automedicación y se puede administrar como un pulverizador nasal o mediante inhalación en vías respiratorias mediante pulverizador o polvos. El preparado también se puede preparar para la administración local en ojos o sobre piel o sobre membrana mucosa. También es posible añadir el preparado a diversos tipos de alimentos. Se ha demostrado que el preparado proporciona un buen efecto terapéutico así como profiláctico para dichas enfermedades alérgicas.

Sorprendentemente, se ha demostrado que ciertas sustancias que tienen un buen efecto contra diferentes afecciones alérgicas, incluyendo enfermedades asmáticas de las vías respiratorias superiores, se pueden extraer a partir de plantas. También se ha demostrado que los preparados producidos de acuerdo con la invención tienen efecto rápido en conjunto y prolongado. Más importante, el efecto se puede obtener ya en dos minutos. El efecto terapéutico continua durante un considerable periodo de tiempo después de que se haya administrado el preparado.

Las plantas que son pertinentes en esta relación son ciertas especies de Artemisia, en concreto Artemisia abrotanum (Abrótano macho) y otras plantas que contienen davanon, A. pallens, A. lerchiana, A. thuscula, A. rehan, A. persica, A. glabella y A. rupestris, pero también Lantana camara y Tanacetum vulgare. Una parte del extracto también se puede sustituir por extractos de otras plantas que tienen actividad espasmolítica, por ejemplo, Thymus vulgaris o Chamomilla recutita.

Ciertos problemas han aparecido en la fabricación del preparado. Anteriormente el procedimiento común había sido que se secara la planta, y que se preparara un extracto de la planta secada. Sin embargo, esto no funciona en el presente caso. También se ha demostrado que la planta debe estar relativamente tierna y que el preparado se realice a partir de plantas frescas que han sido recolectadas (en clima Escandinavo) durante Mayo-Julio. En una recolección posterior la planta crece leñosa, se pone difícil someter a extracción a la planta para obtener el preparado deseado, y proporciona un sabor amargo. Esto depende del hecho de que el contenido de aceites esenciales en la masa verde de plantas frescas es mayor que el de las plantas secadas, y que la composición de diferentes aceites esenciales en la masa verde fresca es diferente de las plantas más leñosas. Durante el trascurso del crecimiento hay un cambio de la fracción de aceite esencial que es desfavorable para este propósito. Mientras el contenido total de aceites esenciales es relativamente constante, el contenido de davanon del componente de aceite valioso disminuye mientras que el contenido de 1,8-cineol aumenta. Se han hecho intentos de usar aceite de eucalipto como fracción de aceite del preparado, el aceite de eucalipto contiene una alta cantidad de 1,8-cineol el cual es el principal componente del aceite de abrótano macho durante últimos del verano. Se ha demostrado que este preparado es ligeramente eficaz. Se puede establecer que la presencia del davanon del componente de aceite, al contrario, mejora claramente la actividad del preparado. Mientras los preparados de abrótano macho que tienen un alto contenido de davanon proporcionan un efecto completo en dos minutos, un producto correspondiente en el cual se ha sustituido el aceite por aceite de eucalipto, presenta solamente aproximadamente el 50% del efecto. También se han realizado ensayos en los cuales la parte de aceite esencial ha sido sustituida completamente por davanon.

También se ha demostrado que un extracto de solamente la masa verde de la planta no proporciona el resultado deseado, tampoco la extracción y uso de solamente los aceites esenciales de la planta proporcionan los resultados deseados. Al contrario, si, primeramente, se separan los aceites esenciales de las plantas a partir de la planta mediante destilación por arrastre de vapor de agua después de lo cual la masa verde que queda se somete a extracción con alcohol, y los aceites esenciales y los extractos de alcohol se mezclan, se obtiene un producto eficaz.

100 g de material vegetal seco de la planta de abrótano macho entera, sin la raíz, contiene los siguientes flavonoles:

-7: mg de Casticina

-5: mg de Centaureidina

-5: mg de Quercetina 3,4-dimetil éter

-5: mg de Quercetina 3,7-dimetil éter

Se han ensayado varias variantes del preparado anteriormente indicado y se demostró que la cantidad de flavonoles puede variar dentro de ciertos límites, incluso si se consideran los valores anteriormente mencionados para proporcionar los efectos óptimos:

-: Casticina 1-8 mg

-: Centaureidina 1-7 mg

-: Quercetina 3,4-dimetil éter 0,5-8 mg

-: Quercetina 3,7-dimetil éter 0,5-8 mg

No está claro porqué se obtiene un buen efecto de un preparado de los aceites esenciales añadidos a un extracto de alcohol de la masa verde residuo, pero están las siguientes hipótesis:

-: Las planta contiene flavonol glicósidos y puede ser que la fracción de flavonol de la planta necesite ser desglicosilada para llegar a ser activa;

-: La fracción de aceite obtenida a partir de plantas más tiernas, recolectadas a principios del verano, es más activa que el aceite de plantas recolectadas posteriormente;

-: El preparado debería producirse a partir de masa verde fresca ya que la fracción de aceite de la planta contiene componentes volátiles que se pierden cuando la planta se seca;

-: Hay un efecto sinergístico entre la fracción de aceite y la fracción de flavonol;

-: Es posible que el aceite esencial prepare las membranas mucosas para que los flavonoles puedan introducirse en las células y, de este modo, inducir su efecto.

Los contenidos de aceite preferidos están entre 0,2 ml y 0,0005 ml por 20 ml del producto.

Un problema adicional en la producción del preparado es que la mayoría de las propias especies de Artemisia, por ejemplo el abrótano macho, no se pueden cultivar mediante cultivo por semilla, si no que el cultivo tiene que realizarse mediante reproducción por esqueje. Sin embargo, esto proporciona la ventaja de que el material crecido llega a ser un clon de un denominado quimiotipo, que tiene una composición química definida. Se ha seleccionado un clon especial y se ha usado en los ensayos clínicos. Este clon no produce tuyona cuando crece bajo condiciones de clima Suizo.

En un estudio experimental clínico preliminar, en el cual siete personas de ensayo se sometieron, entre otras cosas, a pelo de caballo y gato, se observaron síntomas alérgicos tales como hinchazón de mucosa y moqueo. El preparado producido de acuerdo con lo anterior se administró:

1.: Antes de la provocación con alergeno, por ejemplo, de perro y gato; no se observaron síntomas alérgicos;

2.: Después de la provocación de síntomas alérgicos con pelo de caballo; los síntomas de rinitis y moqueo desaparecieron en dos minutos;

3.: En sujetos con síntomas asmáticos inducidos por ejercicio, inducidos mediante, por ejemplo, correr larga distancia; los síntomas desaparecieron y la persona de ensayo estuvo libre de los síntomas en 5-8 minutos;

4.: Para pacientes con síntomas alérgicos de los ojos, denominado conjuntivitis, también desaparecieron estos síntomas en la misma franja de tiempo.

5.: En pacientes con inflamación en membranas mucosas, tal como llagas en el labio u otras inflamaciones tales como gingivitis; se dio el alivio sustancial de los síntomas.

En todos los casos en dicho estudio preliminar se obtuvo rápidamente un efecto completo sin quedar ninguno de los síntomas. El único efecto adverso que se podría indicar era un ligero dolor de picor de corta duración en la nariz mientras se pulverizaba el preparado.

Los campos más importantes de uso para el preparado de acuerdo con la invención se pueden considerar que son el asma inducido por ejercicio, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y urticaria. Para estos trastornos o enfermedades el preparado se puede usar muy bien para automedicación. El preparado también se puede usar en la gestión terapéutica así como profiláctica de las diferentes enfermedades anteriormente mencionadas. También se ha demostrado que el preparado tiene un buen efecto sobre las picaduras de insecto de muchos tipos diferentes de insectos como mosquitos zancudos, mosquitos jején, avispas, abejas, tábanos, etc.

En diversas investigaciones científicas se ha documentado la composición química de la planta. Por tanto, la planta contiene flavonoles, los cuales presentan un efecto espasmolítico in vitro, y terpenos como cineol (compuesto antiséptico y mucolítico) así como davanon. Los estudios mencionados anteriormente representan los primeros ensayos en los cuales el preparado se ha usado contra los síntomas alérgicos in vivo así como en preparados farmacéuticos locales o zonales.

Los flavonoles representan un grupo de denominados metabolitos secundarios bien definidos, los cuales se encuentran en la mayoría de las plantas. Los flavonoles muestran variaciones en el número de grupos hidroxilo y en el grado de metilación. En las plantas, los flavonoles presentes se unen a moléculas de azúcares, pero estos productos se hidrolizan para liberar los flavonoles libres durante el procedimiento de extracción.

Los flavonoles de abrótano macho pueden inducir efectos terapéuticos significativos. Otras especies de Artemisia pueden contener flavonoles alternativos a los de abrótano macho. Se sabe, por ejemplo, que los flavonoles de la cebolla pueden inhibir la liberación de histamina, la cual podría acentuar los síntomas en una diversidad de trastornos alér-
gicos.

Más importante, la fracción de flavonol por sí misma en los extractos de abrótano macho no induce ningún efecto terapéutico perceptible en enfermedades alérgicas aunque tales preparados pueden tener una actividad espasmolítica. Además, la combinación del aceite de abrótano macho y la masa verde fresca directamente extraída tampoco tiene efectos terapéuticos, ni tampoco los preparados producidos a partir de masa verde secada y aceite de abrótano macho de plantas secadas provocan efectos terapéuticos en enfermedades alérgicas. Los extractos de masa verde fresca combinados con una fracción de aceite en la cual el davanon es el componente principal, tal como el aceite de eucalipto, muestran un efecto débil, sin embargo no hasta el punto de las propiedades terapéuticas de la combinación de extracto alcohólico de masa verde de abrótano macho y aceite de abrótano macho. Se ha demostrado que el aceite esencial de A. thuscula presenta un efecto espasmolítico en las vías respiratorias de conejillos de indias. Este efecto es dependiente del contenido de davanon en el preparado.

En el dibujo adjunto (figura única) se muestra un organigrama de un procedimiento para producir un preparado de una especie de Artemisia como A. abrotanum (abrótano macho), que tiene efecto contra los síntomas alérgicos. El proceso incluye siete etapas sucesivas:

Etapa 1

Se cuece en agua abrótano macho fresco, preferiblemente recolectado en el mes de Junio o Julio (en clima Escandinavo). Se destilan el agua y ciertos aceites volátiles, tal como se marca con la flecha en el dibujo adjunto.

Etapa 2

Se deja condensar el vapor de agua y los aceites, por lo cual, se llega a separar los aceites esenciales y se recogen para usar después.

Etapa 3

Se cuece en agua la masa verde precocida de la etapa 1 durante 5-60 minutos. Mediante dicha cocción se cambia químicamente la composición, y los flavonol glicósidos que están presentes en la planta se hidrolizan hasta flavonoles libres y azúcares.

Etapa 4

Se seca la masa verde y, a partir de entonces, se somete a extracción con alcohol. Se disuelven los flavonoles libres en el extracto alcohólico.

Etapa 5

En esta etapa los aceites esenciales, los cuales se separaron y recogieron en la etapa 2, se mezclan en el extracto alcohólico de la etapa 4.

Etapa 6

Se diluyen en agua la mezcla de los aceites esenciales de la etapa 2 y el extracto alcohólico de la etapa 4 hasta un contenido de alcohol de aproximadamente 25%, por lo cual se obtiene un producto final. Un contenido menor de alcohol reduce la solubilidad del aceite mientras que un contenido mayor de alcohol es irritante para la mucosa.

Etapa 7

Se procesa más el producto de la etapa 6 para proporcionar un preparado adecuado para, por ejemplo, el uso local y, a continuación, se envasa en un envase adecuado, por ejemplo, un recipiente de pulverización para hacer posible pulverizar el preparado dentro de la nariz o la garganta, usarlo en gotas de ojo o aplicarlo localmente en la piel, membranas mucosas o dientes, o para usarlo como aditivo en los productos alimenticios u otros productos.

En los siguientes ejemplos se usaron tres extractos diferentes: F1, un extracto concentrado que contiene 8 mg de Casticina, 7 mg de centaureidina, 8 mg de quercetina 3,4-dimetil éter y 8 mg de quercetina 3,7-dimetil éter; extracto F2, el cual es el extracto F1 diluido 1:4 con etanol al 24%; extracto F3, el cual es el extracto F1 diluido 1:10 con etanol al 24%.

Ejemplos Ejemplo 1

Mujer, 45 años de edad, enfermera. La paciente sufre de asma bronquial bajo esfuerzo físico (jogging). La paciente usó un preparado, extracto F1 de acuerdo con la presente invención (en lugar de Terbutalina (Bricanyl, Draco)). El preparado contenía 0,1 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol. El efecto completo se alcanzó en 2 minutos.

Ejemplo 2

La misma paciente usó un preparado, extracto F1 que contenía 0,2 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol. El efecto completo se obtuvo en 2 minutos, sólo ligeramente mejor o no que en el ejemplo 1 en diferentes ensayos.

Ejemplo 3

La misma paciente usó un preparado, extracto F1 que contenía 0,05 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol. Se obtuvo un efecto algo inferior que en los ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 4

La misma paciente usó un preparado, extracto F2 que contenía 0,05 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol. Se obtuvo un efecto algo inferior que en los ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 5

Un hombre, 48 años de edad, un médico de barrio, alérgico a gato, perro, polen y caballo, sufre de asma bronquial bajo esfuerzo físico (jogging). Provocación mediante agente de alergia seguida del uso de pulverizador alérgico de acuerdo con la invención después del ataque asmático. El pulverizador contenía 0,1 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol, extracto F1. El paciente llegó a estar libre de síntomas en 2 minutos.

Ejemplo 6

Se trató el mismo paciente que en el ejemplo 5 con un pulverizador de acuerdo con la invención que contenía 0,1 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol de extracto F2. Se redujeron los síntomas en 2 minutos pero el paciente no se curó completamente.

Ejemplo 7

Se trató el mismo paciente que en los ejemplos 5 y 6 con un pulverizador de acuerdo con la invención que contenía 0,1 ml de aceite esencial por 20 ml de alcohol de extracto F3. Se obtuvo cierta reducción del dolor en 5 minutos pero el paciente no se curó completamente.

Ejemplo 8

La misma persona que en los ejemplos 5-7 se tomó el mismo preparado que en el ejemplo 5 con el propósito preventivo 5 minutos antes de la provocación por alergenos. La provocación se hizo mediante pelo de caballo y gato. No se dio ningún síntoma.

Ejemplo 9

Un granjero, 54 años de edad, sufre de rinitis alérgica y picor de ojos cuando se expone a heno y a aire de establo porcino. Se tomó el preparado de acuerdo con la presente invención en lugar de terbutalina. Se tomó un preparado, con propósitos preventivos, que contenía 0,05 ml del aceite esencial por 20 ml del extracto de alcohol de F1. En 2 horas no se dieron problemas.

Ejemplo 10

El mismo paciente se administró un preparado que contenía 0,05 ml del aceite esencial de acuerdo con la invención por 20 ml de extracto de alcohol de F3. En 5 minutos se dieron ligeros problemas.

Por tanto, los anteriores ejemplos demuestran que la mayor cantidad de aceite debería no ser mayor que 0,2 ml por 20 ml del producto, y que el valor más bajo no debería ser menor que 0,0005 ml por 20 ml del producto.

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Tal como también se ha indicado anteriormente la menor y la mayor cantidad de flavonoles debería ser:

-: para Casticina 1-8 mg

-: para Centaureidina 1-7 mg

-: para quercetina 3,4-dimetil éter 0,5-8 mg

-: para quercetina 3,7-dimetil éter 0,5-8 mg

Organigrama

1.: Biomasa fresca cocida en agua

2.: Condensación. Aceites esenciales recogidos, fase acuosa descartada

3.: Cocción de masa verde residuo. Secado

4.: Extracción de biomasa seca con alcohol

6.: Dilución de mezcla aceite/extracto

7.: Envasado

Claims

1. Un método para producir un preparado que tiene efecto contra los síntomas alérgicos, más particularmente un preparado el cual ha probado ser eficaz para la prevención o el alivio terapéutico o profiláctico de síntomas asociados con rinitis alérgica, afecciones asmáticas como asma bronquial, conjuntivitis alérgica, urticaria, picaduras de insecto o planta y otras enfermedades alérgicas, caracterizado porque se cuecen plantas frescas recién recolectadas de las especies de Artemisia (1), por lo cual, se destilan el vapor de agua y los aceites esenciales volátiles, se recogen dichos aceites (2), porque la masa verde residuo se calienta en agua para permitir la hidrólisis de los componentes químicos (3), y por la extracción de los componentes químicos existentes de la planta, extrayendo dichos componentes con alcohol (4) y mezclando los mismos con los aceites esenciales obtenidos mediante la destilación por arrastre de vapor de agua.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el vapor de agua y los aceites esenciales evaporados obtenidos del primer proceso de cocción (1) se dejan condensar (2), y porque se separan de los mismos los aceites que se han recogido sobre el agua.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque una cocción secundaria (3) de la masa verde residuo se realiza bajo tales condiciones que los flavonol glicósidos, los cuales están presentes en la planta, se escinden y desglicosilan en flavonoles libres, los cuales se extraen por medio de alcohol (4).

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la extracción con alcohol (4) se realiza de manera que se extraen las sustancias no volátiles de la masa verde.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque la mezcla (5) del extracto alcohólico (4) y los aceites esenciales recogidos se diluyen hasta un contenido de alcohol de 0-40%, preferiblemente aproximadamente 25%.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la mezcla diluida del extracto alcohólico (4) y los aceites esenciales recogidos (2) se procesan y se envasan como un pulverizador o polvo nasal o de garganta, o como una composición local para usar en ojos o sobre la piel, sobre membranas mucosas o dientes, o se usa como aditivo en otros productos de administración.

7. Un preparado que tiene efecto contra síntomas alérgicos y preparado de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque el preparado se obtiene a partir de plantas frescas recién recolectadas que comprenden especies de Artemisia, en concreto Artemisia abrotanum (abrótano macho) u otras plantas que contienen davanon como A. davana, A. pallens, A. lerchiana, A. thuscula, A. rehan, A. persica, A. glabella, A. rupestris, Lantana camara y Tanacetum vulgare, y que comprenden una mezcla de aceites esenciales volátiles extraídos con vapor de la planta en una primera etapa del proceso y aceites no volátiles y flavonoles extraídos en una segunda etapa del proceso, o en el cual el extracto de etanol se sustituye por sustancias de otras plantas con propiedades espasmolíticas o antialérgicas.

8. Un preparado de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el preparado comprende además davanon y al menos alguna porción de cineol.

9. Un preparado de acuerdo con la reivindicación 7 ó 8, caracterizado porque las plantas origen consisten en Artemisia abrotanum (abrótano macho) u otras plantas que contengan davanon.