ES2249718T3 - Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso. - Google Patents

Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso.

Info

Publication number
ES2249718T3
ES2249718T3 ES03729243T ES03729243T ES2249718T3 ES 2249718 T3 ES2249718 T3 ES 2249718T3 ES 03729243 T ES03729243 T ES 03729243T ES 03729243 T ES03729243 T ES 03729243T ES 2249718 T3 ES2249718 T3 ES 2249718T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
radicals
atoms
unsaturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03729243T
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Roland Grandel
Wilfried Braje
Thomas Subkowski
Reinhold Muller
Wolfgang Wernet
Karla Drescher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2249718T3 publication Critical patent/ES2249718T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Compuestos de la **fórmula**, en la cual A significa un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono o un anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, y X1 significa S, O y NH, y R1 significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo ramificado y no ramificado de C1-C6, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, o O-C1-C4- alquilo, donde R11 y R12, independientemente uno de otro significan hidrógeno o alquilo de C1-C4, y R13 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y B significa un anillo mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi o tri-cíclico, insaturado, saturado o parcialmente insaturado, que tiene como máximo 14 átomos de carbono y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0 a 2 átomosde azufre, donde el respectivo anillo puede estar adicionalmente substituido por un R4 y como máximo 3 radicales R5 diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto, sulfonas o sulfóxidos, o significa un radical Lv-Y-Mw.

Description

Derivados de dibenzodiazepina, su preparación y uso.
La presente invención se relaciona con derivados de dibenzodiazepina, con su preparación y su uso, en calidad de inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la preparación de fármacos.
La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), o, como también es llamada, poli(ADP-ribosa) sintasa (PARPS), es una enzima reguladora que se encuentra en los núcleos de la célula (K: Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Se supone que la PARP juega un papel en la reparación de la ruptura del ADN (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). El daño a, o la ruptura en, las hebras de ADN activan la enzima de PARP la cual, cuando está activada, cataliza la transferencia de ADP-ribosa a partir de NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Al mismo tiempo, la nicotinamida se libera a partir de NAD (dinucleótido de nicotinamida adenina). Otras enzimas reconvierten entonces nicotinamida en NAD en un proceso que consume ATP como fuente de energía. De acuerdo con esto, una activación alta de PARP resultaría en un alto consumo de ATP de una manera no fisiológica, lo cual conlleva, en el caso extremo, a un daño celular y a la muerte de la célula.
Se conoce que los radicales libres, tales como el anión superóxido, NO y el peróxido de hidrógeno pueden originar un daño en el ADN de las células y de esta manera activar PARP. La formación de grandes cantidades de radicales libres se observa en un número de estados patofisiológicos y se supone que esta acumulación de radicales libres conlleva o contribuye al daño observado de células y órganos. Estos estados patofisiológicos incluyen, por ejemplo, estados isquémicos de órganos como en el infarto cardíaco o en la apoplejía (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683), o en la isquemia de los riñones o algún otro daño de reperfusión tal como ocurre, por ejemplo, siguiendo la lisis del infarto cardiaco. (ver arriba: C. Thiemermann et al.). En consecuencia, la inhibición de la enzima PARP podría ser un medio de prevención, por lo menos parcial, o de alivio de este daño. Los inhibidores PARP podrían consecuentemente constituir un principio de terapia novedoso para el tratamiento de un número de enfermedades.
La enzima PARP ejerce una influencia en la reparación del daño en el ADN y podría consecuentemente también jugar un papel en la terapia de enfermedades de cáncer, puesto que se ha observado una alta actividad potencial más alta hacia el tejido tumoral en combinación con las substancias citoestáticamente activas (G. Chen et al. Cancer Chemo. Parmacol. 1988, 22, 303).
Ejemplos no limitantes de tumores son la leucemia, los glioblastomeros, los linfomas, los melanomas y los carcinomas mamarios y cervicales.
Se ha encontrado además que los inhibidores PARP son capaces de exhibir un efecto inmunodepresivo (D.Weltin et al., Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
También se ha descubierto que la PARP está involucrada en desórdenes inmunológicos o enfermedades, tales como la artritis reumática y el choque séptico, en las cuales el sistema inmune juega un papel importante y que los inhibidores de PARP son capaces de exhibir un efecto benéfico sobre el curso de la enfermedad (H. Kröger et al. Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
Dentro del significado de esta invención, se entiende a la PARP como isoenzimas de la enzima PARP descrita arriba.
Además, el inhibidor de PARP 3-aminobenzamida mostró efectos protectores en un modelo de choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
También hay indicaciones experimentales de que los inhibidores de la enzima PARP podrían ser de utilidad como medio en el tratamiento de la diabetes mellitus (V. Burkart et al. Nature Med. 1999, 5, 314-319).
Indicaciones experimentales también muestran que los inhibidores de la PARP podrían ser útiles como medio de tratamiento de las infecciones virales, en particular de las infecciones con retroviruses (J.A. Gäken et al. J. Virol. 1996, 70, 3992-4000; M. Kameoka et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 285-9).
Las dibenzodiazepinas y las dibenzodiazepinonas y sus derivados son una clase química que ha sido usada con frecuencia en la síntesis orgánica. Sin embargo, los derivados de estos compuestos que adicionalmente tienen un anillo de imidazol pegado, es decir las imidazodibenzodiazepinonas, no han sido descritos.
Los compuestos de acuerdo con esta invención, de la fórmula general I, no han sido descritos hasta ahora y son consecuentemente novedosos.
Además, se ha encontrado, sorpresivamente, que los derivados de dibenzodiazepina que tengan un anillo pegado son inhibidores efectivos de la enzima PARP.
La presente invención describe derivados novedosos de dibenzodiazepina de la fórmula general I que son inhibidores potentes de PARP.
La presente invención se relaciona con derivados de dibenzodiasepina de la fórmula general I
1
en la cual
A puede ser un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono, un anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5 átomos de carbono y de 0 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0 a 2 átomos de azufre, y
X^{1} puede ser S, O y NH, y
R^{1} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo ramificado y no ramificado de C_{1}-C_{6}, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, o alquilo de O-C_{1}-C_{4}, donde R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro significan hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, y R^{13} significa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquilfenilo de C_{1}-C_{4} o fenilo, y
B puede significar un anillo mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 14 átomos de carbono y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0 a 2 átomos de azufre, los cuales son en cada caso adicionalmente substituidos por un R^{4} y como máximo 3 radicales R^{5} diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto, sulfonas o sulfóxidos, o significa un radical Lv-Y-Mw, en el cual
L
puede ser una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada saturada o insaturada de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo puede ser substituido por uno o dos radicales R^{4} y como máximo dos radicales diferentes o idénticos R^{5}, y
M
posee, independientemente de L, el mismo significado que L, y
Y
significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado de C1-C6, un alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
v
puede significar 0 y 1, y
w
puede ser 0 y 1, y
R^{4} significa hidrógeno y -(D)_{p}-(E)_{s}-(F1)_{q}-G1-(F2)_{r}-G^{2}-G^{3}, donde
D es S, NR^{43} y O,
E es fenilo
2 
\vskip1.000000\baselineskip
y
X^{4} puede significar S, O o NH, y
F^{1} puede ser una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada, saturada o insaturada de desde 1 hasta 8 átomos de carbono y
F^{2} posee el mismo significado que F1, independientemente de F^{1},
G^{1} significa un enlace o puede significar un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y desde o hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de oxígeno y/o de 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales en cada caso están adicionalmente substituidos por 3 radicales R^{5} como máximo idénticos o diferentes, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener también uno o dos grupos =O, y
G^{2} significa NR^{41}R^{42} y
3
4
o un enlace, y
G^{3} puede significar un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales en cada caso están adicionalmente substituidos por 3 radicales R^{5}, como máximo, diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden también tener uno o dos grupos =O, significa hidrógeno y
p
puede significar 0 y 1, y
s
puede significar 0 y 1, y
q
puede ser 0 y 1, y
r
puede ser 0 y 1, y
R^{41} puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C6, donde cada átomo de carbono puede adicionalmente tener hasta 2 radicales R^{6}, fenil, los cuales pueden adicionalmente tener como máximo 2 radicales R^{6}, y (CH_{2})t-K, y
R^{42} puede ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-R^{8}, -(C=NH)-R^{8} y (C=NH)-NHR^{8}, y
R^{43} puede ser hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}, y
t puede ser 1, 2, 3 o 4, y
K puede ser NR^{11}R^{12}, alquilfenilo de NR^{11}-C_{1}-C_{4}, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homo piperidina, piperazina, la cual puede estar adicionalmente substituida por un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, y homopiperazina, la cual puede estar adicionalmente substituida por un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, y
R^{5} puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, C1-C4-alquilo-CO-NH-R^{13}, COR^{8}, C0-C4-alquilo-O-CO-R^{13}, alquilfenilo de C1-C4, fenilo, CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo y alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado, O-C1-C4-alquilo o S-C1-C4-alquilo donde cada átomo de C de las cadenas alquílicas pueden tener hasta dos radicales R^{6} y las cadenas de alquilo pueden ser también insaturadas, y
R^{6} puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13} o O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
R^{7} puede ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido por hasta dos radicales R^{71}, y una amina NR^{11}R^{12} o una amina saturada cíclica que tiene desde 3 hasta 7 miembros que pueden estar adicionalmente substituidos por una radical alquilo de C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede adicionalmente estar substituida por un radical alquilo de C1-C6, y donde los radicales R^{11}, R^{12} y R^{13} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden, independientemente uno del otro, adoptar el mismo significado que R^{1}, y
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{71} puede ser OH, alquilo de C_{1}-C_{6}, O-C_{1}-C_{4}-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{8} puede ser alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, fenilo o alquilfenilo de C_{1}-C_{4}, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido hasta por dos radicales R^{81}, y
R^{81} puede ser OH, alquilo de C_{1}-C_{6}, O-C1-C4-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{9} puede ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquilfenilo de C_{1}-C_{4}, CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilfenilo, CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo, SO_{2}-fenilo, COR^{8} y fenilo, donde los anillos fenilo pueden estar adicionalmente substituidos por hasta dos radicales R^{91}, y
R^{91} puede ser OH, alquilo de C_{1}-C_{6}, O-C_{1}-C_{4}-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y también sus formas tautoméricas y posibles formas enantionméricas y diastereoméricas y sus precursores de medicamentos.
Se da preferencia a compuestos de la fórmula I donde
A representa un anillo benzoico,
X representa O, y
R^{1} es hidrógeno.
Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, como se ha indicado arriba, en la cual B pueda significar un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono, un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 14 átomos de carbono y desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales están en cada caso substituidos adicionalmente por un R^{4} y cuanto mucho por 3 radicales R^{5} diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o de azufre pueden tener también uno o dos grupos =O.
Los siguientes radicales son particularmente preferidos para B: B fenilo, ciclohexilo, piperidina, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol, naftaleno, piperazina, quinolina o pirazina, cuyos radicales pueden adicionalmente estar substituidos por un R^{4} o a lo mucho 2 R^{5}.
Se le da preferencia particular a los compuestos de la fórmula I donde R^{4} signifique D_{0.1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3} donde G^{3} es hidrógeno, y D significa O y NR^{43}, donde R^{43} es hidrógeno y alquilo de C1-C3, y
F^{1} significa alquilo de C2-C4.
Similarmente se da preferencia a compuestos de la fórmula I, donde
R^{4} significa G^{1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3} donde G^{3} es hidrógeno, y
F^{1} significa alquilo de C1-C2.
Se da una preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I, donde
R^{4} significa G^{1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3} donde G^{3} es hidrógeno, y
G1 significa imidazol o pirrol los cuales en cada caso pueden estar adicionalmente substituidos por 3 radicales R^{5}, cuando mucho, diferentes o idénticos, y
F^{1} significa alquilo de C1-C2.
Similarmente se da preferencia a compuestos de fórmula tal como se indicó arriba en la cual
B significa un radical Lv-Y-Mw en el cual
L
puede ser una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada, saturada o insaturada, de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo de carbono puede estar substituido por uno o dos radicales R^{4} y cuando mucho dos radicales R^{5} diferentes o idénticos, y
M
independientemente de L, posee el mismo significado que L, y
Y
significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado, alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
v
puede significar o y 1, y
w
puede significar 0 y 1.
De éstos se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I donde L puede ser una cadena de carbono de desde 1 hasta 8 átomos de C, cuya cadena contiene al menos un enlace triple, donde los átomos de carbono de la cadena pueden estar substituidos por uno o dos radicales R^{4} y cuando mucho dos radicales R^{5} diferentes o idénticos y
V significa 1, y
W puede significar 0 y 1.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diastereomeros.
Si se desean compuestos enantioméricamente puros, éstos pueden ser obtenidos, por ejemplo, llevando a cabo una clásica resolución racémica de los compuestos de la fórmula I, o de sus intermediarios, usando una base, o un ácido, óptimamente activa apropiada.
Las cadenas de alquilo pueden en cada caso estar ramificadas o no ramificadas. Se prefieren las cadenas no ramificadas.
La invención también está relacionada con compuestos que son mesómeros o tautómeros de los compuestos de la fórmula I.
La invención además está relacionada con sales toleradas fisiológicamente de los compuestos I que pueden ser obtenidos mediante reacción de los compuestos I con una base o un ácido apropiados. Ejemplos de ácidos y bases apropiados están listados en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de drogas], 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. éstos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico, ácido fumárico, etc., o hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y Tris, respectivamente.
Se entiende como precursores de drogas aquellos compuestos que se metabolizan en compuestos de la fórmula general I in vivo. Típicos precursores de drogas son fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres y otros.
La preparación de derivados de dibenzodiazepinas I de acuerdo con la invención se ha resumido en el esquema de síntesis I
5
La condensación del aldehído II con diaminas III resulta en la dibenzodiazepina I, siendo la reacción llevada a cabo preferiblemente en solventes polares, tales como el etanol o la dimetilformamida, en la presencia de ácidos añadidos, tal como el ácido acético, a elevada temperatura, por regla general a 80-120ºC. es benéfico para la reacción si se añaden agentes oxidantes, tales como soluciones acuosas de sales de cobre II. El intermediario imina puede ser oxidado usando derivados de quinona.
Los compuestos III se sintetizan, como se muestran en el esquema 2, haciendo reaccionar un éster nitrobenzóico IV substituido, en el cual R^{2} significa alquilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, con una diamina apropiada, a temperatura desde 100ºC hasta 150ºC, preferiblemente a desde 110ºC hasta 130ºC, en particular a cerca de 120ºC, y posteriormente hidrogenando en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio al 10% o carbón activado.
\global\parskip0.990000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de dibenzodiazepian substituidos I que están contenidos en la presente invención son inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
El efecto inhibitorio de los derivados de la dibenzodiazepina substituidos I puede ser determinado usando una prueba de enzima que ya es conocida en la literatura, con un valor Ki que se determina como el criterio de actividad. De esta manera los derivados de la dibenzodiazepina I fueron evaluados en su efecto inhibitorio sobre la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
Los derivados de la dibenzodiazepina substituidos de la fórmula general I constituyen inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), o poli (ADP/ribosa) sintasa (PARS), como también es denominada, y puede consecuentemente ser usada para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que están asociadas con una actividad incrementada de estas enzimas.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados para producir fármacos para el tratamiento de daños que sobrevienen después de las isquemias, y para la profilaxis cuando se esperan isquemias en diferentes órganos.
Los presentes derivados de dibenzodiazepina de la fórmula general I pueden, de acuerdo con esto, ser usados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, y daño neuronal, particularmente aquel que ocurre después de la isquemia, traumas, tales como el trauma craneocerebral, hemorragias masivas, sangrado subaracnoidico y apoplejía, y de enfermedades neurodegenerativas, tales como la demencia por infarto múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, y de epilepsias, en particular de ataques epilépticos, tales como petit mal (pequeño mal) y ataques tonic-clonic (convulsiones de gran mal) y ataques parciales epilépticos, tales como lóbulos temporales y ataques parciales complejos, y, además, para el tratamiento y la profilaxis de daños al corazón después de las isquemias cardiacas y daño a los riñones que siguen a las isquemias renales, por ejemplo, de insuficiencia renal aguda, de daño causado por terapias medicinales, como en el caso del tratamiento de ciclospirina, de daño renal agudo o de daño que ocurre durante o después de un transplante de riñón. Los compuestos de la fórmula general I pueden además ser usados para el tratamiento del infarto agudo del miocardio y daño que ocurre durante y después de su lisis medicinal o mecánica (por ejemplo, usando TPA, reteplasa o estreptokinasa, o usando mecánicamente un láser o rotablator) y microinfartos, por ejemplo durante y después de reemplazar un válvula del corazón, de aneurismas o de transplante de corazón. Los presentes derivados de debenzodiazepina también pueden ser usados para el tratamiento de revascularización de arterias coronarias críticamente obstruidas, por ejemplo en asociación con PCTA y operaciones bypass, y arterias periféricas críticamente obstruidas, por ejemplo arterias de la pierna. Además, los derivados de dibenzodiazepina I pueden ser usados para tratamiento de tumores y sus metástasis, y pueden ser usados para tratamiento de enfermedades inmunológicas, tales como inflamaciones y enfermedades reumáticas, tales como artritis reumática, y también para tratamiento de diabetes mellitus, para tratar sepsis y fallas multiorgánicas, por ejemplo en asociación con el choque séptico, y para tratar ARDS (síndrome agudo de distensión respiratoria). Adicionalmente, los derivados de dibenzodiazepina I pueden ser empleados para tratar enfermedades virales, en infecciones particulares con retrovirus, tales como
VIH.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos I en adición a los auxiliares farmacéuticos de costumbre.
Para uso externo local, por ejemplo en polvos, ungüentos o pulverizados, los compuestos activos pueden estar presentes a la concentración de costumbre. Como regla, los compuestos activos están presentes en una cantidad de desde 0,001 hasta 1% en peso, preferiblemente de desde 0,001 hasta 0,1% en peso.
Para uso interno, las preparaciones se administran en dosis individuales. En una dosis individual, se administran desde 0,1 hasta 100 mg por kg de peso corporal. Las preparaciones pueden ser administradas a diario, en una o más dosis dependiendo de la severidad de las enfermedades.
En adición al compuesto activo, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden las substancias vehículos y los diluyentes de costumbre que son apropiados para el modo deseado de administración. Para uso externo local, es posible usar substancias auxiliares empleadas en la industria farmacéutica, tales como etanol, isopropanol, aceite de castor etoxilado, aceite de castor etoxilado hidrogenado, ácido poliacrílico, glicol polietilénico, estearato de glicol polietilénico, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, vaselina y lanolina. Lactosa glicol polipropilénico, etanol, talco, almidón y polivinilpirrolidona son, por ejemplo, adecuados para uso inter-
no.
Antioxidantes, tales como tocoferol e hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado, aditivos para mejorar el sabor, estabilizadores, emulsificantes y lubricantes también pueden estar presentes.
Las substancias comprendidas en la preparación, adicionalmente al compuesto activo, y también las substancias que se usan en la producción de preparaciones farmacéuticas son inocuas desde el punto de vista toxicológico, y compatibles con el compuesto activo dado. Las preparaciones farmacéuticas se producen a la manera de costumbre, por ejemplo mezclando el compuesto activo con las substancias vehículo y los diluyentes de costumbre.
Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en una variedad de modos de administración, por ejemplo oralmente, parenteralmente, tal como por medio intravenoso mediante infusión, subcutáneamente, intraperitonealmente y tópicamente. Así, las posibles formas de preparación son tabletas, emulsiones, soluciones para infusión e inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y pulverizados.
Ejemplo farmacológico
Inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30)
Un plato de microtítulo de 96 depósitos (Flacon) se recubre con histonas (tipo II-AS: SIGMA H7755). Para esto, se disuelven las histonas a una concentración de 50\mug/ml en un buffer (solución tampón) carbonatada (0,05M NaHCO_{3}; pH 9.4). Los depósitos de los platos de microtítulo son incubados durante una noche con 100 \mul de solución de histona en cada caso. Después de esto, la solución de histona se retira y los depósitos individuales se incuban a temperatura ambiente de habitación por 2 horas, con 200 \mul de una solución al 1% de BSA (albúmina de suero bovino) en un buffer de carbonato. Los platos se lavan luego tres veces con un buffer para lavar (0.05% Tween 10 en PBS). Para la reacción enzimática, se preincuban 50 \mul de la solución reactiva (5 \mul del buffer reactivo (1M Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0.5 \mul de PARP (c = 0.22 \mug/\mul), 4 \mul de ADN activado (SIGMA D-4522, 1 mg/ml en agua), 40.5 \mul de H_{2}O) por depósito, durante 10 minutos con 10 \mul de una solución inhibitoria. La reacción enzimática se inicia añadiendo 40 \mul de una solución substrato (4 \mul de buffer reactivo (ver arriba), 8 \mul de solución de NAD (100 \muM en H_{2}O), 28 \mul de H_{2}O). el tiempo de reacción de veinte minutos a temperatura ambiente de habitación, la reacción se detiene lavando tres veces con el buffer para lavar (ver arriba). El plato es incubado luego durante una hora, a temperatura ambiente de habitación, con un anticuerpo específico anti-poli-ADP-ribosa. El anticuerpo empleado fue un anticuerpo monoclonal "10H" anti-poli(ADP-ribosa) (Kawamaitsu H et al. (1984) Anticuerpos monoclonales a la poly(ribosa de adenosina difosfato) reconocen estructuras diferentes. Biochemistry 23, 3771-3777). También se pueden usar anticuerpos policlonales.
Los anticuerpos fueron empleados en una dilución 1:5000 en un buffer de anticuerpo (1% BSA in PBS; 0.05% Tween 20).
Después de que el anticuerpo se había lavado tres veces con el buffer para lavar, siguió luego una incubación de una hora a temperatura ambiente de habitación con un anticuerpo secundario. En este caso, se usó un anti-ratón acoplado a peroxidasa IgG (Boehringer Mannheim) para el anticuerpo monoclonal y fue usado un anti-conejo acoplado a peroxidasa IgG (SIGMA A-6154) para el anticuerpo de conejo, en cada caso en una dilución 1:10,000 en un buffer de anticuerpo. Después de que el plato se había lavado tres veces con un buffer de lavado, la reacción de color fue llevada a cabo, a una temperatura ambiente de habitación por aproximadamente 15 minutos, usando 100 \mul de reactivo de color (SIGMA, TMB readymix, T8540)/depósito. La reacción de color se detiene adicionando 100 \mul de 2M H_{2}SO_{4}. Después de esto, inmediatamente tiene lugar una medición (450 nm en contraste con 620 nm; "Easy Reader" ELISA plate reader EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). El valor IC_{50} de un inhibidor que está siendo medido es la concentración del inhibidor a la cual hay un cambio de medio máximo en la concentración de color.
Ejemplos Ejemplo 1 1-Fenilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6 (7H)-ona a) 4-Nitro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
18 g de metil 2-cloro-3-nitrobenzoato, 35 g de 1,2-diaminobenceno y 23 g de carbonato de potasio se calientan con reflujo durante 4 horas en 400 ml de dimetilformamida. Después de que la reacción se ha completado, se revuelve la mezcla reactiva dentro de 2 l de agua. El precipitado resultante es separado por filtración, lavado con agua y secado en una estufa de secado por vacío. Se obtienen 11,1 g de producto.
b) Dihidrocloruro de 4-Amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-ona
11 g del producto 1a se introducen inicialmente dentro de 800 ml de dimetilformamida y se hidrogenan en presencia de 1 g de Pa al 10% sobre carbón activado.
Después de que la reacción ha llegado a su fin, se retira el catalizador por medio de filtración. El filtrado es concentrado en vacío.
Se añaden 50 ml de ácido hidroclórico isopropanólico 6M, calentado hasta ebullición, a una solución del residuo. El cultivo de cristales que se obtiene después de enfriar es separado mediante filtración y secado en una estufa de secado al vacío. Se obtienen 10 g de producto.
c) 1-Fenilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
una solución de 1,5 g del producto 1b y 0,8 g de acetato de sodio en 120 ml de metanol es revuelto por 30 minutos a temperatura ambiente de habitación. Se añade ácido acético glacial a la solución, después de lo cual se añade goteando una solución de 0,7 g de benzaldehído en 25 ml de metanol. La mezcla reactiva es calentada con reflujo por 3 horas. Después de que la mezcla se ha enfriado, se añade goteando una solución de 1,5 g de acetato de cobre II en 100 ml de agua. La mezcla reactiva se calienta con reflujo por 2 horas. Después de que la reacción ha llegado a su fin, la mezcla se vierte sobre 100 ml de agua amoniacal. El producto se extrae con acetato etílico. Después de que el solvente se ha retirado en vacío, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de gel sílice. Se obtienen 0,52 g de producto.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.6 (1H), 6.9 (1H), 7.3-8.0 (9H), 10.3 (1H).
Ejemplo 2 1-[4-(4-Metilpiperazin-1-ilo)fenil]benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro de 4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona y 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehido en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 2.2 (3H), 2.45 (2H), 3.25 (2H), 6.7-8.9 (11H), 10.3 (1H).
Ejemplo 3 1-{4-[2-N,N-Dietilaminoet-1-iloxi]fenilo}benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro de 4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona y 4-[2-N,N-dietilaminoet-1-iloxi]benzaldehido en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 0.95 (6H), 2.55 (4H), 2.8 (2H), 4.1 (2H), 6.7 (1H), 6.9 (1H), 7.0-8.0 (9H), 10.3 (1H).
Ejemplo 4
1-[4(1H-Imidazol-1-il)fenil]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro de 4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona y 4-(1H-imidazol-1-ilo)benzaldehído en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.7 (1H), 6.9 (1H), 7.15 (1H), 7.2 (1H), 7.4 (1H), 7.45 (1H), 7.8-8.0 (7H), 8.45 (1H), 10.3 (1H).
Ejemplo 5 1-(1-n-Propilpiperidin-4-ilo)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto es obtenido a partir de dihidrocloruro de 4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona y 1-n-propilpiperidina-4-carboxaldehído en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 0.9 (3H), 1.7 (2H), 2.2-2.4 (4H), 2.9-3.2 (4H), 3.55 (2H), 3.7 (1H), 7.2-7.5 (5H), 7.9 (2H), 10.2 (1H), 10.8 (1H).
Ejemplo 6 1-Indol-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro de 4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona e indol-3-carboxaldehido en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.85 (1H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.2 (2H), 7.4 (2H), 7.5 (1H), 7.8 (2H), 7.9 (2H), 10.25 (1H).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados en analogía con el método descrito arriba:
1. 1-(4(4-n-Propilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
2. 1-(4(4-Isopropilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
3. 1-(4(4-Benzilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
4. 1-(4(4-n-Butilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
5. 1-(4(4-Etilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
6.1-(4(2-N,N-Dimetilaminoet-1-iloxi)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
7. 1-(4-(2-Pirrolidin-1-ilet-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
8. 1-(4-(2-Piperazin-1-ilet-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
9.1-(4-(2-(4-Metilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
10.1-(4-(2-(4-Propilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
11.1-(4-(2-(4-Etilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
12. 1-(4-(2-(4-Bencilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
13. 1-(4-(2-(4-Acetamidopiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
14. 1-(4-(2-(4-Benzamidopiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-
ona
15. 1-(4(4-Metilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
16. 1-(4(4-Bencilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
17. 1-(4(4-n-Butilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
18. 1-(4(4-Etilhomopiperazin-1-ilo)fenilo)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
19. 1-(4(Pirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
20. 1-(4(3-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
21. 1-(3(3-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
22. 1-(4(3-Trifluoroacetamidometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
23. 1-(4(2-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
24. 1-(4(3-Formilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
25. 1-(4-Metoxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
26. 1-(4-Clorofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
27. 1-(4-Aminofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
28. 1-(4-Isopropilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
29. 1-(3-Clorofenil)-5,6-dihidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona
30. 1-(3-Metilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
31. 1-(3-Fenilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
32. 1-(3-Isopropilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
33. 1-(3-Fluorofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
34. 1-Piperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
35. 1-(1-Etilpiperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
36. 1-(1-Isopropilpiperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
37. 1-Piridin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
38. 1-Piridin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
39. 1-Piridin-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
40. 1-[6-(1H-Imidazol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
41. 1-[6-(2-N,N-Dimetilamino-et-1-ilmetilamino) piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6
(7H)-ona
42. 1-[6-(Pirrol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
43. 1-[6-(3-Aminometilpirrol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
44. 1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
45. 1-Tien-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
46. 1-Indol-5-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
47. 1-Indol-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
48. 1-Quinolin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
49. 1-Isoquinolin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
50. 1-Quinoxalin-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
51. 1-Naft-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
52. 1-(2-N,N-Dimetilaminoeti-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
53. 1-(2-N,N-Dietilaminoet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
54. 1-(2-Piperidin-1-ilet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
55. 1-(2-Pirrolidin-1-ilet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
56. 1-(3-N,N-Dimetilaminoprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
57. 1-(3-N,N-Dietilaminoprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
58. 1-(3-Piperidin-1-ilprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
59. 1-(3-Pirrolidin-1-ilprop-1-ilamino)fenil)benzo [b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
60. 1-Ciclohexilbenzo[b]imidazo[4,5,1-j k] [1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
61. 1-(cis-4-Aminociclohex-1-il)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
62. 1-(4-Metoxiciclohex-1-il)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
63. 1-(3-Aminofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
64. 1-(4-N,N-Dietilaminometilfenil)benzo-[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
65. 1-(4-(2-N,N-Dietilaminoet-1-il)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
66. 1-(4-Hidroxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
67. 1-(4-Pirrolidinemetilfenil)benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
68. 1-(2-Metiltiofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
69. 1-(4-Carboxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
70. 1-(3, 5-bis (Trifluorometil)fenil)benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
71. 1-(4-tert-Butilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
72. 1-(3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil) benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula I
7
en la cual
A significa un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono o un anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, y
X^{1} significa S, O y NH, y
R^{1} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo ramificado y no ramificado de C1-C6, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, o O-C1-C4-alquilo, donde R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro significan hidrógeno o alquilo de C1-C4, y R^{13} significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
B significa un anillo mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi o tri-cíclico, insaturado, saturado o parcialmente insaturado, que tiene como máximo 14 átomos de carbono y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0 a 2 átomos de azufre, donde el respectivo anillo puede estar adicionalmente substituido por un R^{4} y como máximo 3 radicales R^{5} diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto, sulfonas o sulfóxidos, o significa un radical Lv-Y-Mw, en el cual
L
significa una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada saturada o insaturada de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo puede ser substituido por uno o dos radicales R^{4} y como máximo dos radicales diferentes o idénticos R^{5}, y
M
posee, independientemente de L, el mismo significado que L, y
Y
significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado de C1-C6, un alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
v
significa 0 y 1, y
w
significa 0 y 1, y
R^{4} significa hidrógeno y -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-G2-G3, donde
D es S, NR^{43} y O,
E es fenilo,
8
X^{4} significa S, O o NH,
F^{1} significa una cadena de carbonos, recta o ramificada, saturada o insaturada, de desde 1 hasta 8 C átomos,
F^{2} independientemente de F^{1}, posee el mismo significado que F^{1},
G^{1} significa un enlace, un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y desde o hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de oxígeno y/o de 0 hasta 2 átomos de azufre, donde el respectivo anillo puede estar adicionalmente substituido por 3 radicales R^{5} como máximo, idénticos o diferentes, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener también uno o dos grupos =O, y
G^{2} significa NR^{41}R^{42}, y
9
10
o un enlace, y
G^{3} significa un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y/o desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, donde el respectivo anillo puede estar adicionalmente substituido por 3 radicales R^{5}, como máximo, diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden también tener uno o dos grupos =O, o significa hidrógeno y
p
significa 0 ó 1, y
s
significa 0 ó 1, y
q
significa 0 ó 1, y
r
significa 0 ó 1,
R^{41} significa hidrógeno, alquilo de C1-C6, donde cada átomo de carbono puede adicionalmente tener hasta 2 radicales R^{6}, fenilo, los cuales pueden adicionalmente tener como máximo 2 radicales R^{6}, y (CH_{2})t-K, y
R^{42} significa hidrógeno, alquilo de C1-C6, -CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-R^{8}, -(C=NH)-R_{8} y (C=NH)-NHR^{8}, y
R^{43} significa hidrógeno y alquilo de C1-C4, y
t significa 1, 2, 3 ó 4,
k significa NR^{11}R^{12}, alquilfenilo de NR^{11}-C1-C4, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, la cual puede estar adicionalmente substituida por un radical alquilo de C1-C6, y homopiperazina, la cual puede estar adicionalmente substituida por un radical alquilo de C1-C6,
R^{5} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, C1-C4-alquilo-CO-NH-R^{13}, COR^{8}, C0-C4-alquilo-O-CO-R^{13}, alquilfenilo de C1-C4, fenilo, CO_{2}-C1-C4-alquilo y alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado, O-C1-C4-alquilo o S-C1-C4-alquilo donde cada átomo de C de las cadenas alquílicas puede tener hasta dos radicales R^{6} y las cadenas de alquilo pueden ser insaturadas,
R^{6} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13} o O-C1-C4-alquilo,
R^{7} significa hidrógeno, alquilo de C1-C6, fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar adicionalmente substituido por hasta dos radicales R^{71}, y una amina NR^{11}R^{12} o una amina saturada cíclica que tiene desde 3 hasta 7 miembros que pueden estar adicionalmente substituidos por una radical alquilo de C1-C6, y homopiperazina que puede adicionalmente estar substituida por un radical alquilo de C1-C6, donde los radicales R^{11}, R^{12} y R^{13} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden, independientemente uno del otro, adoptar el mismo significado que R^{1}, y R^{71} significa OH, alquilo de C1-C6, O-C1-C4-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{8} significa alquilo de C1-C6, CF_{3}, fenilo o alquilfenilo de C1-C4, donde el anillo puede estar adicionalmente substituido hasta por dos radicales R^{81}, y
R^{81} significa OH, alquilo de C1-C6, O-C1-C4-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de C1-C6, alquilfenilo de C1-C4, CO^{2}-C1-C4-alquilfenilo, CO_{2}-C1-C4-alquilo, SO_{2}-fenilo, COR^{8} o fenilo, donde los anillos fenilo pueden estar adicionalmente substituidos por hasta dos radicales R^{91},
R^{91} significa OH, alquilo de C1-C6, O-C1-C4-alquilo, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y también sus formas tautoméricas y posibles formas enantioméricas y diastereoméricas y sus precursores de medicamentos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual
A significa un anillo bencénico,
X^{1} significa O, y
R^{1} significa hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual
B significa fenilo, ciclohexilo, piperidina, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol, naftalina, piperazina, quinolina, pirazina o indol, cada uno de los cuales puede estar substituidos por un R^{4} o cuanto mucho por 2 R^{5}.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual
L significa una cadena de carbono que tiene desde 1 hasta 8 átomos de C y que contiene por lo menos un enlace triple, donde los átomos de carbono de la cadena pueden estar substituidos por uno o dos radicales R^{4} y cuanto mucho por dos radicales R^{5} diferentes o idénticos,
v
significa 1, y
w
significa 0 ó 1.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R^{4} significa D_{0.1}-F^{10},1-G^{2}-G^{3}, donde G^{3} significa hidrógeno o alquilo de C1-C3, y
D significa O o NR^{43}, donde R^{43} significa hidrógeno o alquilo de C1-C3, y
F^{1} significa alquilo de C2-C4
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R^{4} significa G1-F10,1-G2-G3, donde G3 significa hidrógeno, y
F^{1} significa alquilo de C1-C2.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en la que
G^{1} significa imidazol o pirrol, donde el pirrol puede estar substituido en cada caso por máximo tres radicales R^{5} diferentes o idénticos, y
F^{1} significa alquilo de C1-C2.
8. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 y también por lo menos un vehículo y/o sustancia auxiliar de costumbre.
9. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, daño neuronal o daño debido a isquemias, para tratar microinfartos, para tratamiento en asociación con una revascularización de arterias coronarias críticamente obstruidas o arterias periféricas críticamente obstruidas, para tratamiento de infarto agudo de miocardio y daño durante y después de su lisis medicinal o mecánica, para tratamiento de tumores y sus metástasis, para tratar sepsis, fallo multiorgánico, enfermedades inmunológicas, diabetes mellitus e infecciones virales.
\newpage
10. Proceso para producir un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende condensar un aldehído de la fórmula II con una diamina de la fórmula III:
11
donde los símbolos en las fórmulas II y III tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la diamina de la fórmula III se obtiene mediante una reacción de éster nitrobenzóico substituido de la fórmula IV con una diamina de la fórmula V, en un solvente polar y en presencia de una base, e hidrogenando posteriormente:
12
donde los símbolos en las fórmulas IV y V tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y R^{2} significa un alquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado.
ES03729243T 2002-01-10 2003-01-10 Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso. Expired - Lifetime ES2249718T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41556 2002-01-10
US10/041,556 US7026311B2 (en) 2002-01-10 2002-01-10 Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2249718T3 true ES2249718T3 (es) 2006-04-01

Family

ID=21917135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03729243T Expired - Lifetime ES2249718T3 (es) 2002-01-10 2003-01-10 Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7026311B2 (es)
EP (1) EP1463731B1 (es)
JP (1) JP4308017B2 (es)
AT (1) ATE305472T1 (es)
AU (1) AU2003235806A1 (es)
CA (1) CA2472107C (es)
DE (1) DE60301725T2 (es)
DK (1) DK1463731T3 (es)
ES (1) ES2249718T3 (es)
MX (1) MXPA04006443A (es)
WO (1) WO2003057699A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009007053A (es) * 2006-12-28 2009-07-09 Abbott Lab Inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa.
US7960376B2 (en) 2007-09-14 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
JP6579549B2 (ja) 2014-05-16 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
EA201790082A1 (ru) 2014-07-03 2017-08-31 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Ингибиторы лизин-специфической демитилазы-1
AU2016271762B2 (en) * 2015-05-29 2020-01-23 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivatives having HIV replication inhibitory activity
WO2017013237A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2024261243A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 Hemispherian As Combination comprising a deoxycytidine derivative and a parp inhibitor for use in a method of treating hr proficient cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
KR20010087401A (ko) 1999-09-28 2001-09-15 스타르크, 카르크 아제피노인돌 유도체, 그의 제법 및 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04006443A (es) 2004-10-04
CA2472107A1 (en) 2003-07-17
EP1463731A1 (en) 2004-10-06
JP4308017B2 (ja) 2009-08-05
DK1463731T3 (da) 2006-02-13
AU2003235806A1 (en) 2003-07-24
US7026311B2 (en) 2006-04-11
EP1463731B1 (en) 2005-09-28
DE60301725T2 (de) 2006-07-06
CA2472107C (en) 2008-10-28
ATE305472T1 (de) 2005-10-15
US20030139394A1 (en) 2003-07-24
WO2003057699A1 (en) 2003-07-17
JP2005516031A (ja) 2005-06-02
DE60301725D1 (de) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251405T3 (es) Derivados de benzodiazepina, su obtencion y aplicacion.
ES2325674T3 (es) Benzoimidazoles con sustitucion de cicloalquilos y su utilizacion como inhibidores de la parp.
ES2234318T3 (es) 2-fenil-benzimidazoles sustituidos, su preparacion y uso.
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
US7087637B2 (en) Substituted indoles which are PARP inhibitors
KR100417779B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도
ES2290115T3 (es) Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
CN1374961A (zh) 氮杂䓬吲哚衍生物,它们的制备和应用
SK6742001A3 (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
US7026311B2 (en) Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use
MXPA01005199A (es) Derivados azepinoindol, su preparacion y uso
MXPA01005197A (es) Bencimidazoles sustituidos y su uso como inhibidores de parp
MXPA01010673A (es) Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp
MXPA01004869A (es) 2-fenilbencimidasoles y 2-fenilindoles, y la produccion y uso de estos