ES2250899T3 - Derivados de n-bifenil(metilsustituido)aminocicloalcanocarboxamida con un sustituyente en el metido utiles como antagonistas de bradiquinina. - Google Patents

Derivados de n-bifenil(metilsustituido)aminocicloalcanocarboxamida con un sustituyente en el metido utiles como antagonistas de bradiquinina.

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ES2250899T3 ES03737624T ES03737624T ES2250899T3 ES 2250899 T3 ES2250899 T3 ES 2250899T3 ES 03737624 T ES03737624 T ES 03737624T ES 03737624 T ES03737624 T ES 03737624T ES 2250899 T3 ES2250899 T3 ES 2250899T3
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Michael R. Wood
Neville J. Anthony
Mark G. Bock
Dong-Mei Feng
Scott D. Kuduk
Dai-Shi Su
Jenny Miu-Chun Wai
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Abstract

Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-4; R3a se selecciona de (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; R3b es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; R4a y R4b se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno, (2) halógeno, y (3) alquilo C1-4 opcionalmente sustitutido con de 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, ORa, OC(O)Ra, S (O)kRd, OS(O)2Rd, y NR1R2, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al cual se unen ambas forman un metileno exo-cíclico opcionalmentesustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo C1, 4 opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos y y alquilox C1-4; R5 se selecciona de (1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, CORa, SO2Rd, CO2Ra, OC(O)Ra, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbC(O)2Ra, C(O)NRbRc, cicloalquilo C3-8, (2) cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano y fenilo, (3) alquinilo C3-66, (4) alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con hidroxietilo.

Description

Derivados de N-bifenil(metilsustituido)aminocicloalcanocarboxamida con un sustituyente en el metilo útiles como antagonistas de bradiquinina.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de aminocicloalcanocarboxamida. En particular, esta invención se refiere a compuestos de aminocicloalcanocarboxamida que son antagonistas o agonistas inversos de bradiquinina.
Bradiquinina ("BK") es una quinina la cual juega un papel importante en los procesos patofisiológicos que acompañan dolor agudo y crónico e inflamación. La bradiquinina (BK), como otras quininas, es un péptido autocoide producido por la acción catalítica de las enzimas calicreínas en plasma y receptores de tejido llamados quininógenos. Las acciones biológicas de BK están mediadas por al menos dos receptores de BK acoplados proteínas G principales llamados B1 y B2. Se cree generalmente que los receptores B2, pero no los receptores B1, se expresan en tejidos normales y que inflamación, daño tisular o infección bacteriana pueden inducir rápidamente la expresión del receptor B1. Esto hace al receptor B1 una diana de fármacos particularmente atractiva. El papel teórico de quininas, y específicamente de BK, en el manejo de dolor e inflamación ha proporcionado el impulso para desarrollar antagonistas de BK potentes y selectivos. En años recientes, este esfuerzo se ha elevado con la expectativa de que agentes terapéuticos útiles con propiedades analgésicas y antiinflamatorias deberían proporcionar alivio de enfermedades mediadas a través de una ruta de receptor de BK (véase por ejemplo, M.G. Bock y J. Longmore, Current Opinion in Chem. Biol., 4:401-406 (2000)). De acuerdo con ello, hay una necesidad de compuestos novedosos que son efectivos en bloquear o revertir activación de receptores de bradiquinina. Tales compuestos deberían ser útiles en el manejo de dolor e inflamación, igual que en el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos mediados por bradiquinina; adicionalmente, tales compuestos son también útiles como herramientas de investigación (in vivo e in vitro).
La solicitud publicada No. 2,050,769 de Canadá describe compuestos de la fórmula:
1
Los cuales son intermedios en las preparaciones de antagonistas de angiotensina II.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona derivados de bifenilcicloalcanocarboxamida los cuales son antagonistas o agonistas inversos de bradiquinina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y procedimientos para usarlos como agentes terapéuticos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
2
en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno y
(2)
alquilo C_{1-4};
R^{3a} se selecciona de
(1)
hidrógeno y
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;
R^{3b} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;
R^{4a} y R^{4b} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno, y
(3)
alquilo C_{1-4}opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, OR^{a}, OC(O)R^{a}, S(O)_{k} R^{d}, OS(O)_{2}R^{d}, y NR^{1}R^{2}, o R^{4a} y R^{4b} junto con el átomo de carbono al cual se unen ambas forman un metileno exo-cíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos y alquiloxi C_{1-4};
R^{5} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, COR^{a}, SO_{2}R^{d}, CO_{2}R^{a}, OC(O)R^{a}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, NR^{b}C(O)_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, cicloalquilo C_{3-8},
(2)
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano y fenilo,
(3)
alquinilo C_{3-6},
(4)
alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con hidroxietilo,
(5)
(CH_{2})_{k}-arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, C(O)_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}, y haloalquilo C_{1-3}, en los que arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo y naftilo;
(6)
(CH_{2})_{k}-heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3} en el que dicho heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tienen un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tienen opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado; (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno de anillo y N-óxidos de los mismos, en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado; y (c) un anillo heterocíclico no aromático de 5- o 6-miembros seleccionado de tetrahidrofuranilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazinilo,
(7)
C(O)_{2}R^{a}, y
(8)
C(O)NR^{b}R^{c};
R^{6a} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, OR^{a}, OC(O)R^{a}, SR^{a}, SO_{2}R^{d}, S(O)R^{d}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, NR^{b}SO_{2}R^{d}, NR^{b}CO_{2}R^{a},
(2)
cicloalquilo C_{3-8},
(3)
alquenilo C_{2-8} opcionalmente sustituido con CO_{2}R^{a},
(4)
halógeno,
(5)
ciano,
(6)
nitro,
(7)
NR^{b}R^{c},
(8)
NR^{b}C(O)R^{a},
(9)
NR^{b}CO_{2}R^{a},
(10)
NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c},
(11)
NR^{b}C(O)NR^{b}CO_{2}R^{a},
(12)
NR^{b}SO_{2}R^{d},
(13)
CO_{2}R^{a},
(14)
COR^{a},
(15)
C(O)NR^{b}R^{c},
(16)
C(O)NHOR^{a},
(17)
C(=NOR^{a})R^{a},
(18)
C(=NOR^{a})NR^{b}R^{c},
(19)
OR^{a},
(20)
OC(O)R^{a},
(21)
S(O)_{k}R^{d},
(22)
SO_{2}NR^{b}R^{c}, y
(23)
heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo es un anillo de 5 miembros heteroaromático que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, 4,5-dihidro-oxazolilo y 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo, y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} o OC(O)R^{a},
R^{6b} y R^{6c} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno, y
(2)
un grupo de R^{6a}; con la condición de que no más de uno de R^{6a}, R^{6b}, y R^{6c} sea un heterociclo;
R^{7a} y R^{7b} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
ciano,
(4)
nitro,
(5)
OR^{a},
(6)
CO_{2}R^{a},
(7)
C(O)NR^{b}R^{c},
(8)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(9)
NR^{b}R^{c}, y
(10)
S(O)_{k}R^{d};
R^{a} se selecciona de
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(3)
fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(4)
cicloalquilo C_{3-6}, y
(5)
piridilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-4};
R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono-alquilamino C_{1-4}, di-alquilamino C_{1-4}, y SO_{2}R^{d},
(3)
(CH_{2})_{k}-fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y
(4)
cicloalquilo C_{3-6}, o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4-, 5- o 6- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, y S; o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman una imida cíclica;
R^{d} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(2)
alquiloxi C_{1-4}, y
(3)
fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno;
k es 0, 1 ó 2; y
m es 0 ó 1.
Para compuestos de fórmula I, los ejemplos de R^{1} y R^{2} incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y sec-butilo. En una realización de fórmula I son compuestos en los que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno.
Ejemplos de R^{3a} y R^{3b} para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, y similares. En una realización de fórmula I son compuestos en los que uno de R^{3a} es hidrógeno y R^{3b} es alquilo C_{1-4}. En un subgrupo de los mismos R^{3b} es metilo.
Ejemplos R^{4a} y R^{4b} para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, cloro, flúor, bromo, clorometilo, 1-cloroetilo, hidroximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, acetiloximetilo, metiltiometilo, aminometilo, metilaminometilo, (dimetilamino)metilo, (metilsulfonil)oximetilo, y similares; o R^{4a} y R^{4b} sobre el mismo átomo de carbono tomados conjuntamente representan metileno. En una realización de fórmula I son compuestos en los que uno de R^{4a} y R^{4b} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, OR^{a}, OC(O)R^{a}, S(O)_{k}R^{d}, OS(O)_{2}R^{d}, y NR^{1}R^{2}, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen ambos formando un metileno exo-cíclico. En un subgrupo de los mismos R^{4a} y R^{4b} son cada uno hidrógeno; en otro subgrupo R^{4a} es hidrógeno y R^{4b} se selecciona de CH_{2}-halógeno, CH_{2}-OR^{a}, CH_{2}-OC(O)R^{a}, CH_{2}-S(O)_{k}R^{d}, CH_{2}-OS(O)_{2}R^{d}, y CH_{2}-NR^{1}R^{2}; en un subgrupo adicional R^{4a} es hidrógeno y R^{4b} se selecciona de hidroximetilo, acetiloximetilo, clorometilo, (metanosulfonil)oximetilo, (metiltio)metilo y (dimetilamino)metilo.
Ejemplos de R^{5} para compuestos de fórmula I incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, bromometilo, clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, cianometilo, aminometilo, acetilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metilsulfonilmetilo, feniltiometilo, fenoximetilo, 1-aminoetilo, 1-acetilaminometilo, 1-imidazolilmetilo, t-butoxicarbonilaminometilo, 3-piridilcarbonilmetilo, 1-cloroetilo, 1,1-dicloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-metoxietilo, 2-feniletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-carboxietilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-nitroetilo, 1,1-difluoro-1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 2-fenilciclopropilo, alilo, etenilo, 1-(1-hidroxietil)vinilo, 3-butinilo, propargilo, fenilo, bencilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 2-naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3-cianofenilo, 2-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitro-5-(trifluorometil)-fenilo, 5-isoxazolilo, 2-benzotienilo, 2-tienilmetilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-tetrahidrofuranilo, 4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 5-carboxi-3-piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 5-hidroxi-3-piridilo, 2-hidroxi-3-piridilo, 2-metiloxi-3-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 3-(trifluorometil)-4-piridilo, 5-(trifluorometil)-3-piridilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-pirazolilmetilo, 1-metil-2-imidazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilmetilo, 4-tiazolilo, 5-oxo-tetrahidrofuran-2-ilo, 2-oxo-5-piranilo, 3-isoxazolilo, 3-piridazinilo, 5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 1-metil-5-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-tiazolilo, 5-metil-1-pirazolilmetilo, (3-metil-1,2,4-triazol-5-il)metilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 5-metil-4-tiazolilo, 2-quinoxalinilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 2-(dimetilamino)etilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, 2-fenetilaminocarbonilo.
En una realización de fórmula I están compuestos en los que R^{5} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, COR^{a}, SO_{2}R^{d}, CO_{2}R^{a}, OC(O)R^{a}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, NR^{b}CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, y cicloalquilo C_{3-8}. En un subgrupo de los mismos están compuestos en los que R^{5} es alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, CO_{2}R^{a} y cicloalquilo C_{3-8}. En un subgrupo adicional son compuestos en los que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-5} y alquilo C_{1-3} sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxicarbonil C_{1-4}. En otro subgrupo adicional R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-3} sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4}.
En otra realización de fórmula I están compuestos en los que R^{5} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano y fenilo. En un subgrupo R^{5} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de ciano y fenilo.
En otra realización de fórmula I están compuestos en los que R^{5} es (CH_{2})_{k}-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3}, en el que arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo y naftilo. En un subgrupo de los mismos, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-4} y alquilo C_{1-4}; en un subgrupo adicional R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de metilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro y metoxi.
En otra realización de fórmula I están compuestos en los que R^{5} es (CH_{2})_{k}-heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3} en los que dicho heterociclo se selecciona de isoxazolilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, furilo, tetrahidrofuranilo, oxadiazolilo, 1-oxidopiridinilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiazolilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinoxalinilo. En un subgrupo de los mismos R^{5} se selecciona de isoxazolilo opcionalmente sustitutido con 1 ó 2 alquilo C_{1-4}, tienilo, piridinilo opcionalmente sustitutido con hidroxi, trifluorometilo o halógeno, benzotienilo, furilo, tetrahidrofuranilo, oxadiazolilo opcionalmente sustitutido con alquilo C_{1-4}, 1-oxidopiridinilo opcionalmente sustitutido con halógeno o alquilo C_{1-4}, pirazolilo opcionalmente sustitutido con alquilo C_{1-4}, imidazolilo opcionalmente sustitutido con alquilo C_{1-4}, 1,2,4-triazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, tiazolilo opcionalmente sustitutido con alquilo C_{1-4}, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinoxalinilo. En otro subgrupo R^{5} se selecciona de 5-isoxazolilo, 5-pirimidinilo, 5-bromo-3-piridilo y N-óxido de los mismos, y 5-trifluorometil-3-piridilo.
Para compuestos de fórmula I ejemplos de R^{6a} incluyen 1-metiletilo, 1-hidroxietilo, metoximetilo, 2-oxo-2-metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 4-trifluorometilfenoxicarbonilo, metoxiaminocarbonilo, metoxicarbonilmetilo, formilo, hidroxi, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1-metil-5-tetrazolilo, 2-metil-5-tetrazolilo, ciano, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2-fluoroetoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilamino, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y aminocarbonilo; ejemplos para R^{6b} para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, cloro, fluoro, metil y metoxicarbonilo; ejemplo de R^{6c} incluye hidrógeno, cloro, fluoro y metilo; y ejemplos de R^{7a} y R^{7b} incluyen hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilamino, metilsulfonilo, cloro y fluoro.
En otra realización de fórmula I son compuestos en los que m es 0.
En otra realización de fórmula I son compuestos representados mediante fórmula I(1):
3
en los que m, R^{1}, R^{2}, R^{3a}, R^{3b}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{7a} tienen las mismas definiciones que se proporcionan bajo la fórmula I.
En un subgrupo de fórmula I(1) son compuestos en los que R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno, (5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} o OC(O)R^{a}. En un subgrupo adicional son compuestos en los que R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, C(O)NHOR^{a}, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo, NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, y NR^{b}C(O)OR^{a}.
En otro subgrupo de fórmula I(1) son compuestos en los que R^{6b} se selecciona de hidrógeno, halógeno y CO_{2}R^{a}. En un subgrupo adicional R^{6b} es hidrógeno o halógeno.
En otro subgrupo de fórmula I(1) son compuestos donde R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno, (5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} o OC(O)R^{a}; R^{6b} se selecciona de hidrógeno y halógeno; y R^{6c} es hidrógeno.
En otro subgrupo de fórmula I(1) son compuestos en los que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido de los mismos) opcionalmente sustituido con halógeno.
En otra realización de fórmula I son compuestos representados mediante fórmula I(2):
4
en la que m, R^{3b}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{7a} tienen las mismas definiciones que se proporcionan bajo la fórmula I.
En una realización de fórmula I(2), R^{3b} es metilo.
En otra realización de fórmula I(2), R^{6b} es hidrógeno o halógeno. En un subgrupo R^{6b} es hidrógeno; en otro subgrupo R^{6b} es flúor o cloro.
En otra realización de fórmula I(2), R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno,
(5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a},
C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno,
OR^{a} o OC(O)R^{a}. En un subgrupo R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, C(O)NHOR^{a}, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo,
NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, y NR^{b}C(O)OR^{a}. En un subgrupo adicional R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, metiltetrazolilo y metiloxadiazolilo.
En otra realización de fórmula I(2), R^{6c} es hidrógeno o halógeno. En un subgrupo R^{6c} es hidrógeno.
En otra realización R^{7a} es hidrógeno o halógeno. En un subgrupo R^{7a} es hidrógeno. En otro subgrupo R^{7a} es flúor. En aún otro subgrupo R^{6b} es hidrógeno, flúor o cloro, y R^{7a} es hidrógeno o flúor.
En otra realización de fórmula I(2) R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido de los mismos) opcionalmente sustituidos con halógeno.
En otra realización de fórmula I son compuestos de fórmula I(3):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es 0 ó 1, R^{6a} es 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, CO_{2}R^{a} o C(O)NHOR^{a} en los que R^{a} es alquilo C_{1-4}, particularmente metilo; R^{6b} es hidrógeno, flúor o cloro; R^{3b} es alquilo C_{1-4}, particularmente metilo; R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido de los mismos) opcionalmente sustituido con halógeno o trifluorometilo, particularmente trifluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluorometilo, cianometilo, 5-pirimidinilo, 5-isoxazolilo y 5-bromo-3-piridinilo y N-óxido de los mismos; y R^{7a} es hidrógeno o flúor.
\newpage
Algunos compuestos representativos son:
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6 
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7
8
9
10
11
12
* estereoconfiguración en el carbono indicado,
\NAK R^{3a} es CH_{3}
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos tienen los significados indicados más adelante:
"Alquilo" igual que otros grupos que tienen el prefijo "alc" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
"Alquenilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene al menos un enlace C=C. Ejemplos de alquenilo incluyen alilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 1-metil-2-propenilo, y similares.
"Alquinilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que contiene al menos un enlace C\equivC. Ejemplos de alquinilo incluye propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, y similares.
"Imida cíclica" incluye succinimida, maleimida, ftalimida y similares.
"Cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen ningún heteroátomo, e incluyen carbociclos saturados mono-,
bi- y tricíclicos, igual que sistemas de anillo condensados. Tales sistemas de anillo condensados pueden incluir un anillo que está parcialmente o totalmente insaturado tal como un anillo de benceno para formar sistemas de anillo condensados tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye tales sistemas de anillo condensados como sistemas de anillo espirocondensados. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indenilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
"Haloalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente en el que al menos uno y hasta todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
"Opcionalmente sustituido" se desea para incluir tanto sustituido como insustituido. Así, por ejemplo, arilo podría representar opcionalmente un anillo pentafluorofenilo o un anillo fenilo.
Isómeros Ópticos - Diastereómeros - Isómeros Geométricos - Tautómeros
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un centro asimétrico y pueden así existir como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. La presente invención incluye todos los posibles enantiómeros tales como enantiómeros redisueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, igual que mezclas de diastereómeros. La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los pares diastereómeros de enantiómeros se pueden separar mediante, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un disolvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenidos puede separarse en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo como un agente redisolvente o sobre una columna de HPLC quiral. Adicionalmente, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto de la Fórmula I general se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos, y a menos que se especifique lo contrario, se tiene la intención de incluir isómeros geométricos tanto E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Un ejemplo tal puede ser una cetona y su forma enol conocidos como tautómeros ceto-enólicos. Los tautómeros individuales igual que la mezcla de los mismos están comprendidos con compuestos de Fórmula I.
Sales
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprica y cuprosa), férrica, ferrosa, de litio, magnesio, manganeso (mangánica y manganosa), potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren las sales de amonio, calcio, sodio, potasio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias derivadas tanto de fuentes que se dan en la naturaleza como de fuentes sintéticas. Las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar las sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, benzenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.
Profármacos
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serían derivados funcionales de los compuestos de esta invención los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" comprenderá el tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto el cual no se puede describir específicamente, pero el cual se convierte al compuesto específico in vivo después de administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas en la introducción de compuestos de esta invención dentro del entorno biológico.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas las cuales comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en composición farmacéutica, se desea para comprender el/los ingrediente(s) activo(s), y el/los ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que componen el vehículo, además de cualquier producto el cual resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disolución de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de las reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la invención actual comprenden cualquier composición realizada mezclando un compuesto de Fórmula I, ingrediente(s) activos adicionales, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención actual comprenden un compuesto representado por la Fórmula I (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como un ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o coadyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, y administración parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cada caso dado dependería del huésped particular, y la naturaleza y severidad de las condiciones por las cuales el ingrediente activo se está administrando. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en una unidad de dosificación y se pueden preparar convenientemente mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados mediante la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, administración oral o parenteral (incluyendo intravenosa). El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la invención actual se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Adicionalmente, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una disolución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, el compuesto representado mediante Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede administrar también mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, tales procedimientos incluyen una etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto se puede formar convenientemente dentro de la presentación deseada.
Así, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden incluir también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera medios farmacéuticos convenientes. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares se pueden usar para formar preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y disoluciones; mientras vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares se pueden usar para formar preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas por lo cual se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se podrán recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención se puede preparar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o coadyuvantes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclada opcionalmente con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, activo de superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y conteniendo cada sello o cápsula preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Composiciones farmacéuticas de la invención actual adecuadas para la administración parenteral se pueden preparar como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, se puede incluir un conservante para prevenir el crecimiento disminuido de microorganismos.
Composiciones farmacéuticas de la invención actual adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y puede ser fluida de manera efectiva para fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento; así, preferiblemente se preservarían contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención actual pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo espolvoreado, o similar. Adicionalmente, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para usar en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden representar, utilizando un compuesto representado mediante Fórmula I de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, por medio de procedimientos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se preparó una crema o pomada mezclando material hidrófilo y agua, conjuntamente con de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal donde el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando primero la composición con el/los vehículo(s) ablandados o fundidos seguidos por congelar y conformar en moldes.
Además de los ingredientes de vehículo mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes transportadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo anti-oxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros coadyuvantes para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también pueden prepararse en forma de polvo o forma líquida concentrada.
Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas representativas para los compuestos de Fórmula I:
Suspensión Inyectable (I.M.) mg/ml
Compuesto de Fórmula I 10,0
Metilcelulosa 5,0
Tween 80 0,5
Alcohol bencílico 9,0
Cloruro de benzalconio 1,0
Agua para inyección a un volumen total de 1 ml.
Comprimido mg/comprimido
Compuesto de Fórmula I 25,0
Celulosa Microcristalina 415,0
Povidona 14,0
Almidón Pregelatinizado 43,5
Estearato de Magnesio 2,5
500,0
Cápsula mg/cápsula
Compuesto de Fórmula I 25,0
Polvo de Lactosa 573,5
Estearato de Magnesio 1,5
600,0
Utilidades
Los compuestos de esta invención son antagonistas o agonistas inversos de receptor de bradiquinina, en particular el receptor B1 de bradiquinina, y como tales son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones mediadas por la ruta del receptor de bradiquinina tales como dolor e inflamación. Los compuestos serían efectivos en el tratamiento o prevención del dolor incluyendo, por ejemplo, dolor visceral (tal como pancreatitis, cistitis intersticial, cólico renal), dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, daño nervioso, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa), síndromes de dolor central (causados en potencia por virtualmente cualquier lesión a cualquier nivel del sistema nervioso), y síndromes de dolor postquirúrgico (por ejemplo, síndrome postmastectomía, síndrome post-toracotomía, dolor del muñón), dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor con la movilización repetitiva, dolor dental, dolor canceroso, dolor miofascial (daño muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dismenorrea, además de dolor asociado con angina de pecho, y dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota).
Adicionalmente, los compuestos de esta invención se pueden usar también para tratar vías respiratorias y para tratar acontecimientos inflamatorios asociados con enfermedades de las vías respiratorias por ejemplo asma incluyendo asma alérgica (atópica o no atópica) además de broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación del asma viral o bacteriana, otras asmas no alérgicas y "síndrome de las sibilancias infantiles". Los compuestos de la presente invención se pueden usar también para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo enfisema, síndrome de estrés respiratorio del adulto, bronquitis, neumonía, rinitis alérgica (estacional y perenne), y rinitis vasomotora. También pueden ser efectivos contra neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis, trastornos inflamatorios de la piel tales como soriasis y eczema, artritis reumatoide y edema resultante de trauma asociado con quemaduras, esguinces o fractura, edema cerebral y angioedema. Se pueden usar para tratar vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo hiperglicemia, diuresis, proteinuria y excreción urinaria de nitrito y calicreína incrementada). Se pueden usar como relajantes del tejido muscular liso para el tratamiento de espasmo del tracto gastrointestinal o el útero. Adicionalmente, pueden ser efectivos contra enfermedad del útero, esclerosis múltiple, enfermedad cardiovascular, por ejemplo aterosclerosis, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio; enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedades de Parkinson y Alzheimer, epilepsia, choque séptico por ejemplo como agentes anti-hipovolémicos y/o anti-hipotensivos, dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza en racimo, migraña incluyendo uso profiláctico y agudo, traumatismo craneal interno, cáncer, sepsis, gingivitis, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna y vejiga hiperactiva. Modelos animales de estas enfermedades y afecciones se conocen generalmente bien en la técnica, y pueden ser adecuados para evaluar compuestos de la presente invención para sus utilidades potenciales. Finalmente, compuestos de la presente invención son también útiles como herramientas de investigación (in vivo e in vitro).
Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Los compuestos deberían ser efectivos en el tratamiento o prevención de dolor incluyendo, por ejemplo, dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor con la movilización repetitiva, dolor dental, dolor canceroso, dolor miofascial (daño muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico) y dolor crónico, mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
En particular, el dolor inflamatorio tal como, por ejemplo, enfermedades de las vías respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) se tratará de forma efectiva mediante los compuestos de esta invención mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención se pueden usar adicionalmente para tratar asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rinitis, pancreatitis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis, trastornos inflamatorios de la piel, artritis reumatoide y edema que resultan de trauma asociado con quemaduras, esguinces o fractura mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Se pueden usar con posterioridad a intervención quirúrgica (por ejemplo como analgésicos postoperatorios) y para tratar dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota) además de para el tratamiento de dolor asociado con angina de pecho, menstruación o cáncer mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
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Se pueden usar para tratar vasculopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo hiperglicemia, diuresis, proteinuria y nitrito incrementado y excreción de calicreína urinaria) mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Se pueden usar para tratar trastornos inflamatorios de la piel tales como soriasis y eczema mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Se pueden usar como relajantes del músculo liso para el tratamiento de espasmo del tracto gastrointestinal o el útero o en la terapia de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o pancreatitis mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Tales compuestos se pueden usar terapéuticamente para tratar vías respiratorias hiperreactivas y para tratar eventos inflamatorios asociados con vías respiratorias por ejemplo asma, y para controlar, restringir o revertir hiperreactividad de las vías respiratorias en asma mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Se pueden usar para tratar asma intrínseca y extrínseca incluyendo asma alérgica (atópica o no atópica) además de broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación del asma viral o bacteriana, otras asmas no alérgicas y ``síndrome de "síndrome de las sibilancias infantiles" mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Pueden ser también efectivos contra neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis además de síndrome de estrés respiratorio del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica, bronquitis, rinitis alérgica, y rinitis vasomotora mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Adicionalmente, pueden ser efectivos contra enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, choque séptico por ejemplo como agentes anti-hipovolémicos y/o agentes anti-hipotensivos, edema cerebral, dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza en racimo, migraña incluyendo uso profiláctico y agudo, traumatismo craneal interno, síndrome del intestino irritable y nefritis mediante la administración de un comprimido, sello, o cápsula conteniendo cada uno, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres o cuatro horas, una vez, dos veces o tres veces al día, o (en una formulación de liberación extendida) una vez, dos veces o tres veces a la semana.
Terapia de combinación
Los compuestos de Fórmula I se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles compuestos de fórmula I. Tales otros fármacos se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para ello, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de Fórmula I. Cuando un compuesto de Fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales fármacos distintos además del compuesto de Fórmula I. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la invención actual incluyen aquellas que contienen también uno o más ingredientes activos distintos, además de un compuesto de Fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de Fórmula I, bien administrado por separado o bien en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a:
(1) morfina y otros agonistas del receptor de opiatos que incluyen propoxifeno (Darvon); (2) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) incluyendo inhibidores de COX-2 tales como derivados de ácido propiónico (aminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenaco, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona), y los coxibs (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib); (3) corticosteroides tales como betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; (4) antagonistas del receptor H1 de histamina tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometacina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina; (5) antagonistas del receptor H2 de histamina tales como cimetidina, famotidina y ranitidina; (6) inhibidores de bomba de protones tales como omeprazol, pantoprazol y esomeprazol; (7) antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileutón; (8) fármacos usados para angina de pecho, isquemia miocárdica que incluye nitratos tales como nitroglicerina y nitratos de isosorbida, beta-bloqueantes tales como atenolol, metoprolol, propranolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, labetalol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol y timolol, y bloqueantes de los canales de calcio tales como diltiazam, verapamil, nifedipina, bepridil, felodipina, flunarizina, isradipina, nicardipina y nimodipina; (9) medicaciones de incontinencia (tales como antimuscarínicos, por ejemplo, tolterodina y oxibutinina); (10) antiespasmódicos gastrointestinales (tales como atropina, escopolamina, diciclomina, antimuscarínicos, además de difenoxilato); relajantes de músculo esquelético (ciclobenzaprina, carisoprodol, clorfenesina, clorzoxazona, metaxalona, metocarbamol, baclofen, dantroleno, diazepam, o orfenadrina); (11) medicaciones de la gota tales como alopurinol, probenicida y colchicina; (12) fármacos para artritis reumatoide tales como metotrexato, auranofina, aurotioglucosa y tiomalato de sodio y oro; (13) fármacos para osteoporosis tales como alendronato y raloxifeno; descongestionantes tales como pseudoefedrina y fenilpropanolamina; (14) anestésicos locales; (15) fármacos antiherpéticos tales como aciclovir, valaciclovir y famciclovir; y (15) antieméticos tales como ondansetrón y granisetrón.
Evaluación Biológica Valorar la Afinidad de Compuestos Seleccionados para Cegar el Receptor de B1 o B2 de Bradiquinina
Los ensayos de unión a radioligando se llevan a cabo usando membranas de las células CHO que expresan establemente los receptores B1 de ser humano, conejo, rata, o perro B1 o células CHO que expresan el receptor B2 de ser humano. Para todos los tipos de receptor, las células se recogen de matraces de cultivo en PBS/EDTA 1mM y se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos. Los sedimentos celulares se homogenizan con un politrón en HEPES 20mM, EDTA 1mM, pH 7,4 (tampón de lisis) helado y se centrifugan a 20.000 x g durante 20 minutos. Los sedimentos de membrana se rehomogeneizan en tampón de lisis, se centrifugan de nuevo a 20.000 x g y los sedimentos finales se resuspenden a 5 mg de proteína/ml en tampón de ensayo (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) se suplementan con BSA al 1% y se congelan a -80ºC.
En el día del ensayo, las membranas se centrifugan a 14.000 x g durante 5 minutos y se resuspenden a la concentración de proteína deseada en tampón de ensayo que contiene enaliprilato 100 nM, bacitracina 140 \mug/ml y BSA al 0.1%. 3H-des-arg10, leu9 calidina es el radioligando usado para los receptores de ser humano y conejo, 3H-des-arg10 calidina se usa para los receptores de rata y perro, y 3H-bradiquinina se usa para marcar el receptor B2 de humanos.
Para todos los ensayos, los compuestos se diluyen a partir de disoluciones de reserva de DMSO con 4 \mul añadidos a tubos de ensayo para una concentración final de DMSO del 2%. Así se continúa mediante la adición de 100 \mul de radioligando y 100 \mul de la suspensión de membrana. La unión no específica para los ensayos de unión del receptor B1 se determina usando des-arg10 calidina 1 \muM y la unión no específica para el receptor B2 se determina con bradiquinina 1 \muM. Los tubos se incubaron a temperatura ambiente (22ºC) durante 60 minutos seguidos por filtración usando un sistema de recogida de 96 pocillos Tomtec. La radioactividad retenida por el filtro se cuenta usando un contador de centelleo de placa beta de Wallac.
Los compuestos de esta invención tienen afinidad por el receptor B1 en el ensayo anterior como se demuestra por resultados de menos de 5 \muM. Es ventajoso que los resultados del ensayo sean menos de 1 \muM, incluso es más ventajoso para los resultados ser menos que 0,5 \muM. Es adicionalmente ventajoso que compuestos de esta invención tengan afinidad por el receptor B1 de bradiquinina por encima del receptor B2 de bradiquinina; más ventajosamente, la afinidad por el receptor B1 es al menos 10 veces, y preferiblemente por encima de 100 veces, por encima del receptor B2.
Ensayo para Antagonistas de B1 de Bradiquinina
La movilización de calcio inducida por agonista de B1 se sometió as seguimiento usando un Lector de Placa de Imagen de Fluorescencia (FLIPR). Las células CHO que expresan el receptor B1 se plaquearon en placas de 96 ó 384 pocillos y se dejaron incubar en DMEM modificado de Iscove durante toda una noche. Los pocillos se lavaron dos veces con una disolución salina tamponada fisiológica y después se incubaron con Fluo-3 4 uM durante una hora a 37ºC. Las placas se lavaron después dos veces con disolución salina tamponada y se añadieron 100 ul de tampón a cada pocillo. Las placas se situaron en la unidad FLIPR y se dejaron equilibrar durante dos minutos. El compuesto prueba se añadió después en volúmenes de 50 ul seguidos cinco minutos más tarde por 50 ul de agonista (des-arg^{10} calidina). Las alturas de pico de fluorescencia relativas en la ausencia y presencia de antagonista se usaron para calcular el grado de inhibición de la respuesta de agonista del receptor B1 mediante el compuesto de prueba. Se evaluaron típicamente de ocho a diez concentraciones de compuesto de prueba para construir una curva de inhibición y determinar valores de Cl_{50} usando una rutina de ajuste de curva de regresión no lineal de cuatro parámetros.
Ensayo para Agonistas Inversos de Bradiquinina
La actividad agonista inversa en el receptor B1 humano se evaluó usando células HEK293 transitoriamente transfectadas. Un día después los matraces de transfección de células se marcaron durante toda una noche con 6 uCi/ml [^{3}H]mio-inositol. En el día de ensayo, los medios se eliminaron y las células unidas se aclararon suavemente con 2 x 20 ml de disolución salina tamponada con fosfato. Se añadió el tampón de ensayo (sales tamponadas fisiológicamente de HEPES, pH 7,4) y las células se desprendieron repiqueteando en el matraz. Las células se centrifugaron a 800 x g durante cinco minutos y se resuspendieron a 1 x 10^{6} células/ml en tampón de ensayo suplementado con cloruro de litio 10 mM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, alícuotas de medio mililitro se distribuyeron en tubos que contenían compuesto de prueba o vehículo. Después de 10 minutos adicionales los tubos se transfirieron a baño de agua a 37ºC durante 30 minutos. La incubación se terminó mediante la adición de una disolución de ácido perclórico al 12% y los tubos se situaron en hielo durante 30 minutos. El ácido se neutralizó después con KOH y os tubos se centrifugaron a material precipitado de sedimento. El [^{3}H]monofosfato de inositol formado se recuperó mediante técnicas cromatográficas de intercambio iónico estándar y se cuantificó mediante contaje de centelleo líquido. La actividad de agonistas inversos se determinó por el grado al cual un compuesto prueba redujo los niveles basales (células incubadas con vehículo) de acumulación de [^{3}H]monofosfato de inositol.
Abreviaturas usadas
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados, a menos que se establezcla lo contrario en la memoria descriptiva:
BOC(boc)
t-butiloxicarbonilo
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsufóxido
EDC o EDCl
1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida del HCl
eq.
equivalente(s)
ES(o ESI) - MS
ionización por pulverización de electrones - espectroscopía de masas
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FAB-MS
bombardeo atómico rápido - espectroscopía de masas
HOBt
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
LCMS
cromatografía líquida/espectroscopía de masas
LHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio
Me
metilo
MeOH
metanol
MHz
megahertzio
MsCl
cloruro de mesilo
NEt_{3}
trietilamina
RMN
Resonancia magnética nuclear
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas ilustrativos.
Esquema 1
13
En el Esquema 1, el compuesto (Ia) se ensambla acoplando el derivado de biarilmetanamina (1) al ácido aminocicloalcanoico protegido (2) usando combinaciones de reactivos de acoplamiento péptidos estándar, tales como EDCl/HOBt, en un disolvente apropiado, tal como THF, para proporcionar (3). El grupo protector de Boc se elimina después mediante la acción de un ácido, como HCl, en un disolvente apropiado, como MeOH, para producir una sal de amonio a partir de la cual el derivado de base libre (4) se puede obtener usando una base apropiada, tal como amoníaco, y un disolvente apropiado, tal como cloroformo. Este derivado de amina (4) se hace reaccionar después con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico para proporcionar el compuesto del título (Ia). Alternativamente, el ácido-sal de (4) se puede usar en la reacción final para producir el compuesto del título (Ia) dado que se añade una base apropiada tal como trietilamina.
Alternativamente, el compuesto (Ia) se puede ensamblar acoplando el derivado de biarilmetanamina (1), con el ácido aminocicloalcanoico acilado (5) como se muestra en el Esquema 1a.
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Esquema 1a
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14 
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Se puede emplear un número de estrategias de síntesis para ensamblar el derivado de biarilmetanamina intermedio (1) como se muestra en los Esquemas 2a-2c.
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Esquema 2a
15 
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En el Esquema 2a, el derivado de cianobiarilo (8) se ensambló usando una reacción de Suzuki entre un derivado aromático de ácido borónico (6), o un derivado apropiado del éster borónico, y un haluro aromático (7) en la presencia de una triarilfosfina, como trifenilfosfina, y un catalizador metálico, como acetato de paladio. El intermedio ciano biarilo resultante (8) se reduce después catalíticamente al derivado correspondiente de biarilo de amina (1a) usando hidrógeno y un metal, tal como níquel de Raney, en un disolvente apropiado.
Alternativamente, como se ilustra en el Esquema 2b, un derivado de metanamina (9), después de la protección de amina primaria con un grupo protector adecuado tal como Boc, se elabora al éster de boro de pinacol (11) usando un catalizador de paladio en un disolvente apropiado, como dimetilsulfóxido. Este éster de boro (11) se acopla a un derivado haluro de arilo (7) empleando condiciones de reacción de Suzuki para producir (1).
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Esquema 2b
16
Un tercer procedimiento para la preparación de derivados de biarilmetanamina se representa en el Esquema 2c. El resto biarilo (14) se ensambla primero usando un acoplamiento catalizado por paladio de (12) con un compuesto arilo de cinc (13) como se muestra. El grupo metilo de biarilo (14) se elaboró después de acuerdo con la secuencia de halogenación de tres etapas, desplazamiento nucleofílico del halógeno con azida, y reducción para proporcionar el intermedio amina correspondiente (1a). Alternativamente, la biarilmetanamina (1a) se puede preparar también a partir del arilcarbonitrilo (16) y el compuesto de arilo de cinc (13) como se discute previamente. El biarilcarbonitrilo resultante (8) se reduce después usando hidrógeno para proporcionar (1a).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2c
17
Se apreciará por personas expertas en la técnica que la interconversión de grupos funcionales se puede usar para proporcionar diversos compuestos de fórmula I. Como se ilustra en el esquema 3, el derivado (3a) se desprotege dos veces primero por la acción de un ácido fuerte, como TFA, y segundo mediante hidrólisis alcalina en una mezcla adecuada de agua y un disolvente orgánico, como metanol, a una temperatura entre 25 y 100ºC para producir el derivado aminoácido (17). Antes de la activación de un ácido carboxílico (R^{5}COOH) con un grupo apropiado de reactivos de acoplamiento peptídico, como EDCl/HOBt, se forma el "éster activo" el cual reacciona después con el derivado aminoácido (17) para producir (18). El último compuesto puede reaccionar bien con aminas (HNR^{b}R^{c}) o bien con alquiloxiaminas (H_{2}NOR^{a}) bajo la acción de un apropiado grupo de reactivos de acoplamiento peptídico, como EDCl/HOBt, para formar los compuestos reivindicados (Ib) y (Ic), respectivamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
18
La N-alquilación se ilustra en el Esquema 4. La amina (4) se alquila con exceso de yoduro de alquilo (I-R^{1}) en un disolvente apropiado, como THF, en la presencia de un desoxidante ácido, como trietilamina, a temperaturas elevadas para proporcionar (19), junto con material bis-alquilado. La amina secundaria (19) se convierte después en el compuesto del título haciéndola reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del ácido carboxílico para proporcionar (Id).
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Esquema 4
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19
La preparación de compuestos de fórmula I que tienen un resto ciclopropilo 1,2-cis- o 1,2-trans-se ilustra en los Esquemas 5 y 6. De acuerdo con procedimientos conocidos (K. Burgess y col., J. Org. Chem., 57:5931-5936 (1992)), se elabora di-terc-butilmalonato a derivado (20). El grupo N-Boc se elimina usando ácido metanosulfónico de acuerdo con L. S. Lin y col. Tetrahedron Lett., 41:7013-7016 (2000) para dar amina (21). Esta amina se deja reaccionar con un ácido carboxílico o equivalente del ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento peptídico apropiadas para producir (22). El éster terc-butílico se escinde después con un ácido, como TFA, en un disolvente apropiado, como DCM, para proporcionar ácido (23). La biarilmetanamina (1) se acopla después con el ácido (23) usando un grupo apropiado de reactivos de acoplamiento peptídico, como EDCl/HOBt, para producir el compuesto del título (Ie). La elaboración adicional de (Ie) a compuestos adicionales de fórmula I se puede llevar a cabo usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo acetilo se puede eliminar mediante hidrólisis para proporcionar el alcohol correspondiente; el alcohol se puede convertir en el correspondiente sulfonato mediante tratamiento con cloruro de sulfonilo, y el sulfonato se puede convertir en el haluro correspondiente mediante tratamiento con una fuente del haluro. Estas y otras transformaciones para proporcionar compuestos de fórmula I se describen en libros de texto de química orgánica típicos tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^{th} Ed., John Wiley & Sons, 2000.
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Esquema 5
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20
En el Esquema 6, de acuerdo a procedimientos conocidos (K. Burgess y col., J. Org. Chem., 57:5931-5936 (1992)), el malonato de di-terc-butilo se elabora a derivado (24). El grupo N-Boc se elimina usando un ácido, como TFA, en un disolvente apropiado, como DCM. Esta amina se deja reaccionar con un ácido carboxílico o equivalente del ácido carboxílico bajo apropiadas condiciones de acoplamiento peptídico, como EDCl/HOBt/NEt_{3} para proporcionar (25). Se permite después a la biarilmetanamina (1) abrir la lactona (25) en un disolvente aprótico apropiado, como DMF, a una temperatura entre 20 y 100ºC, para producir el compuesto del título (If). La elaboración adicional de (If) a compuestos del título adicionales se puede llevar a cabo usando procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica como se discute previamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 6
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21 
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Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención sin limitar la invención a los detalles de estos ejemplos. Los compuestos se nombraron usando: ACD/Nombre de la versión 4.53 (Advanced Chemistry Development Inc.© 1994-2000). Address: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá.
Ejemplo 1 3-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo 
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22 
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La (1R)-1-(4-bromofenil)etanamina comercialmente disponible se protegió mediante Boc, usando procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, produciendo (1R)-1-(4-bromofenil)etilcarbamato de terc-butilo.
A una disolución de (1R)-1-(4-bromofenil)etilcarbamato de terc-butilo (7,6 g, 25,3 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (7,07 g, 27,9 mmol), aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palladio (II) diclorometano (2,06 g, 2,53 mmol), y acetato de potasio (7,45 g, 76,0 mmol) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se desactivó mediante la adición de EtOAc y se filtró a través de celite. El extracto orgánico se lavó con agua tres veces, se saturó con NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró bajo agitación. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluído con 0-20% acetato de etilo en hexano proporcionando (1R)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo claro con una masa iónica (ES+) de 333.
A una disolución agitada de (1R)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,9 mmol) y 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo (1,2 g, 4,32 mmol) en 25 ml de una mezcla 5:1 de THF: agua se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,64 mmol), tri-o-tolilfosfina (350 mg, 1,15 mmol) y por último acetato de paladio (65 mg, 0,29 mmol). El recipiente de reacción se selló después y se situó dentro de un baño de aceite a 90ºC durante toda una noche agitando y calentando. Después de aproximadamente 18 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (x4), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida dando un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-60% en hexanos proporcionando 4'-{(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (205 mg), hallado siendo puro mediante LC/MS y RMN de protón.
Se enfrió a 0ºC 4'-{(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (205 mg, 0,60 mmol) disuelto en MeOH (15 ml). Esta disolución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó asentarse durante 20 minutos. El nitrógeno seco se hizo burbujear después a través de la disolución durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se eliminó después bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. El aceite se disolvió después en DCM y el disolvente se eliminó. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvo un clorhidrato de amina sólido.
El clorhidrato de amina sólido anterior (85 mg, 0,27 mmol) junto con ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,27 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (8,4 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (33 mg, 0,33 mmol) se disolvieron en 4,5 ml de THF. A esta disolución a temperatura ambiente se añadió EDCl (74 mg, 0,38 mmol). Después de agitar durante toda una noche (aproximadamente 16,5 horas) la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1N, bicarbonato de sodio al 5%, semisalmuera (x3) y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice que eluye con MeOH al 1-6% en DCM. La recogida de productos que contienen fracciones y la eliminación de disolvente produjo 108 mg (86%) de 4'-{(1R)-1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo.
El 4'-{(1R)-1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (108 mg, 0,24 mmol) disuelto en MeOH (5,0 ml) se enfrió a 0ºC. Esta disolución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó asentarse durante 30 minutos. Se hizo burbujear nitrógeno seco a través de la disolución durante aproximadamente 50 minutos. El disolvente se eliminó después bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. El aceite se disolvió en DCM y l disolvente se eliminó. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvo un clorhidrato de amina.
El clorhidrato de amina anterior (46 mg, 0,12 mmol) junto con ácido trifluoropropiónico (15 mg, 0,12 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (3,6 mg, 0,02 mmol) y trietilamina (14 mg, 0,14 mmol) se disolvieron en 1,6 ml de THF más 1,6 ml de DMF. A esta disolución a temperatura ambiente se añadió EDCl (31 mg, 0,16 mmol). Después agitar durante toda una noche (aproximadamente 18 horas) la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1N, bicarbonato de sodio al 5%, semisalmuera (x3) y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 1-12% en DCM. Recogida de producto que contiene fracciones y eliminación del disolvente que produjo 36 mg (67%) del compuesto del título como un sólido espumoso. La pureza se determinó mediante LCMS (EE EM, M+H^{+} hallado:467) y RMN de protón (400 MHz, CD_{3}OD: \delta 7,555, 7,540, 7,535, 7,520, 7,515, 7,500, 7,393, 7,373, 7,319, 7,302, 7,298, 7,240, 7,222, 7,221, 7,211, 7,188, 7,167, 7,165, 5,116, 5,099, 5,081, 5,064, 3,659, 3,268, 3,241, 3,214, 3,187, 1,508, 1,490, 1,483, 1,477, 1,474, 1,470, 1,465, 1,454, 1,444, 1,056, 1,049, 1,036, 1,031, 1,023, 1,007, 0,999, 0,995, 0,982, 0,974).
Ejemplo 2 3-fluoro-N-metoxi-4'-{(1R)-1-[({1-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxamida
23
Una disolución de 4'-{(1R)-1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (466 mg, 1,0 mmol) en DCM (15 ml) y TFA (15 ml) se agitó bajo N_{2}durante 20 minutos a temperatura ambiente, después el disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), NaOH 4N (10 ml) y agua (10 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se neutralizó con HCl 6N. La purificación se logró mediante HPLC preparativa sobre una columna delta-pack C_{18}, 300 \ring{A}, tamaño de poro 15 \muM con sistemas disolventes ácido HCl-acetonitrilo acuoso al 0,05% que usan diversos gradientes lineales. Se combinaron fracciones que contienen producto del 99% según se miden mediante HPLC y se liofilizaron dando ácido 4'-((1R)-1-{[(1-aminociclopropilo)carbonil]amino}etil)-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxílico como un sólido blanco.
A una disolución de ácido trifluoropropiónico (128 mg, 1,0 mmol) en DCM (1 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (229 mg, 1,2 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (136 mg, 1,0 mmol). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se añade 4'-((1R)-1-{[(1-aminociclopropilo)carbonil]amino}etil)-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-ácido carboxílico (171 mg, 0,5 mmol) en 1 ml de DCM, seguido por N,N-diisopropiletilamina hasta que se alcanzó pH = 10. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 horas, se concentró a vacío y después se fraccionó entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice eluído con MeOH al 40% en CHCl_{3}. La recogida y concentración de fracciones apropiadas proporcionó ácido 3-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxílico como un sólido blanco.
A una disolución del ácido anterior (226 mg, 0,50 mmol) en DCM (1 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (134 mg, 0,70 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (167 mg, 1,0 mmol), seguidos por N,N-diisopropiletilamina hasta que se logró pH = 10. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se fraccionó entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La purificación se logró mediante HPLC preparativa en una columna delta-pack C_{18} con sistemas disolventes ácido HCl-acetonitrilo acuoso al 0,05% que usan diversos gradientes lineales. Las fracciones que contienen producto al 99% de pureza medidas mediante HPLC se combinaron y liofilizaron dando el compuesto del título como un sólido blanco. La pureza de determinó mediante LCMS (EE EM, M+H^{+} hallado:482) y RMN de protón (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,60-0,80 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 3,23 (m, J = 11,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 5,02 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 6H), 7,52 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 3 3-fluoro-4'-{1-metil-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropilo}-carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo
24
2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo (3,75 g, 14,6 mmol, preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 59:2620-2622(1994)) en 150 ml de THF se dejó reaccionar con trimetilsilanoato de potasio (2,62 g, 20,4 mmol) a temperatura ambiente, durante 60 horas, con agitación continua. La reacción diluyó después con agua y DCM. El pH de la fase acuosa se ajustó a aproximadamente 4, usando HCl 1M. La fase acuosa se extrajo después tres veces con DCM adicional. Las fases orgánicas se almacenaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y después se concentraron para obtener 3,59 g de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoico, como un sólido blanco, el cual proporcionó LC/MS y espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
Se añadieron a 82 ml de tolueno el ácido anterior (2,00 g, 8,23 mmol), trietilamina (1,20 ml, 8,64 mmol) y difenilfosforilazida (1,86 ml, 8,64 mmol). Después de someter a reflujo esta mezcla bajo nitrógeno durante 1 hora, se añadió alcohol bencílico (1,70 ml, 16,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó a reflujo durante toda una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el aceite resultante se diluyó con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavó dos veces con bicarbonato de sodio al 5% y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 0-2% en DCM. La recogida del producto que contiene fracciones y la eliminación del disolvente produjeron 2,26 gramos de N-[1-(4-bromofenil)-1-metiletil]carbamato de bencilo, el cual proporcionó LC/MS y espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
El bromuro anterior (1,00 g, 2,87 mmol) se añadió a 25 ml de DMF, seguido por bis(pinacolato)boro (0,875 g, 3,45 mmol), acetato de potasio (0,846 g, 8,62 mmol) y PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,063 g, 0,090 mmol). Esta mezcla se calentó a 80ºC, bajo nitrógeno, durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 2-fluoro-6-yodobenzoato de metilo (0,965 g, 3,45 mmol), PdCl_{2}(dppf)_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,063 g, 0,090 mmol) y carbonato de sodio acuoso (7,18 ml, 2M, 14,4 mmol). Esta mezcla se calentó después a 80ºC durante toda una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mayoría del DMF se eliminó bajo presión reducida y la mezcla bifásica se diluyó con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se hizo neutral con HCl 1M, antes de la extracción con dos volúmenes adicionales de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para obtener un residuo el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice que eluye con MeOH al 0-2% en DCM. La recolección de producto que contiene fracciones y la eliminación de disolvente produjo 0,25 gramos de 4'-(1-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-metiletil)-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo, el cual proporcionó LC/MS y espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
Se disolvió 4'-(1-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-metiletil)-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,59 mmol) en 6,0 ml de etanol anhidro. Se añadió después Pd/C (90 mg) y la atmósfera de nitrógeno se intercambió por hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 72 horas. Después de la filtración a través de celite, el etanol se eliminó bajo presión reducida para producir 0,15 gramos de 4'-(1-amino-1-metiletil)-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo el cual fue de suficiente pureza para usar directamente en la siguiente reacción.
La amina anteriormente mencionada (80 mg, 0,28 mmol), se disolvió en DCM anhidro (4 ml). A esta disolución en agitación se añadió ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico (67 mg, 0,33 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (8 mg, 0,08 mmol) y finalmente EDCl (69 g, 0,36 mmol). Esta mezcla se dejó agitar durante toda una noche. El disolvente se eliminó después bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice que eluyó con MeOH al 1-3% en gradiente de DCM proporcionando 4'-{1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropilo}carbonil)-amino]-1-metiletil}-3-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo (82 mg), dando LC/MS y espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
\newpage
El material anterior (82 mg, 0,17 mmol) disuelto en acetato de etilo (4 ml) se enfrió a 0ºC. Esta disolución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó asentarse durante 30 minutos. El nitrógeno seco se hizo burbujear después a través de la disolución durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se eliminó después bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso, el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
A una disolución a 0ºC, agitada de la amina anteriormente mencionada (32 mg, 0,09 mmol) en DCM (20 ml) se añadió trietilamina (20 \mul, 0,13 mmol) y finalmente anhídrido trifluoroacético (20 \mul, 0,11 mmol). Después de 10 minutos se retiró el baño en hielo y se continuó la agitación durante un total de 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 0,5-2% en DCM. La recogida de fracciones que contienen producto y la eliminación de disolvente produjeron 34 mg (84%) del compuesto del título como un sólido espumoso. La pureza se determinó mediante LCMS (ES MS, M + H^{+} hallado: 467) y RMN de protón (400 MHz, CD_{3}OD : \delta 7,552, 7,537, 7,531, 7,517, 7,512, 7,497, 7,442, 7,425, 7,420, 7,302, 7,297, 7,280, 7.250, 7,231, 7,203, 7,181, 7,159, 3,644, 1,664, 1,444, 1,432, 1,424, 1,412, 1,080, 1,068, 1,060, 1,048).
Ejemplo 4 N-{(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de ácido 2-fluoro-6-yodobenzoico (15,00 g, 56,39 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} que contienen 0,1 ml de DMF se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (9,30 g, 73,3 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos, después se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la disolución se saturó tres veces con gas de amoniaco. La disolución se concentró al vacío y se secó al vacío durante toda una noche. El residuo se disolvió en dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (24,7 ml, 0,169 mol) y se calentó a 120ºC durante 5 horas. Se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida adicional (25 ml, 0,17 mol) durante el curso de la reacción para conducirla a la completación. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a vacío, y se secó a vacío durante toda una noche. A una disolución del intermedio en 57 ml de dioxano se añadió clorhidrato de hidroxilamina (4,704 g, 67,69 mmol), NaOH 5N (13,5 ml, 67,7 mmol), y ácido acético al 70% (57 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas, después a 90ºC durante 3 horas. La disolución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10% en hexanos proporcionando 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol como cristales amarillo anaranjados que dieron espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 305,06 por M+H^{+}.
A una disolución de (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (20,20 g, 0,167 mol) en 350 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (35,53 g, 0,1750 mol), p-toluenosulfonato de piridinio (2,09 g, 8,33 mmol), y el sulfato de magnesio (200,6 g, 1,667 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió sulfato de magnesio adicional (100,3 g, 0,833 mol), y la reacción se agitó 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice eluída con acetato de etilo al 0-10% en hexanos proporcionando N-[(1E)-(4-bromo-2-fluorofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como un sólido blanco que proporciona espectros como de RMN de protón consistentes con la teoría y un ion y una masa iónica (ES+) de 308,09 por M+H^{+}(^{81}Br).
A una disolución de N-[(1E)-(4-bromo-2-fluorofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (32,65 g, 0,1066 mol) en 550 ml de CH_{2}Cl_{2} a -48ºC se añadió cloruro de magnesio (disolución 3,0 M es éter, 53,31 ml, 0,1599 mol) gota a gota. La reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice eluída con acetato de etilo al 10-50% en hexanos proporcionando N-[(1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como un sólido blanco que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 324,14 durante M+H^{+}(^{81}Br).
A una disolución de N-[(1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (26,29 g, 81,58 mmol) en 40 ml de metanol se añadió disolución HCl/dioxano (4M, 40,8 ml, 0,163 mol). La mezcla de reacción se concentró a vacío, y se añadió éter. Se recogió el sólido blanco, se lavó con éter frío, y se secó a vacío proporcionando cloruro de (1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanaminio que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
A una disolución del anterior cloruro de (1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanaminio (14,24 g, 55,95 mmol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (17,98 g, 82,40 mmol) y trietilamina (8,256 g, 81,58 mmol). La disolución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando cloruro de (1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanaminio como un sólido blanco que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
Una mezcla de cloruro de (1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanaminio (26,42 g, 83,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (31,63 g, 0,1246 mol), acetato de potasio (24,45 g, 0,2491 mol), y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-palladio(II) (0,265 g, 0,362 mmol) en 80 ml de DMSO se calentó a 90ºC bajo N_{2} durante 3 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se fraccionó entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 0-10% en hexanos proporcionando (1R)-1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbonato de terc-butilo como un sólido ocre que proporcionó espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
Una mezcla de 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (1,50 g, 4,93 mmol), (1R)-1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbonato de terc-butilo (1,80 g, 4,93 mmol), carbonato de potasio (1,70 g, 12,3 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,060 g, 0,20 mmol), y acetato de paladio (0,011 g, 0,05 mmol) en 25 ml de THF y 4 ml de agua se calentó en un matraz sellado a 100ºC durante toda una noche. La mezcla se enfrió después y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo y hexano al 0-10% proporcionando (1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etilcarbamato de terc-butilo como un aceite amarillo que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró a vacío y se azeotropó 3 veces con tolueno proporcionando cloruro de (1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etanaminio.
Una disolución de cloruro de (1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etanaminio (0,500 g, 1,42 mmol), ácido Boc-1-aminociclopropano-1-carboxílico (0,300 g, 1,49 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,545 g, 2,84 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,010 g, 0,15 mmol), y trietilamina (0,863 g, 8,53 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La disolución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionando 1-[({(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanco que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró al vacío y se azeotropó 3 veces con tolueno proporcionando cloruro de 1-[({(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]-ciclopropanaminio que proporcionó a una masa iónica (ES+) de 399,21 por M+H^{+}.
A una disolución del compuesto anterior (0,290 g, 0,667 mmol) en 5 ml CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió trietilamina (0,135 g, 1,33 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,14 g, 0,67 mmol). La disolución se diluyó con adición de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionando el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 495,22 por M+H^{+}: RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 9,71 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,32-5,22 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,51-1,45 (m, 5H), 1,15-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 5 3-cloro-3'-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo
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A una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 41,8 ml, 0,104 mol) en 400 ml de THF a -78ºC se añadió gota a gota 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (14,76 g, 0,1045 mol) seguida por 3-bromoclorobenceno (20,00 g, 0,1045 mol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas, después se desactivó con hielo seco y se calentó a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter. A la fracción acuosa se añadió HCl 1N a pH = 2, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando ácido 2-bromo-6-clorobenzoico que tiene espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
A una disolución de ácido 2-bromo-6-clorobenzoico (17,7 g, 75,2 mmol) en metanol (200 ml) a 0ºC se añadió (trimetilsilil)diazometano (2M en hexanos, 100 ml, 0,200 mol). La disolución se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se calentó a temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 0-5% en hexanos proporcionando 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo como un aceite amarillo pálido que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría.
Una mezcla de metil 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo (2,25 g, 9,03 mmol), (1R)-1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbonato de terc-butilo (véase Ejemplo 11, 3,00 g, 8,21 mmol), carbonato de potasio (2,84 g, 20,5 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,10 g, 0,33 mmol), y acetato de paladio (0,018 g, 0,08 mmol) en 40 ml de THF y 4 ml de agua se calentó en un matraz sellado a 100ºC durante 4 horas. La mezcla después se enfrió y concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo y hexano al 0-10% proporcionando metilo 4'-{(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-cloro-3'-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró al vacío y se azeotropó 3x con tolueno proporcionando cloruro de (1R)-1-[3'-cloro-3-fluoro-2'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il]etanaminio.
Una disolución del compuesto anterior (1,00 g, 2,91 mmol), ácido boc-1-aminociclopropano-1-carboxílico (0,614 g, 3,05 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,11 g, 5,81 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,010 g, 0,15 mmol), y trietilamina (1,76 g, 17,4 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La disolución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionando 4'-{(1R)-1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropilo}carbonil)amino]etil}-3-cloro-3'-fluoro-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno proporcionando cloruro de 1-[({(1R)-1-[3'-cloro-3-fluoro-2'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropanaminio que dio una masa iónica (ES+) de 391,21 por M+H^{+}.
A una disolución del compuesto anterior (0,300 g, 0,702 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió trietilamina (0,142 g, 1,40 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,147 g, 0,70 mmol). La disolución se diluyó con adición de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionando el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 487,22 por M+H^{+}: RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7,51-7,33 (m, 4H), 7,17-7,07 (m, 2H), 5,31 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,52-1,49 (m, 5H), 1,27-1,03 (m, 2H).
Ejemplo 6 N-{(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopro-panocarboxamida 
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Una disolución de 2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (17,82 g, 72,15 mmol) y azidotrimetiltina (15,00 g, 72,88 mmol) en 150 ml de tolueno se calentó a 125ºC durante 72 horas. La disolución se disolvió a temperatura ambiente y se fraccionó entre acetato de etilo y HCl 0,5 N. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío proporcionando 5-(2-fluoro-6-yodofenil)-1H-tetrazol que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 291,01 por M+H^{+}.
Una mezcla de 5-(2-fluoro-6-iodofenil)-1H-tetrazol (23,48 g, 80,97 mmol), carbonato de potasio (16,79 g, 0,121 mol), y yodometano (16,09 g, 0,113 mol) en 25 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se fraccionó entre acetato de etilo y agua, y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 0-10% en hexanos proporcionando 5-(2-fluoro-6-iodofenil)-2-metil-2H-tetrazol que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 305,06 por M+H^{+}.
A una disolución de 2-fluoro-4-bromo-benzaldehído (20,0 g, 98,5 mmol) en 500 ml de THF a 0ºC se añadió lentamente una disolución de metilitio (1,4 M en Et_{2}O, 70,3 ml). Después de una hora la reacción se desactivó cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo con éter dietílico, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. Una disolución del alcohol en bruto en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y TEA (14,0 ml, 100 mmol) a 0ºC se añadieron a cloruro de metanosulfonilo (7,42 ml, 95,9 mmol) durante un periodo de cinco minutos. Después y durante toda una noche de periodo de reacción, la reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. Una disolución del mesilato crudo en 50 ml de DMF se trató con azida de sodio (12,5 g, 191 mmol) durante toda una noche. La reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3}, NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. A una disolución de la azida en bruto en 100 ml de THF se añadió trietilfosfina (1 M en THF, 90,1 ml) durante un periodo de 30 minutos. Después de una hora, se añadió 100 ml de HCl 1 N y la mezcla se calentó durante toda una noche. La mezcla se enfrió y lavó con Et_{2}O. La fase acuosa se hizo básica mediante la adición de carbonato de potasio, se extrajo con Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. Una disolución de la amina en bruto (9,0 g, 41,2 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con anhídrido Boc (9,00 g, 41,2 mmol). Después de una hora la mezcla se concentró. Una disolución del carbamato crudo en 40 ml de DMSO se añadió a acetato de potasio (12,1 g, 123,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (11,5 g, 45,4 mmol), y aducto de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1,4 g, 1,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 20% en hexanos proporcionando 1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo como un sólido pegajoso que dio una RMN de protón consistente con la teoría.
Una mezcla de 5-(2-fluoro-6-iodofenil)-2-metil-2H-tetrazol (1,49 g, 4,89 mmol), 1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo (1,70 g, 4,65 mmol), carbonato de potasio (1,61 g, 11,6 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,057 g, 0,19 mmol), y acetato de paladio (0,010 g, 0,05 mmol) en 20 ml de THF y 4 ml de agua se calentó en una matraz sellado a 100ºC durante toda una noche. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo y hexano al 0-20% proporcionando 1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etilcarbamato de terc-butilo como un aceite amarillo que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró al vacío y se azeotropó 3x con tolueno proporcionando cloruro de 1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etanaminio.
Una disolución de cloruro de 1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etanaminio (0,670 g, 1,89 mmol), ácido Boc-1-aminociclopropano-1-carboxílico (0,419 g, 2,08 mmol), 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida de ácido carboxílico (0,726 g, 3,79 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,010 g, 0,15 mmol), y trietilamina (1,15 g, 11,4 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas. La disolución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-50% en hexanos proporcionando 1-[({1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropilocarbamato de terc-butilo que dio espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 499,7 por M+H^{+}. Los enantiómeros se redisolvieron en este punto sobre una columna Chiralcel OD de isopropanol/hexano al 10% (que contiene TFA al 0,1%). El enantiómero R eluyó primero y se usó durante el resto de la síntesis.
El producto anterior se disolvió en acetato y se saturó con gas de HCl. La disolución se concentró a vacío y se azeotropó 3x con tolueno proporcionando cloruro de (1R)-1-[({1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'
-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropanaminio que dio una masa iónica (ES+) de 399,6 por M+H^{+}.
A una disolución del compuesto anterior (0,105 g, 0,241 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió trietilamina (0,049 g, 0,48 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,051 g, 0,24 mmol). La disolución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} adicional y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionando el compuesto del título que dio compuestos espectros de RMN de protón consistentes con la teoría y una masa iónica (ES+) de 495,32 por M+H^{+}: RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7,68-7,61 (m, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 6,89-6,83 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 3H), 1,49 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18-1,01 (m, 2H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se prepararon mediante procedimientos análogos para aquellos descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
28
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{7a} * ES MS,
M+H^{+}
7 cianometilo F H R 424
8 cianometilo Cl H R 440
9 2,2,2-trifluoroetilo Cl H R 482
10 2,2,2-trifluoroetilo F F (\pm) 485
11 isoxazol-5-ilo F F (\pm) 470
12 cianometilo F F (\pm) 442
13 pirimidin-5-ilo F H R 463
14 2,2,2-trifluoroetilo F F S 485
15 2,2,2-trifluoroetilo F F R 485
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{7a} * ES MS,
M+H^{+}
16 pirimidin-5-ilo F F (\pm) 481
17 isoxazol-5-ilo F F R 470
18 trifluorometilo F F R 471
19 pirimidin-5-ilo F F R 481
20 isoxazol-5-ilo F F S 470
21 trifluorometilo F F S 471
22 pirimidin-5-ilo F F S 481
23 metilo F F R 417
24 5-bromopiridin-3-ilo F F R 558
25 5-bromo-1-oxido-piridin-3-ilo F F R 574
26 trifluorometilo H F R 453
27 pirimidin-5-ilo H F R 463
28 clorodifluorometilo F F R 487
29 5-(trifluorometil)-piridin-3-ilo F F R 548
30 clorodifluorometilo Cl F R 503
31 difluorometilo F F R 453
32 pentafluoroetilo F F R 521
33 difluorometilo Cl F R 469
* estereoconfiguración en centro quiral diseñado; (\pm) = mezcla racémica
Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
29 
\newpage
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{7a} * ES MS,
M+H^{+}
34 metilo F H R 423
35 cianometilo F H R 448
36 2,2,2-trifluoroetilo F H R 491
37 isoxazol-5-ilo F H R 476
38 2,2,2-trifluoroetilo F F S 509
39 2,2,2-trifluoroetilo F F R 509
40 cianometilo F F (\pm) 466
41 2,2,2-trifluoroetilo F F (\pm) 509
42 pirimidin-5-ilo F F (\pm) 505
43 cloro(difluoro)metilo F F R 511
44 pirimidin-5-ilo F F R 505
45 difluorometilo F F R 477
* estereoconfiguración en centro quiral diseñado; (\pm) = mezcla racémica
Los siguientes compuestos en la Tabla 3 se prepararon mediante procedimientos análogos para aquellos descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
30
Ejemplo R^{5} R^{7a} tetrazol * ES MS,
M+H^{+}
46 cianometilo H 2H R 448
47 2,2,2-trifluoroetilo H 2H R 491
48 cianometilo H 1H R 448
49 2,2,2-trifluoroetilo H 1H R 491
50 metilo H 1H R 423
TABLA 3 (continuación)
Ejemplo R^{5} R^{7a} tetrazol * ES MS,
M+H^{+}
51 isoxazol-5-ilo F 2H (\pm) 494
52 2,2,2-trifluoroetilo F 2H (\pm) 509
53 pirimidin-5-ilo F 2H (\pm) 505
54 trifluorometilo F 2H S 495
55 cloro(difluoro)metilo F 2H R 511
56 difluorometilo F 2H R 477
* estereoconfiguración en centro quiral diseñado; (\pm) = mezcla racémica
Los siguientes compuestos en la Tabla 4 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{6b} ES MS,
M+H^{+}
57 2,2,2-trifluoroetilo ciano F 434
58 2,2,2-trifluoroetilo difluorometoxi H 457
59 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometoxi H 475
60 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometilo F 478
61 2,2,2-trifluoroetilo Cl Cl 459
62 isoxazol-5-ilo trifluorometilo F 462
63 cianometilo trifluorometilo F 434
64 isoxazol-5-ilo Cl Cl 444
65 cianometilo Cl Cl 416
TABLA 4 (continuación)
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{6b} ES MS,
M+H^{+}
66 cianometilo F CO_{2}Me 424
67 ciclopropilo ciano F 392
68 2,2,2-trifluoroetilo (dimetilamino)carbonilo F 480
69 pirimidin-5-ilo (metoxicarbonil)amino F 478
70 pirimidin-5-ilo [(metilamino)carbonil]amino F 477
71 trifluorometilo (metilamino)carbonilo F 452
72 trifluorometilo (metilamino)carbonilo Cl 468
Los siguientes compuestos en la Tabla 5 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo R^{5} R^{6a} ES MS,
M+H^{+}
73 2,2,2-trifluoroetilo (metilamino)carbonilo 466
74 isoxazol-5-ilo (metoxiamino)carbonilo 467
75 2,2,2-trifluoroetilo (ciclopropilamino)carbonilo 492
76 2,2,2-trifluoroetilo (ciclobutilamino)carbonilo 506 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos en la Tabla 6 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
TABLA 6
33
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{6c} R^{7a} ES MS,
M+H^{+}
77 2,2,2-trifluoroetilo F H H 491
78 isoxazol-5-ilo F H H 476
79 pirimidin-5-ilo H H F 487
80 trifluorometilo H H F 477
81 pirimidin-5-ilo H Cl F 521
82 trifluorometilo H Cl F 511
83 pirimidin-5-ilo H metilo F 501
84 trifluorometilo H metilo F 491
85 pirimidin-5-ilo H F F 505
86 trifluorometilo H F F 495
Los siguientes compuestos en la Tabla 7 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
TABLA 7
34 
\newpage
Ej. R^{5} R^{6a} R^{6b} R^{6c} R^{7a} ES MS,
M+H^{+}
87 pirimidin-5-ilo metoxi F F H 453
88 trifluorometilo metoxi F F H 443
89 pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H F F 505
90 trifluorometilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H F F 495
91 trifluorometilo CO_{2}Me H Cl F 487
92 clorodifluorometilo CO_{2}Me H Cl F 503
93 trifluorometilo CO_{2}Me H metilo F 467
94 clorodifluorometilo CO_{2}Me H metilo F 483
95 trifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo H F F 495
96 trifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo H Cl F 511
97 clorodifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo H Cl F 527
98 trifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo H metilo F 491
99 clorodifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo H metilo F 507
100 trifluorometilo CO_{2}Me H F F 471
101 clorodifluorometilo CO_{2}Me H F F 487
102 pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H Cl F 521
103 trifluorometilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H Cl F 511
104 pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H metilo F 501
105 trifluorometilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H metilo F 491
106 trifluorometilo (metilamino)carbonilo Cl H F 486
107 trifluorometilo (metoxicarbonil)amino Cl H F 502
108 trifluorometilo (isopropoxicarbonil)-amino Cl H F 530
109 pirimidin-5-ilo (isopropoxicarbonil)amino Cl H F 540
110 trifluorometilo (metoxicarbonil)amino F H F 486
111 trifluorometilo 2-metoxi-2-oxoetilo F H F 485
112 trifluorometilo (metilamino)carbonilo F H F 470
113 trifluorometilo metoximetilo Cl H F 473
114 trifluorometilo hidroxi Cl Cl H 479
115 pirimidin-5-ilo (metoxicarbonil)amino F H F 496
116 pirimidin-5-ilo (metoxicarbonil)amino Cl H F 512
Los siguientes compuestos en la Tabla 8 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1.
TABLA 8
35
Ejemplo R^{5} R^{6b} R^{6c} ES MS,
M+H^{+}
117 trifluorometilo H metilo 467
118 cloro(difluoro)metilo H metilo 483
119 trifluorometilo Cl H 487
120 trifluorometilo metilo H 467
121 cloro(difluoro)metilo metilo H 483
Los siguientes compuestos en Tabla 9 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 3, usando el ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxílico comercialmente disponible en vez del ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
36
Ejemplo R^{3a}, R^{3b} R^{6b} R^{7a} ES MS,
M+H^{+}
122 Me, Me F H 491 
\newpage
Los siguientes compuestos en Tabla 10 se prepararon mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 1, usando el ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxílico comercialmente disponible en vez del ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10
37
Ejemplo R^{5} R^{6a} R^{6b} R^{7a} ES MS,
M+H^{+}
123 trifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 509
124 clorodifluorometilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 525
125 pirimidin-5-ilo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 519
126 trifluorometilo CO_{2}Me F F 485
127 clorodifluorometilo CO_{2}Me F F 501
128 pirimidin-5-ilo CO_{2}Me F F 495
129 pirimidin-5-ilo CO_{2}Me F H 477
130 pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo F F 519
131 trifluorometilo CO_{2}Me Cl F 501
132 clorodifluorometilo CO_{2}Me Cl F 517
133 difluorometilo CO_{2}Me Cl F 483

Claims (41)

1. Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
38
en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno y
(2)
alquilo C_{1-4};
R^{3a} se selecciona de
(1)
hidrógeno y
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;
R^{3b} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno;
R^{4a} y R^{4b} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno, y
(3)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustitutido con de 1 a 4 grupos seleccionados de halógeno, OR^{a}, OC(O)R^{a}, S(O)_{k}R^{d}, OS(O)_{2}R^{d}, y NR^{1}R^{2}, o
R^{4a} y R^{4b} junto con el átomo de carbono al cual se unen ambas forman un metileno exo-cíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1-5 halógenos y alquiloxi C_{1-4};
R^{5} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, COR^{a}, SO_{2}R^{d}, CO_{2}R^{a}, OC(O)R^{a}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, NR^{b}C(O)_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, cicloalquilo C_{3-8},
(2)
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano y fenilo,
(3)
alquinilo C_{3-6},
(4)
alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con hidroxietilo,
(5)
(CH_{2})_{k}-arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, C(O)_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}, y haloalquilo C_{1-3}, en los que arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo y naftilo;
(6)
(CH_{2})_{k}-heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3} en el que dicho heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tienen un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tienen opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado; (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno de anillo y N-óxidos de los mismos, en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado; y (c) un anillo heterocíclico no aromático de 5- o 6-miembros seleccionado de tetrahidrofuranilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazinilo,
(7)
C(O)_{2}R^{a}, y
(8)
C(O)NR^{b}R^{c};
R^{6a} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, COR^{a}, CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, OR^{a}, OC(O)R^{a}, SR^{a}, SO_{2}R^{d}, S(O)R^{d}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, NR^{b}SO_{2}R^{d}, NR^{b}CO_{2}R^{a},
(2)
cicloalquilo C_{3-8},
(3)
alquenilo C_{2-8} opcionalmente sustituido con CO_{2}R^{a},
(4)
halógeno,
(5)
ciano,
(6)
nitro,
(7)
NR^{b}R^{c},
(8)
NR^{b}C(O)R^{a},
(9)
NR^{b}CO_{2}R^{a},
(10)
NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c},
(11)
NR^{b}C(O)NR^{b}CO_{2}R^{a},
(12)
NR^{b}SO_{2}R^{d},
(13)
CO_{2}R^{a},
(14)
COR^{a},
(15)
C(O)NR^{b}R^{c},
(16)
C(O)NHOR^{a},
(17)
C(=NOR^{a})R^{a},
(18)
C(=NOR^{a})NR^{b}R^{c},
(19)
OR^{a},
(20)
OC(O)R^{a},
(21)
S(O)_{k}R^{d},
(22)
SO_{2}NR^{b}R^{c}, y
(23)
heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo es un anillo de 5 miembros heteroaromático que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales, 4,5-dihidro-oxazolilo y 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazolilo, y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} u OC(O)R^{a},
R^{6b} y R^{6c} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno, y
(2)
un grupo de R^{6a}; con la condición de que no más de uno de R^{6a}, R^{6b}, y R^{6c} sea un heterociclo;
R^{7a} y R^{7b} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
ciano,
(4)
nitro,
(5)
OR^{a},
(6)
CO_{2}R^{a},
(7)
C(O)NR^{b}R^{c},
(8)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(9)
NR^{b}R^{c}, y
(10)
S(O)_{k}R^{d};
R^{a} se selecciona de
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(3)
fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(4)
cicloalquilo C_{3-6}, y
(5)
piridilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C_{1-4};
R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono-alquilamino C_{1-4}, di-alquilamino C_{1-4}, y SO_{2}R^{d},
(3)
(CH_{2})_{k}-fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y
(4)
cicloalquilo C_{3-6}, o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 4-, 5- o 6- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, y S; o
R^{b} y R^{c} junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman una imida cíclica;
R^{d} se selecciona de
(1)
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno,
(2)
alquiloxi C_{1-4}, y
(3)
fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6} y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno;
k es 0, 1 ó 2; y
m es 0 ó 1.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos hidrógeno.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{3a} es hidrógeno y R^{3b} es alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que uno de R^{4a} y R^{4b} es hidrógeno y el otro se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno, OR^{a}, OC(O)R^{a}, S(O)_{k}R^{d}, OS(O)_{2}R^{d} y NR^{1}R^{2}, o R^{4a} y R^{4b} conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen ambos formando un metileno exo-cíclico.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{4a} y R^{4b} son ambos hidrógeno.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, COR^{a}, SO_{2}R^{d}, CO_{2}R^{a}, OC(O)R^{a}, NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(O)R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c}, y cicloalquilo C_{3-8}.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-5} y alquilo C_{1-3} sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4}.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-3} sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxicarbonilo C_{1-4}.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano y fenilo.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} es (CH_{2})_{k}-arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3}, en el que arilo se selecciona de fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo y naftilo.
11. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} es (CH_{2})_{k}-heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3} en el que dicho heterociclo se selecciona de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que tiene opcionalmente hasta 3 átomos de nitrógeno de anillo adicionales en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado; y (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno de anillo en los que dicho anillo está opcionalmente benzocondensado.
12. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} es (CH_{2})_{k}-heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, OR^{a}, SR^{a}, alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-3} en los que dicho heterociclo se selecciona de isoxazolilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, furilo, oxadiazolilo, 1-oxidopiridinilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiazolilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridazinilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinoxalinilo.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona de 5-isoxazolilo, 5-pirimidinilo, 5-bromo-3-piridilo y N-óxido de los mismos, y 5-trifluorometil-3-piridilo.
14. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona de isoxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, pirimidinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} y N-óxidos de los mismos.
\newpage
15. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula I (1):
39
en la que m, R^{1}, R^{2}, R^{3a}, R^{3b}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{7a} son como se definen en la Reivindicación 1.
16. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno, (5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} o OC(O)R^{a}.
17. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, C(O)NHOR^{a}, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo, NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, y NR^{b}C(O)OR^{a}.
18. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{6b} se selecciona de hidrógeno, halógeno y CO_{2}R^{a}.
19. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{6b} es hidrógeno o halógeno.
20. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno, (5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} o OC(O)R^{a}; R^{6b} se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro; y R^{6c} es hidrógeno.
21. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido del mismo) opcionalmente sustituido con halógeno.
22. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula I (2):
40
en la que m, R^{3b}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c} y R^{7a} son como se definen en la Reivindicación 1.
23. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{3b} es metilo.
24. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6b} es hidrógeno o halógeno.
25. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6b} es hidrógeno.
26. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6b} es flúor o cloro.
27. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6a} se selecciona de (1) CO_{2}R^{a}, (2) C(O)NHOR^{a}, (3) ciano, (4) halógeno, (5) OR^{a}, (6) alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado de CO_{2}R^{a}, C(O)NR^{b}R^{c} y OR^{a}, (7) C(O)NR^{b}R^{c}, (8) NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, (9) NR^{b}C(O)OR^{a}, y (10) heterociclo opcionalmente sustituido donde el heterociclo se selecciona de oxadiazolilo y tetrazolilo y en el que dicho sustituyente es de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, OR^{a} u OC(O)R^{a}.
28. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, C(O)NHOR^{a}, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo, NR^{b}C(O)NR^{b}R^{c}, y NR^{b}C(O)OR^{a}.
29. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6a} se selecciona de CO_{2}R^{a}, metiltetrazolilo y metiloxadiazolilo.
30. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{6c} es hidrógeno.
31. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{7a} es hidrógeno o halógeno.
32. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{7a} es hidrógeno o flúor.
33. Un compuesto de la Reivindicación 22 en el que R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido del mismo) opcionalmente sustituido con halógeno.
34. Un compuesto de Reivindicación 1 que tiene la fórmula I (3):
41
en la que m es 0 ó 1, R^{6a} es 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, CO_{2}R^{a} o C(O)NHOR^{a} en los que R^{a} es alquilo C_{1-4}; R^{6b} es hidrógeno, flúor o cloro; R^{3b} es alquilo C_{1-4}; R^{5} se selecciona de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo C_{3-6}, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y N-óxido de los mismos) opcionalmente sustituidos con halógeno o trifluorometilo y R^{7a} es hidrógeno o flúor.
\newpage
35. Un compuesto seleccionado de:
42
43
44
45
46
47
48
* estereoconfiguración en el carbono indicado, \NAK R^{3a} es CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
3-fluoro-4'-{(1R)-[({1-[3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciclopropil}-carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo;
3-fluoro-N-metoxi-4'-{(1R)-1-[({1-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciclopropil}-carbonil)amino]etil}-1,1'-bife-
nil-2-carboxamida;
3-fluoro-4'-{1-metil-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}carbonil)-amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo;
N-{(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-etil}-1-[(trifluoroacetil)amino]ciclo-
propanocarboxamida;
3-cloro-3'-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}-carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo; y
N-{(1R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]etil}-1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropanocarboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es 3-cloro-3'-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo.
38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquier Reivindicación previa y excipientes farmacéuticamente aceptables.
39. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de dolor e inflamación.
40. Uso de acuerdo con la Reivindicación 39 en el que dicho dolor es neuralgia postherpética, dolor osteoartrítico, dolor post o perioperativo o dolor dental.
41. Uso de acuerdo con la Reivindicación 39 o la Reivindicación 40 en el que el compuesto es 3-cloro-3'-fluoro-4'-{(1R)-1-[({1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}-carbonil)amino]etil}-1,1'-bifenil-2-carboxilato.
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