JP2000504320A

JP2000504320A - 抗精神病組成物のためのインデン誘導体

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Publication number: JP2000504320A
Application number: JP9526290A
Authority: JP
Inventors: ホリンシェッド，ショーン・ピー; ハフ，ブレット・イー; ヒューズ，フィリップ・エフ; メンドーサ，ホセ・エセ; ミッチ，チャールズ・エイチ; スタスザック，マイケル・エイ; ウォード，ジョン・エス; ウィルソン，ジョゼフ・ダブリュー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-01-22
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 2000-04-11
Also published as: DE69732762T2; EP0874625A4; JP2001521484A; CA2243500A1; ES2237788T3; DE69732762D1; AU1834997A; PT874625E; ATE290859T1; DK0874625T3; EP0874625A1; WO1997026300A1; CA2243717A1; AU1582197A; EP0880558A1; US6429317B1; WO1997025983A1; EP0874625B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、精神病および、ムスカリン作動性レセプターの調整に関連する他の症状を処置するために有用である新規なインダン様化合物を提供する。本発明はその新規化合物を使用する製剤および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗精神病組成物のためのインデン誘導体本発明は、新規なインデン様化合物およびそのインデン様化合物を活性成分として含有する医薬または動物用医薬製剤に関する。現在、中枢神経系の障害を処置するために利用できる薬物は多数存在する。これらの薬物のなかには、精神分裂病および分裂病型疾患などの精神病のような重篤な精神状態を処置するための抗精神病薬として知られるカテゴリーがある。当業者であれば、これらの精神病状態の特徴が、患者が現実検討テストにて明らかな欠陥を有していることを示す幻覚、妄想または全体的に秩序のない挙動であることは理解される。このような抗精神病活性を有する薬物は種々の重要な精神障害に有用であり得る。このような症状に対して市販されている薬物はしばしば、望ましくない副作用を伴う。最も安全かつ有効な態様でこの症状を制御または除去するためのさらなる治療的手段が求められている。さらに、現在の薬物処置に応答しない、または部分的にしか応答しない患者がしばしば存在し、このような部分的または非応答患者は処置患者の４０％から８０％と推定される。抗精神病薬が導入されて以来、患者は薬物誘導性のパーキンソニズム、急性筋失調反応、静座不能、遅発性ジスキネジーなどの薬物誘導性の錐体外路系症状に見舞われやすいことが観察されている。シンプソン・アンガス尺度、バーネス静座不能率スケールおよび異常不随意運動スケールが錐体外路症状を評価する周知の測定尺度である。精神分裂病の処置に利用できる非常に多くの薬物は疾患の症状に対して有益な作用を与える用量で使用すると、これらの錐体外路系の副作用を引き起こす傾向がある。非常に多くの患者における副作用が重篤であり、および／または効能が欠如すると、コンプライアンスが低下し、または処置を終わらせてしまうことがしばしばである。多くの薬物は鎮静作用を併有し、疾患の情緒的症状に対して望ましくない作用を示すこともあり、これがうつ病を引き起こす。ある場合には、薬物を長期間使用することで、上述した遅発性ジスキネジーおよび遅発性失調症などの不可逆的な症状が引き起こされることもある。広く使用されている抗精神病薬のハロペリドールはこのような薬物のひとつであり、錐体外路系症状を高頻度で引き起し、遅発性ジスキネジーの原因ともなり得ると報告されている。最近になって、大きなグループのヘテロ環系抗精神病薬のひとつであるクロザピンが錐体外路系作用を有さないことをうたい文句に導入された。しかし、この化合物はいくらかの患者に致命的となり得る白血球数が減少する顆粒球減少症を引き起こすことが見出され、現在では、これは非常に徹底した医療観察と管理の下でしか使用され得ない。従って、抗精神病活性を有する新たな化合物が強く望まれている。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環の中から選ばれる基であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であり；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であるか、またはＲ¹²およびＲ¹³はそれらが結合する窒素と一緒になって式ＩＩ：またはＩＩ'［ここに、基：ＩＩ'は非置換である式ＩＩの基である］で示される基を形成し；またはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合する窒素および炭素と一緒になって結合し、３ −６員環を形成することがあり；Ｒ¹⁴は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)ｍ3および−ＯＲ¹⁶の中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ⁴'、−ＳＲ⁵'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵'の中から独立して選ばれる基であり；Ｒ^4bおよびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ2'は０−２であり；Ｒ⁴'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ2は０−２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび結合の中から選ばれる基であり；ｎ'は０−２であり；ｍ'は０−２であり；ｍ3は０−２であり；ｎは０−３である］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物を精神病の処置を必要としている哺乳類に投与することを特徴とする、精神病の処置方法に関する。また、本発明は式Ｉの化合物を投与することを特徴とするムスカリン作動性レセプターと相互作用させる方法に関する。最後に、本発明は、式Ｉで示される化合物を活性成分として含有する製剤に関する。さらに、本発明は式ＩＩＩ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環の中から選ばれる基であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であり；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であるか、またはＲ¹²およびＲ¹³はそれらが結合する窒素と一緒になって式ＩＩ：またはＩＩ'［ここに、基：ＩＩ'は非置換である式ＩＩの基である］で示される基を形成し；またはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合する窒素および炭素と一緒になって結合し、３ −６員環を形成することがあり；Ｒ¹⁴は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)ｍ3および−ＯＲ¹⁶の中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ⁴'、−ＳＲ⁵'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵'の中から独立して選ばれる基であり；Ｒ^4bおよびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ2'は０−２であり；Ｒ⁴'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ2は０−２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび結合の中から選ばれる基であり；ｎ'は０−２であり；ｍ'は０−２であり；ｍ3は０−２であり；ｎは０−３である］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、式ＩＩＩで示される化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤または担体を含有する製剤に関する。また、本発明はムスカリン作動性レセプターの調整に関連する症状を処置する方法であって、そのような処置を必要としている哺乳類に式ＩＩＩで示される化合物の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。さらに、本発明は、式ＩＶ：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯの中から選ばれる基であり；Ｒ²⁰はアミノ保護基の中から選ばれる基であり；Ｒ¹'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ⁴およびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。発明の詳しい説明本明細書中、「処置」は、ここに記載した身体的および／または精神的状態の予防または一旦確立した発達した身体的および／または精神的状態の改善または排除を含む用語である。式IIの置換分は３員環から８員環であることができる。式II'の置換分は非置換である。式II'は芳香族であることができるが、芳香族である必要はない。式I I'は１または２個の二重結合を含有する。「ムスカリン作動性レセプターと相互作用する」なる用語は、ムスカリン作動性レセプターアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニストとしての化合物機能を意味する。最も好ましくは、本発明の化合物はムスカリン作動性レセプターのアゴニストとして機能する。本発明の化合物はｍ４ムスカリン作動性レセプターサブタイプと選択的に相互作用するのが特に好ましい。さらに、本発明の化合物は選択的ｍ４ムスカリン作動性レセプターアゴニストとして機能するのが特に好ましい。本明細書中、「Ｃ₁−Ｃｍアルキル」なる用語（ここに、ｍは２−１０）は炭素原子数１から特定した数の原子を有している分枝鎖状または直鎖状アルキル基を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基には例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。「置換Ｃ₁−Ｃｍアルキル」なる用語は、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ハロ、−ＣＦ₃ 、−ＯＲ^4a、−ＳＲ^5a、−ＣＯ₂Ｒ^6a、ハロ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₄ −Ｃ₈シクロアルキルおよび−ＣＮ（ここに、４ａ、５ａおよび６ａはそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリールおよび置換アリールの中から選ばれる）の中から選ばれる１から５個によって置換されているアルキル基を意味する。「カルボニル」なる用語は当業者がこの用語について普通に用いている意味を有しており、例えば＝Ｏである。本明細書中、「Ｃ₂−Ｃｎアルケニル」なる用語（ここに、ｎは３−１０）は炭素原子数２から１０個を有し少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン系列の不飽和分枝鎖状または直鎖状の基を示す。この基は分枝鎖であっても直鎖であってもよい。このような基の例としては１−プロペニル、２−プロペニル（− ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）、１，３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられる。「ハライド」、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウドを包含する。好ましいハロゲンは塩素である。「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」なる用語（ｎは４−８）はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを示す。「ヘテロ環」なる用語は、Ｎ、ＯおよびＳまたはそれらの組合わせの中から選ばれる１から３個の非炭素原子を有する４から８員のヘテロ環リングを意味し、このヘテロアリール基はフェニル基と縮合することができる。「置換ヘテロ環」なる用語は、ハロゲン（類）、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、−ＣＯＲ^6a、− ＯＲ^4a)−ＳＲ^5a、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、およびアリール（ここに、４ａ、５ａおよび６ａはそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル、アリールおよび−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−アリールの中から選ばれる）の中から選ばれる１から３個によって置換されていることがあるヘテロ環基を意味する。本明細書にて使用している「アミノ保護基」なる用語は、Theodora W．Greene ，Protective Groups in Organic Synthesis，(Wiley，1981) pp218-287 に論じられているような保護を意味する。特に好ましいアミノ保護基はカルバメートである。殊に好ましいアミノ保護基はＢＯＣである。「置換（Ｃ₅−Ｃ_n）シクロアルキル」なる用語は、シクロアルキル基が、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ_5a、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇− Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ_5a、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)ｍアミノ、−ＳＲ_5aおよびＯＲ_5a（ここに、５ａはハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルから選ばれ、ｍは１または２である）から独立して選ばれる１−４の置換分によって置換されていることがある上述のシクロアルキル基を意味する。「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」なる用語は、末端炭素がＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基によって置換されている直鎖状アルキル基を示す。代表的なシクロアルキルアルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シクロペンチルプロピルなどがある。「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子数５から８であるオレフィン系列の不飽和環基を示し、そのような基にはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ｍアミノ、ＣＯＲ₅、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルカノイル、ＯＲ₅、ＣＯ₂Ｒ₅ 、−ＳＲ₅およびＣ₇−Ｃ₁₆アリールアルキルからなる群から選択される１から４個の置換分によって置換されていてもよい。「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル」なる用語は、末端炭素がＣ₅−Ｃ₈アルケニル基によって置換されている直鎖状Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基を示す。本明細書中で使用している「カルボキシ」なる用語は、結合部位が基の炭素または酸素原子を介してよい、当業者が理解できる普通の意味を有する置換基を意味する。本明細書中で使用している「アリール」なる用語は、１つの原子が失われて芳香族炭化水素から誘導される有機基を意味する。例えば、この用語にはビフェニル、フェニルまたはナフチルが包含されるが、これらに限定されない。「アリール」なる用語は炭化水素アリール基を意味する。最も好ましくは、アリールは６から１０の炭素原子からなる、アルキル置換基を含むアリール環系であるＣ₆− Ｃ₁₀アリールを意味し、例えば、フェニル、３,３−ジメチルフェニル、ナフチルなどがある。アリール基は、１つまたは２つの直鎖状または分枝鎖状のＣ₁− Ｃ₆アルキルによって置換されていてもよい。アリール基はヘテロアリールまたはヘテロ環と縮合することができる。「置換アリール」なる用語は、ハロゲン（類）、−ＣＦ₃、ＮＯ₂、−ＣＮ、Ｃ₁ −Ｃ₁₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、−ＣＯＲ^6a、− ＯＲ^4a、−ＳＲ^5a、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル、およびアリール（ここに、４ａ、５ａおよび６ａはそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル、アリールおよび−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−アリールの中から選ばれる）の中から選ばれる１から３個の置換分によって置換されていることがあるアリール基を意味する。これらの置換分は環上の利用可能なあらゆる位置に結合できるが、アリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₈ シクロアルケニルおよび置換Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニルの中から選ばれる基は多くても１つである。本明細書中で使用している「ヘテロアリール」なる語句は、１から３個の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子またはそれらの組合わせを含むアリール基であり、このヘテロアリール基はフェニル基と縮合していることもある。「ヘテロアリール」なる用語には、１つのヘテロ原子を有する５員ヘテロ環（例えば、チオフェン類、ピロール類、フラン類）；１,２または１,３位に２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロ環（例えば、オキサゾール類、ピラゾール類、イミダゾール類、チアゾール類、プリン類）；３つのヘテロ原子を有する５員ヘテロ環基（例えば、トリアゾール類、チアジアゾール類）；３−ヘテロ原子を有する５員ヘテロ環基；１つのヘテロ原子を有する６員ヘテロ環基（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５,６−シクロヘプテノピリジン）；２つのヘテロ原子を有する６員ヘテロ環基（例えば、ピリダジン類、シンノリン類、フタラジン類、ピラジン類、ピリミジン類、キナゾリン類）；３つのヘテロ原子を有する６員ヘテロ環基（例えば、１,３,５−トリアジン）；および４つのヘテロ原子を有する６員ヘテロ環基が挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好ましいのは、ベンゾチオフェン類、ピリジン類およびフラン類である。最も好ましいヘテロアリール基は４−８員環である。「置換ヘテロアリール」なる用語は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、ベンジル、置換アリールまたはチエニルによって炭素または窒素原子が置換されているヘテロアリール基を意味し、またはそのヘテロアリール基の炭素原子が酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成している基を意味する。このような置換ヘテロアリールはフェニル基と縮合していてもよい。「Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル」なる用語は、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル置換分（ここに、アルキル基が直鎖状の場合、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、またはフェニル−ｔ−ブチルであり、または分枝鎖状である）を意味する。アリールアルキル部分はアルキル基を介して母核と結合する。「有機溶媒」なる用語は、炭素を含有する溶媒を含み、例えばハロゲン化炭化水素、エーテル、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランがある。「アジテート」なる用語は攪拌、遠心、混合および他の同様な方法などの手法を包含する。「リガンド」なる用語は、明示したレセプターと結合する化合物を意味する。リガンドとして有用な化合物は目的のレセプター部位を占有するのに使用することができ、または目的のレセプター部位における選択的なアゴニストとして機能することができる。本明細書にて使用している略語は特に明記しない限り、それぞれ許容された意味を有している。このような許容された意味とは当業者にまたはアメリカ化学界にて受け入れられている意味である。「ＭｅＯ」および「ＥｔＯ」なる用語は酸素を介して母核と結合しているメトキシおよびエトキシ置換分を意味する。本発明の化合物を製造する目的で使用されるインダン骨格を作製する方法は以下の一連の工程から構成される：１．インダノン出発物質をニトロ化してニトロインダノンとし、次いでそれを微量成分である副生成物から分離する。２．工程１の生成物を還元して対応するアルコール体を得る。３．工程２の生成物を酸触媒脱水反応に付し、対応するインデン体を得る。４．工程３の生成物の二重結合を酸化し、エポキシドを得る。５．工程４のエポキシド生成物を水酸化アンモニウムと反応させ、アミノアルコールを得る。６．工程５のアミノアルコールを通常の保護基で保護する。インダン骨格を製造する上記方法はさらに、以下の反応式によって示される：インダン骨格の作製これらのライブラリーにおけるインダン化合物の作製は、以下に一般的に示すポリマー結合反応式によって行われる：Ａ）カルボン酸官能基を有するポリマーを次式で示される保護インダンとカップリングする：Ｂ）工程（Ａ）の反応体をカップリングする；Ｃ）工程（Ｂ）の生成物を脱保護して樹脂支持体と結合しているアミノ官能性インダンを得る；Ｄ）工程（Ｃ）の生成物をアシル化し、最初の別種基Ｅ₁ ⁺を結合させる；Ｅ）工程（Ｄ）の生成物を還元し、対応するアニリンを得る；Ｆ）工程（Ｅ）の生成物を再びアシル化し、第２の別種基Ｅ₂ ⁺を結合させる；Ｇ）塩基によって工程（Ｅ）の生成物をポリマーから切断し、式：［式中、Ｅ₁ ⁺およびＥ₂ ⁺は求電子性の基である］で示される生成物を形成させる。インダンライブラリーおよび化合物製造の説明この製造セクションにおいてより詳しく説明される反応は以下の反応式ＩＡによって例示される：反応式ＩＡ固相インダン化学種々の方法、例えば米国特許第５，３２４，４８３号に記載されている多重同時合成によって多重同時合成を行うことができる（この記載は引用によって本明細書に包含される）。本発明の化合物は以下の一般的手法によって製造できる。当業者ならば、ここに特許請求している化合物を入手するための別法が存在することは理解されよう。反応式Ｉ反応式Ｉに示しているように、市販されているまたは当業者ならば既知の方法によって製造できる化合物１をピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび不活性有機溶媒の混液に溶解する（ここに、好ましい不活性有機溶媒は塩化アセチルを加えたＴＨＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂などであるが、これらに限定されない）。この混合物を冷水で処理し、有機層を分離する。得られた有機性溶液を洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を留去して化合物２を得る。化合物２のＴＨＦまたは他の適当な溶媒中溶液を乾燥ＨＣｌ気流で処理する。得られた溶液を最も好ましくは冷重炭酸ナトリウム溶液で処理し、有機層を洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、化合物３を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混液中、化合物３の溶液をアリールスルホニルクロライドの溶液で処理し、得られた反応物を攪拌する。この反応物を最も好ましくは氷水中に注加し、有機層を分離し、続いて洗浄した。好ましい洗液は１Ｎ塩酸および塩水（ブライン）である。反応物を乾燥し、溶媒を留去して化合物１４を得た。化合物１４の溶液をＳｎＣｌ₂−２Ｈ₂Ｏで処理する。反応混合物を好ましくは氷水中に注加し、反応物を塩基性にし、混合物を抽出する。有機性抽出物を洗浄し、溶液を乾燥し、溶媒を留去して化合物１５を得る。あるいは、酢酸エチルまたはＴＨＦ中の化合物１４の溶液を触媒の存在下に水素（約６０ｐｓｉ）で処理する。好ましい触媒はＰｔＯ₂ 、ラニーニッケルおよびＰｄ−Ｃの中から選ばれるが、これらに限定されない。触媒を除去し、溶媒を留去して化合物１５を得る。化合物１５の溶液をクロロアルキレン・ジアルキルアンモニウムクロライドの溶液で処理する。ここでは、当業者ならばクロロアルキレン・ジアルキルアンモニウムクロライドに類似する他の試薬も所望の化合物を与えることを認識していることに留意すべきである。この反応は好ましくは氷水中に注加し、有機層を分離し、次いで洗浄した。好ましくは飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインによって洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を留去して化合物１８を得る。化合物１８の塩基性溶液を攪拌する。この反応混合物を好ましくは、氷水中に注加し、抽出する。有機性抽出液を洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、所望の本発明化合物を得る。反応式ＩＩ反応式ＩＩに示されるように、本発明の化合物は、ベンゾアミドの溶液をＮａＨで処理し、好ましくは反応混合物をガス放出が止むまで攪拌することによって、製造できる。１，２−エポキシ−６−ニトロインダンを加える。好ましくは、１，２−エポキシ−６−ニトロインダンを約６０℃で加え攪拌する。この反応物は好ましくは氷水中に注加し、抽出する。有機性抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。選ばれる残留物をクロマトグラフィーにかけ、化合物１７を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび不活性有機溶媒の混液（ここに、好ましい不活性有機溶媒は塩化アセチルを加えたＴＨＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂などであるが、これらに限定されない）の混液中、化合物１７の溶液。この反応物を好ましくは冷水で処理し、有機層を分離する。有機性溶液を洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、化合物１４を得る。反応式Ｉに沿って化合物１４を処理し、本発明の所望の化合物を製造する。反応式ＩＩＩ反応式ＩＩＩにて示されるように、本発明の特定の化合物は、６−ニトロインダン−１−オンおよび触媒、好ましくはエタノール中、ＰｔＯ₂、ラニーニッケルおよびＰｄ−Ｃの中から選ばれる（これらに限定されない）触媒の混合物を水素で処理することによって製造できる。触媒を除去し、溶媒を留去して化合物８を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混液中、化合物８の溶液をクロロアルキリデン・ジアルキルアンモニムクロライドの溶液で処理し、得られた反応混合物を好ましくは撹拌する。当業者ならばクロロアルキリデン・ジアルキルアンモニムクロライドに類似する他の試薬を用いても所望の化合物が製造されることを理解していることに留意すべきである。この反応物を好ましくは氷水中に注加し、有機層を分離して次いで洗浄する。好ましくは、洗浄は飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインによって行う。有機層を乾燥し、溶媒を留去して化合物１２を得る。低級アルコールおよびＮＨ₃の混液中、化合物１２の溶液を、最も好ましくはＰｄ−Ｃ硫酸化またはＰｔ−Ｃ硫酸化のいずれかの触媒（これらに限定されない）の存在下、水素で処理する。触媒を除去し、溶媒を留去して化合物１３を得る。ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の混液中、化合物１３の溶液をアリールスルホニルクロライドの溶液で処理する。この反応物を好ましくは、氷水中に注加し、有機層を分離し、次いで洗浄する。好ましくは、洗浄は飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインによって行う。有機層を乾燥し、溶媒を留去して、所望の本発明化合物を得る。標準的な条件下（参考１：Greene および Wurs，Protecting Groups in Organic Chemistry）、好ましくはｔ−ブチルカルバメートなどのカルバメートとしての化合物５のアミノ基の保護により、化合物１（上述の化合物６とも記載）を得る。ｔ−ブチルカルバメートに代え、他の類似の保護基を利用できる。カルバメート類は工程１に示す合成のための特に好ましい保護基である。工程２ニトロ基の還元は、ＳｎＣｌ₂、ＮａＢＨ₄などの試薬を使用して、またはより好ましくは金属触媒水素添加反応（参考２：Rylander，Hydrogenation）によって行うことができる。最も好ましくは、Ｐｄ／Ｃをエタノール中、５０ｐｓｉで環境温度にて使用した。工程３化合物５７−７６のアミジン官能基は、Ｇｏｌｄ試薬などの試薬を使用して種々の方法によってアミンから製造できる。最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから標準的な条件下（参考３：Patel amidine series and Meyers paper and ref．4.）にジメチルアミジンを製造した。工程４アミジンは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはベンジルアミンなどの高沸点アミン類の存在下に交換して、化合物６−５６および７７−１０５を製造することができる（参考４：Transamidination reaction references）。工程５ｔ−ブチルカルバメート保護基は標準的な条件下（参考１）にて冷トリフルオロ酢酸を使用して除去した。工程６得られたアミンのトリフルオロ酢酸塩を、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に種々の酸クロライドと−１０℃から環境温度にて反応させ、化合物ＶＩＩを得た。工程７化合物５−１０５のアルコール基をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸などの試薬でアシル化またはアルキル化すればよい。本発明の化合物は種々の無機酸および有機酸と酸付加塩を形成できる。使用し得る典型的な酸としては硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ做、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸などが挙げられる。本発明化合物の製薬的に許容される酸付加塩は特に好ましい。本発明の化合物はＭ−１レセプターを調整しまたはブロックするのに有用であり、またセロトニンレセプターの調整またはブロックに有用であり得る。本発明化合物の中にはこれらの使用に好ましい特定のものがある。本発明の好ましい化合物および態様は以下の特徴を有する者である。以下の好ましい特徴は独立して組合わせることができ、それによりさらに好ましい本発明の態様が提供される：Ａ）Ｒ³がアリール；Ｂ）Ｒ¹が水素；Ｃ）Ｒ¹が−ＯＨ；Ｄ）Ｒ³が３，４−ジクロロ置換分を有する置換フェニル；Ｅ）Ｒ²が３，４−ジクロロまたはメタ−トリフルオロメチル置換分を有する置換フェニル；Ｆ）ｎが０；Ｇ）インダン環が飽和しているもの；Ｈ）Ｒ³がビシクロアリール（二環式アリール）；Ｉ）Ｒ³がメタ−ＮＯ₂（ｍ−ＮＯ₂）置換分を有する置換フェニル；Ｊ）Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｋ）Ｒ³が、アルキル鎖の末端炭素がＣＯ₂Ｒ⁴（ここに、Ｒ⁴は水素、メチルまたはエチル）によって置換されている置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｌ）Ｒ¹がＯＨであり、ｎが１であり、ＯＨ基が環の２位に位置している；Ｍ）精神病を処置するために使用される本発明化合物；Ｎ）式Ｉ：で示される化合物；Ｏ）ｎが１；Ｐ）Ｒ²が置換フェニル；Ｑ）式ＩＩＩで示される化合物；Ｒ）Ｒ²⁰がカルバメートである式ＩＶで示される化合物；Ｓ）Ｒ¹²およびＲ¹³が独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルである式Ｉで示される化合物；Ｔ）Ｒ¹⁰が水素であり、Ｒ¹がＯＨである式Ｉで示される化合物；Ｕ）Ｍ４ムスカリン作動性サブタイプレセプターの調整に関連する症状を処置するための式Ｉで示される化合物；Ｖ）ムスカリン作動性レセプターアゴニストとして機能する式Ｉで示される化合物。さらに、本発明は式Ｉで示される化合物のシスおよびトランス立体異性体の両者を包含する。トランス配置が好ましい。本発明は式Ｉで示される化合物のラセミ混合物および実質的に純粋なそのエナンチオマーも包含する。「エナンチオマー」なる用語は、偏光面を回転させる化合物として有機化学の分野で普通に使用されているものとして本明細書で使用している。従って、「−エナンチオマー」は偏光面を左に回転させ、式Ｉで示される左旋性の化合物を包含する。＋および−エナンチオマーは通常の分割手法によって分離できる。このような方法を説明しているひとつの特に有用な文献はJacq ues らの ENATIOMERS，RACEMATES，AND RESOLUTIONS(John Wiley and Sons 1981 )、である。適当な分割方法には、直接結晶化、エントレインメントおよび光学活性溶媒による結晶化などがある。Chrisey，L.A．Heterocycles，267,30(1990) 。好ましい分割方法は光学活性酸による結晶化、またはA.I.Meyers.Loewe，M.F. らの Tetrahedron Letters，3291,26(1985)、A.I.Meyers.らのJ.Am.Chem.4778,1 10(1988)の方法によるキラル合成によるものである。好ましい光学活性酸にはショウノウスルホン酸および酒石酸の誘導体などがある。本発明の化合物は水和物および適当な溶媒と溶媒和物を形成することが知られる。溶媒和物を製造するための好ましい溶媒は水、アルコール類、テトラヒドロフラン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどである。好ましいアルコール類はメタノールおよびエタノールである。他の適当な溶媒は、溶媒分子のサイズに応じて選択することができる。対応する溶媒和物を形成するには小さな溶媒分子が好ましい。溶媒和物または水和物は通常、再結晶によって、または塩形成反応によって形成される。溶媒和物に関するひとつの有用な文献はSykes，Peter，A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry，56+，６版（1986，john Wiley & Sons,ニューヨーク）である。本明細書にて使用している「溶媒和物」なる用語は、一水和物および二水和物などの水和物の形態を包含する。カラムクロマトグラフィー手法は標準的なフラッシュクロマトグラフィー法を使用している。適当なフラッシュクロマトグラフィー法を説明する１つの周知な文献はStill，W.C．Kahn，およびMitra，J.Org.Chem．1978，43，2932である。生成物を含有する画分を一般には減圧下に留去し、生成物を入手する。旋光度はメタノール、ピリジンまたは他の適当な溶媒を用いて入手した。特定の化合物の塩酸塩は、その遊離塩基をジエチルエーテルに入れることで製造した。このエーテル溶液を攪拌しつつ、ジエチルエーテル中塩酸溶液をその溶液が酸性になるまで滴加する。あるいは、エーテル溶液を乾燥塩酸ガスで処理する。特定の化合物のマレイン酸塩はその遊離塩基を酢酸エチル中に入れ、マレイン酸で処理することで製造した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥して対応する遊離塩基のマレイン酸塩を得る。Ｉ．ムスカリン作動活性本明細書にて使用している「ムスカリンコリン作動系の機能不全」とは当業者に受け入れられている意味を有している。例えば、この用語は緑内障、精神病、精神分裂病または精神分裂病型症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、および胃腸の運動障害などを意味するが、これらに限定されない。このような症状の他のものはアルツハイマー病および失調症である。本明細書化合物の薬理特性は、³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ−Ｏｘｏ）の特異的結合性を阻害する能力を測定することで証明できる。Birdsdall N.J.M.， Hulme E.C.、および Burgen A.S.V.(1980)。「ラット脳における種々の領域におけるムスカリン作動性レセプターの特性」、Proc.Roy.Soc.ロンドン（Ｂシリーズ）207,1. ³Ｈ−ＯｘｏはＣＮＳにおけるムスカリン作動性レセプターを標識する（レセプターのアゴニストドメインに指向的）。３つの異なる部位が³Ｈ−Ｏｘｏによって標識される。これらの部位はそれぞれ１．８、２０および３０００ｎＭの親和性を示した。ここに記載の実験条件を用い、高および中の親和性の部位を決定した。 ³Ｈ−Ｏｘｏ結合に対する化合物の阻害作用はムスカリン作動性アセチルコリンレセプターの親和性を反映するものである。すべての調製は特に明記しない限り、０−４℃で行う。雄性ウイスターラット（１５０−２５０ｇ）から得た新鮮な大脳（０．１−１ｇ）を２０ｎＭヘペスｐＨ：７．４（１０ｍｌ）中にてウルトラターレックス(Ultra-Turrax)ホモジナイザーによって５−１０秒間ホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液１０ｍｌで洗浄し、懸濁液をまとめ、それを４０，０００ｘｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。各工程では、緩衝液２ｘ１０ｍｌ中にて上記のようにペレットをホモジナイズし、４０，０００ｘｇにて１０分間遠心する。最終ペレットを１０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（初期組織１ｇ当たり１００ｍｌ）中でホモジナイズし、これを結合アッセイに使用する。その０．５ｍｌに試験溶液２５μＬおよび³Ｈ−オキソトレモリン（終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、混合し、２５℃にて３０分インキュベートする。非特異的結合はアレコリン（終濃度１μｇ／ｍｌ）を試験物質として用い、３回試験で測定する。インキュベートした後、試料を氷冷緩衝液５ｍｌに加え、それをワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接、吸引下に注加し、すばやく氷冷緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。フィルター上の放射活性量を通常の液体シンチレーションカウンターで測定する。特異的結合は全結合から非特異的結合を差し引いたものである。試験物質を濃度２．２ｍｇ／ｍｌにて水１０ｍｌに溶解する（要すれば５分以内でスチームバスにて加熱する）。ＩＣ₅₀の計算の前には特異的結合の２５−７５％が阻害されなければならない。試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−Ｏｘｏの特異的結合の５０％を阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得る。ＩＣ₅₀＝（適用した試験物質濃度）ｘ（Ｃｘ／Ｃｏ−Ｃｘ）ｎＭ［ここに、Ｃｏは対照アッセイにおける特異的結合であり、Ｃｘは試験アッセイにおける特異的結合である］この計算は正規質量−作用動力学とみなされる。さらに、本発明化合物の薬理特性は、ラット大脳皮質膜に対する³ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、［Ｎ−メチル−³Ｈ］）結合を阻害する能力を測定することによっても説明できる。ピレンゼピンはムスカリン作動性レセプターのサブタイプに選択的に結合する。歴史的には、このタイプはＭ₁部位と呼ばれ、ピレンゼピン感受性部位はより適切であろう。ピレンゼピンはＭ₁部位選択的であるが、Ｍ₂部位とも相互作用する。すべての調製は特に明記しない限り、０−４℃で行う。雄性ウイスターラット（１５０−２５０ｇ）から得た新鮮な大脳（０．１−１ｇ）を２０ｎＭヘペぺスｐＨ：７．４（１０ｍｌ）中にてウルトラターレックス(Ultra-Turrax)ホモジナイザーによって５−１０秒間ホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液１０ｍｌで洗浄し、懸濁液をまとめ、それを４０，０００ｘｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。各工程では、緩衝液３ｘ１０ｍｌ中にて上記のようにペレットをホモジナイズし、４０，０００ｘｇにて１０分間遠心する。最終ペレットを２０ｍＭペペスｐＨ：７．４（初期組織１ｇ当たり１００ｍｌ）中でホモジナイズし、これを結合アッセイに使用する。その０．５ｍｌに試験溶液２０μＬおよび³ＨＰＲＺ（終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、混合し、２０℃にて６０分インキュベートする。非特異的結合はアトロピン（終濃度１．０μｇ／ｍｌ）を試験物質として用い、３回試験で測定する。インキュベートした後、試料を氷冷緩衝液５ｍｌに加え、それをワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接、吸引下に注加し、すばやく氷冷緩衝液５ｍｌで２回洗浄する。フィルター上の放射活性量を通常の液体シンチレーションカウンターで測定する。特異的結合は全結合から非特異的結合を差し引いたものである。試験物質を濃度０．２２ｍｇ／ｍｌにて水１０ｍｌに溶解する。ＩＣ₅₀の計算の前には特異的結合の２５−７５％が阻害されなければならない。試験値はＩＣ₅₀（³ＨＰＲＺの特異的結合の５０％を阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得る。ＩＣ₅₀＝（適用した試験物質濃度）ｘ（Ｃｘ／Ｃｏ−Ｃｘ）ｎＭ［ここに、Ｃｏは対照アッセイにおける特異的結合であり、Ｃｘは試験アッセイにおける特異的結合である］この計算は正規質量−作用動力学とみなされる。本発明の化合物は蒸気のムスカリン作動性レセプター検定において特に望ましい活性を示した。殆どの化合物はＩＣ₅₀濃度が１０μモルより低い濃度にて有効であった（アトロピンなし）。ムスカリン作動作用は、この作用がアトロピンによってブロックされるか否かを判定することで確認された。ＩＩ．Ｍ４ムスカリン様受容体結合試験：百日咳毒処理ＣＨＯｍ４細胞におけるサイクリックＡＭＰ蓄積ヒトｍ４受容体でトランスフェクションしたＣＨＯＫ１細胞を、１０％胎児血清を含有したダルベッコ修正イーグル培地(ＤＭＥＭ)を用いてＴ−１５０フラスコ中でほぼ集密的に培養した。細胞は０.０５％トリプシン、０.５３ｍＭＥＤＴＡで剥離させ、１００ｎｇ/ｍｌの百日咳毒を含有した培地に懸濁させた。細胞を９６穴プレートの各ウェルに３０,０００細胞の割合で入れた。１８から２０時間後、培地を除き、細胞を血清を含まない培地で洗浄した。１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび１ｍＭフォスルコリンプラスあるいはマイナスの試験薬剤を含有した血清を含まないＤＭＥＭ１００ｍｌを加えた後、結合した細胞は３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを０.３％トリトン−Ｘ−１００含有で血清は含まないＤＭＥＭを各ウェル毎に２００ｍｌ加えて終了させた。インキュベーション終了後、プレートを２０分間静置してｃＡＭＰを抽出し、サンプルをついで２．５倍に希釈し、アマシャムのシンチレーションプロキシミティーアッセイ(scintillation proximity assay)(アーリントンハイツ、ＩＬ)を用いて測定した。Ｍ４試験から得た代表的結果は以下のとおりである．ＣＨＯ−ｍ４細胞におけるサイクリックＡＭＰ生成の刺激ＩＩＩ．精神病試験本発明化合物の抗精神活性は既知の十分に確立された方法を用いたモデルで示すことが出来る。例えば、化合物がマウスにおけるアポモルフィン−誘導起立行動(climbing behavior)および低体温を拮抗するか否かを調べる(モーア、Ｎ.Ａ. ら、精神薬理学、９４(２)、２６３−２６６(１９８８)、および９６、５３９( １９８８))。それによればＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)、ドーパミン受容体不活性化試薬(メラーら、セントラルＤ１ドーパミン受容体、プレナムプレス、１９８８)で２４時間前処理することにより誘導した起立反応の破裂を防ぐ能力、および/またはラットにおける条件回避反射(ＥＤ₅₀；４−７ｍｇ/ｋｇ)を阻害する能力を測定する。用いた葛藤工程はゲラーおよびセイフター、精神薬理学、１：４８２−４９２ (１９６０)の方法に基づく。ラットを３要素からなる多重スケジュールで教育する。各要素は以下のとおりである。１)９分間、レバー押しは可変間隔３０秒スケジュールで増強する(ＶＩ３０、報酬)、この期間はハウスライトのみの照明で合図する。２)続く３分間は、レバー押しは記録されるが、プログラムされた結果はない(タイムアウト)。３)レバー押しは３分間、一定の率１０秒食物供与により増強する(ＦＲ１０)；しかしながら、各増強された応答は５００ｍｓｅｃ間グリッド床に通した電流(０.５ｍＡ)を伴う(心的葛藤)。この要素はハウスライトと前面パネル上の３つのキューライトの照明で合図を送る。３要素のこの順序 (報酬／タイムアウト／心的葛藤)は同じ順序で２回毎日３０分間行われる。動物には、下記の基準を満足するまで、このスケジュールでの教育が延長して与えられる：１)各ＶＩ３０要素期間の応答率は、１０％以上には違わない；２)タイムアウトおよび心的葛藤要素期間の応答率がＶＩ要素期間の応答率の１０％以下である；および３)上記の基準を５日間満足させる。教育工程後、薬剤試験を開始する。この期間試験の６０分間前、動物に試験化合物あるいは溶媒を無作為順で経口投与する。試験の間、少なくとも２つの薬剤なしの教育日を設ける。この試験により、化合物が典型的抗精神薬には見られない抗不安活性を持つことが示される(スピールマンら、J．Pharmacol．E xo．Ther.，２１２：４３５−４４０、１９８０)。さらに、本化合物の薬理学的側面は、ムスカリン様受容体関与に関連する他の症状の治療に有用である。そのような症状は、例えば、アルツハイマー病、緑内障、過敏性腸症候群、膀胱機能不全および尿失禁、痛覚治療、痛覚消失、ハンチントン氏(舞踏)病、癲癇、パーキンソン氏病、不安症、およびＤＳＭ−ＩＶで記述した他の精神状態等を含む。本発明の化合物を製剤化することなく直接投与することは可能だが、化合物は好ましくは薬理学的に許容される賦形剤および少なくとも本発明の１化合物を含有する医薬製剤の形で用いることが望ましい。そのような組成物は約０.１重量％から約９０重量％の本化合物を含有する。かくして本発明は、本発明の化合物と、薬理学的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤をも提供するものである。本発明の組成物を調製するにあたり、活性成分は通常担体、あるいは希釈剤となり得る賦形剤と混合されるか、あるいは担体で希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ剤、紙、他の容器の形となる担体に封入される。担体が希釈剤といして機能する場合は、ビヒクル、賦形剤、あるいは活性成分の溶媒として作用する、固体、半固体、あるいは液体物質のいずれでもよい。このように、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液、シロップ剤、懸濁剤、エアゾール剤(固体あるいは液体溶媒の)、および軟および硬カプセル剤などがある。本発明の化合物は要すれば経皮的に投与できる。パッチ剤等を含む経皮浸透促進剤および輸送システムは本分野の同業者には良く知られている。ふさわしい担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポイビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、および無機油がある。製剤は加湿剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、風味剤等を含有してもよい。本発明の製剤は、本分野で良く知られた工程を用いることより、患者に投与後、活性成分を直ちに、あるいは持続して、あるいは遅延して放出するように、製剤することができる。本発明の化合物は既知の経皮輸送システムを用いて経皮的に投与することができる。最も好ましくは、本発明の化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オン等を含む( しかしこれらには限定されないが)浸透促進剤と混合して、パッチあるいは同様の輸送システムに組み込まれる。たとえばゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤などの、さらなる賦形剤もまた要すれば経皮製剤に加えてもよい。経口投与には、本発明の化合物を理想的に担体、希釈剤と混合し、錠剤成形したり、あるいはゼラチンカプセル中に封入することが出来る。組成物は、好ましくは約０.１から約５００ｍｇあるいはそれ以上、通常は約５から約３００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形に製剤化される。用語「単位投与形」とは生理学的に分離した、ヒトおよび他の哺乳類のための単位の投与形としてふさわしい単位を意味し、各単位は所望の治療効果を得るために計算された、あらかじめ決められた量の活性物質と、適当は薬理学的担体を含有する。本発明の実施をさらに十分に例示するため、下記の製剤例を提供する。実施例は例示のみを意図し、本発明範囲を限定するものではない。製剤は本発明のいずれの化合物も活性化合物として用いることが出来る。製剤例１硬ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて調製する。カプセル１個当りの量重量濃度(％)本発明の化合物２５０ｍｇ５５.０乾燥デンプン２００ｍｇ４３.０ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ２.０４６０ｍｇ１００.０上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇの量ずつ充填する。製剤例２薬剤を２０ｍｇずつ含有するカプセル剤を下記のとおり調製する。カプセル１個当りの量重量濃度(％) 本発明の化合物２０ｍｇ１０.０デンプン８９ｍｇ４４.５微結晶セルロース８９ｍｇ４４.５ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ１.０２００ｍｇ１００.０ｍｇ活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例３薬剤を１００ｍｇずつ含有するカプセル剤を下記のとおり調製する。カプセル１個当りの量重量濃度(％) 本発明の化合物１００ｍｇ３０.００ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート５０ｍｇ０.０２デンプン粉末２５０ｍｇ６９.９８３５０.０５ｍｇ１００.００上記成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルに充填する。製剤例４活性成分を１０ｍｇずつ含有する錠剤を下記のとおり調製する。カプセル１個当りの量重量濃度(％) 本発明の化合物１０ｍｇ１０.０デンプン４５ｍｇ４５.０微結晶セルロース３５ｍｇ３５.０ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇ４.０カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５ｍｇ４.５ステアリン酸マグネシウム０.５ｍｇ０.５タルク１ｍｇ１.０１００ｍｇ１００.０活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、ついでＮｏ．１４メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。得られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクをあらかじめＮｏ.６０メッシュのＵ. Ｓ.篩にかけておき、ついで顆粒に加え、混合後、圧縮打錠して１００ｍｇの重さの錠剤を得る。製剤例５錠剤を下記の成分を用いて調製する。カプセル１個当りの量重量濃度(％) 本発明の化合物２５０ｍｇ３８.０微結晶セルロース４００ｍｇ６０.０２酸化ケイ素ガス１０ｍｇ１.５ステアリン酸５ｍｇ０.５６６５ｍｇ１００．０上記成分を混合し、各６６５ｍｇの重さの錠剤を成形する。製剤例６薬剤を５ｍｌ投与形当り５ｍｇずつ含有する懸濁剤を下記のとおり調製する。懸濁剤５ｍl当りの量本発明の化合物５ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１.２５ｍｌ安息香酸溶液０.１０ｍｌ風味剤適量着色剤適量水総量５ｍｌになるような適量薬剤をＮｏ.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムとシロップと混合し、滑らかなペーストを調製する。安息香酸溶液、風味剤および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。十分量の水をついで加えて必要容量に調節する。製剤例７下記の成分を含んだエアゾール溶液を調製する。重量濃度(％) 本発明の化合物０.２５エタノール２９.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００１００．００活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、 −３０℃まで冷却し、充填器材に移す。所望量をステンレススチール容器に入れ、残りのプロペラントでさらに希釈する。バルブ部品を容器にセットする。下記の実施例は本発明化合物のある種、およびそれらの製造方法を例示する。実施例は例示の為のみのものであり、本発明範囲を限定するものではない。参考例１インダン化合物は、参考例１、実施例１および２で表される下記の１２工程により例示される一連の工程により、固体ポリマー担体上に形成される。この工程はさらに反応式ＩＡで例示される。反応式ＩＡの合成の１〜４工程：１．１−インダノン２５ｇ(０.１８９モル)の濃硫酸８４ｍｌ溶液に、０℃で硝酸カリウム８.３３ｇ(０.０８２４モル)の硫酸４０ｍｌ溶液を加え、内部温度を１５℃以下に保持した。０℃で１時間攪拌後、反応混合物を破砕氷に注ぎ、激しく３０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、空気乾燥し、ＬＣ(５％酢酸エチル/トルエン)により精製して、化合物１^a(１８.９０ｇ、５６％)を淡黄色固体として得た。２．化合物１^a(１８.９０ｇ、０.１０７モル）のメタノール３００ｍｌ溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム４.０４ｇ(０.１０７モル)を数回に分けて少量ずつ加えた。反応液を２５℃で一晩攪拌した。０℃でメタノール性塩酸２００ｍｌを加えて反応を止め、減圧下濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、水洗し、有機層を再濃縮して、褐色固体の粗アルコールを得た。３．粗アルコール溶液のトルエン溶液３００ｍｌにｐ−トルエンスルホン酸の触媒量を加え、反応液を１時間、ディーンスターク装置で生成する水を除きながら還流した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去し、生成物をメタノールで再結晶して黄褐色固体の化合物３^a(１３.４１ｇ、２工程を経て７８％)を得た。４．化合物３^a(１０.５３ｇ、０.０６５３モル)のジクロロメタン３５０ｍｌ溶液に０℃でｍＣＰＢＡ２９ｇ(０.０９２４モル)を少量ずつ１時間かけて加えた。２５℃で一晩攪拌後、混合物を飽和硫酸ナトリウム２００ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍｌで２回洗浄し、コットンプラグで濾過し、真空濃縮した。生成物は化合物４^aとする。実施例１反応式ＩＡの合成の工程５：化合物４^aの濃水酸化アンモニウム２５０ｍｌ懸濁液を油浴中で４５℃で一晩加熱する。翌日水を加え、塩基性の水層を塩化ナトリウムで飽和した。濁った反応混合物をＴＨＦでＴＬＣで生成物が検知されなくなるまで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルで再結晶して化合物５^a( １１.５４ｇ、２工程を経て９１％)を毛羽立った褐色固体として得た。融点：１４８〜１５０℃。実施例２反応式ＩＡの合成の工程６：化合物５^a(８.３４ｇ、０．０４２９モル)のＴＨＦ２００ｍｌ溶液にジーtert −ブチルジカーボネート１１.２５ｇ(０.０５１５モル)のＴＨＦ溶液を加えた。２５℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して白色固体の化合物６^a(１１.３７ｇ、９０％)を得た。反応式ＩＡの合成の工程７：窒素雰囲気下、オーバーヘッド攪拌器と追加煙突を備えた３リットル容量の３首丸底フラスコにカルボキシル化ポリスチレン樹脂７０ｇ（樹脂１ｇあたり２. ７７ミリモルのカルボキシル基)、無水ジクロロメタン１０００ｍｌ、および無水ＤＭＦ１０ｍｌを入れた。次に、塩化オキサリル５０.７５ｍｌ(０.５８２モル)を追加煙突を通じてゆっくり滴下した。窒素下一晩還流後、溶媒をガス拡散チューブを用いて真空下除去した。樹脂をついで無水ジクロロメタン５００ｍｌで３回洗浄した。最後の洗浄が完了後、樹脂を真空下２〜３時間乾燥した。このとき、ポリマーを乾燥ＴＨＦ１０００ｍｌに再懸濁し、乾燥ピリジン３１４ｍｌ (３.８８モル)、ＤＭＡＰ１１.８５ｇ(０.０９７０モル)および化合物６(８５. ６２ｇ、０.２９１ミリモル)を加えた。混合物を１０日間不活性雰囲気下で還流した。溶媒を真空濾過して除き、樹脂をＴＨＦ３００ｍｌで３回、塩化メチレンで３回洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥して、化合物７^a(１２２.１８ｇ)を褐色樹脂として得た。実施例３反応式ＩＡの総合成の工程８〜１２：攪拌棒を備えた丸底フラスコに化合物７^a(２８ｍｇ、０.０２８２７ミリモル) 、ジクロロメタン０.５００ｍｌ)およびＴＦＡ０.１０９ｍｌ(０.１４１３５ミリモル)を入れた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌し、濾過して樹脂を集め、１０％ＴＥＡ/塩化メチレンに再懸濁し、１５分間攪拌し、再度濾過し、最後にジクロロメタンで洗浄して、化合物８^a、および９を得た。１０ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物７^a(０.０２８２７ミリモル)を入れ、ピリジン０．０３６５９ｍ１(０.４５２４ミリモル)とＤＭＡＰ０.５１８ｍｇ(０.００４２４１ミリモル) のジクロロメタン溶液０.５ｍｌを加えた。次に、親電子物質の１Ｍジクロロメタン溶液０.１８３８ｍｌ（０.１８３８ミリモル)を加え、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌する。このとき、溶媒を真空濾過して除き、樹脂を塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、および塩化メチレンで洗浄した。この生成物を化合物９^aとする。１０．化合物９^a(０.０２８２８ミリモル)のＤＭＦ０.６２５ｍｌ溶液に塩化スズ２水和物１０２ｍｇ(０.４５２４ミリモル)を加えた。２５℃で４８時間攪拌後、樹脂を濾過して単離し、塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、および塩化メチレンで洗浄して化合物１０^aを得た。１１．１０ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物１０^a(０.０２８２７ミリモル)を加え、ピリジン０.０３６５９ｍｌ(０.４５２４ミリモル)およびＤＭＡＰ０．５１８ｍｇ(０.００４２４１ミリモル)のジクロロメタン溶液０.５ｍｌを加えた。次に、親電子物質の１Ｍジクロロメタン溶液０.１８３８ｍｌ(０.１８３８ミリモル)を加え、得られた混合物を２５℃で一晩攪拌した。このとき、溶媒を真空濾過して除き、樹脂を塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、および塩化メチレンで洗浄して化合物１１を得た。１２．化合物１１^a(０.０２８２７ミリモル)を含んだフラスコに１Ｍ水酸化ナトリウムのメタノール溶液０.３７５ｍｌ(０.３７５ミリモル)とＴＨＦ０．４００ｍｌを加えた。２５℃で一晩攪拌後、反応液を４Ｍ塩酸のメタノール溶液０．１００ｍｌ(０.４００ミリモル)で中和し、樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１２^aを得た。実施例４３ガロンのステンレススチール水素化反応釜に２.７９ｇ(５％重量、負荷)の５％Ｐｄ／Ｃを窒素置換下で入れた。触媒はトルエン２５ｍｌで湿らせた。この反応混合物に化合物１(５５.３９ｇ、０.１８８モル)の３Ａ−エタノール６リットル溶液を加えた。反応釜を窒素置換後、反応容器を４５ｐｓｉまで水素加圧し、室温で４.５時間攪拌する。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：メタノール＝９０：１０＋１％水酸化アンモニウム)により反応が完了したことを確認した。混合物をＨｉ−Ｆｌｏで濾過し、濾過ケーキを塩化メチレン２リットルで濯いだ。濾液を１２Ｌ容量のバッチフラスコに移し、真空濃縮して化合物２(４７.７９ｇ、９６％)を白色固体として得た。化合物２(５.０ｇ、０.０８９モル)のメタノール５０ｍｌ溶液にジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール３.７７ｍｌ(０.０２８モル)を加えた。１時間還流下攪拌後、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール３.７７ｍｌ(０.０２８モル)を追加し、さらに１.５時間還流を続けた。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン＝９０：１０＋２％トリエチルアミン)により、反応が完了していることを確認した。混合物を室温まで冷却し、濃厚な油状になるまで濃縮した。粗生成物を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、Ｄ．Ｉ.水和物２５ｍｌで１回、５％炭酸水素ナトリウム５０ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空乾燥して淡褐色泡状の化合物３(６.１７ｇ、９６％)を得た。化合物３(１.６６ｇ、０.００４９モル)の無水ピロリジン１５ｍｌ溶液を硫酸アンモニウム５ｍｇで処理し、油浴中で８０℃に加熱した。８０℃で４時間後、反応混合物の少量部を除き、乾燥してＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ)で分析した。７.７８ｐｐｍで新しいアミジン−Ｈ信号を７.５２ｐｐｍで残っている信号がないことを観察して、反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮して粗ピロリジンを得た。得られた粗油を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム２５ｍｌ、および食塩水２５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空乾燥して褐色泡状の化合物４(１.７０ｇ、９５％)を得た。実施例５化合物４(１.４９ｇ、０.００４１モル)を冷(−５℃)トリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、−５℃から−１０℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣ(シリカ、塩化メチレン：メタノール＝９０：１０＋１％水酸化アンモニウム)により、反応が完了したことを確認した。混合物を真空濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除いた。粗油を２Ｂ−エタノール４ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル３０ｍｌを滴下して処理した。得られた沈澱物を濾過し、ジエチルエーテル１５ｍｌで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。化合物５(1.７０ｇ、８７％)を白色固体として回収した。実施例６〜１０５実施例６〜１０５は実質的に下記の工程を用い、対応する試薬を用いて調製し、所望の化合物を得た。化合物５(１０６ｍｇ、０.０００２２４モル)を塩化メチレン３.３ｍｌに懸濁し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン０.０９ｍｌ(０．０００８９４モル)で処理した。得られた溶液を塩化ベンゾイル３１ｍｌ(０.０００２６８モル)で処理し、混合物を０.５時間攪拌した。ＴＬＣ(シリカ、塩化メチレン：メタノール＝９０：１０＋１％水酸化アンモニウム)で反応が完了したことを確認後、混合物を塩化メチレン２.５ｍｌで希釈し、反応を水２.５ｍｌ加えて止めた。有機層を水５ｍｌで１回、５％炭酸水素ナトリウム２.５ｍｌで３回、および食塩水２.５ｍｌで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、混合物を真空濃縮し、白色泡状の化合物６（７６ｍｇ、９７％)を得た。実施例６〜１０５実施例６〜１０５は下記の表に示す。「Comp．＃」は化合物番号と実施例番号の両者と対応する。実施例１０６６−アミノ−１−インダノンｔ-ブチルカルバメート１０６６−アミノ−１−インダノン４.４１ｇおよび酢酸エチル２５０ｍｌの混合物をジ−t-ブチル−ジ−カーボネート７.２ｇで処理し、反応物を２日間攪拌した。酸化カリウム４ｇを添加後、反応物を７０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、冷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和クエン酸水溶液と食塩水で洗浄し、溶媒を乾燥し、留去して暗色の粘稠な油を得、それは固化した。生成物をさらにＨＰＬＣに供し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して凝集した褐色固体５.１ｇを得た。実施例１０７２−アミノ−６−t-ブチルカルバミド−インダン１０７化合物１０６(２.５ｇ)、ＴＨＦ７５ｍｌ、アンモニア２５ｍｌ、Ｐｔ/Ｃ−Ｓ０.９ｇの混合物を水素圧１０００ｐｓｉ下８時間１４０℃で処理した。触媒を濾別し、溶媒を留去して、泡状物を得た。これを円形クロマトグラフィーに供し、２０％エタノール−２％水酸化アンモニウム-クロロホルムで溶出して、白色固体０.９ｇを得た。実施例１０８２−m-トリフロオロメチルベンズアミド−６−t-ブチルカルバミド−インダン１０８化合物１０７(０.９ｇ)および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンのピリジン１０ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、その間m-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド０.９ｇを滴下した。冷却浴を除き、反応溶液を一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣を冷水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、０.２Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を乾燥し、留去して白色固体１.４２ｇを得た。実施例１０９６-アミノ−２−m-トリフルオロメチルベンズアミド−インダン１０９化合物１０８(１.４ｇ)の酢酸エチル溶液を氷水で冷却し、無水塩化水素気流下２分間処理した。さらに１０分間後、溶媒を留去し、残渣を冷水に懸濁し、混合物を塩基性にした。混合物をエーテルで抽出し、食塩水で抽出液を洗浄し、溶媒を乾燥、留去して白色固体１ｇを得た。実施例１１０６−ジメチルホルムアミド−２−m-トリフルオロメチルベンズアミド−インダン１１０クロロメチレン−塩化ジメチルアンモニウム(０.１ｇ)および塩化メチレン５ｍｌの混合物を化合物１０９(０.１６ｇ)で処理した。反応物をトリエチルアミン０.３ｍｌで処理し、５分後、溶媒を留去した。残渣を氷水で処理し、混合物を酸性とし、エーテルで抽出した。水相を塩基性とし、混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣を円形クロマトグラフィーに供し、１０％エタノール−クロロホルムで溶出した。酢酸エチル−アセトンで再結晶して白色固体の塩酸塩７０ｍｇを得た。融点：２３９℃(分解)。実施例１１１６−ニトロ−１,２−ジヒドロナフタレン１１１７−ニトロテトラロン２０ｇ(０.１０５モル)のメタノール３００ｍｌ懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム４.１ｇで間欠的に冷却しながら処理した。添加後、冷却を中止し、反応溶液を一晩攪拌した。反応溶液を氷水で冷却し、メタノール２００ｍｌと濃塩酸３５ｍｌを加えて反応を止めた。溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去して褐色固体を得た。該固体、p-トルエンスルホン酸０.４ｇ、およびトルエン３００ｍｌの混合物を、生じた水をディーンスターク装置で除きながら、一晩還流下加熱した。反応液を冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄後、溶媒を乾燥、留去して暗色液体１５.６ｇを得た。これは所望物質と一致するＮＭＲ値を示した。実施例１１２ ( ±)−トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシ−７−ニトロテトラリン１１２化合物１１１(１５.６ｇ)の塩化メチレン４００ｍｌ溶液を氷水で冷却し、m- クロロ−パーオキシ安息香酸(５０−５５％純体の４２ｇ)を少しづつ１時間かけて加えた。過剰の強酸化性物質をチオ硫酸ナトリウム水溶液で分解した。反応液を濾過し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、ついで溶媒を乾燥、留去して黄色固体１６.９ｇを得た。固体を水酸化アンモニウム５５０ｍｌに懸濁し、混合物を５５℃に７２時間加熱した。固体を濾取し、メタノールで再結晶して凝集した白色固体１２.３ｇを得た。融点：２１６−２１８℃。実施例１１３ ( ±)−トランス−１−(３,４−ジクロロベンズアミド)−２−ヒドロキシ−７− ニトロテトラリン１１３化合物１１２(２.１ｇ)の温ＴＨＦ３００ｍｌ溶液をトリエチルアミン５ｍｌで処理し、反応溶液を室温まで放冷した。３,４−ジクロロベンゾイルクロリド２.３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下した。一晩攪拌後、溶媒を留去し、ふさわしいＮＭＲスペクトルを示す固体３.９７ｇを得た。実施例１１４ (±)−トランス−１−(３,４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７− ニトロテトラリン１１４化合物１１３(１.９ｇ、０．００５モル)のＴＨＦ２００ｍｌ、トリエチルアミン１.３ｍｌ、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を無水酢酸０.９ｍｌで処理した。一晩攪拌後、溶媒を留去し、残渣を水で処理した。２時間後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ硫酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で処理し、溶媒を乾燥、留去して凝集した白色固体１.９４ｇを得、これは所望物質にふさわしいＮＭＲ値を示した。実施例１１５ ( ±)−トランス−１−(３,４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７− アミノテトラリン１１５化合物１１４(１.９ｇ)のＤＭＦ１００ｍｌ溶液を塩化スズ２水和物４ｇで処理した。４時間後、さらに塩化スズ２水和物１ｇを３日間に亘って３回加えた。溶媒を留去し、残渣を水−酢酸エチルに懸濁し、混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、濾過した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して褐色泡状物１.９ｇを得た。実施例１１６ ( ±)−トランス−１−(３,４−ジクロロベンズアミド)−２−アセトキシ−７−( ピロリジノホルムアミド)テトラリン１１６ピロリジンカルボキサミド１.５ｍｌの塩化メチレン２５ｍｌ溶液を塩化ホスホリル０.２３ｍｌで処理した。１.５時間後、反応溶液をトリエチルアミン１ｍｌと化合物１１５(０.５ｇ)で処理した。一晩攪拌後、溶媒を留去し、残渣を氷水で処理して、混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、溶媒を乾燥、留去して暗色油を得た。油を円形クロマトグラフィーに供し、５％エタノール−クロロホルムで溶出して、褐色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して白色固体０.１８ｇを得た。融点：２２９℃(分解)。実施例１１７ ( ±)−トランス−１−(３,４−ジクロロベンズアミド)−２−ヒドロキシ−７ −(ピロリジノホルムアミド)テトラリン１１７化合物１１６(０．２７ｇ)のメタノール１０ｍｌ溶液を０．１３５Ｍナトリウムメトキシド４.９ｍｌのメタノール溶液で処理した。４時間後、溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、固体を濾取した。固体を酢酸エチル−エーテルで結晶し、褐色粉末を得た。融点：２０６−２０８℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ 31/40 31/40 31/44 31/44 31/4453 31/445 ６０１Ｃ０７Ｃ 233/41 Ｃ０７Ｃ 233/41 255/57 255/57 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 295/12 295/12 Ｚ 333/40 333/40 333/70 333/70 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ヒューズ，フィリップ・エフアメリカ合衆国27514ノース・カロライナ州チャペル・ヒル、アーリントン・ストリート627番 (72)発明者メンドーサ，ホセ・エセアメリカ合衆国27713ノース・カロライナ州ダーラム、ローリングウッド・ドライブ 4609番 (72)発明者ミッチ，チャールズ・エイチアメリカ合衆国47203インディアナ州コロンブス、グローブ・パークウェイ3210番 (72)発明者スタスザック，マイケル・エイアメリカ合衆国46234インディアナ州インディアナポリス、ノース・レイクリッジ・ドライブ4515番 (72)発明者ウォード，ジョン・エスアメリカ合衆国46227インディアナ州インディアナポリス、イースト・ブランズウィック・アベニュー241番 (72)発明者ウィルソン，ジョゼフ・ダブリューアメリカ合衆国27713ノース・カロライナ州ダーラム、フォーチューンズ・リッジ・ドライブ5405番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環の中から選ばれる基であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であり；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であるか、またはＲ¹²およびＲ¹³はそれらが結合する窒素と一緒になって式ＩＩ：またはＩＩ'［ここに、基:ＩＩ'は非置換である式ＩＩの基である］で示される基を形成し；またはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合する窒素および炭素と一緒になって結合し、３ −６員環を形成することがあり；Ｒ¹⁴は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)ｍ3および−ＯＲ¹⁶の中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ⁴'、−ＳＲ⁵'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵'の中から独立して選ばれる基であり；Ｒ^4bおよびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ2'は０−２であり；Ｒ⁴'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ2は０−２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび結合の中から選ばれる基であり；ｎ'は０−２であり；ｍ'は０−２であり；ｍ3は０−２であり；ｎは０−３である］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。２．ｎが１である請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がＯＨである請求項２記載の化合物。４．Ｒ²が３，４−ジクロロ置換フェニルである請求項２記載の化合物。５．Ｒ²がメタ−トリフルオロメチル置換フェニルである請求項２記載の化合物。６．Ｒ¹がＯＨである請求項４記載の化合物。７．Ｒ¹がＯＨである請求項５記載の化合物。８．Ｒ²がビシクロアリール基である請求項２記載の化合物。９．Ｒ²がナフチルである請求項７記載の化合物。１０．トランス体である請求項２記載の化合物。１１．Ｒ¹²およびＲ¹³がそれらが結合する窒素と一緒になってピペリジン環を形成する請求項２記載の化合物。１２．式ＩＩの基がピロリジン環である請求項２記載の化合物。１３．Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルである請求項２記載の化合物。１４．Ｒ²がビフェニルである請求項７記載の化合物。１５．ｎが２である請求項１記載の化合物。１６．請求項１記載の化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤。１７．精神病に罹患または精神病に罹患する可能性のある哺乳類を処置する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量を該哺乳類に投与することを特徴とする方法。１８．ムスカリン作動性レセプターの調整に関連する症状に罹患または罹患する可能性のある哺乳類を処置する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量を該哺乳類に投与することを特徴とする方法。１９．ムスカリン作動性レセプターアゴニストを使用して処置できる症状に罹患または罹患する可能性のある哺乳類を処置する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量を該哺乳類に投与することを特徴とする方法。２０.式ＩＩＩ：［式中、Ｒ¹は水素、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環の中から選ばれる基であり；Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、カルボニル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹¹は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であり；Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアリールの中から独立して選ばれる基であるか、またはＲ¹²およびＲ¹³はそれらが結合する窒素と一緒になって式ＩＩ：またはＩＩ'［ここに、基：ＩＩ'は非置換である式ＩＩの基である］で示される基を形成し；またはＲ¹¹およびＲ¹²はそれらが結合する窒素および炭素と一緒になって結合し、３ −６員環を形成することがあり；Ｒ¹⁴は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｓ(Ｏ)ｍ3および−ＯＲ¹⁶の中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；Ｒ¹⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ¹⁷は水素、−ＯＲ⁴'、−ＳＲ⁵'、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、−ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2'、−ＣＯＲ^4bおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵'の中から独立して選ばれる基であり；Ｒ^4bおよびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールであり；ｍ2'は０−２であり；Ｒ⁴'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁵'は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；ｍ2は０−２であり；ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、カルボニルおよび結合の中から選ばれる基であり；ｎ'は０−２であり；ｍ'は０−２であり；ｍ3は０−２であり；ｎは０−３である］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。２１．請求項２０記載の化合物および１つまたはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤。２２．ムスカリン作動性レセプターの調整に関連する症状を処置する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量をこのような処置を必要としている哺乳類に投与することを特徴とする方法。２３．式ＩＶ：［式中、Ｒ²¹およびＲ²²はＨおよびＯの中から選ばれる基であり；Ｒ²⁰はアミノ保護基の中から選ばれる基であり；Ｒ¹'は−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁵、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、ハロ、− ＣＮ、Ｓ(Ｏ)ｍ2、−ＣＯＲ^4b' および−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ¹⁵の中から選ばれる基であり、ｍ2は０−２であり、Ｒ⁴およびＲ^4b'はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₃アルキルの中から選ばれる基であり；Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。２４．Ｒ²¹およびＲ²²がそれぞれＯである請求項２３記載の化合物。２５．Ｒ²⁰がカルバメートである請求項２４記載の化合物。２６．Ｒ²⁰がＢＯＣである請求項２５記載の化合物。２７．Ｒ²¹およびＲ²²がそれぞれＨである請求項２３記載の化合物。２８．Ｒ²⁰がカルバメートである請求項２７記載の化合物。２９．Ｒ²⁰がＢＯＣである請求項２８記載の化合物。３０．Ｒ¹'がＯＨである請求項２８記載の化合物。