ES2249933T3 - Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon. - Google Patents
Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon.Info
- Publication number
- ES2249933T3 ES2249933T3 ES99967463T ES99967463T ES2249933T3 ES 2249933 T3 ES2249933 T3 ES 2249933T3 ES 99967463 T ES99967463 T ES 99967463T ES 99967463 T ES99967463 T ES 99967463T ES 2249933 T3 ES2249933 T3 ES 2249933T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- glp
- formulation
- serine
- lysine
- molecule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title description 3
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 title description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 title description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 47
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 24
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 17
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 16
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 14
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 11
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 10
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-Histidine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 10
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 10
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 11
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkyl amide Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIDDJBZGHMTDA-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CC1=CC=CC(O)=C1 FPIDDJBZGHMTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000265913 Crataegus laevigata Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100395023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Una formulación de solución farmacéutica auto estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de GLP - 1, un conservante farmacéuticamente eficaz, y un modificador de tonicidad, en la que dicha formulación tiene un pH que es 8, 2 a 8, 8.
Description
Formulación autoestable de péptido 1 tipo
glucagón.
El péptido 1 tipo glucagón
(7-37)-OH (GLP-1) es
una hormona de 31 aminoácidos que se produce por el procesamiento
post-traduccional del producto génico de preglucagón
en el cerebro, estómago, intestino, y páncreas. La principal función
fisiológica de GLP-1 es regular la secreción de
insulina en respuesta a glucosa, y de este modo tiene la capacidad
de normalizar los niveles de glucosa en sangre. Como tal, ha habido
interés en el GLP-1, sus análogos y derivados como
potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de diabetes.
Una ventaja particular del uso del GLP-1 sobre otros
fármacos en el tratamiento de diabetes es que la administración del
GLP-1 a dosis en el intervalo de 1-5
moles muestra pocos efectos secundarios adversos, tal como
hipoglucemia. Inesperadamente, el GLP-1 también se
ha mostrado que funciona en pacientes que tienen fallo secundario a
fármacos de sulfonilurea, el tipo de fármaco más común para el
tratamiento de diabetes de tipo II. El GLP-1 también
es un potente inhibidor de secreción de ácido gástrico y vaciado
gástrico.
En general, la administración terapéutica eficaz
de péptidos puede ser problemática ya que los péptidos a menudo se
degradan en el tracto gastrointestinal mediante diversas peptidasas.
Adicionalmente, ciertos protocolos de tratamiento de péptidos
requieren la administración o bien continua o repetida del agente
peptídico durante un período extendido de tiempo. Las inyecciones
repetidas provocan tanto inconveniencia como molestia al usuario. De
este modo, el uso crónico del agente peptídico, que se requeriría
para pacientes aquejadas con diabetes, daría como resultado
inconveniencia y molestia para el usuario.
La estabilidad a largo plazo de los péptidos,
particularmente el GLP-1, como componentes de una
composición farmacéutica para la administración a mamíferos, es
cuestionable. Tal carencia de estabilidad afecta adversamente a la
biodisponibilidad. De hecho, cuando se almacena a temperaturas por
debajo de 4ºC, se han encontrado subproductos de
GLP-1 (7-37) tan pronto como once
meses después de la preparación de la muestra (véase Mojsov, Int.
Peptide Protein Res., Vol. 40, páginas 333-343
(1992)). Adicionalmente, la semivida biológica de las moléculas de
GLP-1, particularmente aquellas moléculas afectadas
por la actividad de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), es muy
corta. Por ejemplo, la semivida biológica del GLP-1
(7-37) es solamente 3 a 5 minutos (véase la patente
de Estados unidos Nº 5.118.666), que aumentó adicionalmente por su
rápida absorción después de la administración parenteral a un
mamífero.
Otro factor que decrece la biosisponibilidad del
GLP-1 es la solubilidad del GLP-1
cuando se incorpora en una solución acuosa. La solubilidad del
GLP-1 depende en gran medida del ambiente, tal como
la elección del sistema de tamponación, y el tratamiento a que se ha
sometido al péptido. Por ejemplo, la conversión de un péptido en su
forma de sal juega un papel en su solubilidad. A este respecto, el
GLP-1 sintético es altamente soluble en solución
salina tamponada con fosfato neutra. Debido a que la solubilidad del
péptido es alta en tales soluciones acuosas, la lenta liberación del
péptido puede ser difícil de alcanzar salvo que el péptido se
incorpore en un sistema de liberación lenta.
Las formulaciones estables de agentes
terapéuticos se requieren particularmente para uso en dispositivos
de liberación que exponen estos agentes a temperaturas elevadas y/o
tensión mecánica. Por ejemplo, las formulaciones estables del
GLP-1 se requieren para uso en sistemas infusión
continua y dispositivos de distribución de pluma. Las formulaciones
actuales proporcionan solamente estabilidad limitada en estos tipos
de dispositivos de distribución.
En sistemas de infusión continua, un fluido que
contiene un agente terapéutico se bombea desde un depósito,
usualmente a un depósito de liberación prolongada subcutáneo,
intravenoso, o intraperitoneal. El depósito, que debe rellenarse
periódicamente, se une al cuerpo del paciente, o se implanta en el
cuerpo del paciente. En cualquier caso, el calor del cuerpo del
paciente y movimiento del cuerpo, y turbulencia en las tuberías y
bombeo imparten una cantidad relativamente alta de energía
termodinámica a la formulación. Con el fin de minimizar la
frecuencia con la que el depósito se rellena, y para la minimización
del tamaño del depósito, son ventajosas las formulaciones que tienen
una concentración relativamente alta del agente terapéutico.
Las plumas inyectoras también se han desarrollado
para permitir que a los pacientes diabéticos se les midan y
administren con exactitud dosis controladas de agentes
insulinotrópicos. En general, estas plumas se aseguran en un
cartucho que tiene una cantidad particular de medicación líquida
sellada en él. El cartucho incluye un émbolo y un mecanismo para
que el émbolo avance en el cartucho de tal manera que dispense la
medicación. Las plumas inyectoras pueden ser reutilizables o
desechables. En las plumas reutilizables, un usuario puede cambiar
un cartucho usado y reajustar la rosca guía de la parte trasera de
al pluma a su posición inicial. En una pluma desechable, el cartucho
está permanentemente apresado en la pluma que se elimina después de
que el contenido del cartucho se haya agotado.
Con el desarrollo del GLP-1 así
como los análogos y derivados del mismo para el tratamiento de
diabetes, existe una necesidad de mejorar los regímenes de
tratamiento que pueden equilibrar la estabilidad química y física
con los requerimientos de uso crónicos de pacientes con
diabetes.
El documento WO 96/20005 describe una composición
tixotrópica que contiene un compuesto del GLP-1 que
tiene acción protectora.
El documento EP0733644 A1 describe complejos
constituidos por ciertas moléculas del GLP-1
asociadas a un catión metálico divalente que es capaz de
co-precipitar con una molécula de
GLP-1.
Con el fin de superar los problemas de la
estabilidad química y física de las formulaciones del
GLP-1, los inventores presentes han desarrollado una
formulación de solución auto estable del GLP-1. En
particular, los inventores han descubierto que cuando se usan
ciertos tampones tolerados fisiológicamente en formulaciones de
GLP-1, la estabilidad física de tales formulaciones
es inesperada y considerablemente mayor que cuando se compara con
las formulaciones del GLP-1 hechas con un tampón
fosfato. Además, el mantenimiento del pH en un intervalo de entre
8,2 y 8,8 inesperadamente mejora la estabilidad química de las
formulaciones. La formulación auto estable del GLP-1
de la invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula de GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, en la
que el pH de dicha formulación se mantiene en el intervalo entre 8,2
y 8,8.
De acuerdo con las necesidades de estabilidad
química y física de las formulaciones del GLP-1, la
presente invención proporciona una formulación de solución
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula del GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, en la
que la formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8. En una
realización preferida, la formulación incluye adicionalmente un
tampón, tal como TRIS. En otra realización preferida, la formulación
comprende un tensioactivo, tal como Brij-35. En una
realización adicional preferida, la molécula de
GLP-1 de la formulación es un análogo de
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-Histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1 es de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, en la que
R_{1} es L-histidina, X es valina, Y es Glu, Z es
Glu, y R_{2} es Gly-OH. En otra realización
alternativa preferida, la molécula de GLP-1 de la
formulación es un derivado del GLP-1 y se selecciona
entre el grupo constituido por un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiéster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionado entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo inferior. En una realización preferida, la formulación
también comprende un agente de insulina de acción
prolongada.
La presente invención también describe la
potenciación de la expresión de insulina en una célula de islotes
pancreáticos de tipo \beta de mamífero en necesidad de tal
potenciación, que comprende la administración a la célula, de una
cantidad eficaz de una formulación farmacéutica auto estable, en la
que la formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula de GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, y en la
que la formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8. En una
realización preferida, la formulación usada en el procedimiento
terapéutico comprende un tampón, tal como TRIS. En otra realización
preferida, la formulación usada en el procedimiento terapéutico
comprende adicionalmente un tensioactivo, tal como
Brij-35. En una realización adicional preferida, la
molécula de GLP-1 de la formulación así administrada
es un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el
grupo constituido por un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-Histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1. En una realización especialmente preferida,
la molécula de GLP-1 administrada es de acuerdo con
la SEQ ID Nº: 2, en la que R_{1} es L-histidina, X
es Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH. En
una realización alternativa preferida, la molécula de
GLP-1 administrada es un derivado del
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiléster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionada entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo
inferior.
La presente invención también describe el
tratamiento de diabetes mediante al administración a un paciente en
necesidad de tal tratamiento de una cantidad de una formulación
farmacéutica auto estable, en la que la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de
GLP-1, un conservante farmacéuticamente aceptable, y
un modificador de tonicidad, y en la que la formulación tiene un pH
que está entre 8,2 y 8,8. En una realización preferida, la
formulación usada en el procedimiento terapéutico comprende un
tampón, tal como TRIS. En otra realización preferida, la formulación
usada en el procedimiento terapéutico comprende adicionalmente un
tensioactivo, tal como Brij-35. En una realización
adicional preferida, la molécula de GLP-1 de la
formulación así administrada es un análogo de GLP-1
y se selecciona entre el grupo constituido por un péptido que tiene
la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1. En una realización especialmente preferida,
la molécula de GLP-1 administrada es de acuerdo con
la SEQ ID Nº: 2, en la que R_{1} es L-histidina, X
es Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH. En
una realización alternativa preferida, la molécula de
GLP-1 administrada es un derivado del
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiléster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionada entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo
inferior.
La invención describe la proporción de un control
glucémico de tipo comida y control glucémico basal con una sola
inyección mediante la administración a un paciente en necesidad del
mismo de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica auto
estable, en la que la formulación comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una molécula de GLP-1, un
agente de insulina de acción prolongada, un conservante de
farmacéuticamente aceptable, y un agente de tonicidad, en la que
dicha formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8.
La presente invención proporciona una formulación
de solución auto estable de GLP-1, análogos de
GLP-1, y derivados de GLP-1. Debido
a que se sabe que existen problemas con la estabilidad a largo plazo
del GLP-1 como un componente en una composición
farmacéutica, los inventores presentes desarrollaron una formulación
farmacéutica que estabiliza el GLP-1, sus derivados
y análogos. Este desarrollo condujo a formulaciones auto estables
del GLP-1 de la invención.
En otra realización, la presente invención abarca
una formulación de GLP-1 que también comprende un
agente diabético de acción prolongada. Ha sido desde hace tiempo un
objetivo de la terapia de insulina que imita el patrón de secreción
endógena de insulina en individuos normales. La demanda fisiológica
diaria para la insulina fluctúa y se puede separar en dos fases: (a)
la fase de absorción que requiere un pulso de insulina para disponer
de la aparición de glucosa en sangre relacionada con la comida, y
(b) la fase después de la absorción que requiere una distribución
sostenida de insulina para regular la salida de la glucosa hepática
con el fin de mantener la glucosa en sangre en ayunas óptima. De
acuerdo con lo anterior, la terapia eficaz para las personas con
diabetes generalmente implica el uso combinado de dos tipos de
formulaciones de insulina exógena: una insulina de momento de la
comida de rápida acción proporcionada por inyecciones de bolo y una
de acción prolongada llamada insulina basal, administrada por
inyección una vez o dos veces al día para controlar los niveles de
glucosa en sangre entre comidas. Los ejemplos de preparaciones de
insulina basal comerciales incluyen insulina NPH (Hagedorn Protamina
neutra) insulina protamina cinc (PZI), y ultralenta (UL).
El término "estabilidad" se usa para
significar estabilidad tanto química como física. La estabilidad
física se refiere a propiedades tales como agregación de proteínas,
que se puede medir por una atenuación de la luz de la muestra. La
medición se refiere a la turbidez de una formulación. La turbidez se
produce por agregación o precipitación de proteínas o complejos en
la formulación y es indicativa de la disminución de estabilidad de
una formulación de solución. Cuanto más turbia es una preparación de
proteínas, menos estable es la preparación. La estabilidad también
se refiere a la estabilidad química de la formulación tal como la
propensión de las proteínas a formar polímeros de alto grado que es
indicativo de estabilidad disminuida.
Un factor que juega un papel en la estabilidad de
las formulaciones del GLP-1 es el mantenimiento de
pH a un nivel establecido. Específicamente, los presentes inventores
han encontrado que es ventajoso lograr y mantener el pH de la
formulación entre 8,2 y 8,8. Las formulaciones de péptidos típicas
tienen un pH más neutro de 7 a aproximadamente 7,8 o un pH ácido.
Además, una composición que contiene una molécula de
GLP-1 que tiene un pH en el intervalo de 6,8 a 7,5
muestra menos estabilidad física que una composición de una molécula
de GLP-1 que contiene un conservante y que tiene un
pH en el intervalo entre 8,2 y 8,8. Una formulación conservada que
tiene un pH de menos que 8,0 tiene a mostrar turbidez, un signo
indicador de una estabilidad física disminuida de la formulación de
péptidos. Recíprocamente, una formulación que tiene un pH mayor que
8,8 tiende a tener una estabilidad química disminuida.
Por lo tanto, la invención contempla las
formulaciones de GLP-1 que tienen un intervalo de pH
de aproximadamente 8,2 a aproximadamente 8,8, que conserva la
estabilidad química y física óptima de la molécula de
GLP-1. Un intervalo particularmente preferido para
las formulaciones de GLP-1 de la invención es 8,3 a
8,6, y un intervalo de pH particularmente más preferido está entre
8,4 y 8,5.
Las propias moléculas de GLP-1
muestran una capacidad tamponadora. Sin embargo, para mantener el pH
de la composición para almacenamiento y estabilidad a largo plazo,
es preferible añadir un tampón.
La elección del tampón afecta a la estabilidad
química y física de la formulación debido a que influencia el pH.
Existen muy pocos tampones farmacéuticamente aceptables en el
intervalo alcalino. Los tampones fosfatos, que se usan típicamente
en las formulaciones farmacéuticas de péptidos, no pueden mantener
un intervalo de pH entre 8,2 y 8,8. Sin embargo, los presentes
inventores han descubierto que otros ciertos tampones que contienen
amina son capaces de impartir tanto estabilidad química como física
a las formulaciones de las moléculas de GLP-1.
Los tampones usados en la presente invención
preferiblemente proporcionan una capacidad tamponadora en el
intervalo entre 8,2 y 8,8. Los tampones que se usan pueden ser
trometano (TRIS), y tampones a base de aminoácidos tales como lisina
e hidroxilisina. Aunque se puede usar cualquier tampón no fosfato
que tiene una capacidad tamponadora en el intervalo entre 8,2 y 8,8,
TRIS es el tampón preferido para las formulaciones de la presente
invención. El término "TRIS" se refiere a
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
(también conocido en la técnica como trometano, trimetilol
aminometano o tris(hidroximetil)aminometano), y a
cualquier sal farmacológicamente aceptable. La base libre y la forma
clorhidrato son dos formas comunes de TRIS. TRIS es uno de los pocos
tampones que es capaz de mantener el pH al nivel alcalino deseado,
estabilizando por lo tanto la formulación.
Un segundo factor que juega un papel en la
estabilidad de las formulaciones de GLP-1 es la
concentración de la molécula de GLP-1 que se usa en
la formulación de la invención. Los presentes inventores
determinaron que una concentración de entre 0,30 y 0,65 mg/ml de la
molécula de GLP-1 era estable en las formulaciones
de la invención. Sin embargo, una concentración que era igual a o
mayor que 1 mg/ml era inestable. La estabilidad se evidenció por el
desarrollo de turbidez en la formulación. Una formulación
particularmente estable incluye 0,5 mg/ml de una molécula de
GLP-1.
Un factor adicional que contribuye a la
estabilidad global de las formulaciones de GLP-1 de
la invención es la elección de conservante. El conservante es un
componente esencial en la formulación debido a que permite múltiples
usos de la formulación. Mientras que es típico que la mayoría de los
conservantes serían capaces de estabilizar una formulación
farmacéutica, algunos conservantes farmacéuticamente aceptables
actúan para favorecer la inestabilidad física de la formulación. Los
presentes inventores han encontrado que se prefiere un conservante
fenólico. Específicamente, el conservante puede ser
m-cresol, fenol, alcohol bencílico, o metil paraben
y está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/ml y
aproximadamente 6 mg/ml. Por último, la concentración de conservante
necesaria para la conservación eficaz depende del conservante usado,
el pH de la formulación, y si también están presentes sustancias que
se unen o secuestran el conservante. Preferiblemente, se usa
m-cresol en las formulaciones como conservante.
Aunque se incluyen más preferiblemente un tampón
y un conservante en la formulación, se pueden incluir otros
excipientes adicionales, tales como un modificador de tonicidad y/o
un tensioactivo así como agua destilada para inyecciones.
El modificador de la tonicidad se puede incluir
para hacer la formulación aproximadamente isotónica con fluido
corporal dependiendo del modo de administración. La concentración
del modificador de tonicidad está de acuerdo con la concentración
conocida de un modificador de tonicidad en la formulación de
péptidos. Un modificador de tonicidad preferible usado en la
presente invención es glicerol.
Un tensioactivo, que se puede incluir en la
formulación de la presente invención, puede ser catiónico, aniónico,
o no iónico. Una clase preferible de tensioactivos es éteres de
polioxietileno. Un tensioactivo preferido útil en la presente
invención es Brij-35, un lauril éter de
polioxietileno 23, disponible de ICI Estados Unidos, Inc.
La presente invención contempla el uso de
GLP-1 no solamente naturales, sino también análogos,
derivados y sales de GLP-1. Como se usa en esta
memoria descriptiva, el término "una molécula de
GLP-1" se refiere a (1) el GLP-1
de origen natural, que es GLP-1
(7-37)-OH; (2) GLP-1
(7-36)NH_{2}, así como
GLP-1 (7-37); (4) análogos de
GLP-1 funcional natural y sintético; (5) derivados
de GLP-1 y (6) sales de cualquiera de las moléculas
anteriormente mencionadas.
Un "análogo de GLP-1" se
define como una molécula que tiene uno o más sustituciones,
supresiones, inversiones, o adiciones de aminoácidos con relación a
GLP-1 (7-37) y puede incluir las
formas D de aminoácidos. Se conocen en la técnica numerosos análogos
de GLP-1 e incluyen, pero no se limitan a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros análogos de GLP-1
consistentes con la presente invención se describen por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R_{1} se selecciona
entre el grupo constituido por L-histidina,
D-histidina, desamino-histidina,
2-amino-histidina,
beta-hidroxi-histidina,
homohistidina,
alfa-fluorometil-histidina, y
alfa-metil-histidina; X se
selecciona entre el grupo constituido por Ala, Gly, Val, Thr, Ile, y
alfa-metil-Ala; Y se selecciona
entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly; Z se
selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y
Gly; y R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por
NH_{2}, y
Gly-OH.
Los análogos de GLP-1 también se
han descrito en el documento WO 91/11457, e incluyen
GLP-1 (7-34), GLP-1
(7-35), GLP-1 (7-36)
o GLP-1 (7-37), o la forma amida de
los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
que tienen al menos una modificación seleccionada entre el grupo
constituido por:
- (a)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina, o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina, o D-arginina por arginina en la posición 36;
- (b)
- sustitución de una aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
- (c)
- sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en al posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
- (d)
- sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina en al posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
- (e)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina en la posición 7;
- en la que, en las sustituciones descritas en (a), (b), (d), y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar en la forma N-acilada o N-alquilada.
Las moléculas de GLP-1 preferidas
usadas en al presente formulación de la invención también incluyen
los análogos de GLP-1
(7-37)NH_{2}; y GLP-1
(7-37) en los que uno o más aminoácidos que no están
presentes en la secuencia original se añaden o suprimen, y los
derivados de los mismos. Específicamente, His y
desamino-histidina se prefieren para R_{1}. Ala,
Gly y Val se prefieren en la posición "X". También, Glu y Gln
se prefieren para en la posición "Y". Glu y Gln se prefieren en
la posición "Z" y Gly-OH se prefiere para
R_{2}.
Un análogo de GLP-1
particularmente preferida se conoce como
Val(8)GLP-1 (V8GLP-1)
y tiene una fórmula de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, en la que
R_{1} es L-histidina, X es Val, Y es Glu, Z es Glu
y R_{2} es Gly-OH.
Un "derivado de GLP-1" se
define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos de
GLP-1 (7-37) o de un análogo de
GLP-1, pero adicionalmente comprende la modificación
química de uno o más de sus grupos secundarios de aminoácidos,
átomos de carbono \alpha, grupo amino terminal, o grupo ácido
carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no se
limita a, la adición de restos químicos, la creación de nuevos
enlaces, y la eliminación de restos químicos. Las modificaciones en
los grupos secundarios de aminoácidos incluyen, sin limitación,
acilación de grupos \varepsilon-amino de lisina,
N-alquilación de arginina, histidina, o lisina,
alquilación de grupos de ácido carboxílico de glutámico o aspártico,
y desaminación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del
amino terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones
des-amino, N-alquilo inferior,
N-dialquilo inferior, y N-acilo. Las
modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen sin limitación,
las modificaciones amida, amida de alquilo inferior, dialquil
amida, y éster de alquilo inferior. Alquilo inferior es alquilo
C_{1}-C_{4}. Además, uno o más grupos
secundarios, o grupos terminales, se pueden proteger mediante
grupos protectores conocidos por los ordinariamente expertos en la
química de proteínas. El carbono \alpha de un aminoácido puede
estar mono o dimetilado.
Otros derivados de GLP-1 incluyen
moléculas que se seleccionan entre el grupo constituido por un
péptido que tiene la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; y un derivado de
dicho péptido, en el que dicho péptido se selecciona entre el grupo
constituido por: un alquiléster inferior farmacéuticamente
aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable
de dicho péptido, seleccionada entre el grupo constituido por amida,
amida de alquilo inferior, y amida de dialquilo
inferior.
Todavía otros derivados de GLP-1
apropiados para uso en la presente invención incluyen los compuestos
reivindicados en la patente de Estados unidos Nº 5.512.549 descritos
por la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona
entre el grupo constituido por 4-imidazopropionilo,
4-imidazoacetilo, o
4-imidazo-\alpha, \alpha
dimetil-acetilo; R^{2} se seleccionan entre el
grupo constituido por acilo no ramificado
C_{6}-C_{10}, o está ausente; R^{3}se
selecciona entre el grupo constituido por Gly-OH o
NH_{2}; y, Xaa es Lys o Arg, se pueden usar en la presente
invención.
"GLPs DPP-IV protegidos" se
refiere a análogos de GLP-1 que son resistentes a la
acción de DPP-IV. Éstos incluyen análogos que tienen
un residuo modificado o aminoácido D en la posición 8 e incluye
análogos de GLP-1 biosintéticos que tienen Gly, Val,
Thr, Met, Ser, Cys, o Asp en la posición 8. Otros GLP
DDP-IV protegidos incluyen derivados de His^{7}
desamino.
"Análogos de péptido GLP-1"
se definen como análogos o derivados de GLP-1 que
excluyen formas aciladas.
"Análogos de GLP-1
biosintéticos" se definen como cualquiera de los análogos o
derivados de GLP-1 que contienen solamente residuos
de aminoácidos de origen natural y son así capaces de ser expresados
por células vivas, incluyendo células recombinantes y
organismos.
Los procedimientos para preparar las moléculas de
GLP-1 que se incorporan en las propias formulaciones
estables de la invención son bien conocidas por los expertos en la
técnica. En un procedimiento, las moléculas de GLP-1
se preparan mediante procedimientos bien conocidos de síntesis de
péptidos, tales como los descritos en Merrifield, (Chem. Soc.
Vol. 85, página 2149, 1962). También se contempla que las moléculas
se pueden preparar fragmentando la secuencia de aminoácidos natural
de GLP-1 (7-37) con, por ejemplo,
una enzima proteolítica. También se contempla que se pueden usar
técnicas de ADN recombinante para preparar las moléculas, tales como
los procedimientos de Maniatis y col., (Molecular Biology: A
Laboratory Manual, CSH, 1982).
La administración puede ser mediante cualquier
vía conocida que sea eficaz por el facultativo experto en la
técnica. Se prefiere la administración parenteral. La administración
parenteral se entiende comúnmente como la administración por una vía
diferente de la gastro-intestinal. Las vías
parenterales preferidas para administrar las formulaciones de la
presente invención incluyen las vías intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, nasal, pulmonar, y
bucal. Las vías intravenosa, intraperitoneal, inramuscular, y
subcutánea de administración de los compuestos usados en la presente
invención son las vías de administración más preferidas. Las vías
intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea de administración de las
formulaciones de la presente invención todavía más altamente
preferidas. La vía más preferida de administración es mediante un
sistema de inyección de pluma, en el que se utiliza o bien un
cartucho de 1,5 ml o un cartucho de 3,0 ml.
La administración mediante ciertas vías
parenterales puede implicar la introducción de las formulaciones de
la presente invención en el cuerpo de un paciente a través de una
aguja o un catéter, impulsado por una jeringa estéril o algún otro
dispositivo mecánico tal como un sistema de infusión continua. Una
formulación proporcionada por la presente invención se puede ser
administrar usando una jeringa, inyector, bomba, o cualquier otro
dispositivo reconocido en la técnica para administración parenteral.
Una formulación de la presente invención también se puede
administrar como un aerosol para absorción en el pulmón o cavidad
nasal. Las formulaciones también se pueden administrar para
absorción a través de las membranas mucosas, tal como en la
administración bucal.
La cantidad de una formulación de la presente
invención que se administra para tratar diabetes o hiperglucemia
depende de un número de factores, entre los que se incluyen, sin
limitación, el sexo, peso y edad del paciente, las causas
subyacentes de la afección o enfermedad a tratar, la vía de
administración y biodisponibilidad, la persistencia del
GLP-1 administrado, su análogo, o su derivado en el
cuerpo, la formulación y la potencia de la molécula de
GLP-1. Cuando la administración es intermitente, la
cantidad por administración debe también tener en cuenta el
intervalo entre dosis, y la biodisponibilidad de la molécula de
GLP-1 de la formulación. La administración de la
formulación de la presente invención puede ser continua. Está dentro
de la experiencia del facultativo ordinario valorar la dosis y
velocidad de infusión o frecuencia de administración de la
formulación de la presente invención para lograr el resultado
clínico deseado.
Las formulaciones de la presente invención tienen
actividad insulinotrópica. De este modo, otro aspecto de la presente
invención proporciona un procedimiento de potenciación de la
liberalización de insulina a partir de células de islotes
pancreáticos que comprende proporcionar a una célula de islotes de
tipo \beta la formulación de la invención que contiene una
cantidad eficaz de GLP-1, un análogo de
GLP-1, un derivado de GLP-1 o una
sal de los mis-
mos.
mos.
De tal manera la presente invención proporciona
formulaciones de GLP-1, sus análogos, y sus
derivados que tienen estabilidad física y química incrementada en
gran medida con relación a las formulaciones de péptidos, la técnica
será fácilmente evidente a partir de los datos y ejemplos
siguientes.
Los ejemplos y preparaciones siguientes se
proporcionan solamente para ilustrar adicionalmente la preparación
de las formulaciones de la invención. El alcance de la invención no
se limita a los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
66,2 mg de Val (8) GLP-1 se
disolvió en agua a 1,0 mg/ml y se ajustó a pH 8,51.
Se prepararon tres formulaciones como sigue:
- (A)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% pH 8,5 y el pH final se fijó en 8,48. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Después, las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% a pH 8,48, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
- (B)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% - L-Lisina 0,02 molar y el pH final se fijó en 8,48. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% - L-Lisina 0,01 molar a pH 8,48, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
- (C)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% - tampón TRIS 0,02 molar pH 8,5 y el pH final se fijó en 8,50. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% - tampón TRIS 0,01 molar a pH 8,50, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
Se mantuvo un conjunto de viales en el
refrigerador a 4ºC. Un segundo conjunto se mantuvo a 30ºC
(temperatura ambiente). Un tercer conjunto se mantuvo en el
refrigerador, pero se sacó tres veces al día, 5 veces a la semana,
y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después el conjunto
se puso de nuevo en el refrigerador.
En diversos momentos, los viales de las tres
formulaciones a las tres condiciones de temperatura se examinaron
visualmente, se comprobaron con un pH metro, y se ensayaron para
evaluar la pureza del pico principal y mg/ml totales de péptido
según HPLC. Antes de ensayar sobre HPLC, el material en viales se
centrifugó en una centrífuga; el sobrenadante se inyectó en la
columna. La concentración de una solución recientemente preparada de
Val (8) GLP-1 en HCl 0,01 molar se determinó
mediante espectroscopía UV. Los patrones de concentraciones
conocidas se prepararon diluyendo esta solución; éstos se inyectaron
en HPLC para conseguir una curva patrón de puntos múltiples. La
pureza del pico principal se determinó comparando el pico principal
con el área total. El área total (pico principal más sustancias
relacionadas) se convirtió en mg/ml usando los parámetros de la
curva patrón.
La siguiente tabla resume un estudio de
estabilidad química que usa HPLC para cuantificar potencia, que
muestra que la formulación es estable cuando no existe una
significativa pérdida de péptido de la solución. La % de pureza es
una medida de la estabilidad de la formulación. La degradación
química del péptido a sustancias relacionadas solubles da como
resultado un valor inferior de pureza. Los resultados en esta tabla
muestran que GLP-1 en tampón TRIS tenía la mayor
pureza, y por lo tanto los valores de estabilidad más altos.
| Cantidad de GLP-1 | % de pureza a 4°C | % de pureza con | % de pureza a 30°C | Tampón añadido |
| Temperatura de | ||||
| comienzo a 4°C | ||||
| con calentamiento | ||||
| hasta 30° | ||||
| 0,4849 | 98,13 | 98,13 | 98,13 | Sin tampón |
| 0,4795 | 98,52 | Sin tampón | ||
| 0,4636 | 98,26 | Sin tampón | ||
| 0,4829 | 95,55 | Sin tampón | ||
| 0,4801 | 98,49 | Sin tampón | ||
| 0,4674 | 98,43 | Sin tampón | ||
| 0,4544 | 94,14 | Sin tampón | ||
| 0,4327 | 97,20 | Sin tampón | ||
| 0,3914 | 97,82 | Sin tampón | ||
| 0,3846 | 87,741 | Sin tampón | ||
| 0,4567 | 98,27 | 98,27 | 98,27 | Lisina 0,01 M |
| 0,4280 | 98,47 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4293 | 98,11 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4245 | 94,90 | Lisina 0,01 M |
| Cantidad de GLP-1 | % de pureza a 4°C | % de pureza con | % de pureza a 30°C | Tampón añadido |
| Temperatura de | ||||
| comienzo a 4°C | ||||
| con calentamiento | ||||
| hasta 30° | ||||
| 0,4539 | 98,58 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4016 | 98,55 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4338 | 93,68 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,3923 | 96,93 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,3922 | 96,84 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4034 | 85,93 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4533 | 98,37 | 98,37 | 98,37 | TRIS 0,01 |
| 0,4602 | 98,52 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4340 | 98,47 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4374 | 97,68 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4709 | 98,71 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4531 | 98,53 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4377 | 96,72 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4569 | 97,67 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4354 | 97,81 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4170 | 92,13 | TRIS 0,01 |
Ejemplo
2
Una solución de Val (8) GLP-1 en
agua se ajustó a pH 8,50 y se filtró. La concentración se determinó
que era 5,28 mg/ml mediante análisis de UV. Las alícuotas que
contenían 5,00 mg de péptido se pipetearon en viales parenterales de
10 ml y se secaron por congelación. Después del secado por
congelación, los obturadores se reconstituyeron mediante la adición
de 10,00 ml de cualquiera de:
a) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% pH 8,5
b) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% - tampón TRIS 0,005 molar pH 8,5
c) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% - tampón TRIS 0,01 molar pH 8,5
Las mediciones de turbidez se realizaron
inicialmente y después de 1 mes en el refrigerador.
Todas las turbideces de las muestras (a
temperatura ambiente) eran menores que 10 NTU. Las mediciones
iniciales se realizaron en un turbidímetro Hach 2100N mientras que
las lecturas de 1 mes se realizaron en un turbidímetro Hach 2100
AN.
\newpage
| Tampón | Turbidez (inicial) | Turbidez (1 mes) |
| ninguno | 0,4 NTU | 4.0 NTU |
| Tris 0,005 molar | 0,4 NTU | 3,6 NTU |
| Tris 0,010 molar | 0,4 NTU | 4,5 NTU |
Claims (9)
1. Una formulación de solución farmacéutica auto
estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una
molécula de GLP-1, un conservante farmacéuticamente
eficaz, y un modificador de tonicidad, en la que dicha formulación
tiene un pH que es 8,2 a 8,8.
2. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el grupo
constituido por un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que R_{1} es His o
desamino-histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es
Gly-OH.
3. La solución de la formulación de la
reivindicación 2, en la que R1 es L-histidina, X es
Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH.
4. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el grupo
constituido GLP-1 (7-34),
GLP-1 (7-35), GLP-1
(7-36), o GLP-1
(7-37), o la forma amida de los mismos, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una
modificación seleccionada entre el grupo constituido por:
- (a)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina, o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina, o D-arginina por arginina en la posición 36;
- (b)
- sustitución de una aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
- (c)
- sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en al posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
- (d)
- sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina en al posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
- (e)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina en la posición 7;
- en la que, en las sustituciones descritas en (a), (b), (d), y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar en la forma N-acilada o N-alquilada.
5. La formulación de solución de la
reivindicación 4, en la que la molécula de GLP-1
tiene una sustitución de arginina por lisina en la posición 34.
6. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 que es resistente a la acción de
la dipeptidil-peptidasa IV.
7. La formulación de solución de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la
formulación tiene un pH que es 8,3 a 8,6.
8. La formulación de solución de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que
comprende adicionalmente un tampón.
9. La formulación de solución de la
reivindicación 8, en la que el tampón es TRIS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11349998P | 1998-12-22 | 1998-12-22 | |
| US113499P | 1998-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249933T3 true ES2249933T3 (es) | 2006-04-01 |
Family
ID=22349808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99967463T Expired - Lifetime ES2249933T3 (es) | 1998-12-22 | 1999-12-21 | Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140148B1 (es) |
| JP (1) | JP4689833B2 (es) |
| AT (1) | ATE307603T1 (es) |
| AU (1) | AU2373400A (es) |
| CA (1) | CA2358107C (es) |
| DE (1) | DE69928006T2 (es) |
| DK (1) | DK1140148T3 (es) |
| ES (1) | ES2249933T3 (es) |
| WO (1) | WO2000037098A1 (es) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US6663602B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-16 | Novo Nordisk A/S | Injection device |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| WO2003002136A2 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Novo Nordisk A/S | Stable formulation of modified glp-1 |
| EP1432430A4 (en) | 2001-08-28 | 2006-05-10 | Lilly Co Eli | PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN |
| MXPA04003569A (es) | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| KR101198346B1 (ko) | 2003-04-08 | 2012-11-06 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 크로마토그래피 고정상의 재생 |
| WO2004089985A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical compositions |
| ES2375056T3 (es) * | 2003-06-03 | 2012-02-24 | Novo Nordisk A/S | Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas. |
| EP1633390B1 (en) * | 2003-06-03 | 2012-01-18 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical glp-1 peptide compositions |
| PL1633391T3 (pl) * | 2003-06-03 | 2012-03-30 | Novo Nordisk As | Stabilizowane farmaceutycznie kompozycje peptydowe |
| KR101308912B1 (ko) * | 2003-06-03 | 2013-09-23 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 안정화된 약학적 펩티드 조성물 |
| DK3300721T4 (da) * | 2003-11-20 | 2025-03-03 | Novo Nordisk As | Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger |
| PL1789434T3 (pl) | 2004-08-31 | 2014-07-31 | Novo Nordisk As | Zastosowanie tris(hydroksymetylo)aminometanu do stabilizacji peptydów, polipeptydów i białek |
| EP1804865B1 (en) | 2004-10-21 | 2009-09-30 | Novo Nordisk A/S | Dial-down mechanism for wind-up pen |
| WO2006051103A2 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
| MX2007005521A (es) * | 2004-11-12 | 2007-05-18 | Novo Nordisk As | Formulaciones estables de peptidos insulinotropicos. |
| BRPI0820535B8 (pt) | 2007-11-16 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico |
| BRPI0923853A2 (pt) * | 2008-12-29 | 2016-01-12 | Panacea Biotec Ltd | análogos de gpl-1 e usos dos mesmos. |
| EP2435061A4 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS |
| EP2496249B1 (en) | 2009-11-03 | 2016-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea |
| US9161953B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-10-20 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | GLP-1 receptor agonists for islet cell transplantation |
| CA2861706A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Novo Nordisk A/S | Dial-up/dial-down mechanism for wind-up pen |
| US20150359864A1 (en) * | 2012-03-09 | 2015-12-17 | Oncotherapy Science, Inc. | Pharmaceutical composition containing peptides |
| JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| AU2013366692B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-11-23 | Sanofi | Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists |
| CN103405753B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-05-11 | 上海仁会生物制药股份有限公司 | 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物 |
| EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| UA127495C2 (uk) | 2015-12-23 | 2023-09-13 | Амджен Інк. | Виділений антигензв'язуючий білок, який специфічно зв'язується з поліпептидом рецептора шлункового інгібіторного пептиду (gipr) людини, та фармацевтична композиція, яка його містить |
| IL313587A (en) | 2017-01-17 | 2024-08-01 | Amgen Inc | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using glp-1 receptor agonists conjugated to antagonists for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) |
| EA201992502A1 (ru) | 2017-06-20 | 2020-04-22 | Эмджен Инк. | Способ лечения или уменьшения интенсивности метаболических нарушений с применением белков, связывающих рецептор гастроингибиторного пептида (gipr), в комбинации с агонистами glp-1 |
| EP3642238A1 (en) | 2017-06-21 | 2020-04-29 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using antagonistic binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr)/glp-1 receptor agonist fusion proteins |
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| WO2020208541A1 (en) * | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Enzene Biosciences Limited | Composition comprising glp-1 analogue |
| US20220372072A1 (en) * | 2019-09-19 | 2022-11-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Improved purification processes for liraglutide |
| WO2021142733A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation | Combinational therapy comprising glp-1 and/or glp-1 analogs, and insulin and/or insulin analogs |
| JP7761567B2 (ja) | 2020-02-18 | 2025-10-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 医薬製剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| JP2583257B2 (ja) * | 1986-05-05 | 1997-02-19 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション | インシュリン向性ホルモン |
| DK36492D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
| US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| GB9409496D0 (en) * | 1994-05-12 | 1994-06-29 | London Health Ass | Method for improving glycaemic control in diabetes |
| ATE234625T1 (de) * | 1994-12-23 | 2003-04-15 | Novo Nordisk As | Glp-1 zusammensetzungen mit verlängerter wirkdauer |
-
1999
- 1999-12-21 DE DE69928006T patent/DE69928006T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 ES ES99967463T patent/ES2249933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 CA CA2358107A patent/CA2358107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 JP JP2000589208A patent/JP4689833B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 EP EP99967463A patent/EP1140148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 AT AT99967463T patent/ATE307603T1/de active
- 1999-12-21 AU AU23734/00A patent/AU2373400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-21 DK DK99967463T patent/DK1140148T3/da active
- 1999-12-21 WO PCT/US1999/030395 patent/WO2000037098A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4689833B2 (ja) | 2011-05-25 |
| JP2002532557A (ja) | 2002-10-02 |
| DE69928006D1 (de) | 2005-12-01 |
| EP1140148A1 (en) | 2001-10-10 |
| EP1140148B1 (en) | 2005-10-26 |
| ATE307603T1 (de) | 2005-11-15 |
| AU2373400A (en) | 2000-07-12 |
| CA2358107A1 (en) | 2000-06-29 |
| DK1140148T3 (da) | 2006-01-30 |
| DE69928006T2 (de) | 2006-07-13 |
| WO2000037098A1 (en) | 2000-06-29 |
| CA2358107C (en) | 2011-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2249933T3 (es) | Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon. | |
| ES2901386T3 (es) | Análogos de la amilina | |
| ES2691534T3 (es) | Derivados de exendina-4 como agonistas selectivos del receptor de glucagón | |
| ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
| ES2543705T3 (es) | Preparación que contiene insulina, nicotinamida y arginina | |
| ES2612736T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec | |
| ES2965209T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina | |
| ES2624478T3 (es) | Péptidos intestinales vasoactivos modificados | |
| ES2298378T3 (es) | Formulacion estable de glp-1 modificado. | |
| ES2759987T3 (es) | Una formulación líquida del conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada | |
| ES2325777T3 (es) | Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento de accidente cerebrovascular. | |
| ES2383496T3 (es) | Compuestos de insulina lispro pegilados | |
| ES2676373T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina | |
| ES2360182T3 (es) | Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada. | |
| ES2607003T3 (es) | Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria | |
| ES2662501T3 (es) | Derivados de amilina | |
| ES2316161T3 (es) | Formulaciones para peptidos agonistas de amilina con insulina. | |
| JP6169079B2 (ja) | 徐放のための活性剤の製剤 | |
| ES2391776T3 (es) | Formulaciones solubles, estables conteniendo insulina con una sal de protamina | |
| JP2013545782A (ja) | 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン | |
| CA2343268A1 (en) | Protein formulations | |
| WO2009156481A1 (en) | Pegylated bnp | |
| ES3054806T3 (en) | Acylated insulin compound | |
| ES2552401T3 (es) | Solución farmacéutica de albúmina unida no covalentemente e insulina acilada | |
| TW202333773A (zh) | Glp-1受體和gip受體雙重激動劑的醫藥組成物及其用途 |