ES2208914T3 - Procedimiento para la preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos.

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ES2208914T3 ES97928884T ES97928884T ES2208914T3 ES 2208914 T3 ES2208914 T3 ES 2208914T3 ES 97928884 T ES97928884 T ES 97928884T ES 97928884 T ES97928884 T ES 97928884T ES 2208914 T3 ES2208914 T3 ES 2208914T3
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William Leonard
Kevin M. Belyk
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Abstract

SE PRESENTA UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE AZA CICLOHEXAPEPTIDOS DE FORMULA (I), DEFINIENDOSE EN LA INVENCION TODAS LAS VARIABLES.

Description

Procedimiento para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos.
Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos del tipo descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.378.804 concedida el 3 de enero de 1995. El procedimiento inicial descrito para sintetizar estos compuestos requería cinco etapas y no era significativamente estéreoselectivo o de elevado rendimiento. Las reducciones conocidas de aminas primarias, como hidrogenación, hidruros metálicos y reducción electroquímica, requieren forzar las condiciones de forma incompatible con el resto de amidas y grupos funcionales de la serie de las pneumocandinas. Estas reacciones adolecen de falta de quimioselectividad entre las amidas sustituidas de manera diferente. Se describe un procedimiento en tres etapas mejorado en la solicitud de patente copendiente con Nº de serie 08/386.618, sin embargo, este procedimiento tiene un rendimiento químico máximo en el intervalo de aproximadamente 23-25%. El nuevo procedimiento descrito en la presente memoria proporciona rendimientos superiores y una síntesis más sencilla de análogos de los compuestos.
Resumen de la invención
Esta invención se dirige a un procedimiento para preparar aza ciclohexapéptidos de la fórmula:
1
en la que
R_{1} es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21},
alquenilo C_{9}-C_{21},
alcoxifenilo C_{1}-C_{10},
alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o
alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10};
R^{II} es H, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{3}-C_{4},
(CH_{2})_{2-4}OH, o
(CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V};
R^{III} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4}, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V}; o
R^{II} y
R^{III} tomados conjuntamente son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}, (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2};
R^{IV} es H, o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{V} es H, o alquilo C_{1}-C_{4};
Q es N o O; o
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preparados según el procedimiento de esta invención se han encontrado útiles para tratar infecciones de hongos, especialmente aquéllas causadas por Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides y Blastomyces. También se han encontrado útiles para el tratamiento y prevención de infecciones causadas por Pneumocystis carinii que se encuentran a menudo en pacientes inmunodeprimidos como los que padecen SIDA.
También se describen nuevos intermedios útiles en el procedimiento de la invención.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) mediante un procedimiento estéreoselectivo de elevado rendimiento.
A través de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones anexas, se proporciona una fórmula o nombre químico que debería comprender todos los esteroisómeros e isómeros ópticos, así como mezclas racémicas en las que tales isómeros y mezclas existen.
El término alquilo se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal, cíclica o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término cicloalquilo se refiere a especies de alquilo que contienen entre 3 y 15 átomos de carbono sin que haya dobles enlaces alternados o resonantes entre átomos de carbono.
El término alquenilo se refiere a grupos tales como, por ejemplo, vinilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-4-ilo, 
\hbox{2-buten-4-ilo,}
1-penten-5-ilo y similares.
El término alcoxi se refiere a grupos oxialquilo de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metoxi, etoxi, butoxi, heptoxi, dodeciloxi y similares.
Los compuestos de la presente invención se obtienen generalmente en forma de mezclas de formas estereoisoméricas en las que normalmente predomina una forma. Puede ajustarse las condiciones mediante las técnicas habituales de aquellos expertos en la técnica para obtener predominantemente el isómero deseado. Los compuestos con una forma estereoisomérica preferida que se designan en la presente invención como la forma "normal" son aquellas en las que el grupo en la posición "C-5-orn" está por debajo del plano en la mencionada posición. La designación "epi" se ha empleado para aquellos compuestos en los que el grupo en la posición "C-5-orn" está por encima del plano. La posición "C-5-orn" se define como el carbono 5 del componente de la 4-hidroxi ornitina.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Se pretende que el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluya todas las sales aceptables. Son ejemplos sales de los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, malónico, metano sulfónico y similares, que puede usarse como una forma de dosificación para modificar la solubilidad o características de hidrólisis o pueden usarse para una liberación continuada o formulaciones prefármaco. Dependiendo de la funcionalidad particular del compuesto de la presente invención, entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se encuentran aquellas formadas a partir de cationes como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y a partir de bases como amoniaco, etilendiamina, N-metil glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N- bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, e hidróxido de tretrametil amonio. Estas sales pueden prepararse mediante procedimientos habituales, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, o de manera alternativa, haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.
Igualmente, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, metilo, etilo, butilo, acetato, maleato, pivaloximetilo y similares, así como aquellos ésteres conocidos en la técnica para modificar la solubilidad o características de hidrólisis o usarse para una liberación continuada o formulaciones prefármaco.
En una forma preferida de realización, el procedimiento de esta invención comprende las etapas de hacer reaccionar un Compuesto II de la fórmula:
2
con ácido fenilborónico para conseguir un Compuesto III de la fórmula:
3
que se reduce posteriormente a la amina y, a continuación, se hidroliza para conseguir un Compuesto IV de la fórmula:
4
que se convierte de forma esteroselectiva en Compuesto I a través del Compuesto V de la fórmula:
5
por desplazamiento del grupo feniltio.
En una forma alternativa de realización, el procedimiento de esta invención comprende las etapas de hacer reaccionar un Compuesto II de la fórmula:
6
con tiofenol para conseguir un Compuesto VI de la fórmula:
7
y haciendo reaccionar a continuación el Compuesto VI con ácido fenilborónico para conseguir un Compuesto IIIa de la fórmula:
8
que se reduce posteriormente a la amina, y a continuación se hidroliza para conseguir un Compuesto V de fórmula:
9
que se convierte de forma estereoselectiva en Compuesto I por desplazamiento del grupo fenilo.
El compuesto II en el que R_{1} es dimetiltridecilo se describe y reivindica en la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.309, que se incorpora en la presente invención como referencia. El Compuesto II puede producirse cultivando Zalerion arboricola ATCC 20868 en un medio nutriente enriquecido con manitol como fuente de carbono primaria, tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.021.341, que se incorpora también en la presente invención como referencia.
Un compuesto preferido preparado mediante el procedimiento de la invención se muestra a continuación:
10
Un segundo compuesto preferido preparado mediante el procedimiento de la invención se muestra a continuación:
11
La invención se ilustra en las siguientes etapas, en las que se muestran los reactivos preferidos para demostrar más claramente el procedimiento de la invención. RI es dimetiltridecilo en los siguientes esquemas de reacción.
\newpage
Esquema de reacción I
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Esquema I
Como se muestra anteriormente, la Etapa 1 implica la formación del compuesto bis(fenilboronato) (compuesto III) haciendo reaccionar compuesto II y THF seco con ácido fenilborónico, ácido p-metoxifenil borónico o ácido metanoborónico. Pueden emplearse 1-10 equivalentes molares del ácido con 1-3 equivalentes molares preferidos.
La Etapa 2 implica la reducción del compuesto III a la amina (compuesto IV) usando un borano complejo como borano con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsulfuro o un boruro metálico como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. La reducción también puede llevarse a cabo usando boranos complejos con amoniaco, dimetilamina, piridina o piperazina. Entre los agentes de reducción preferidos se incluyen los boranos complejos con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsulfuro, dibencilsulfuro, 1-4,oxitiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro, o un boruro metálico como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. Cualquier amida no convertida mediante esta reducción se separa usando cromatografía en fase inversa. Tras la reducción, la Etapa 2 también implica la eliminación de todos los grupos fenilboronato por tratamiento con ácido acuoso.
La Etapa 3 implica dos partes, En primer lugar, la reacción entre Compuesto IV y tiofenol en acetonitrilo y ácido trifluoroacético (TFA) para producir un intermedio que contiene fenilsulfuro. Se espera que cualquier ácido de fortaleza moderada produzca el intermedio con buen rendimiento. Entre los ejemplos de estos ácidos de fortaleza moderada se incluyen, aunque no se limitan a, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico y ácido tricloroacético. Pueden emplearse otros sulfuros como 4- metoxitiofenol, 2-mercapto-1-metilimidazol y 2-mercaptobencimidazol. El Compuesto III se extrae mediante la aplicación de la solución de reacción diluida a una columna C-18 de fase inversa, seguido de elusión con metanol.
La cantidad de TFA usada es crucial para la velocidad de desplazamiento, así como para la consiguiente formación de sulfuro indeseable en el segmento de homotirosina del péptido cíclico. Se encontró que de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% de TFA en acetonitrilo produjo el mejor rendimiento y tiempo de envejecimiento del procedimiento. Se encontró que el intervalo preferido de TFA era de aproximadamente 7% hasta aproximadamente 15%.
La cantidad de tiofenol usada en esta etapa también es crítica para el rendimiento del producto final. De 3 a 5 equivalentes de tiofenol produjeron el mejor rendimiento.
Se determinó que las condiciones preferidas para la formación de sulfuro eran 5 equivalentes de tiofenol en TFA/acetonitrilo al 10% a 0ºC. Estas condiciones produjeron un rendimiento del 65-70% tras extracción en fase sólida.
La segunda parte de la Etapa 3 implica el desplazamiento del grupo feniltio. Se hace reaccionar el fenilsulfuro en etilendiamina neta (1:3) a temperatura ambiente para producir Compuesto Ia con un rendimiento del 95%. La reacción puede tener lugar de una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6,0 horas. Preferiblemente, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción también puede realizarse usando etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado, como agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, trifluoroetano, dicloroetano o acetonitrilo.
Esquema de reacción II
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Esquema 2
Como se muestra anteriormente, la Etapa 1 implica la reacción del compuesto II con tiofenol en acetonitrilo y ácido trifluoroacético (TFA) para producir un intermedio que contiene fenilsulfuro. Se espera que cualquier ácido de fortaleza moderada produzca el intermedio con buen rendimiento. Entre los ejemplos de estos ácidos de fortaleza moderada se incluyen, aunque no se limitan a, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico y ácido tricloroacético. Pueden emplearse otros sulfuros como 4- metoxitiofenol, 2-mercapto-1-metilimidazol y 2-mercaptobencimidazol. El Compuesto VI se precipita mediante la adición de agua y se aísla por filtración.
La cantidad de TFA usada es crucial para la velocidad de desplazamiento, así como para la consiguiente formación de sulfuro indeseable en el segmento de homotirosina del péptido cíclico. Se encontró que de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% de TFA en acetonitrilo produjo el mejor rendimiento y tiempo de envejecimiento del procedimiento, con un intervalo preferido de TFA de aproximadamente 7% hasta aproximadamente 15%.
La cantidad de tiofenol usada en esta etapa también es crítica para el rendimiento del producto final. De 3 a 5 equivalentes de tiofenol produjeron el mejor rendimiento.
Se determinó que las condiciones preferidas para la formación de sulfuro eran 5 equivalentes de tiofenol en TFA/acetonitrilo al 10% a 0ºC. Estas condiciones produjeron un rendimiento del 65-70% tras extracción en fase sólida.
La etapa 2 implica la derivatización del intermedio que contiene fenilsulfuro haciéndolo reaccionar con ácido fenilborónico, ácido p-metoxifenil borónico o ácido metanoborónico en THF. Pueden emplearse 1-10 equivalentes molares del ácido con 1-3 equivalentes molares preferidos.
La etapa 3 implica la reducción del compuesto IIIa a la amina (Compuesto V) usando un borano complejo como borano con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsulfuro o un boruro metálico como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. La reducción también puede llevarse a cabo usando boranos complejos con amoniaco, dimetilamina, piridina o piperazina. Entre los agentes de reducción preferidos se incluyen los boranos complejos con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro, difenilsulfuro, dibencilsulfuro, 1-4,oxitiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro, o un boruro metálico como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. Cualquier amida no convertida mediante esta reducción se separa usando cromatografía en fase inversa.
La etapa 3 también implica la eliminación de todos los grupos fenilboronato por tratamiento con ácido acuoso.
Finalmente, la etapa 4 implica el desplazamiento del grupo feniltio. Se hace reaccionar el fenilsulfuro en etilendiamina neta (1:3) a temperatura ambiente para producir compuesto Ia con un rendimiento del 95%. La reacción puede tener lugar de una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6,0 horas. Preferiblemente, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción también puede realizarse usando etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado, como agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, trifluoroetano, dicloroetano o acetonitrilo.
Los compuestos III, IIIa, V y VI son intermedios nuevos que son útiles en el procedimiento de la invención.
La invención se describe con mayor detalle en los siguientes ejemplos, en los que todas sus partes, preparaciones, proporciones y porcentajes son en peso a no ser que se indique otra cosa. En el ejemplo, RI fue dimetiltridecilo.
Ejemplo 1 a) Síntesis de compuesto IV a partir de compuesto II (mediante compuesto III)
Se añadió compuesto II (60 g en grueso, 52,6 g por análisis en HPLC, 49,4 mmol) a THF seco (1.480 ml). Se añadió PhB(OH)_{2} (14,56 g, 119 mmol) a la suspensión. La suspensión se envejeció a temperatura ambiente, y posteriormente se calentó a reflujo. Durante el envejecimiento a temperatura ambiente y reflujo, la solución de reacción se volvió homogénea. El condensado del reflujo se hizo pasar a través de un tamiz molecular 3A en un equipo de extracción líquido/sólido de forma que se secara la solución hasta menos del 25% en porcentaje molar de agua a compuesto II. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 490 ml de THF seco. La solución de bis(fenilboronato) preparada anteriormente se enfrió hasta aproximadamente -7ºC y se añadió BH_{3}.S(CH_{3})_{2} (10 M, 33,3 ml, 6,7 moles equivalentes). La reacción se mantuvo entre -12 y 0ºC, y se envejeció durante 6,5 horas, momento en el que se añadió lentamente HCl (2M, 140 ml, 280 mmol). El análisis mediante HPLC indicó un rendimiento del 61,2% de compuesto IV.
Una parte de la solución bruscamente detenida se diluyó con agua hasta una solución THF/agua de 1:5,7 v/v. Esta solución se cargó en una columna de cromatografía líquida de media presión, de fase inversa con adsorbente C-18. Tras la carga, se eluyó el Compuesto IV con soluciones de acetonitrilo/agua 1:4 v/v y a continuación acetonitrilo/agua 1:3 v/v.
El corte enriquecido (>80 en porcentaje de área de HPLC) se combinó y diluyó con agua hasta una solución acetonitrilo/agua 1:7,3 v/v. Esta mezcla se cargó sobre la misma columna anteriormente descrita, y la columna se eluyó con metanol. Las fracciones del corte enriquecido (>80 en porcentaje de área de HPLC) se combinó y concentró para proporcionar una recuperación típica de 88-92% de Compuesto IV para la cromatografía y aislamiento.
b) Preparación del fenilsulfuro (compuesto V)
Se añadió Compuesto IV (5,80 g por análisis, 0,00533 moles) sobre acetonitrilo seco y se enfrió a -5ºC, en cuyo momento se añadió tiofenol (3,10 g, 0,028 moles). Se añadió TFA (36 g, 24,5 ml, 0,318 moles) durante 20 minutos con el objetivo de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. La reacción se envejeció a -10º hasta 0ºC hasta que el análisis mediante HPLC mostró un % de área <3 del material de partida (3,75 h). En ese momento se añadió agua muy fría (0,56 l) lentamente (1 h) a la vez que se enfriaba la mezcla para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. El rendimiento de prueba del aducto de \alpha- y \beta- fenilsulfuro como sal de trifluoroacetato fue 4,82 g (71%).
Esta solución se cargó en la misma columna descrita en la etapa a, la columna se lavó con agua (0,57 l), a continuación los compuestos orgánicos adsorbidos se eluyeron con metanol (0,50 l). Los cortes ricos se concentraron en un rotavapor y alto vacío estático. Esto produjo 7,20 g (57% en peso puro, 5,1% en peso de agua) de sal de trifluoroacetato de fenilsulfuro bruto en forma de un sólido espumoso amorfo. El rendimiento tras el aislamiento adecuado del fenilsulfuro fue 4,10 g (61%) en una mezcla 93:7 de los diastereoisómeros \alpha- y \beta-aminados.
c) Conversión del fenisulfuro a compuesto I
Se añadió la sal bruta de trifluorometanosulfonato de fenilsulfuro (8,4g en crudo, 57% en peso puro, 0,00377 moles) a etilendiamina (24 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante siguió agitándose durante 1,5 h para completar el desplazamiento; a continuación, se añadió metanol (40 ml) seguido de ácido acético (45 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC con un baño refrigerante de hielo. Se produjo una lechada espesa. Se añadió agua (160 ml) para disolver la lechada, y a continuación la capa acuosa se extrajo agitando suavemente con hexano (75 ml). La capa de hexano se volvió a extraer con agua (40 ml), y las capas acuosas combinadas se filtraron con un filtro de vidrio sinterizado de porosidad media, y a continuación se purificaron mediante HPLC usando una columna C18 de 50 mm, usando como eluyente 22% de acetonitrilo/ 78% de ácido acético acuoso al 0,15%. El corte rico se liofilizó para proporcionar 4,2 g de compuesto puro 1-I al 85% en peso, en forma de sal de diacetato con un rendimiento tras la etapa de aislamiento del 78%.
d) Cristalización del compuesto Ia
Se disolvió el sólido (2,3 g) en etanol (25 ml) y se añadió a continuación agua (2,7 ml). La solución se filtró con un filtro de vidrio sinterizado para eliminar la materia ajena. Se añadió a este filtrado ácido acético (0,14 ml) seguido por la adición lenta (1,75 h) de acetato de etilo (14 ml). Se dejó sedimentar la solución, y la torta sedimentada se envejeció durante 1 h. El resto del acetato de etilo (32 ml) se añadió durante 5 horas, dejándose envejecer 1 h más. El sólido cristalino se recogió en un filtro de vidrio sinterizado y se lavó con una solución de etanol/acetato de etilo/agua (6 ml / 9 ml / 0,5 ml, respectivamente). La torta húmeda se secó con una corriente de nitrógeno para producir 1,91 g (1,75 g por análisis, 88% de recuperación) de la sal de diacetato del compuesto Ia.
Ejemplo 2 a) Preparación del fenilsulfuro (compuesto VI)
Se añadió Compuesto II (2,48 kg por análisis, 2,33 moles) sobre acetonitrilo seco y se enfrió a -8ºC, en cuyo momento se añadió tiofenol (1,08 kg, 9,8 moles). Se añadió TFA (12,8 kg, 8,65 l, 112 moles) durante 30 minutos con el objetivo de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. La reacción se envejeció a -13º hasta 0ºC hasta que el análisis mediante HPLC mostró un porcentaje de área <3 del material de partida (5 h). En ese momento se añadió agua muy fría (35 l) lentamente (1 h) a la vez que se enfriaba la mezcla de reacción para mantener la temperatura por debajo de 5ºC. El producto VI precipitó durante la adición de agua. Se añadió más agua para ajustar la mezcla a acetonitrilo/agua 1:3 v/v. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavaron con 1:3 acetonitrilo/agua v/v hasta que el pH del filtrado fuera > pH 5. El sólido se secó con una corriente de nitrógeno. El rendimiento de ensayo del Compuesto VI como la sal de diacetato fue 2,03 kg (76%).
b) Síntesis de compuesto V a partir de compuesto VI (mediante compuesto IIIa)
Se añadió compuesto VI (922 g por análisis, 0,94 mmol) a THF seco (44 l). Se añadió el PhB(OH)_{2} (119 g, 0,98 mol) a la suspensión. La suspensión se envejeció a temperatura ambiente durante 12 horas, y posteriormente se calentó a reflujo. El condensado del reflujo se hizo pasar a través de un tamiz molecular 3A en un equipo de extracción líquido/sólido de forma que se secara la solución hasta menos del 25% en porcentaje molar de agua a Compuesto VI. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió y se añadió más cantidad de THF seco para devolver a la mezcla su volumen original. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente -4ºC y se añadió BH3.S(CH_{3})_{2} neto (494 g, 6,51 mol) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo entre -4 y 0º. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC hasta que < 30% del material de partida permaneció, indicando la finalización de la reacción de envejecimiento (9 horas).
La mezcla se enfrió hasta -10ºC momento en el que se añadió lentamente HCL 2 N(2,98 l). El análisis indicó que el rendimiento del Compuesto V como sal de clorhidrato de 573 g (61%).
La solución bruscamente detenida se diluyó a una solución THF/agua de 1:3,76 v/v y se cargó en una columna de cromatografía líquida de media presión con adsorbente RP-C18 (16,8 kg). Tras la carga, la columna se eluyó con acetonitrilo/agua 1:2,64 v/v y a continuación acetonitrilo/agua 1:2,45 v/v. Los cortes ricos (> 80% de área del HPLC) se combinaron para dar un rendimiento del 90% de compuesto V.
Los cortes ricos combinados se diluyeron con agua hasta una solución acetonitrilo/agua 1:2 v/v. Esta mezcla se combinó con los cortes ricos diluidos de un lote de reducción de tamaño similar, y se cargaron sobre la misma columna anteriormente descrita, y la columna se eluyó con metanol. El deseado compuesto V se eluyó con metanol. Las fracciones del corte rico (>85 en porcentaje de área) se combinaron y concentraron en un rotavapor para proporcionar una recuperación de 98% de compuesto V.
El compuesto V se convirtió en Compuesto Ia como se describe anteriormente en los ejemplos 1c y 1d.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
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(i)
SOLICITANTE: Leonard, William Belyk, Kevin H
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(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Un procedimiento para preparar ciertos aza ciclohexapéptidos
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(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS:1
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(iv)
DIRECCIÓN POSTAL
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
DIRECCIÓN: Merk & Co., Inc.
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CALLE: P.O. Box 2000, 126E Lincoln Ave.
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Rahway
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
ESTADO: NJ
\vskip0.333000\baselineskip
(E)
PAÍS: EEUU
\vskip0.333000\baselineskip
(F)
ZIP: 07065-0900
\vskip0.666000\baselineskip
(v)
ARCHIVO INFORMÁTICO
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: diskette
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: IBM compatible
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: DOS
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: FastSEQ para Windows versión 2,0
\vskip0.666000\baselineskip
(vi)
DATOS ACTUALES DE SOLICITUD
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.666000\baselineskip
(vii)
DATOS DE SOLICITUD ANTERIOR
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.666000\baselineskip
(viii)
INFORMACIÓN DEL AGENTE/ REPRESENTANTE
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Korsen, Elliot
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 32.785
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
REFERENCIA/ NÚMERO DE EXPEDIENTE 19726
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN PARA COMUNICACIONES
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
TELEFONO: 908-594-5493
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
FAX: 908-594-4720
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
TELEX:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº 1
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
LINEALIDAD: desconocida
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: circular
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa}

Claims (20)

1. Un procedimiento para preparar compuestos aza ciclohexapéptidos de la fórmula:
21
en la que
R_{1} es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10}; R^{II} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4}, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V}; R^{III} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4}, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V}; o R^{II} y R^{III} tomados conjuntamente son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}, (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2}; R^{IV} es H, o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{V} es H, o alquilo C_{1}-C_{4}; Q es N o O; o
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto II de la fórmula:
22
con ácido fenilborónico, ácido p-metoxifenilborónico o ácido metanoborónico para conseguir un Compuesto III de la fórmula:
23
o el correspondiente compuesto bis(p-metoxifenilboronato) o bis(metanoboronato);
b) que se reduce a continuación a la amina, y se hidroliza para conseguir un compuesto IV de la fórmula:
24
c) que se hace reaccionar con tiofenol en un disolvente adecuado para conseguir un compuesto V de la fórmula
25
que se convierte de forma estereoselectiva en compuesto I por desplazamiento del grupo feniltio.
2. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que la reducción en la Etapa (b) se lleva a cabo usando un borano complejo o un boruro metálico.
\newpage
3. El procedimiento de la Reivindicación 2, en el que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4}, y el borano complejo es borano complejado con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF, o 1,4-oxitiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
4. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que el disolvente adecuado en la etapa (c) es acetonitrilo.
5. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiamina neta o con etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40ºC.
6. El procedimiento de la Reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado se selecciona entre agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o diclorometano.
7. Un procedimiento para preparar compuestos aza ciclohexapéptidos de la fórmula:
26
en la que
R_{1} es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10}; R^{II} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4}, (CH_{2})_{2-4}OH, o (CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V}; R^{III} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4}, (CH_{2})_{2-4}OH o (CH_{2})_{2-4}NR^{IV}R^{V}; o R^{II} y R^{III} tomados conjuntamente son (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}, (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, o (CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2}; R^{IV} es H, o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{V} es H, o alquilo C_{1}-C_{4}; o las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto II de la fórmula:
27
con tiofenol para conseguir un compuesto VI de la fórmula:
28
b) hacer reaccionar a continuación compuesto VI con ácido fenilborónico, ácido p-metoxifenilborónico o ácido metanoborónico para conseguir un Compuesto IIIa de la fórmula:
29
o el correspondiente compuesto bis(p-metoxifenilboronato) o bis(metanoboronato);
c) que se reduce a continuación a la amina, y se hidroliza para conseguir un Compuesto V de la fórmula:
30
d) que se convierte de forma estereoselectiva en Compuesto I por desplazamiento del grupo feniltio.
8. El procedimiento de la Reivindicación 7, en el que la reducción en la etapa (c) se lleva a cabo usando un borano complejo o un boruro metálico.
9. El procedimiento de la Reivindicación 8, en el que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/ NaBH_{4}, y el borano complejo es borano complejado con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF, o 1,4-oxitiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
10. El procedimiento de la Reivindicación 7 en el que compuesto II se convierte en el fenilsulfuro mediante reacción con tiofenol en un disolvente adecuado.
11. El procedimiento de la Reivindicación 10, en el que el disolvente adecuado es acetonitrilo.
12. El procedimiento de la Reivindicación 7, en el que el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiamina neta o con etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40ºC.
13. El procedimiento de la Reivindicación 12, en el que el disolvente adecuado se selecciona entre agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o diclorometano.
14. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que se prepara un compuesto de la fórmula
31
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El procedimiento de la Reivindicación 7, en el que se prepara un compuesto de la fórmula
32
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que se prepara un compuesto de la fórmula
33
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la fórmula:
34
en la que
R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10};
18. Un compuesto de la fórmula:
35
en la que
R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10};
19. Un compuesto de la fórmula:
36
en la que
R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10};
20. Un compuesto de la fórmula:
37
en la que
R^{I} es alquilo C_{9}-C_{21}, alquenilo C_{9}-C_{21}, alcoxifenilo C_{1}-C_{10}, alcoxinaftilo C_{1}-C_{10}, o alcoxiterfenilo C_{1}-C_{10};
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