ES2249778T3 - Procedimiento de preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos.

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ES2249778T3
ES2249778T3 ES96905366T ES96905366T ES2249778T3 ES 2249778 T3 ES2249778 T3 ES 2249778T3 ES 96905366 T ES96905366 T ES 96905366T ES 96905366 T ES96905366 T ES 96905366T ES 2249778 T3 ES2249778 T3 ES 2249778T3
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Kevin M. Belyk
Dean R. Bender
Regina M. Black
David L. Hughes
William Leonard
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Merck and Co Inc
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Abstract

SE DESCRIBE UN NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE AZA CICLOHEXAPEPTIDOS, DE FORMULA (I), DONDE TODAS LAS VARIABLES SE DEFINEN A CONTINUACION.

Description

Procedimiento de preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos del tipo descrito en la patente de Estados Unidos número 5.378.804 que se expidió el 3 de Enero de 1995. Previamente, el procedimiento para sintetizar estos compuestos requirió cinco etapas y no era significativamente estereoselectivo ni daba altos rendimientos. Las reducciones conocidas de amidas primarias, tales como hidrogenación, hidruro de metal y reducción electroquímica, requieren forzar condiciones incompatibles con las otras amidas y grupos funcionales de la serie pneumocandina. Estas reducciones sufren de falta de quimioselectividad entre diferentes amidas sustituidas. El nuevo procedimiento descrito en esta invención elimina dos etapas y da lugar a mayores rendimientos y síntesis más sencilla de los análogos de los compuestos.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de aza ciclohexapéptidos de fórmula:
1
en la que
R_{1}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{I}
es alquilo C_{9}-C_{21},
\quad
alquenilo C_{9}-C_{21},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo
R^{II}
es H;
R^{III}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; o
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
Se ha encontrado que los compuestos preparados mediante el procedimiento de esta invención son útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas y para el tratamiento y prevención de infecciones provocadas por Pneumocystis carinii que se encuentran frecuentemente en pacientes inmunocomprometidos tales como aquellos que sufren de SIDA.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) mediante un procedimiento estereoselectivo, de alto rendimiento que elimina dos etapas del procedimiento de sintésis previo.
En toda la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas una fórmula o nombre químico dado comprenderá todos los isómeros ópticos y esteroisómeros así como también mezclas racémicas en las que existen tales isómeros y mezclas.
El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término cicloalquilo se refiere a una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono sin enlaces dobles alternantes o resonantes entre átomos de carbono.
El término alquenilo se refiere a grupos tales como, por ejemplo, vinilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo y similares.
El término alcoxi se refiere a grupos oxialquilo de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, butoxi, heptoxi, dodeciloxi, y similares.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en general como mezclas de formas estereoisoméricas en las que predomina normalmente una forma. Se pueden ajustar las condiciones por medios dentro de la capacitación normal del especialista en la técnica para obtener de forma predominante el isómero deseado. Los compuestos con forma estereoisomérica preferida designados en esta invención como la forma "normal" son aquellos en los que el grupo en la posición "C-5-orn" está por debajo del plano en la posición mencionada. La designación "epi" se ha usado para aquellos compuestos en los que el grupo en la posición "C-5-orn" está por encima del plano. La posición "C-5-orn" se define como el carbono 5 en el componente 4-hidroxiornitina.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas como sales de adición de ácido son aquellas de ácidos tales como clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, maleico, cítrico, acético, tartárico, succínico, oxálico, málico, glutámico y similares, e incluyen otros ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977).
En una realización preferida, el procedimiento de esta invención comprende las etapas de reducción del compuesto II de fórmula:
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2 
\newpage
usando un complejo de borano o boruro metálico para dar el compuesto III de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
que se transforma subsiguientemente usando R-SH y un ácido moderadamente fuerte en acetonitrilo para dar el compuesto IV de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es fenilo, 4-metoxifenilo, 1-metilimidazol-2-ilo o benzimidazol-2-ilo;
que se transforma de forma estereoselectiva en el compuesto I mediante desplazamiento del grupo feniltio usando etilendiamina.
\newpage
En una realización alternativa el procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto II de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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con tiofenol para dar el compuesto IV-a de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
subsiguientemente reducción del compuesto IV-a usando un complejo de borano o un boruro metálico para dar compuesto IV de fórmula:
7
que se transforma de forma estereoselectiva en compuesto I mediante el desplazamiento del grupo feniltio usando etilendiamina.
El compuesto II, en el que R^{1} es dimetiltridecilo, se puede producir mediante cultivo de Zalerion arboricola ATCC 20868 en un medio nutriente enriquecido en manitol como la fuente primaria de carbón como se describió en la patente de Estados Unidos nº 5.021.341, expedida el 4 de Junio de 1991.
Un compuesto preferido preparado mediante el procedimiento de la invención se muestra a continuación:
8
La invención se ilustra en las siguientes etapas en las que se muestran reactantes preferidos para demostrar más claramente el procedimiento de la invención. R^{I} es dimetiltridecilo en el siguiente esquema de reacción.
Esquema de reacción
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\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
Esquema de reacción (continuación)
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se mostró anteriormente, la etapa 1 involucra la reducción de la amida (compuesto II) a la amina usando un complejo de borano tal como borano con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsufuro, dibencilsulfuro, 1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro o un boruro metálico tal como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. La reducción se puede llevar a cabo también usando boruros de titanio o circonio o complejos de borano con amoniaco, dimetilamina, piridina, o piperazina. Agentes reductores preferidos incluyen los complejos de borano con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsulfuro, dibencilsulfuro,1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro o un boruro metálico tal como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. Se separa cualquier amida no transformada mediante esta reducción usando cromatografía de fase inversa.
La etapa II involucra la reacción del compuesto III con tiofenol en acetonitrilo y ácido trifluoroacético (TFA) para producir el intermedio que contiene fenilsulfuro. Se espera que cualquier ácido moderadamente fuerte produzca el intermedio en buen rendimiento. Se pueden usar otros sulfuros tales como 4-metoxitiofenol, 2-mercapto-1-metilimidazol y 2-mercaptobenzimidazol. Se extrae el compuesto III mediante aplicación de la solución de reacción diluida a una columna C-18 de fase inversa, seguido de elución con metanol.
La cantidad de TFA usada es crucial para la velocidad de desplazamiento así como también para la formación subsiguiente del sulfuro no deseado en el segmento de homotirosina del péptido cíclico. Se ha encontrado que de aproximadamente 5-25% de TFA en acetonitrilo dio el mejor rendimiento y tiempo de estabilización del proceso con un intervalo de TFA preferido de aproximadamente 7-15%.
La cantidad de agua para material de partida en la mezcla de reacción no se encontró que afectase de forma significativa al rendimiento.
La cantidad de tiofenol usada en esta etapa se también crítica para el rendimiento del producto final. De 3 a 5 equivalentes proporcionaron el mejor rendimiento.
Las condiciones preferidas para la formación de sulfuro se determinaron que son 5 equivalentes de tiofenol en TFA/acetonitrilo al 10% a 0ºC. Estas condiciones resultaron en un rendimiento de 65 a 70% tras extracción de fase sólida.
La etapa 3, el desplazamiento del grupo feniltio, se desvía de la ruta previa que iba a través de un intermedio sulfona. Se hace reaccionar el fenilsulfuro en etilendiamina pura (1:3) a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto I-1 en rendimiento del 95%. La reacción puede tener lugar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC durante aproximadamente 0,5 a 6,0 horas. La reacción tiene lugar preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas. La reacción se puede llevar a cabo también usando etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, trifluoroetanol, dicloroetano o acetonitrilo.
La invención se describe con mayor detalle en los siguientes ejemplos en los que todas las partes, preparaciones, relaciones y porcentajes son en peso a menos que se indique de otra forma. En el ejemplo, R^{1} era dimetiltridecilo.
Ejemplo 1 a) La síntesis y separación del compuesto III a partir de compuesto II
Se añadió compuesto II (15,9 g, 89% de área, agua al 3,4% en peso, 0,0128 mol) a THF seco (0,64 l) y se secó la suspensión hasta <10% en moles de agua mediante reflujo a través de un lecho de tamices moleculares de 3A. Se añadió THF seco adicional para reconstituir la mezcla hasta el volumen original y se enfrió la suspensión hasta <4ºC con un baño de hielo/agua/metanol.
Se añadió BH_{3}\cdotSMe_{2} puro (10,91 g, 0,144 mol) durante diez minutos y se mantuvo la mezcla de reacción a 0-4ºC. Se siguió el progreso de la reacción mediante HPLC hasta que la relación de material de partida a producto era de 1:1 que indica el final de la etapa de reacción (3,5 h). Se enfrió la mezcla a las 4 horas hasta -12ºC y se desactivó lentamente con HCl 2 N (0,036 l). Se diluyó esta solución hasta 1,14 l con agua. El rendimiento del ensayo en compuesto III fue de 6,60 g (47%).
Se diluyó la solución desactivada hasta 4 l y se cargó en una columna de media presión de absorbente LiChroprep RP-C18 (158 g). Tras la carga, la columna se lavó con 1,2 l de agya y se eluyó la amina con 1,9 l de acetonitrilo/agua 1:4 en relación v/v, y luego 0,38 l de acetonitrilo/agua 1:3 en relación v/v.
Se reunieron los cortes ricos (>80% del área) y se diluyeron con agua hasta una solución de acetonitrilo/agua 1:7,3 en relación v/v (1,70 l en total). Se cargó esta mezcla en la misma columna descrita anteriormente, y se lavó la columna con 0,57 l de agua. Se eluyó el compuesto deseado con 0,57 l de metanol. Se reunieron las fracciones de corte ricas (>85% del área) y se concentraron mediante evaporación rotatoria y alto vacío estático para dar 6,81 g (87% en peso puro, agua al 6,8% en peso) que contiene 5,92 g de sal clorohidrato de compuesto III (en el que R^{1} es dimetiltridecilo) para un rendimiento aislado del 43%.
b) La preparación del fenilsulfuro compuesto IV
Se cargó el compuesto III (5,80 g de ensayo, 0,00533 mol) en 0,23 l de acetonitrilo seco y se enfrió hasta -5ºC en este punto se añadió tiofenol (3,10 g, 0,028 mol). Se añadió TFA (36 g, 24.5 ml, 0,318 mol) durante 20 minutos con el fin de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. Se estabilizó la reacción a -10º- 0ºC hasta que el análisis por HPLC mostró <3% del área en material de partida (3,75 h). En este momento, se añadió lentamente agua fría (0,56 l) (1 h) mientras se enfría la mezcla de reacción para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. El rendimiento del ensayo del aducto de \alpha- y \beta-fenilsulfuro como la sal trifluoroacetato fue de 4,82 g (71%).
Se cargó esta solución en la misma columna descrita en la etapa a y se lavó la columna con agua (0,57 l), luego se eluyeron los compuestos orgánicos adsorbidos con metanol (0,50 l). Los cortes ricos se concentraron mediante evaporación rotatoria y alto vacío estático. Esto dio 7,20 g (57% en peso puro, 5,1% en peso de agua) de sal trifluoroacetato de fenilsulfuro bruto como un sólido espumoso amorfo. El rendimiento de la etapa aislada corregida para el fenilsulfuro fue de 4,10 g (61%) como una mezcla 93:7 de los diastereómeros \alpha- y \beta-aminales.
c) Conversión del fenilsulfuro de la diamina, (compuesto I-1)
Se añadió la sal de trifluorometanosulfonato de fenilsulfuro bruto (8,4 g bruto, 57% en peso puro, 0,00377 moles) a etilendiamina (24 ml) mientras se agita a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante 1,5 h para completar el desplazamiento, luego se añadió metanol (40 ml) seguido de ácido acético (45 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC con enfriamiento con baño de hielo. Resultó una suspensión espesa. Se añadió agua (160 ml) para disolver la suspensión, y se extrajo la capa acuosa mediante agitación vigorosa con hexanos (75 ml). Se extrajo de nuevo la capa de hexanos con agua (40 ml) y se filtró la capa acuosa reunida a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, luego se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna C18 de 50 mm de diámetro, usando 22% de acetonitrilo/78% de ácido acético acuoso al 0,15% como eluyente. Se liofilizó el corte rico para proporcionar 4,2 g de compuesto I-1 puro al 85% en peso como la sal diacetato en rendimiento de etapa aislada del 78%.
d) Cristalización de compuesto I-1
Se disolvió el sólido (2,3 g) en etanol (25 ml) y se añadió luego agua (2,7 ml). Se pasó la solución a través de un embudo de vidrio sinterizado para eliminar la materia extraña. A este filtrado se añadió ácido acético (0,14 ml) seguido de adición lenta (1,75 h) de acetato de etilo (14 ml). Se sembró la solución y se estabilizó el lecho de semillas durante 1 h. Se añadió el acetato de etilo restante (32 ml) durante 5 h y se estabilizó durante 1 h más. Se recogió el sólido cristalino en un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con una solución de etanol/acetato de etilo/agua (6 ml/9 ml/0,5 ml, respectivamente). Se secó la torta seca con un flujo de nitrógeno para dar 1,19 g (1,75 ensayo g, recuperación del 88%) de la sal diacetato de compuesto I-1.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE: Belyk, Kevin M
\hskip3,9cm
Bender, Dean R 
\hskip3,9cm
Black, Regina M 
\hskip3,9cm
Hughes, David L 
\hskip3,9cm
Leonard, William 
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Un procedimiento para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
DESTINATARIO: Elliott Korsen
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Rahway
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO: NJ
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: EEUU
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL: 07065
\vskip0.800000\baselineskip
(v)
FORMA DE LECTURA DEL ODENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: Disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: PC IBM compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, versión #1.25
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
FECHA DE SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(viii)
INFORMACIÓN DEL AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Korsen, Elliot
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 32.705
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: 19356
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN PARA TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: 908-594-5493
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TELEFAX: 908-594-4720
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA ID SEQ Nº: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
DISPOSICIÓN DE LA HEBRA: desconocida
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: circular
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
HIPOTÉTICO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
ANTISENTIDO: NO
\newpage
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓNN DE LA SECUENCIA: ID SEQ Nº 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa}

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula
11
en la que
R_{1}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{I}
es alquilo C_{9}-C_{21},
\quad
alquenilo C_{9}-C_{21},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo:
R^{II}
es H;
R^{III}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende las etapas de
a) reducción del compuesto II de fórmula
12
usando un complejo de borano o boruro metálico para dar el compuesto III de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
b) transformación del compuesto III usando R-SH y un ácido moderadamente fuerte en acetonitrilo para dar el compuesto IV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es fenilo, 4-metoxifenilo, 1-metilimidazol-2-ilo o bencimidazol-2-ilo, y,
c) transformación de forma estereoselectiva del compuesto IV en compuesto I mediante el desplazamiento del grupo RS usando etilendiamina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R es Ph.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/NaBH_{4} y el complejo de borano es borano complejado con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF o 1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el compuesto III se transforma en el fenilsufuro mediante reacción con tiofenol y ácido trifluoroacético en acetonitrilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 2, donde el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiamina pura o con etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado se selecciona de agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o diclorometano.
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula
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15 
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en el que
R_{1}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{I}
es alquilo C_{9}-C_{21},
\quad
alquenilo C_{9}-C_{21},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo;
R^{II}
es H;
R^{III}
es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; o
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende las etapas de
\newpage
a) hacer reaccionar el compuesto II de fórmula
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16 
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con tiofenol para dar compuesto IV-a de fórmula
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17 
\newpage
b) reducción del compuesto IV-a usando un complejo de borano o un boruro metálico para dar compuesto IV de fórmula
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18 
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y,
c) transformación de forma estereoselectiva del compuesto IV en compuesto I mediante el desplazamiento del grupo feniltio usando etilendiamina.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/NaBH_{4} y el complejo de borano es borano complejado con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF o 1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el compuesto II se transforma en el fenilsulfuro mediante reacción con tiofenol en un disolvente adecuado.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el disolvente adecuado es acetonitrilo.
11. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiamina pura o con etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente adecuado se selecciona de agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o diclorometano.
\newpage
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se prepara un compuesto de fórmula
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19
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