RS65404A - Derivati n-bifenilmetil- aminocikloalkan-karboksamida sa supstituentom na metilu korisni kao antagonisti bradikinina - Google Patents

Derivati n-bifenilmetil- aminocikloalkan-karboksamida sa supstituentom na metilu korisni kao antagonisti bradikinina

Info

Publication number
RS65404A
RS65404A YUP-654/04A YUP65404A RS65404A RS 65404 A RS65404 A RS 65404A YU P65404 A YUP65404 A YU P65404A RS 65404 A RS65404 A RS 65404A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
mmol
amino
pain
compound
Prior art date
Application number
YUP-654/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Wood
Neville J. Anthony
Mark G. Bock
Dong-Mei Feng
Scott D. Kuduk
Dai-Shi Su
Miu-chun Wai Jenny
Original Assignee
Merck & Co.Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co.Inc., filed Critical Merck & Co.Inc.,
Publication of RS65404A publication Critical patent/RS65404A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Derivati N-bifenil (supstituisani metil) aminocikloalkan-karboksamida sa bradikininski B1 antagonisti ili inverzni agonisti korisni za lečenje ili prevenciju simptoma kao što su bol i zapaljenje udruženi za bradikininskim B1 putevima.

Description

OSNOVA PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na aminocikloalkankarboksamidnajedinjenja. Bliže, ovaj pronalazak se odnosi na aminocikloalkankarboksamidna jedinjenja koja su antagonisti ili inverzni agonisti bradikinina.
Bradikinin ("BK") je kinin koji ima važnu ulogu u patofiziološkim procesima udruženim sa akutnim i hroničnim bolom i zapaljenjem. Bradikinin (BK) je, kao i drugi kinini, autakoidni peptid koji nastaje katalitičkim dejstvom kalikreinskih enzima na prekursore u plazmi i tkivu označene kao kininogeni. Biološka dejstva BK posredovana su preko najmanje dva glavna za G-protein vezana BK receptora označena kao BI i B2. Opšte je uverenje da se B2 receptori, ali ne i BI receptori, eksprimiraju u normalnim tkivima, i da zapaljenje, oštećenje tkiva ili bakterijska infekcija mogu dovesti do brze indukcije ekspresije BI receptora. Ovo BI receptore čini posebno privlačnim ciljem za lek. Pretpostavljena uloga kinina, i specifično BK, u upravljanju bolom i zapaljenjem podsticaj je za razvijanje potentnih i selektivnih BK antagonista. Poslednjih godina, ovi napori su povećani uz očekivanje da će korisna terapijska sredstva sa analgetičkim i antiinflamatornim svojstvima obezbediti olakšanje kod bolesti posredovanih BK-receptorskim putevima (videti e.g. M. G. Bock and J. Longmore,Current Opinion in Chem. BioL,4:401-406(2000)). Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja su efikasna u blokiranju ili reverziji aktivacije bradikininskih receptora. Takva jedinjenja bila bi korisna u borbi protiv bola i zapaljenja, kao i za lečenje ili prevenciju bolesti i poremećaja posredovanih bradikininom; dalje, takva jedinjenja su korisna i kao istraživačka pomoćna sredstva( in vivoiin vitro).
Canadian Published Application No. 2,050,769 otkriva jedinjenja formule:
koja su intermedijari u pripremanju antagonista angiotenzina II.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje derivate bifenil-cikloalkankarboksamida koji su antagonisti ili inverzni agonisti bradikinina, farmaceutske smeše koje sadrže takva jedinjenja, i načine njihovog korišćenja kao terapijskih sredstava.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak daje jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde
R' iR"su nezavisno odabrani između
(1) vodonika i
(2) Ci4 alkila;
R3a je odabrano između
(1) vodonika i
(2) C].4alkilapo slobodnom izboru supstituisanog sa 1 do 5 atoma halogena; R3b je C1.4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena;
R<4a>i R<4b>su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži
(1) vodonik,
(2) halogen, i
(3) Ci.4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 4 grupe odabrane između halogena, OR<a>, OC(0)R<a>, S(0)kR<d>, OS(0)2R<d>, i NR<!>R<2>, ili R<4a>iR<4>bzajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba prikačena formiraju egzociklični metilen po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 2 grupe odabrane između Cm alkil po slobodnom izboru supstituisane sa 1-5 halogena i Cm alkiloksi;
R5 je odabrano iz grupe koja sadrži
(1) Ci-6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 grupa nezavisno odabranih između sledećeg: halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, COR<a>, S02R<d>, C02R<a>, OC(0)R<a>, NR<b>R<c>, NR<b>C(0)R<a>, NR<b>C(0)2R<a>, C(0)NR<b>R<c>, C3-gcikloalkil, (2) C3.8cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 grupa nezavisno odabranih između sledećeg: halogen, nitro, cijano i fenil,
(3) C3.6alkinil,
(4) C2_6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksietil,
(5) (CH2)k-aril po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, C(0)2R<a>, Cmalkil i C1.3haloalkil, gde je aril odabran između fenil, 3,4-metilendioksifenil i naftil; (6) (CH2)k-heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, C,.4alkil i Ci_3haloalkil gde je pomenuti heterocikl odabran između (a) 5-članog heteroaromatičnog prstena sa heteroatomom u prstenu odabranim između N, O i S, i po slobodnom izboru sa do 3 dodatna azotova atoma u prstenu gde je pomenuti prsten po slobodnom izboru benzo-fuzionisan; (b) 6-članog heteroaromatičnog prstena koji sadrži od 1 do 3 azotova atoma u prstenu i N-oksida ovoga, gde je pomenuti prsten po slobodnom izboru benzo-fuzionisan; i (c) 5- ili 6-člani nearomatični heterociklični prsten odabran iz grupe koja sadrži: tetrahidrofuranil, 5-okso-tetrahidrofuranil, 2-okso-2H-piranil, 6-okso-l,6-dihidropiridazinil,
(7) C(0)2R<a>, i
(8) C(0)NR<b>R<c>;
R6a je odabrano iz grupe koja sadrži
(1) Ci_g alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-5 grupa nezavisno odabranih između sledećeg: halogen, nitro, cijano, COR<a>, C02R<a>, C(0)NR<b>R<c>, OR<a>, OC(0)R<a>, SR<a>, S02R<d>, S(0)R<d>, NR<b>R<c>, NR<b>C(0)R<a>, NR<b>S02R<d>, NR<b>C02R<a>,
(2) C3.g cikloalkil,
(3) C2-g alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa C02R<a>,
(4) halogen,
(5) cijano,
(6) nitro,
(7) NR<b>R°,
(8) NR<b>C(0)R<a>,
(9) NR<b>C02R<a>,
(10) NR<b>C(0)NR<b>R<c>,
(11) NR<b>C(0)NR<b>C02R<a>,
(12) NR<b>S02R<d>,
(13) C02R<a>,
(14) COR<a>,
(15) C(0)NR<b>R<c>,
(16) C(0)NHOR<a>,
(17) C(=NOR<a>)R<a>,
(18) C(=NOR<a>)NR<b>R<c>,
(19) OR<a>,
(20) OC(0)R<a>,
(21) S(0)kR<d>,
(22) S02NR<b>R<c>, i
(23) po slobodnom izboru supstituisani heterocikl gde je heterocikl 5-člani heteroaromatični prsten koji ima u prstenu heteroatom odabran između N, O i S, i koji po slobodnom izboru ima do 3 dodatna atoma azota u prstenu, 4,5-dihidro-oksazolil i 4,5-dihidro-l,2,4-oksadiazolil, i gde je pomenuti supstituent predstavljen sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između C1.4alkil po slobodnom izboru supstituisane sa 1 do 5 atoma halogena, OR<a>ili OC(0)R<a>,
R<6b>j R<6c>su nezavisno odabrani između
(1) vodonika, i
(2) grupe iz R<6a>; uz uslov da više od jedan od R6a,R6<b>, i R<6c>ne bude heterocikl;R7a i R<7b>su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži
(1) vodonik,
(2) halogen,
(3) cijano,
(4) nitro,
(5) OR<a>,
(6) C02R<a>,
(7) C(0)NR<b>R<c>,
(8) C1.4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,
(9) NR<b>R<c>, i
(10) S(0)kR<d>;
Ra je odabrano iz grupe koja sadrži
(1) vodonik,
(2) Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,
(3) fenil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između sledećeg: halogen, cijano, nitro, OH, C1.4alkiloksi, C3.6cikloalkil i Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,
(4) C3.6cikloalkil, i
(5) piridil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između halogen i Cm alkil;
R<b>iR<c>su nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži
(1) vodonik,
(2) Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 grupa nezavisno odabranih između halogen, amino, mono-Ci.4alkilamino, di-CMalkilamino, i SO"2Rd, (3) (CH2)k-fenil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između sledećeg: halogen, cijano, nitro, OH, Cm alkiloksi, C3.6cikloalkil i Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena, i
(4) C3-6cikloalkil, ili
R<b>i R<c>zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni formiraju 4-, 5-, ili 6-člani prsten koji po slobodnom izboru sadrži dodatni heteroatom odabran između N, O, i S; ili R<b>i R<c>zajedno sa atomom azota za koji su prikačeni formiraju ciklični imid;
Rd je odabrano iz grupe koja sadrži
(1) Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena,
(2) Cm alkiloksi, i
(3) fenil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane između sledećeg: halogen, cijano, nitro, OH, Cmalkiloksi, C3.6cikloalkil i Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena;
k je 0, 1 ili 2; i
m je 0 ili 1.
Za jedinjenja formule I, primeri R<1>i R2 uključuju vodonik, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil i sec-butil. U jednom vidu formule I su jedinjenja u kojima su R 1 i R 7, svaki, vodonik.
Primeri R<3a>i R3b za jedinjenja<f>ormule I uključuju vodonik, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, sec-butil, hlorometil, fluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2-difluoroetil, 1,1,2,2,2-pentafluoroetil, i slično. U jednom vidu formule I su jedinjenja u kojima je jedan od R<3a>vodonik i R3b je Cm alkil. U jednoj podgrupi ovoga, R<3b>je metil.
Primeri R<4a>i R<4b>za jedinjenja formule I uključuju vodonik, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, t-butil, hlor, fluor, brom, hlorometil, 1-hloroetil, hidroksimetil, 2-metoksietil, etoksimetil, acetiloksimetil, metiltiometil, aminometil, metilaminometil, (dimetilamino)metil, (metilsulfonil)oksimetil, i slično; ili R<4a>i R<4b>na istom ugljenikovom atomu uzeti zajedno predstavljaju metilen. Jedan vid formule I predstavljaju jedinjenja u kojima je jedan od R<4a>iR<4b>vodonik a drugi je odabran između vodonika, halogena i Cm alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa grupom odabranom između halogen, OR<a>, OC(0)R<a>, S(0)kR<d>, OS(0)2R<d>, i NR'R<2>, ili R<4a>iR4bzajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba prikačena formiraju egzociklični metilen. U jednoj podgrupi ovoga R<4a>i R<4b>su, svaki, vodonik; u drugoj<p>odgrupi R<4a>je vodonik a R<4b>je odabran iz grupe koja sadrži CH2-halogen, CH2-OR<a>, CH2-OC(0)R<a>, CH2-S(0)kR<d>, CH2-OS(0)2R<d>, i CH2-NR'R<2>; u daljoj podgrupi R4a je vodonik i R4b je odabran iz grupe koja sadrži hidroksimetil, acetiloksimetil, hlorometil, (metansulfonil)oksimetil, (metiltio)metil i (dimetilamino)metil.
Primeri R<5>za jedinjenja formule I uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, t-butil, 1-etilpropil, 2,2-dimetilpropil, bromometil, hlorometil, dihlorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, cijanometil, aminometil, acetilaminometil, dimetilaminometil, hidroksimetil, metoksimetil, etoksimetil, metilsulfonilmetil, feniltiometil, fenoksimetil, 1-aminoetil, 1-acetilaminometil, 1-imidazolilmetil, t-butoksikarbonilaminometil, 3-piridilkarbonilmetil, 1-hloroetil, 1,1-dihloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 2-metoksietil, 2-feniletil, 2-ciklopentiletil, 2-karboksietil, 2-metoksi-2-oksoetil, 2-nitroetil, 1,1-difluoro-l-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 2-oksopropil, 3-metoksi-3-oksopropil, 1-cijanociklopropil, ciklopropil, ciklopentil, 2- fenilciklopropil, alil, etenil, l-(l-hidroksietil)vinil, 3-butinil, propargil, fenil, benzil, 3,5-bis(trifluorometil)-fenil, 2,4-difluorofenil, 4-metilfenil, 3,4-dimetoksibenzil, 3,4-dimetoksifenil, 4-cijanofenil, 3-nitrofenil, 2-naftil, 3,4-metilendioksifenil, 3-cijanofenil, 2-cijanofenil, 3- fluorofenil, 3-metoksifenil, 3-hlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,5-dimetoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 3-metilfenil, 3,5-dihlorofenil, 2-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitro-5-(trifluorometil)-fenil, 5-izoksazolil, 2-benzotienil, 2-tienilmetil, 3-piridil, 4-piridil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-3-izoksazolil, 3-tetrahidrofuranil, 4-metil-l,2,5-oksadiazol-3-il, 5-karboksi-3-piridil, 6-hidroksi-2-piridil, 5-hidroksi-3-piridil, 2-hidroksi-3-piridil, 2-metoksi-3-piridil, 6-hloro-2-piridil, 2-hloro-3-piridil, 5-hloro-3-piridil, 5-fluoro-3-piridil, 5-bromo-3-piridil, 5-metil-3-piridil, 3-(trifluorometil)-4-piridil, 5-(trifluorometil)-3-piridil, 1-metil-4-pirazolil, 1-pirazolilmetil, l-metil-2-imidazolil, 1,2,4-triazol-l-ilmetil, 4-tiazolil, 5-okso-tetrahidrofuran-2-il, 2-okso-5-piranil, 3-izoksazolil, 3-piridazinil, 5-pirimidinil, 4-pirimidinil, l-metil-5-pirazolil, l-metil-3-pirazolil, 5-tiazolil, 5-metil-1-pirazolilmetil, (3-metil-l,2,4-triazol-5-il)metil, 2-( 1,2,4-triazol-1 -il)etil, 5-metil-4-tiazolil, 2-hinoksalinil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, 2-(dimetilamino)etilaminokarbonil, benzilaminokarbonil, 2-fenetilaminokarbonil.
U jednom vidu formule I su jedinjenja jedinjenja u kojima je R<5>C]_6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koja sadrži halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, COR<a>, S02R<d>, C02R<a>, OC(0)R<a>, NR<b>R°, NR<b>C(0)R<a>, NR<b>C02R<a>, C(0)NR<b>R<c>, i C3.8cikloalkil. U jednoj podgrupi ovoga su jedinjenja gde je R<5>C1.5alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 grupa nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, C02R<a>i C3_8cikloalkil. U daljoj podgrupi su jedinjenja gde je R<5>odabrano iz grupe koja sadrži C1.5alkil i Ci-3alkil supstituisan sa 1 do 5 grupa odabranih između halogen, cijano, hidroksi, Cmalkoksi i Cmalkoksikarbonil. U sledećoj daljoj podgrupi R<5>je odabrano između Cj.3alkila supstituisanog sa 1 do 5 halogenih atoma, ili grupom odabranom između cijano, hidroksi, Cm alkoksi i Cm alkoksikarbonil
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je R<5>C3_6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između halogen, nitro, cijano i fenil. U jednoj podgrupi R<5>je C3_6cikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa grupom odabranom između cijano i fenil.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je R5 (CH2)k-aril po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, Ci_4alkil i Cj.3haloalkil, gde je aril odabran između fenila, 3,4-metilendioksifenila i naftila. U jednoj podgrupi ovoga, R<5>je fenil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe koje su nezavisno odabrane između halogen, trifluorometil, nitro, cijano, Cm alkoksi i Cm alkil; u daljoj podgrupi R<5>je fenil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 2 grupe odabrane između metil, trifluorometil, halogen, cijano, nitro i metoksi.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je R<5>(CH2)k-heterocikl po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 2 grupe nezavisno odabrane između halogen, nitro, cijano, OR<a>, SR<a>, Cm alkil i Ci_3haloalkil, gde je pomenuti heterocikl odabran iz grupe koja sadrži izoksazolil, tienil, piridinil, benzotienil, furil, tetrahidrofuranil, oksadiazolil, 1-oksidopiridinil, pirazolil, imidazolil, 1,2,4-triazolil, tiazolil, 5-oksotetrahidrofuranil, 2-okso-2H-piranil, 6-okso-l,6-dihidropiridazinil, oksazolil, piridazinil, pirimidinil i hinoksalinil. U jednoj podgrupi ovoga R<5>je odabrano iz grupe koja sadrži izoksazolil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 ili 2 Cm alkil, tienil, piridinil po slobodnom izboru supstituisan sa hidroksi, trifluorometil ili halogen, benzotienil, furil, tetrahidofuranil, oksadiazolil po slobodnom izboru supstituisan sa Cm alkil, 1-oksidopiridinil po slobodnom izboru supstituisan sa halogen ili Cl-4 alkil, pirazolil po slobodnom izboru supstituisan sa Cm alkil, imidazolil po slobodnom izboru supstituisan sa Cm alkil, 1,2,4-triazolil po slobodnom izboru supstituisan sa Cm alkil, tiazolil po slobodnom izboru supstituisan sa C\.4alkil, 5-oksotetrahidrofuranil, 2-okso-2H-piranil, 6-okso-l,6-dihidropiridazinil, oksazolil, piridazinil, pirimidinil i hinoksalinil. U sledećoj podgrupi R<5>je odabrano iz grupe koja sadrži 5-izoksazolil, 5-pirimidinil, 5-bromo-3-piridil i N-oksid ovoga, i 5-trifluorometil-3-piridil.
Za jedinjenja formule I primeri R<6a>uključuju 1-metiletil, 1-hidroksietil, metoksimetil, 2-okso-2-metoksietil, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, fenoksikarbonil, ciklopentoksikarbonil, ciklobutoksikarbonil, ciklopropoksikarbonil, 2,2,2-trifluoroetoksikarbonil, 4-trifluorometilfenoksikarbonil, metoksiaminokarbonil, metoksikarbonilmetil, formil, hidroksi, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il, l-metil-5-tetrazolil, 2-metil-5-tetrazolil, cijano, hidroksi, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, hloro, fluoro, metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, 2-fluoroetoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, metilaminokarbonilamino, dimetil-amino, metilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, etilaminokarbonil, ciklopropil-aminokarbonil, ciklobutilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil i aminokarbonil; primeri R<6b>za jedinjenja formule I uključuju vodonik, hloro, fluoro, metil i metoksikarbonil; primeri R<6c>uklj<uč>uju vodonik, hloro, fluoro i metil; i primeri R7aiR<7b>uključuju vodonik, hidroksi, metoksi, metilamino, metilsulfonil, hloro i fluoro.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja gde je m 0.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja predstavljena formulom 1(1):
gdem,R1,R2,R3a,R3b,R4<a>, R4<b>, R<5>, R6a,R6b,R6c i R<7a>imaju iste definicije kako je dato za formulu I.
U podgrupi formule 1(1) su jedinjenja u kojima je R<6a>odabrano iz grupe koja sadrži (1) C02R<a>, (2) C(0)NHOR<a>, (3) cijano, (4), halogen, (5) OR<a>, (6) C,.8alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-5 atoma halogena, ili grupom odabranom između C02R<a>, C(0)NR<b>R<c>i OR<a>, (7) C(0)NR<b>R<c>, (8) NR<b>C(0)NR<b>R<c>, (9)NR<b>C(0)OR<a>, i (10) po slobodnom izboru supstituisani heterocikl gde je heterocikl odabran između oksadiazolila i tetrazolila i gde je pomenuti supstituent predstavljen sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između C).4alkil po slobodnom izboru supstituisane sa 1 do 5 atoma halogena, OR<a>ili OC(0)R<a.>U daljoj podgrupi su jedinjenja gde je R<6a>odabrano iz grupe koja sadrži C02R<a>, C(0)NHOR<a>, metiltetrazolil, metiloksadiazolil, NR<b>C(0)NR<b>R<c>, i NR<b>C(0)OR<a>.
U sledećoj podgrupi formule 1(1) su jedinjenja u kojima je R<6b>odabrano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i C02R<a>. U daljoj podgrupi R6b je vodonik ili halogen.
U sledećoj podgrupi formule 1(1) su jedinjenja u kojima je R<6a>odabrano iz grupe koja sadrži (1) C02R<a>, (2) C(0)NHOR<a>, (3) cijano, (4) halogen, (5) OR<a>, (6) C,.8alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-5 atoma halogena, ili grupom odabranom između C02R<a>, C(0)NR<b>R<c>i OR<a>, (7) C(0)NR<b>R<c>, (8) NR<b>C(0)NR<b>R<c>, (9) NR<b>C(0)OR<a>, i (10) po slobodnom izboru supstituisani heterocikl gde je heterocikl odabran između oksadiazolila i tetrazolila i gde je pomenuti supstituent predstavljen sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između Ci_4alkil po slobodnom izboru supstituisane sa 1 do 5 atoma halogena, ili OR<a>ili OC(0)R<a>; R6b je odabrano između vodonika i halogena; i R6c je vodonik.
U sledećoj podgrupi formule 1(1) su jedinjenja u kojima je R<5>odabrano iz grupe koja sadrži C1.4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena ili cijano grupom, C3-6cikloalkil, izoksazolil, pirimidinil i piridinil (i N-oksid toga) po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja predstavljena formulom 1(2):
gdem,R3<b>, R<5>,R6a,R6b,R6c i R<7a>i<m>aju iste definicije kako je dato za formulu I.
-ju
U jednom vidu formule 1(2), R je metil.
U sledećem vidu formule 1(2), R6b je vodonik ili halogen. U jednoj podgrupi R<6b>je vodonik; u drugoj podgrupi R6b je fluor ili hlor.
U sledećem vidu formule 1(2), R6a je odabrano iz grupe koja sadrži (1) C02R<a>, (2) C(0)NHOR<a>, (3) cijano, (4) halogen, (5) OR<a>, (6) C,.8alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1-5 atoma halogena, ili grupom odabranom između C02R<a>, C(0)NR<b>R<c>i OR<a>, (7) C(0)NR<b>R<c>, (8) NR<b>C(0)NR<b>R<c>, (9) NRbC(0)OR\ i (10) po slobodnom izboru supstituisani heterocikl gde je heterocikl odabran između oksadiazolila i tetrazolila i gde je pomenuti supstituent predstavljen sa 1 do 3 grupe nezavisno odabrane između Cmalkil po slobodnom izboru susptituisane sa 1 do 5 atoma halogena, OR<a>ili OC(0)R<a>. U jednoj podgrupi R6a je odabrano između C02R<a>, C(0)NHOR<a>, metiltetrazolila, metiloksadiazolila, NR<b>C(0)NR<b>R<c>, i NR<b>C(0)OR<a>. U daljoj podgrupi R<6a>je odabrano između C02R<a>, metiltetrazolila i metiloksadiazolila.
U sledećem vidu formule 1(2), R<6c>je vodonik ili halogen. U jednoj podgrupi R<6c>je vodonik.
U sledećem vidu R<7a>je vodonik ili halogen. U jednoj podgrupi R<7a>je vodonik. U drugoj<p>odgrupi R<7a>je fluor. U još jednoj<p>odgrupi R<6b>je vodonik, fluor ili hlor, a R<7a>je vodonik ili fluor.
U sledećem vidu formule 1(2) R<5>je odabrano iz grupe koja sadrži Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena ili cijano grupom, C3.6cikloalkil, izoksazolil, pirimidinil i piridinil (i N-oksid toga) po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja formule 1(3):
gde je m 0 ili 1, R<6a>je 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, C02R<a>ili C(0)NHOR<a>gde je R<a>CM alkil, posebno, metil; R6b je vodonik, fluor ili hlor; R3b je C,_4alkil, posebno, metil; R<5>je odabrano iz grupe koja sadrži Cm alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena ili cijano grupom, C3.6cikloalkil, izoksazolil, pirimidinil i piridinil (i N-oksid toga) po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili trifluorometilom, posebno, trifluorometil, difluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluorometil, cijanometil, 5-pirimidinil, 5-izoksazolil i 5-bromo-3-piridinil i N-oksid toga; i R7a je vodonik ili fluor.
Neka reprezentativna jedinjenja su:
Ukoliko nije drugačije rečeno, sledeći pojmovi imaju dole navedena značenja: "Alkil" kao i druge grupe koje imaju prefiks "alk" kao, na primer, alkoksi, alkanoil, alkenil, alkinil i slično, ozznačavaju ugljenikov lanac koji mož biti linearan ili granat ili kombinacija ovoga. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- i tert-butil, pentil, heksil, heptil i slično.
"Alkenil" označava linearni ili granati ugljenikov lanac koji sadrži bar jednu C=C vezu. Primeri alkenila uključuju alil, 2-butenil, 3-butenil, l-metil-2-propenil, i slično.
"Alkinil" označava linearni ili granati ugljenikov lanac koji sadrži bar jednu C=C vezu. Primeri alkinila uključuju propargil, 2-butinil, 3-butinil, l-metil-2-propinil i slično.
"Ciklični imid" uključuje sukcinimid, maleimid, ftalimid i slično.
"Cikloalkil" označava karbocikle koji ne sadrže heteroatome, i uključuje mono-, bi-i triciklične saturisane karbocikle, kao i fuzionisane prstenaste sisteme. Takvi fuzionisani prstenasti sistemi mogu da uključe jedan prsten koji je parcijalno ili potpuno nesaturisan kao što je benzenov prsten da formiraju fuzionisane prstenaste sisteme kao što su benzofuzionisani karbocikli. Cikloalkil uključuje takve fuzionisane prstenaste sisteme kao što su spirofuzionisani prstenasti sistemi. Primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekahidronaftalen, adamantan, indanil, indenil, fluorenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen i slično.
"Haloalkil" označava alkil radikal kako je definisano gore gde su, najmanje jedan i do svi, vodonikovi atomi zamenjeni halogenom. Primeri takvih haloalkil radikala uključuju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i slično.
"Halogen" označava fluor, hlor, brom i jod.
"Po slobodnom izboru supstituisan" uključuje i supstituisane i nesupstituisane. Tako, na primer, po slobodnom izboru supstituisani aril može da predstavlja pentafluorofenilni ili fenilni prsten.
Optički izomeri - Dijastereomeri - Geometrijski izomeri - Tautomeri
Ovde opisana jedinjenja mogu da sadrže asimetrični centar i prema tome da postoje kao enantiomeri. Jedinjenja koja prema pronalasku poseduju dva ili više asimetričnih centara, mogu dodatno da postoje i kao dijastereomeri. Predmetni pronalazak uključuje sve takve moguće stereoizomere kao suštinski čiste razdvojene enantiomere, njihove racemske smeše, kao i smeše dijastereomera. Gornja Formula I prikazana je bez definitivne stereohemije na određenim pozicijama. Predmetni pronalazak uključuje sve stereoizomere Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Dijastereoizomerni parovi enantiomera mogu da se razdvoje, na primer, frakcionom kristalizacijom iz pogodnog solventa, i par tako dobijenih enantiomera može da se rastavi na pojedinačne stereoizomere uobičajenim načinima, na primer korišćenjem optički aktivnih kiselina ili baza kao razdvajajućih sredstava ili na hiralnoj HPLC koloni. Dalje, svaki enantiomer ili dijastereomer jedinjenja opšte Formule I može da se dobije stereospecifičnom sintezom uz korišćenje optički čistih polaznih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije.
Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze, i ukoliko nije drugačije specifikovano, uključuju i E i Z geometrijske izomere.
Neka od ovde opisanih jedinjenja koja mogu da postoje sa različitim tačkama prikačinjanja vodonika, označena su kao tautomeri. Takvi primeri mogu biti keton i njegova enolna forma, poznati kao keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihova mešavina obuhvaćeni su jedinjenjima Formule I.
Soli
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmacutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina. Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska kiselo, njegova odgovarajuća so može da se pripremi na uobičajen način od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli poreklom od takvih neorganskih baza uključuju soli aluminijuma, amonijaka, kalcijuma, bakra (-i i - o), feri, fero, litijuma, magnezijuma, mangana (-i i -o), kalijuma, natrijuma, cinka i slične soli. Poželjne su soli amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina poreklom iz prirodnih i veštačkih izvora. Farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze od kojih mogu da se formiraju soli uključuju, na primer, arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenzil-etilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, dicikloheksilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska bazna, njihove odgovarajuće soli mogu da se pripreme na uobičajen način od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih organskih i neorganskih kiselina. Takve kiseline uključuju, na primer, sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Poželjne su limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Prolekovi
Predmetni pronalazak svojim okvirom obuhvata prolekove jedinjenja ovog pronalaska. U principu, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja ovog pronalaska koji se in vivo lako konvertuju u željeno jedinjenje. Tako, u postupcima lečenja, predmetnog pronalaska, pojam "primena" obuhvata lečenje različitih opisanih stanja specifično otkrivenim jedinjenjem ili jedinjenjem koje ne mora biti specifično otkriveno, ali koje se in vivo konvertuje u specifično jedinjenje posle primene kod pacijenta. Uobičajeni postupci za odabir i pripremu pogodnih prolek-derivata opisani su, na primer, u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Metaboliti ovih jedinjenja uključuju aktivne vrste proizvedene po uvođenju jedinjenja ovog pronalaska u biološki milje.
Farmaceutske smeše
Drugi aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutske smeše koje uključuju jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač. Namera je da pojam "smeša", kao u farmaceutskoj smeši, obuhvati proizvod koji podrazumeva aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak (sastojke) (farmaceutski prihvatljive ekscipijente) koji čine nosač, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije, kompleksacije ili agregacije dva ili više sastojaka, ili disocijacije jednog ili više sastojaka, ili drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska obuhvataju svaku smešu spravljenu mešanjem jedinjenja Formule I, dodatnog aktivnog sastojka (sastojaka), i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska uključuju jedinjenje predstavljeno Formulom I (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljivi nosač i po slobodnom izboru druge terapijske sastojke ili adjuvanse. Smeše uključuju smeše pogodne za oralnu, rektalnu, površinsku, i parenteralnu (uključujući subkutanu, intarmuskularnu i intravensku) primenu, iako najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisi od određenog domaćina, prirode i ozbiljnosti stanja za koje se aktivni sastojak primenjuje. Farmaceutske smeše mogu uobičajeno biti predstavljene jediničnim doznim formama pripremljenim bilo kojim od postupaka poznatim u farmaceutskoj struci.
U praksi, jedinjenja predstavljena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ovog pronalaska mogu da se kombinuju kao aktivni sastojak u bliskoj mešavini sa farmaceutskim nosačima prema uobičajenim tehnikama farmaceutskog sjedinjavanja. Nosač može da ima raznolike forme u zavisnosti od forme preparata željenog za primenu, e. g. oralnu ili parenteralnu (uključujući intravensku). Tako, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska mogu biti predstavljene zasebnim jedinicama pogodnim za oralnu primenu kao što su kapsule, kaseti ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka. Dalje, smeše mogu biti predstavljene praškovima, granulama, rastvorima, suspenzijama u vodenom medijumu, nevodenim tečnostima, emulzijama ulja u vodi, ili tečnim emulzijama vode u ulju. Pored uobičajenih doznih formi navedenih gore, jedinjenja predstavljena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe mogu da se primene pomoću sredstava za kontrolisano oslobađanje i/ili dostavnih uređaja. Smeše mogu da se pripreme bilo kojim od farmaceutskih postupaka. U principu, ti postupci uključuju podrazumevaju korak udruživanja aktivnog sastojka i nosača koji sačinjava jedan ili više potrebnih sastojaka. Uopšteno, smeše se pripremaju uniformnim i bliskim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba. Proizvod se zatim može na uobičajen način uobličiti u željenu prezentaciju.
Prema tome, farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu da uključuju farmaceutski prihvatlivi nosač i jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule I. Jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe da budu uključeni u farmaceutske smeše u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijski aktivnih jedinjenja.
Farmaceutski nosač koji se upotrebljava može da bude, na primer, čvrsta supstanca, tečnost ili gas. Primeri čvrstih nosača uključuju laktozu, terra alba, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum-stearat i stearinsku kiselinu. Primeri tečnih nosača su šećerni sirupi, ulje kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primeri gasovitih nosača uključuu ugljen-dioksid i azot.
U pripremanju smeša za oralne dozne forme, može da se upotrebi svaki uobičajeni farmaceutski medijum. Na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za poboljšanje ukusa, prezervansi, sredstva za bojenje i slično i mogu da se koriste u formi oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, eliksiri i rastvori; nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalin-celuloza, diluenti, granulišuća sredstva, lubrikanti, povezivači, dezintegrišuća sredstva, i slično mogu da se koriste za formiranje oralnih čvrstih preparata kao što su praškovi, kapsule i tablete. Zbog svoje lake primene, tablete i kapsule su poželjne oralne dozne jedinice za koje se upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Po slobodnom izboru, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
Tableta koja sadrži smešu ovog pronalaska može da se pripremi komprimovanjem ili ukalupljivanjem, po slobodnom izboru sa jednim ili više dodatnih sastojaka ili adjuvansa. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u slobodno-protočnoj formi kao prašak ili granule, po slobodnom izboru pomešani sa povezivačem, lubrikantom, inertnim diluentom, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Ukalupljene tablete mogu da se naprave ukalupljivanjem u odgovarajućim mašinama, mešavine sprašenog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim duluentom. Svaka tableta poželjno sadrži od 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka i svaki kašet ili kapsula poželjno sadrži od oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu mogu da se pripreme kao rastvori ili suspenzije aktivnih sastojaka u vodi. Pogodni surfaktant može biti uključen kao, na primer, hidroksipropilceluloza. Disperzije takođe mogu biti pripremljene u glicerolu, tečnim polietilen-glikolima, i njihovim mešavinama u uljima. Dalje, mogu se uključiti prezervansi, kako bi se prevenirao štetni rast mikroorganizama.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska pogodne za injektbilno korišćenje uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije. Pored toga, smeše mogu biti u formi sterilnih praškova zaex temporepripremanje takvih sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, finalna injektabilna forma mora biti sterilna i mora biti efikasno tečljiva za lako ubrizgavanje. Farmaceutske smeše moraju biti stabilne u uslovima proizvodnje i skladištenja; tako, poželjno bi trebalo da budu zaštićene od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti solvent ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (c. g. gliccrol, propilen-glikol i tečni polietilen-glikol), biljna ulja, i njihove pogodne mešavine.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska mogu biti u formi pogodnoj za površinsku primenu kao na primer, aerosol, krem, mast, losion, prašinasti prah ili slično. Dalje, smeše mogu biti u formi pogodnoj za korišćenje pomoću transdermalnih uređaja. Ove formulacije mogu da se pripreme, uz korišćenje jedinjenja predstavljenog Formulom I ovog pronalaska, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, uobičajenim procesnim postupcima. Na primer, krem ili mast se pripremaju mešanjem hidrofilnog materijala i vode, zajedno sa oko 5 tež.% do oko 10 tež.% jedinjenja, da se proizvede krem ili mast željene konzistencije.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu biti u formi pogodnoj za rektalnu primenu gde je nosač u čvrstom stanju. Poželjno je da mešavina formira jedinične dozne supozitorije. Pogodni nosači uključuju kakao buter i druge materijale koji se obično koriste u struci. Supozitorije mogu uobičajeno da se naprave najpre mešanjem smeše sa mekim ili rastopljenim nosačem (nosačima), što je praćeno hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
Pored gore pomenutih nosačkih sastojaka, gore opisane farmaceutske formulacije mogu da uključe, ako je pogodno, jedan ili više dodatnih nosačkih sastojaka kao što su diluenti, puferi, sredstva za poboljšanje ukusa, povezivači, površinski aktivna sredstva, zgušnjivači, lubrikanti, prezervansi (uključujući antioksidante) i slično. Pored toga, mogu biti uključeni i drugi adjuvansi koji će učiniti da formulacija bude izotonična sa krvlju primaoca. Smeše koje sadrže jedinjenje opisano Formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe da budu pripremljene u formi praškastog ili tečnog koncentrata.
Slede primeri reprezentativnih farmaceutskih doznih formi za jedinjenja Formule 1:
Primenljivost
Jedinjenja pronalaska su antagonisti ili inverzni agonisti bradikininskog receptora, posebno, bradikininskog receptora BI, i kao takva korisna su za lečenje i prevenciju oboljenja i stanja posredovanih bradikininskim receptornim putevima, kao što su bol i zapaljenje. Jedinjenja bi bila efikasna za lečenje ili prevenciju bola, uključujući, na primer, visceralni bol (na pr. pankreatitis, intersticijalni cistitis, bubrežne kolike), neuropatski bol
(na pr. postherpetička neuralgija, povreda nerva, "dinije", e. g. vulvodinija, bol fantomskog uda, avulzija korena, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija), centralne bolne sindrome (potencijalno prouzrokovane praktično svakom lezijom na svakom nivou nervnog sistema), i sindrom posthirurškog bola (e. g. postmastektomijski sindrom, posttorakoektomijski sindrom, bol posle amputacije), bol u kostima i zglobovima (osteoartritis), bol usled ponavljanih pokreta, zubni bol, kancerski bol, miofascijalni bol (povreda mišića, fibromijalgija), perioperativni bol (opšte-hirurški, ginekološki), hronični bol, dismenoreju, kao i bol udružen sa anginom, i zapaljenski bol različitog porekla (e. g. osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatsko oboljenje, tenosinovitis i giht).
Dalje, jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu da se koriste za lečenje hiperaktivnih disajnih puteva i za lečenje zapaljenskih događaja udruženih sa oboljenjem disajnih puteva, e. g. astme, uključujući alergijsku astmu (atopičnu ili neatopičnu) kao i bronhokonstrikcije izazvane vežbama, profesionalne astme, virusne ili bakterijske egzacerbacije astme, druge nealergijske astme i sindroma disanja uz zvuk trenja kod dece. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje hroničnog plućnog opstruktivnog oboljenja uključujući emfizem, sindrom respiratornog distresa kod adulta, bronhitis, pneumoniju, alergijski rinitis (sezonski i perenijalni), i vazomotorni rinitis. Isto tako, mogu biti efikasna protiv pneumokonioze, uključujući aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bisinozu.
Jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu da se koriste za lečenje crevnog zapaljenskog oboljenja uključujući Chron-ovu bolest i ulcerativni kolitis, sindroma iritabilnog kolona, pankreatitisa, nefritisa, cistitisa (intersticijalni cistitis), uveitisa, zapaljenskog oboljenja kože kao što su psorijaza i ekcem, reumatoidnog artritisa i edema koji nastaje kao rezultat traume udružene sa opekotinama, iščašenjima ili frakturom, cerebralnog edema i angioedema. Mogu da se koriste za lečenje dijabetičke vaskulopatije, dijabetičke neuropatije, dijabetičke retinopatije, postkapilarne rezistencije ili dijabetičkih simptoma udruženih sa insulitisom (e. g. hiperglikemija, diureza, proteinurija i povećana urinarna ekskrecija nitrita i kalikreina). Mogu da se koriste kao relaksanti glatkih mišića za lečenje spazma gastrointestinalnog trakta ili uterusa. Pored toga, mogu da budu efikasni protiv bolesti jetre, multiple skleroze, kardiovaskularnog oboljenja, e. g. ateroskleroze, kongestivnog srčanog oboljenja, infarkta miokarda; neurodegeneratvnih oboljenja, e. g. Parkinson-ove i Alzheimer-ove bolesti, epilepsije, septičkog šoka, e. g. kao antihipovolemijska i/ili antihipotenzivna sredstva, glavobolje uključujući klaster glavobolju, migrene uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu, zatvorenih trauma glave, kancera, sepse, gingivitisa, osteoporoze, benigne hiperplazije prostate i hiperaktivne mokraćne bešike. Životinjski modeli ovih oboljenja i stanja su uglavnom dobro poznati u struci, i mogu biti pogodni za evaluiranje potencijalne primenljivosti jedinjenja predmetnog pronalaska. Konačno, jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao pomoćna sredstva u istraživanjima( in vivoiin vitro).
Jedinjenja ovog pronalaska korisna su za lečenje bola i zapaljenjaprimenom tablete, kašeta, ili kapsule od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Jedinjenja bi bila efikasna za lečenje ili prevenciju bola uključujući na primer, bol u kostima i zglobovima (osteoartritis), bol usled ponavljanih pokreta, zubni bol, kancerski bol, miofascijalni bol (povreda mišića, fibromijalgija), perioperativni bol (opšte-hirurški, ginekološki) i hronični bol, primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Posebno, zapaljenski bol, kao na primer, kod zapaljenskog oboljenja disajnih puteva (hronična plućna opstruktivna bolest) bio bi efikasno lečen jedinjenjima ovog pronalaska primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu dodatno da se koriste za lečenje astme, crevnog zapaljenskog oboljenja, rinitisa, pankreatitisa, cistitisa (intersticijalnog cistitisa), uveitisa, zapaljenskih oboljenja kože, reumatoidnog artritisa i edema koji nastaje kao rezultat traume udružene sa opekotinama, iščašenjima ili frakturom primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Mogu da se koriste posle hirurške intervencije (e. g. kao postoperativni analgetici) i za lečenje zapaljenskog bola različitog porekla (e. g. osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatsko oboljenje, teno-sinovitis i giht) kao i za lečenje bola udruženog sa anginom, menstruacijom ili kancerom primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Mogu da se koriste za lečenje dijbetičke vaskulopatije, postkapilarne rezistencije ili dijabetičkih simptoma udruženih sa insulitisom (e. g. hiperglikemija, diureza, proteinurija i pojačana urinarna ekskrecija nitrita i kalikreina) primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Mogu da se koriste za lečenje zapaljenskih oboljenja kože kao što su psorijaza i ekcem primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Mogu da se koriste kao relaksanti glatkih mišića za lečenje spazma gastrointestinalnog trakta ili uterusa ili za lečenje Chron-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa ili pankreatitisa primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Ova jedinjenja mogu da se koriste terapijski za lečenje hiperaktivnih disajnih puteva i za lečenje zapaljenskih događaja udruženih sa oboljenjem disajnih puteva e. g. astmom, i za kontrolu, restrikciju ili reverziju hiperaktivnosti disajnih puteva kod astme primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Mogu da se koriste za lečenje intrinzične ili ekstrinzične astme uključujući alergijsku astmu (atopijsku ili neatopijsku) kao i vežbanjem indukovane bronhokonstrikcije, profesionalne astme, virusima ili bakterijama pogoršane astme, drugih nealergijskih astmi i sindroma disanja uz zvuk trenja kod dece primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Isto tako, mogu da budu efikasna protiv pneumokonioze, uključujući aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bisinozu kao i protiv sindroma respiratornog distresa kod odraslih, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća ili disajnih puteva, bronhitisa, alergijskog rinitisa, i vazomotornog rinitisa primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Pored toga, mogu biti korisna protiv bolesti jetre, multiple skleroze, ateroskleroze, Alzheimer-ove bolesti, septičkog šoka, e. g. kao antihipovolemijska i/ili antihipotenzivna sredstva, cerebralnog edema, glavobolje uključujući klaster glavobolju, migrene uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu, zatvorenih povreda glave, sindroma iritabilnog kolona, i nefritisa primenom tablete, kašeta, ili kapsule, od kojih svaka sadrži na primer, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska jednom svaka tri do četiri sata, jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ili (kod formulacija sa produženim oslobađanjem) jednom, dva puta ili tri puta nedeljno.
Kombinaciona terapija
Jedinjenja Formule I mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje/prevenciju/supresiju ili ublažavanje oboljenja ili stanja za koja su korisna jedinjenja Formule I. Takvi drugi lekovi mogu da se primene, putem i u količini kako se uobičajeno koriste, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem Formule I. Kada se jedinjenje Formule I koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je farmaceutska smeša koja pored jedinjenja Formule I sadrži takve druge lekove. Prema tome, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska uključuju one koje pored jedinjenja Formule I sadrže takođe jedan ili više drugih aktivnih sastojaka. Primeri drugih aktivnih sastojaka koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjem Formule I, bilo da se primenjuju odvojeno ili u istim farmaceutskim smešama, uključuju ali se ne ograničavaju na: (1) morfin i druge agoniste opijatnih receptora uključujući propoksifen (Darvon); (2) nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDs), uključujući inhibitore COX-2, kao što su derivati propionske kiseline (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksinska kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina, i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinska kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin, i zomepirak), derivati fenaminske kiseline (flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiserlina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina), derivati bifenilkarbonske kiseline (diflunizal i flufcnizal), oksikami (izoksikam piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetilsalicilna kiselina, sulfasalazin), i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon), i koksibi (celekoksib, valekoksib, rofekoksib i etorikoksib); (3) kortikosteroide kao betametazon, budezonid, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon i triamcinolon; (4) antagoniste histaminskih Hl receptora kao bromofeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, desloratadin, feksofenadin i levocetirizin; (5) antagoniste histaminskih H2 receptora kao cimetidin, famotidin i ranitidin; (6) inhibitore protonskih pumpi kao omeprazol, pantoprazol i ezomeprazol; (7) antagoniste leukotrijena i inhibitore 5-lipooksigenaze kao zafirlukast, montelukast, pranlukast i zileuton; (8) lekove koji se koriste za anginu, miokardijalnu ishemiju uključujući nitrate kao nitroglicerin i izosorbid nitrate, beta-blokatore kao atenolol, metoprolol, propranolol, acebutolol, betaksolol, bisoprolol, karteolol, labetalol, nadolol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol i timolol, i blokatore kalcijumskih kanala kao diltiazam, verapamil, nifedipin, bepridil, felodipin, flunarizin, isradipin, nikardipin i nimodipin; (9) lekove protiv inkontinencije kao što su antimuskarinici, e. g. tolterodin i oksibutinin; (10) gastrointestinalne antispazmodike (kao atropin, skopolamin, diciklomin, antimuskarinici, kao i difenoksilat); skeletno-mišićne relaksante (ciklobenzaprin, karisoprodol, hlorfenezin, hlorzoksazon, metaksalon, metokarbamol, baklofn, dantrolen, diazepam, ili orfenadrin); (11) lekove protiv gihta kao alopurinol, probenicid i kolhicin; (12) lekove protiv reumatoidnog artritisa kao metotreksat, auranofin, aurotioglukoza, i zlato-natrijum-tiomalat; (13) lekove protiv osteoporoze kao alendronat i raloksifen; dekongestante kao pseudoefedrin i fenilpropanolamin; (14) lokalne anestetike; (15) lekove protiv herpesa kao aciklovir, valaciklovir i famciklovir; i (16) antiemetike kao ondansetron i granisetron.
Biološka evaluacija
Procenjivanje afiniteta odabranih jedinjenja za vezivanje za bradikininske BI i B2 receptore
Test vezivanja radioliganda izvodi se uz korišćenje membrana iz CHO ćelija koje stabilno eksprimiraju BI receptore čoveka, zeca, pacova, ili psa ili CHO ćelija koje eksprimiraju BI receptor čoveka. Za sva tri tipa receptora, ćelije se sakupljaju iz flakona za kulturu u PBS / 1 mM EDTA i centrifugiraju na 1000xg, 10 minuta. Ćelijski peleti se homogenizuju politronom u ledeno hladnom 20 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4 (litički pufer) i centrifugiraju na 20,000xg, 20 minuta. Membranski peleti se rehomogenizuju u litičkom puferu, ponovo centrifugiraju na 20,000xg i finalni peleti se resuspenduju, 5 mg proteina/ml, u testnom puferu (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 20 mM HEPES, pH 7.4) uz dopunu sa 1% BSA, i zamrznu na -80°C.
Na dan testa, membrane se centrifugiraju na 14,000xg, 5 minuta, i resuspenduju do željene proteinske koncentracije u testnom puferu koji sadrži 100 nM enaliprilat, 140 ug/ml bacitracina i 0.1% BSA. 3H-des-arg 10, leu9 kalidin je radiologand koji se koristi za BI receptore čoveka i zeca, 3H-des-arg 10 kalidin se koristi za BI receptore pacova i psa, i 3H-bradikinin se koristi za obeležavanje B2 receptora čoveka.
Za sve testove, jedinjenja se razblažuju iz DMSO stok rastvora sa 4 ul dodata u testnu epruvetu za finalnu DMSO koncentraciju od 2%. Ovo je praćeno dodavanjem 100 ul radioliganda i 100 ul membranske suspenzije. Nespecifično vezivanje za test vezivanja za BI receptor određuje se korišćenjem 1 u.M des-arg 10-kalidina i nespecifično vezivanje za receptor B2 određuje se sa 1 u.M bradikininom. Epruvete se inkubiraju na sobnoj temperaturi (22°C) 60 minuta, što je praćeno filtracijom uz korišćenje Tomtec sakupljajućeg sistema sa 96 rezervoarčića. Radioaktivnost zadržana na filteru meri se korišćenjem Wallac Beta-plate scincilacionog brojača.
Jedinjenja ovog pronalaska imaju afinitet za BI receptor u gornjem testu, što je pokazano rezultatima od manje od 5 uM. Povoljno je da rezultati testa budu manje od 1 uM, još pogodnije je da budu manje od 0.5 uM. Dalja pogodnost je da afinitet jedinjenja ovog pronalaska za bradikininski BI receptor prelazi afinitet za bradikininski B2 receptor; još je pogodnije da afinitet za BI receptor bar 10 puta, i poželjno preko 100 puta, prevazilazi onaj za B2 receptor.
Test za bradikininske BI antagoniste
Bl-agonist-indukovana mobilizacija kalcijuma prati se korišćenjem Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR). CHO ćelije koje eksprimiraju BI receptor nanesu se na ploče sa 96 ili 384 rezervoarčića i ostave se da se inkubiraju u Iscove-ovom modifikovanom DMEM-u preko noći. Rezervoarčići se isperu dva puta sa fiziološki puferisanim slanim rastvorom i zatim inkubiraju sa 4 uM Fluo-3 jedan sat na 37°C. Ploče se zatim dva puta isperu puferisanim slanim rastvorom i doda se 100 ul pufera u svaki rezervoarčić. Ploče se stave u FLIPR jedinicu i ostave se da se izvrši ekvilibracija, 2 minuta. Zatim se doda testno jedinjenje u zapreminama od 50 ul, praćeno pet minuta kasnije sa 50 ul agonista (des-arg<10>kalidin). Realtivne visine fluorescentnog pika u odsustvu i prisustvu antagonista koriste se za izračunavanje stepena inhibicije BI-receptor agonističkog odgovora testnim jedinjenjem. Osam do deset koncentracija testnog jedinjenja se tipično procenjuje za konstruisanje krive inhibicije i određivanje 1C50 vrednosti, uz korišćenje podešavajućeg postupka za četvoro-parametarsku nelinearno-regresionu krivu.
Test za inverzne bradikininske agoniste
Za procenu dejstva inverznih agonista na humane BI receptore koriste se prolazno transfektovane HEK293 ćelija. Jedan dan posle transfekcije, flakoni sa ćelijama se preko noći obeležavaju sa 6 uCi/ml [<3>H]mio-inozitola. Na dan testa, medijum se ukloni i prikačene ćelije blago isperu sa 2x20 ml fosfatom puferisanog slanog rastvora. Testni pufer (HEPES puferisan fiziološkim solima, pH 7.4) se doda i ćelije se otkače od podloge lupkanjem flakona. Ćelije se centrifugiraju na 800xg, pet minuta i resuspenduju, lxl0<6>ćelija/ml, u testnom puferu uz dopunu 10 mM litijum-hloridom. Posle 10 minuta na sobnoj temperaturi, jedna polovina ml alikvota se raspodeli u epruvete koje sadrže testno jedinjenje ili prenosnik. Posle dodatnih 10 minuta epruvete se transferišu u vodeno kupatilo na 37°C, 30 minuta. Inkubacija se završi dodavanjem 12% rastvora perhlorne kiseline i epruvete se stave na led 30 minuta. Kiselina se zatim neutrališe sa KOH i epruvete se centrifugiraju do pelet-precipitiranog materijala. Formirani [<3>H]inozitol-monofosfat se sakupi standardnim jonoizmenjivačkim hromatografskim tehnikama i kvantifikuje pomoću tečno-scincilacionog brojača. Aktivnost inverznog agonista se određuje stepenom do kog testno jedinjenje redukuje bazalne (ćelije inkubirane sa prenosnikom) nivoe akumulacije [<3>H]inozitol-monofosfata.
Korišćene skraćenice
Sledeće skraćenice imaju navedena značenja, ukoliko u specifikaciji nije drugačije rečeno:
BOC (boe) t-butiloksikarbonil
DCM dihlorometan
DMF dimetilformamid
DMSO diemtil-sulfoksid
EDC ili EDCI l-(3-dimetilaminopropil)3-etilkarbodiimid HC1
eq. ekvivalenti(i)
ES (ili ESI) - MS elektron-sprej jonizacija - masena spektroskopija
Et etil
EtOAc etil-acetat
EtOH etanol
FAB-MS bombardovanje brzim atomima - masena spektroskopija HOBt 1 -hidroksibenzotriazol-hidrat
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
LCMS tečna hromatografija/masena spektroskopija LHMDS litijum bis(trimetilsilil)amid
Me metil
MeOH metanol
MHz megaherc
MsCl mezil-hlorid
NEt3trietilamin
NMR nuklearno-magnetna rezonanca
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Jedinjenja formule I mogu da se pripreme prema sledećim ilustrativnim šemama.
Na Šemi 1, jedinjenje (Ia) sklapa se kuplovanjem biarilmetanaminskog derivata (1) za protektovanu aminocikloalkansku kiselinu (2) uz korišćenje standardne kombinacije peptid-kuplujućih reagenasa, kao EDCI/HOBt, u pogodnom solventu, kao THF, da se dobije (3). Boe protektivna grupa se zatim ukloni delovanjem kiseline kao što je HC1, u pogodnom solventu, kao MeOII, dajući amonijum-so od koje može da se dobije slobodno-bazni derivat (4) uz korišćenje pogodne baze, kao amonijak, i pogodnog solventa kao hloroform. Aminski derivat (4) onda reaguje sa karbonskom kiselinom ili ekvivalentom karbonske kiseline dajući jedinjenje (Ia). Alternativno, kiselinska-so (4) može da se koristi u završnoj reakciji, dajući jedinjenje (Ia), uz obezbeđivanje dodavanja odgovarajuće baze kao što je trietilamin
Alternativno, jedinjenje (Ia) može da nastane kuplovanjem biarilmetanaminskog derivata (1), sa acilisanom aminocikloalkanskom kiselinom (5) kako je pokazano na Šemi Ia.
Za sklapanje intermedijarnog biarilmetanaminskog derivata (1) mogu da se upotrebe brojne sintetske strategije, kako je pokazano na Šemama 2a-2c.
Na Šemi 2a, cijanobiarilni derivat (8) nastaje korišćenjem Suzuki-jeve reakcije između aromatičnog derivata borne kiseline (6), ili pogodnog bornog estarskog derivata, i aromatičnog halida (7) u prisustvu triarilfosfina, kao trifenilfosfin, i metalnog katalizatora, kao paladijum-acetat. Nastali cijano-biarilni intermedijar (8) se zatim katalitički redukuje u odgovarajući amin-biarilni derivat (la) uz korišćenje vodonika i metala, kao što je Raney Ni, u pogodnom solventu.
Alternativno, kako je ilustrovano na Šemi 2b, metanaminski derivat (9), posle primarno-aminskog protektovanja odgovarajućom protektivnom grupom kao što je Boe, razvija se u pinakol-borni estar (11) uz korišćenje paladijumskog katalizatora u pogodnom solventu, kao dimetil-sulfoksid. Borni estar (11) se kupluje sa aril-halidnim derivatom (7) uz upotrebu uslova Suzuki-jeve reakcije da se dobije (1).
Treći metod za pripremanje biarilmetanaminskih derivata opisan je na Šemi 2c. Biarilni ostatak (14) se prvi sklopi korišćenjem paladijumom katalisanog kuplovanja (12) sa aril-cink jedinjenjem (13), kako je pokazano. Metil-grupa biarila (14) se zatim razvije po trostepenoj sekvenci halogenacije, nukleofilnog izmeštanja halogena azidom, i redukcije da se dobije odgovarajući aminski intermedijar (la). Alternativno, biarilmetanamin (la) može takođe da se pripremi polazeći od arilkarbonitrila (16) i aril-cink jedinjenja (13) kako je ranije diskutovano. Rezultujući biarilkarbonitril (8) se zatim redukuje uz korišćenje vodonika da se dobije (la).
Osoba obučena u struci će razumeti da se za dobijanje različitih jedinjenja formule 1 može koristiti interkonverzija funkcionalnih grupa. Kako je ilustrovano na Šemi 3, derivat (3a) je bis-deprotektovan prvo delovanjem jake kiseline, kao TFA, i drugo alkalnom hidrolizom u pogodnoj mešavini vode i organskog solventa, kao što je metanol, na temperaturi između 25 i 100°C dajući amino-kiselinski derivat (17). Pre aktivacije karbonske kiseline (R<5>COOH) pogodnim setom peptid-kuplujućih reagenasa, kao EDCl/HOBt, formira se 'aktivni estar' koji onda reaguje sa amino-kiselinskim derivatom (17) dajući (18). Ovo drugo jedinjenje može ili da reaguje sa aminima (HNR<b>R<c>) ili alkiloksi-aminima (H^NOR<3>) pod delovanjem pogodnog seta peptid-kuplujućih reagenasa, kao EDCI/HOBt, da se formiraju tražena jedinjenja (lb) i (1c), respektivno.
N-alkilacija je ilustrovana na Šemi 4. Amin (4) se alkiliše alkil-jodidom u višku (I-R<1>) u pogodnom solventu, kao THF, u prisustvu sakupljača kiseline kao trietilamin, na povišenim temperaturama da se dobije (19), zajedno sa bis-alkilisanim materijalom. Sekundarni amin (19) se zatim konvertuje ujedinjenje iz naslova reakcijom sa karbonskom kiselinom ili ekvivalentom karbonske kiseline da se dobije (Id).
Pripremanje jedinjenja formule I koja imaju 1,2-cis- ili 1,2-trans-ciklopropil ostatak ilustrovano je na Šemama 5 i 6. Prema poznatim procedurama (K. Burgess et al.,J. Org. Chem.57:5931-5936 (1992)), di-/er/-butil-malonat se razvije do derivata (20). N-Boc grupa se ukloni korišćenjem metan-sulfonske kiseline prema L. S. Lin et al.,Tetrahedron Lett.41: 7013-7016 (2000) dajući amin (21). Ovaj amin se ostavi da reaguje sa karbonskom kiselinom ili ekvivalentom karbonske kiseline pod pogodnim peptid-kuplujućim uslovima da se dobije (22).fe/-/-butil-estar se zatim razlaže kiselinom, kao TFA, u pogodnom solventu, kao DCM, da se dobije kiselina (23). Biarilmetanamin (1) se zatim kupluje sa kiselinom (23) uz korišćenje pogodnog seta peptid-kuplujućih reagenasa, kao EDCI/HOBt, proizvodeći jedinjenje iz naslova (Ie). Dalja elaboracija (Ie) u dodatna jedinjenja formule I može da se obavi korišćenjem procedura dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, acetil grupa može da se ukloni hidrolizom da se dobije odgovarajući alkohol; alkohol može da se konvertuje u odgovarajući sulfonat tretiranjem sulfonil-hloridom, i sulfonat može da se konvertuje u odgovarajući halid tretiranjem izvorom halida. Ove i druge funkcionalne transformacije za dobijanje jedinjenja formule I opisane su u tipičnim udžbenicima organske hernije kao March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5<th>Ed., John Wiley & Sons, 2000.
Na Šemi 6, prema poznatim procedurama, (K. Burgess et al.,J. Org. Chem. 57:5931-5936 (1992)), di-fer/-butil-malonat se razvija do derivata (24). N-Boc grupa se ukloni korišćenjem kiseline, kao TFA, u pogodnom solventu, kao DCM. Ovaj amin se ostavi da reaguje sa karbonskom kiselinom ili ekvivalentom karbonske kiseline pod pogodnim peptid-kuplujućim uslovima, kao EDCI/HOBt/NEt3da se dobije (25). Biarilmetanamin (1), se zatim ostavi da otvori lakton (25) u pogodnom aprotičkom solventu, kao DMF, na temperaturi između 20 i 100 °C, da se proizvede jedinjenje iz naslova (If). Dalja elaboracija (If) do dodatnih jedinjenja iz naslova može da se izvrši korišćenjem procedura koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti kako je ranije diskutovano.
Sledeći primeri dati su da ilustruju pronalazak bez ograničavanja pronalaska na detalje ovih primera. Jedinjenja su imenovana korišćenjem: ACD/Name version 4.53 (Advanced Chemistrv Development Inc. © 1994-2000) Address: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canada.
PRIMER 1
Metil 3-fluoro-4'-{(lR)-l-[({l-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciklopropil}-karbonil)amino]etil}-1,1 '-bifenil-2-karboksilat
Komercijalno dostupni (lR)-l-(4-bromofenil)etanamin se Boc-protektuje, korišćenjem standardnih postupaka poznatih stručnjaku u oblasti, da se proizvede tert-butil (1R)-1 -(4-bromofenil)etilkarbamat.
U rastvor tert-butil (lR)-l-(4-bromofenil)etilkarbamata (7.6 g, 25.3 mmol) u DMSO (20 ml) doda se bis(pinakolato)dibor (7.07 g, 27.9 mmol), dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometanski adukt (2.06 g, 2.53 mmol), i kalijum-acetat (7.45 g, 76.0 mmol), na sobnoj temperaturi, pod N2. Dobijena mešavina se zagreva na 80°C 1 sat. Reakcija se kvenčuje dodavanjem EtOAc i filtrira kroz celit. Organski ekstrakt se ispere vodom tri puta, saturisanim NaCl, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se prečisti na silika-gelu uz eluciju sa 0-20% etil-acetatom u heksanu dajućitert- but\\(lR)-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)fenil]etilkarbamat u vidu bistrog svetlo-žutog ulja sa masenom jon-(ES+) od 333.
U mešani rastvortert-butil(lR)-l-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)fenil]etilkarbamata (1.0 g, 2.9 mmol) i metil-2-fluoro-6-jodobenzoata (1.2 g, 4.32 mmol) u 25 ml 5:1 mešavine THF:voda, dodaju se kalijum-karbonat (1.2 g, 8.64 mmol), tri-o-tolilfosfin (350 mg, 1.15 mmol) i na kraju paladijum-acetat (65 mg, 0.29 mmol). Reakcioni sud se plombira i stavi u uljano kupatilo na 90°C da se greje i meša preko noći. Posle oko 18 sati, rcakciona smeša se ohladi na ambijentalnu temperaturu i zatim razblaži sa EtOAc. Organici se isperu slanom vodom (x4), suše preko natrijum-sulfata, filtriraju, i koncentruju pod sniženim pritiskom dajući ulje. Ovo ulje se podvrgava silika-gel hromatografiji uz eluiranje sa 10-60%) EtOAc u heksanima da se dobije metil4'-{( lR)-\-[( tert-butoksikarbonil)amino]etil}-3-lfuoro-l-l'-bifenil-2-karboksilat (205 mg), za koji je pomoću LC/MS i proton-NMR nađeno daje čist.
Metil 4'-{(lR)-l-[(terr-butok.sikarbonil)amino]etil}-3-fluoro-l-r-bifenil-2-karboksilat (205 mg, 0.60 mmol) rastvoren u MeOH (15 ml) ohladi se na 0°C. Ovaj homogeni rastvor se zasiti anhidrovanim hlorovodonikom i ostavi se da stoji 20 minuta. Suvi azot se zatim u vidu mehurića propušta kroz rastvor 30 minuta. Solvent se zatim ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije uljasta rezidua. Ulje se zatim rastvori u DCM i solvent se ukloni. Ovaj postupak se ponavlja dok se ne dobije čvrsti amin-hidrohlorid.
Gornji amin-hidrohlorid (85 mg, 0.27 mmol) zajedno sa l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropankarbonskom kiselinom (55 mg, 0.27 mmol), HOBt*H20 (8.4 mg, 0.05 mmol) i trietilaminom (33 mg, 0.33 mmol) rastvori se u 4.5 ml THF. U ovaj rastvor na sobnoj temperaturi doda se EDCI (74 mg, 0.38 mmol). Posle mešanja preko noći( ca.16.5 h) reakciona smeša se razblaži vodom i EtOAc. Organski sloj se ispere sukcesivno sa 1 N HC1, 5% natrijum-bikarbonatom, polu-slanom vodom (x3) i zatim slanom vodom. Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata, filtrira i evaporiše pod sniženim pritiskom da se dobije rezidua koja se podvrgava hromatografiji na silika-gelu uz eluiranje sa 1-6% MeOH u DCM. Sakupljanjem frakcija koje sadrže proizvod i ukljanjanjem solventa dobija se 108 mg (86%) metil 4'-{(lR)-l-[({l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropil}karbonil)-amino]etil}-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilata.
Metil 4'-{(lR)-l-[({l-[(/'er/-butoksikarbonil)amino]ciklopropil}karbonil)-amino]-etil}-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilat (108 mg, 0.24 mmol) rastvoren u MeOH (5.0 ml) ohladi se na 0°C. Ovaj homogeni rastvor se zasiti anhidrovanim hlorovodonikom i ostavi se da stoji 30 minuta. Suvi azot se zatim u vidu mehurića propušta kroz rastvor oko 50 minuta. Solvent se zatim ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije uljasta rezidua. Ulje se zatim rastvori u DCM i solvent se ukloni. Ovaj postupak se ponavlja dok se ne dobije čvrsti amin-hidrohlorid.
Gornji amin-hidrohlorid (46 mg, 0.12 mmol) zajedno sa trifluoropropionskom kiselinom (15 mg, 0.12 mmol), HOBt'H20 (3.6 mg, 0.02 mmol) i trietilaminom (14 mg, 0.14 mmol) rastvori se u 1.6 ml THF plus 1.6 ml DMF. U ovaj rastvor na sobnoj temperaturi doda se EDCI (31 mg, 0.16 mmol). Posle mešanja preko noći( ca.18 h) reakciona smeša se razblaži vodom i EtOAc. Organski sloj se ispere sukcesivno sa 1 N HC1, 5% natrijum-bikarbonatom, polu-slanom vodom (x3) i zatim slanom vodom. Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata, filtrira i evaporiše pod sniženim pritiskom da se dobije rezidua koja se podvrgava hromatografiji na silika-gelu uz eluiranje sa 1-12% MeOH u DCM. Sakupljanjem frakcija koje sadrže proizvod i ukljanjanjem solventa dobija se 36 mg (67%o) jedinjenja iz naslova u vidu penaste čvrste supstance. Čistoća se određuje LCMS (ES MS, M+H nađeno: 467) i proton-NMR (400 MHz, CD3OD: 5 7.555, 7.540, 7.535, 7.520, 7.515, 7.500, 7.393, 7.373, 7.319, 7.302, 7.298, 7.240, 7.222, 7.221, 7.211, 7.188, 7.167, 7.165, 5.116, 5.099, 5.081, 5.064 3.659, 3.268, 3.241, 3.214, 3.187, 1.508, 1.490, 1.483, 1.477, 1.474, 1.470, 1.465, 1.454, 1.444, 1.056, 1.049, 1.036, 1.031, 1.023, 1.007, 0.999, 0.995, 0.982, 0.974.
PRIMER 2
3-fluoro-N-metoksi-4'-{(lR)-l-[({l-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciklopropil}-karbonil)amino]etil}-l,l'-bifenil-2-karboksamid
Rastvor metil 4'-{(lR)-l-[({l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropil}karbonil)-amino]-etil}-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilata (466 mg, 1.0 mmol) u DCM (15 ml) i TFA (15 ml) meša se pod N220 minuta na ambijentalnoj temperaturi, zatim se organski solvent ukloni pod vakuumom. Rezidua se rastvori u MeOH (20 ml), 4 N NaOH (10 ml) i vodi (10 ml). Mešavina se zatim zagreva na refluksu 4 sata i zatim neutrališe sa 6 N HC1. Prečišćavanje se postiže preparativnom HPLC na delta-pack Ciskoloni, 300 A, veličina pora 15 uM sa 0.05% HC1 kiselina-vodeni acetonitril solventskim sistemom uz korišćenje različitih linearnih gradijenata. Frakcije koje sadrže proizvod sa čistoćom od 99% mereno HPLC kombinuju se i liofilizuju dajući 4'-((lR)-l-{[(l-aminociklopropil)-karbonil]amino}etil)-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karbonsku kiselinu u vidu bele čvrste supstance.
U rastvor trifluoropropionske kiseline (128 mg, 1.0 mmol) u DCM (1 ml), dodaju se l-etil-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid-hidrohlorid (229 mg, 1.2 mmol) i l-hidroksi-7-azabenzotriazol (136 mg, 1.0 mmol). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim se doda 4'-((lR)-l-{[(l-aminociklopropil)karbonil]amino}etil)-3-fluoro-l,r-bifenil-2-karbonska kiselina (171 mg, 0.5 mmol) u 1 ml DCM, praćenoN, N-diizopropiletilaminom dok se ne postigne pH=10. Reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi pod N2, 2 sata, koncentruje pod vakuumom i zatim particioniše između vode i etil-acetata. Organski ekstrat se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz ispiranje sa 40% MeOH u CHCI3. Sakupljanje i koncentrovanje odgovarajućih frakcija daje 3-fluoro-4'-{(lR)-l-[({l-[3,3,3-trifluoropropa-noil)amino]ciklopropil}karbonil)amino]etil}-l,l'-bifenil-2-karbonsku kiselinu u vidu belog praška.
U rastvor gornje kiseline (226 mg, 0.50 mmol) u DCM (1 ml), dodaju se l-etil-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid-hidrohlorid (134 mg, 0.70 mmol), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol) i metoksiamin-hidrohlorid (167 mg, 1.0 mmol), praćeno A<r>,iV-diizopropiletilaminom dok se ne postigne pH=10. Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, i particioniše između etil-acetata i vode. Organski ekstrakt se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Prečišćavanje se postiže preparativnom HPLC na delta-pack Ciskoloni, sa 0.05%) HC1 kiselina-vodeni acetonitril solventskim sistemom uz korišćenje različitih linearnih gradijenata. Frakcije koje sadrže proizvod sa čistoćom od 99% mereno HPLC kombinuju se i liofilizuju dajući jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance. Čistoća je određivana pomoću LCMS (ES MS, M+H<+>nađeno: 482) i proton-NMR (400 MHz, DMSO-Jć) 5 1.40 (d, .7=7.1 Hz, 3H), 0.60-0.80 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 3.23 (m, J=l 1.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 5.02 (q, J=8 Hz, IH), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.52 (m, IH), 7.93 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.89 (s, IH).
PRIMER 3
Metil 3-fluoro-4'-{l-metil-l-[({l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropil}karbonil)amino]etil}-1,1 '-bifenil-2-karboksilat
Metil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoat (3.75 g, 14.6 mmol, pripremljenprema J. Org. Chem.59: 2620-2622 (1994)) u 150 ml THF ostavi se da reaguje sa kalijum-trimetilsilanolatom (2.62 g, 20.4 mmol) na ambijentalnoj temperaturi, 60 sati, uz kontinuirano mešanje. Reakcija se zatim razblaži vodom i DCM. pH vodene faze se zatim podesi naca.4, korišćenjem 1 M HC1. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje tri puta sa dodatnim DCM. Organski slojevi se udruže, suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije 3.59 g 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanske kiseline u vidu bele čvrste supstance, koja daje LC/MS i proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
U 82 ml toluena dodaju se gornja kiselina (2.00 g, 8.23 mmol), trietilamin (1.20 ml, 8.64 mmol) i difenilfosforil-azid (1.86 ml, 8.64 mmol). Posle 1 sata refluktovanja ove smeše pod azotom, doda se benzil-alkohol (1.70 ml, 16.5 mmol) i reakciona smeša se ostavi na refluksu preko noći. Solvent se ukloni pod sniženim pritiskom i rezultujuće ulje se razblaži etil-acetatom. Etil-acetatni rastvor se dva puta ispere 5% natrijum-bikarbonatom i jednom slanom vodom. Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata, filtrira i evaporiše pod sniženim pritiskom da se dobije rezidua koja se izlaže silika-gel hromatografiji uz eluiranje sa 0-2% MeOH u DCM. Sakupljanjem frakcija koje sadrže proizvod i uklanjanjem solventa dobija se 2.26 g benzil N-[l-(4-bromofenil)-l-metiletil)karbamata koji daje LC/MS i proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Gornji bromid (1.00 g, 2.87 mmol) doda se u 25 ml DMF, praćeno bis(pinakolato)borom (0.875 g, 3.45 mmol), kalijum-acetatom (0.846 g, 8.62 mmol) i PdCl2(dppf)2,CH2Cl2(.063 g, 0.090 mmol). Ova mešavina se zagreva na 80°C, pod azotom, 3 sata. Posle hlađenja na ambijentalnu temperaturu, dodaju se metil 2-fluoro-6-jodobenzoat (0.965 g, 3.45 mmol), PdCMdppfb'C^Cb (.063 g, 0.090 mmol) i vodeni natrijum-karbonat (7.18 ml, 2 M, 14.4 mmol). Ova mešavina se zagreva na 80°C preko noći. Posle hlađenja na ambijentalnu temperaturu, najveći deo DMF se ukloni pod sniženim pritiskom i bifazna smeša se razblaži etil-acetatom. Pre ekstrakcije sa dve dodatne zapremine etil-acetata, pH vodenog sloja se dovede do neutralnog sa 1 M HC1. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i evaporišu pod sniženim pritiskom dajući reziduu koja se izlaže hromatografiji na silika-gelu uz eluiranje sa 0-2% MeOH u DCM. Sakupljanjem frakcija koje sadrže proizvod i uklanjanjem solventa dobija se 0.25 g metil 4'-(l-{[(benziloksi)karbonil]amino}-l-metiletil)-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilata koji daje LC/MS i proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Metil 4'-( 1 - {[(benziloksi)-karbonil]amino} -1 -metiletil)-3-fluoro-1,1 '-bifenil-2-karboksilat (0.25 g, 0.59 mmol) rastvori se u 6.0 ml anhidrovanog etanola. Zatim se doda Pd/C (90 mg) i atmosfera azota se zameni za vodonikovu. Reakciona smeša se ostavi da se meša 72 sata. Posle filtracije kroz celit, etanol se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije 0.15 grama metil 4'-(l-amino-l-metiletil)-3-fluoro-l,r-bifenil-2-karboksilata koji ima dovoljnu čistoću da se direktno koristi u sledećoj reakciji.
Gore pomenuti amin (80 mg, 0.28 mmol), rastvori se u anhidrovanom DCM (4 ml). U ovaj rastvor koji se meša doda se l-[(rer/-butoksikarbonil)-amino]ciklopropankarbonska kiselina (67 mg, 0.33 mmol), HOBfH20 (8 mg, 0.08 mmol) i na kraju EDCI (69 g, 0.36 mmol). Ova mešavina se ostavi da se meša preko noći. Solvent se zatim ukloni pod sniženim pritiskom i rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa l-3%> gradijentom MeOH u DCM da se dobije 4'-{l-[({l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropil}karbonil)-amino]-l-metiletil}-3-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilat (82 mg), koji daje LC/MS i proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Gornji materijal (82 mg, 0.17 mmol) rastvoren u etil-acetatu (4 ml) ohladi se na 0°C. Ovaj homogeni rastvor se zasiti anhidrovanim hlorovodonikom i ostavi se da stoji 30 minuta. Zatim se suvi azot propušta kroz rastvor oko 30 minuta. Solvent se ukloni pod sniženim pritiskom dajući uljastu reziduu koja se direktno koristi u sledećoj reakciji.
U mešani rastvor gore pomenutog amina (32 mg, 0.09 mmol) u DCM (2 ml) ohlađen na 0°C doda se trietilamin (20 ul, 0.13 mmol) i na kraju trifluorosirćetni anhidrid (20 pl, 0.11 mmol). Posle 10 minuta skloni se ledeno kupatilo i mešanje se nastavi do ukupno 30 minuta. Reakciona smeša se hromatografiše na silika-gelu uz eluciju sa 0.5-2% MeOH u DCM. Sakupljanjem frakcija koje sadrže proizvod i uklanjanjem solventa dobija se 34 mg (85%) jedinjenja iz naslova u vidu penaste čvrste supstance. Čistoća je određivana LCMS (ES MS, M+H<+>, nađeno: 467) i proton-NMR (400 MHz, CD3OD: 8 7.552, 7.537, 7.531, 7.517, 7.512, 7.497, 7.442, 7.425, 7.420, 7.302, 7.297, 7.280, 7.250, 7.231, 7.203, 7.181,7.159,3.644, 1.664, 1.444, 1.432, 1.424, 1.412, 1.080, 1.068, 1.060, 1.048).
PRIMER 4
N-{(lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]etil}-l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropankarboksamid
U rastvor 2-fluoro-6-jodobenzoeve kiseline (15.00 g, 56.39 mmol) u 150 ml CH2CI2sa 0.1 ml DMF doda se oksalil-hlorid (9.30 g, 73.3 mmol) u kapima. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 75 minuta, zatim se koncentrujein vacuo.Rezidua se redisolvuje u 150 ml CH2CI2, rastvor se zasiti tri puta gasovitim amonijakom. Rastvor se koncentrujein vacuoi suši pod vakuumom tokom noći. Rezidua se rastvori u N,N-dimetilacetamid-dimetil-acetalu (24.7 ml, 0.169 mmol) i zagreva na 120°C 5 sati. Tokom reakcije se doda još N,N-dimetilacetamid-dimetil-acetala (25 ml, 0.17 mmol) kako bi se reakcija dovela do kraja. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrujein vacuoi suši pod vakuumom preko noći. U rastvor intermedijara u 57 ml dioksana dodaju se hidroksilamin-hidrohlorid (4.704 g, 67.69 mmol), 5 N NaOH (13.5 ml, 67.7 mmol), i 70% sirćetna kiselina (57 ml). Smeša se meša na 60°C 2 sata, zatim na 90°C 3 sata. Dobijeni rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži etil-acctatom i neutrališe vodenim natrijum-bikarbonatom. Organski ekstakt se ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko natrijum-sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se filtrira kroz silika-gel uz eluiranje sa 10%o etil-acetatom u heksanima dajući 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-3-metil-l,2,4-oksadiazol u vidu narandžasto-žutih kristala koji daju proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i sa masenom jon-(ES+) od 305.06 za M+H<+>.
U rastvor (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (20.20 g, 0.167 mol) u 350 ml CH2CI2dodaju se 4-bromo-2-fluorobenzaldehid (35.53 g, 0.1750 mol), piridinijum-p-toluensulfonat (2.09 g, 8.33 mmol) i magnezijum-sulfat ( 200.6 g, 1.667 mol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 sati. Doda se još magnezijum-sulfata (100.3 g, 0.833 mol), i reakcija se meša 24 sata. Mešavina se filtrira kroz celit, ispere sa CH2CI2i koncentrujein vacuo.Dobijena rezidua se hromatografiše na silika-gel koloni uz eluiranje sa 0-10% etil-acetatom u heksanima da se dobije N-[(lE)-(4-bromo-2-fluorofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid u vidu bele čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i sa masenom jon-(ES+) od 308.09 za M+H<+>(<81>Br).
U rastvor N-[(lE)-(4-bromo-2-fluorofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (32.65 g, 0.1066 mol) u 550 ml CH2C12na -48°C doda se metilmagnezijum-hlorid (3.0 M rastvor u etru, 53.31 ml, 0.1599 mol) u kapima. Reakcija se kvenčuje vodenim amonijum-hloridom i vodeni sloj se ekstrahuje metilen-hloridom. Kombinovani organici se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Dobijena rezidua se hromatografiše na silika-gel koloni uz eluiranje sa 10-50%) etil-acetatom u heksanima da se dobije N-[(1R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamid u vidu bele čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i sa masenom jon-(ES+) od 324.14 za M+H<+>(<8>,Br).
U rastvor N-[(lR)-l-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-2-metilpropan-2-sulfmamida (26.29 g, 81.58 mmol) u 40 ml metanola doda se rastvor HCl/dioksan (4M, 40.8 ml, 0.163 mol). Reakciona smeša se koncentrujein vacuo,i doda se etar. Sakupi se bela čvrsta supstanca, ispere hladnim etrom, i suši pod vakuumom dajući (lR)-l-(4-bromo-2-fluorofenil)etan-aminijum-hlorid koji daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
U rastvor gornjeg (lR)-l-(4-bromo-2-fluorofenil)-etan-aminijum-hlorida (14.24 g, 55.95 mmol) u 300 ml CH2C12na 0°C doda se di-tert-butil-dikarbonat (17.98 g, 82.40 mmol) i trietilamin (8.256 g, 81.58 mmol). Rastvor se ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2SC>4, filtrira i koncentruje pod vakuumom dajući sirovi (lR)-l-(4-bromo-2-fluorofenil)etan-aminijum-hlorid u vidu bele čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Mešavina (lR)-l-(4-bromo-2-fluorofenil)etanaminijum-hlorida (26.42 g, 83.03 mmol), bis(pinakolato)dibora (31.63 g, 0.1246 mol), kalijum acetata (24.45 g, 0.2491 mol), i [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]-paladijum(lI)dihlorida (0.265 g, 0.362 mmol) u 80 ml DMSO zagreva se na 90°C pod N2 3 sata. Mešavina se zatim ohladi na sobnu temperaturu i particioniše između etil-acetata i vode. Organski ekstrakt se ispere vodom i slanom vodom,suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 0-10% etil-acetatom u heksanima da se dobije tert-butil (1R)-l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etilkarbonat u vidu bež čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Mešavina 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-3-metil-l,2,4-oksadiazola (1.50 g, 4.93 mmol), tert-butil (lR)-l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etilkarbonata (1.80 g, 4.93 mmol), kalijum-karbonata (1.70 g, 12.3 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.060 g, 0.20 mmol), i paladijum acetata (0.011 g, 0.05 mmol) u 25 ml THF i 4 ml vode zagreva se u plombiranom flakonu na 100°C tokom noći. Mešavina se ohladi i koncentrujein vacuo.Dobijena rezidua se rastvori u etil-acetatu, ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 0-10% etil-acetatom i heksanom dajući tert-butil (lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-etilakarbamat u vidu žutog ulja koje daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom. Proizvod se rastvori u etil-acetatu i saturiše gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi 3 puta azeotropiše sa toluenom da se dobije (lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]-etanamini-jum-hlorid.
Rastvor (lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-etanaminijum-hlorida (0.500 g, 1.42 mmol), Boe- 1-aminociklopropan-l -karbonske kiseline (0.300 g, 1.49 mmol), l-etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid-hidrohlorida (0.545 g, 2.84 mmol), l-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.010 g, 0.15 mmol) i trietilamina (0.863 g, 8.53 mmol) u 10 ml CH2C12meša se na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor se ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu, uz eluiranje sa 10-40% etil acetatom u heksanima da se dobije tert-butil l-[({(lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etil}amino)karbonil]ciklopropilkarbamat u vidu bele čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom. Proizvod se rastvori u etil-acetatu i zasiti gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi 3 puta azeotropiše sa toluenom dajući 1-[({(lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etil}amino)karbonil]-ciklopropanaminijum-hlorid koji daje masenu jon-(ES+) od 399.21 za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.290 g, 0.667 mmol) u 5 ml CH2C12na 0°C doda se trietilamin (0.135 g, 1.33 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (0.14 g, 0.67 mmol). Rastvor se razblaži dodavanjem CH2C12i ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2SC>4, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu, uz eluiranje sa 10-40% etil-acetatom u heksanima dajući jedinjenje iz naslova koje ima proton-NMR spektre konzistentne sa teroijom i masenu jon-(ES+) od 495.22 za M+H<+>: 'H NMR (300 MHz, MeOH-^) 8 9.71 (s, IH), 8.29 (d, .7=8.3 Hz, IH), 7.77-7.70 (m, IH), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.95 (s, IH), 6.93-6.91 (m, IH), 5.32-5.22 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 5H), 1.15-1.01 (m, 2H).
PRIMER 5
Metil 3-hloro-3'-fluoro-4'-{(lR)-l-[({l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropil}-karbonil)amino]etil}-l,l'-bifenil-2-karboksilat
U rastvor n-BuLi (2.5 M u heksanima, 41.8 ml, 0.104 mol) u 400 ml THF na -78°C doda se 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (14.76 g, 0,1045 mol) u kapima, praćeno 3-bromohlorobenzenom (20.00 g, 0.1045 mol) u kapima. Smeša se meša na -78°C 2 h, zatim kvenčuje suvim ledom i zagreva do sobne temperature. Rastvor se koncentrujein vacuoi dobijena rezidua se ratsvori u vodi i ispere etrom. U vodenu frakciju se doda 1 N HC1 do pH=2, i proizvod se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organici se suše preko NaiSO/t, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije 2-bromo-6-hlorobenzoeva kiselina koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
U rastvor 2-bromo-6-hlorobenzoeve kiseline (17.7 g, 75.2 mmol) u metanolu (200 ml) na 0°C doda se (trimetilsili)diazometan (2 M u heksanima, 100 ml, 0.200 mol). Rastvor se meša na 0°C 1.5 sat, zatim zagreje na sobnu temperaturu i ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko NaoSC^, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 0-5% etil-acetatom u heksanima da se dobije metil 2-bromo-6-hlorobenzoat u vidu bledo-žutog ulja koje daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom.
Mešavina metil 2-bromo-6-hlorobenzoata (2.25 g, 9.03 mmol), tert-butil (lR)-l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)fenil]-etilakrbonata (vidi Primer 11, 3.00 g, 8.21 mmol), kalijum-karbonata (2.84 g, 20.5 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.10 g, 0.33 mmol) i paladijum-acetata (0.018 g, 0.08 mmol) u 40 ml THF i 4 ml vode zagreva se u plombiranom flakonu na 100°C 4 h. Mešavina se ohladi i koncentrujein vacuo.Dobijena rezidua se rastvori u etil-acetatu, ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2SC>4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 0-10%o etil-acetatom i heksanom da se dobije metil 4'-{(lR)-l-[tert-butoksikarbonil)amino]etil}-3-hloro-3'-fluoro-l,l'-bifenil-2-karboksilat koji daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom. Proizvod se rastvori u etil-acetatu i zasiti gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi azeotropiše 3x sa toluenom da se dobije (lR)-l-[3'-hloro-3-lfuoro-2'-(metoksikarbonil)-l,r-bifenil-4-il]etanaminijum-hlorid.
Rastvor gornjeg jedinjenja (1.00 g, 2.91 mmol), boc-l-amino-ciklopropan-1-karbonske kiseline (0.614 g, 3.05 mmol), l-etil-(3-dimetilamino-propil)karbodiimid-hidrohlorida (1.11 g, 5.81 mmol), l-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.010 g, 0.15 mmol) i trietilamina (1.76 g, 17.4 mmol) u 20 ml CH2C12meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor se ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika gelu uz eluiranje sa 10-40% etil-acetatom u heksanima da se dobije metil 4'-{(lR)-l-[({l-[(tert-butoksikarbonil)-amino]ciklopropil}karbonil)-amino]etil}-3-hloro-3'fluoro-l,r-bifenil-2-karboksilat u vidu bele čvrste supstance koja daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom. Proizvod se rastvori u etil-acetatu i zasiti gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi azeotropiše tri puta sa toluenom da se dobije l-[({(lR)-l-[3'-hloro-3-fluoro-2'-(metoksikarbonil)-l,r-bifenil-4-il]etil}amino)karbonil]ciklopropanaminijum-hlorid koji daje masenu jon-(ES+) od 391.21 zaM+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.300 g, 0.702 mmol) u 5 ml CH2C12na 0°C doda se trietilamin (0.142 g, 1.40 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (0.147 g, 0.70 mmol). Rastvor se razblaži dodavanjem CH2C12i ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Rezidua se podvrgne hromatografiji na silika-gelu uz eluiranje sa 10-40% etila-acetatom u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova koje daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i masenu jon-(ES+) od 487.22 za M+H+:<]>H NMR (300 MHz,MeOH- d4)57.51-7.33 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.31 (q, J=7.1 Hz, IH), 3.69 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 5H), 1.27-1.03 (m, 2H).
PRIMER 6
N-{(lR)-l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]etil}-l-[(trifluoroacctil)amino]ciklopropankarboksamid
Rastvor 2-fluoro-6-jodobenzonitrila (17.82 g, 72.15 mmol) i azidotrimetilkalaja (15.00 g, 72.88 mmol) u 15'0 ml toluena zagreva se na 125°C, 72 h. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i particioniše između etil-acetata i 0.5 N HC1. Organski ekstrakt se ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije 5-(2-fluoro-6-jodo-fenil)-lH-tetrazol koji daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i masenu jon-(ES+) od 291.01 za M+H<+>.
Mešavina 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-lH-tetrazola (23.48 g, 80.97 mmol), kalijum-karbonata (16.79 g, 0.121 mol) i jodometana (16.09 g, 0.113 mol) u 25 ml DMF meša se na sobnoj temperaturi 3 sata. Mešavina se particioniše između etil-acetata i vode, organski ekstrakt se ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2SC>4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 0-10% etil-acetatom u heksanima da se dobije 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-2-metil-2H-tetrazol koji daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i masenu jon-(ES+) od 305.06 za M+H<+>.
U rastvor 2-fluoro-4-bromo-benzaldehida (20.0 g, 98.5 mmol)u 500 ml THF na 0°C dodaju se polako rastvor metillitijuma (1.4 M u Et20, 70.3 ml). Posle jednog sata reakcija se pažljivo kvenčuje saturisanim vodenim amonijum-hloridom, ekstrahuje dietil-etrom, ispere saturisanim NaCl, suši preko MgSC^, i koncentruje. U rastvor sirovog alkohola u 200 ml CH2C12i TEA (14.0 ml, 100 mmol) na 0°C dodaju se metansulfonilhlorid (7.42 ml, 95.9 mmol) tokom perioda od pet minuta. Posle reakcionog perioda tokom noći, reakcija se ekstrahuje sa CH2CI2, ispere sa NaHC03, saturisanim NaCl, suši preko MgSCU, i koncentruje. Rastvor sirovog mezilata u 50 ml DMF tretira se natrijum-azidom (12.5 g, 191 mmol) preko noći. Reakcija se ekstrahuje sa EtOAc, ispere sa NaHC03, saturisanim NaCl, suši preko MgS04, i koncentruje. U rastvor sirovog azida u 100 ml THF dodaju se trietilfosfin (IM u THF, 90.1 ml) tokom perioda od 30 minuta. Posle jednog sata, doda se 100 ml 1 N HC1 i mešavina se zagreva preko noći. Mešavina se ohladi i ispere sa Et20. Vodeni sloj se bazifikuje dodavanjem kalijum-karbonata, ekstrahuje sa Et20, suši preko MgS04, i koncentruje. Rastvor sirovog amina (9.0 g, 41.2 mmol) u 50 ml CH2CI2tretira se Boc-anhidridom (9.00 g, 41.2 mmol). Posle jednog sata mešavina se koncentruje. U rastvor sirovog karbamata u 40 ml DMSO doda se kalijum-acetat (12.1 g, 123.1 mmol), bis(pinakolato)dibor (11.5 g, 45.4 mmol), i dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]-paladijum(II)dihlorometanski adukt (1.4 g, 1.8 mmol). Dobijena smeša se zagreva na 80°C, 16h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se particioniše između vode i EtOAc. Organski ekstrakt se ispere slanom vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 20%> etil-acetatom u heksanima da se dobije tert-butil l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)fenil]etilkarbamat u vidu lepljive čvrste supstance koja daje proton-NMR konzistentne sa teorijom.
Mešavina 5-(2-fluoro-6-jodofeniI)-2-metil-2H-tetrazola (1.49 g, 4.89 mmol), tert-butil l-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)-fenil]etilkarbamata (1.70 g, 4.65 mmol), kalijum-karbonata (1.61 g, 11.6 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.057 g, 0.19 mmol), i paladijum-acetata (0.010 g, 0.05 mmol) u 20 ml THF i 4 ml vode zagreva se u plombiranom flakonu na 100°C preko noći. Mešavina se zatim ohladi i koncentrujein vacuo.Dobijena rezidua se rastvori u etil-acetatu, ispere vodom i slanom vodom, suši preko Na2SC>4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Rezidua se hromatografiše na silika gelu sa 0-20% etil-acetatom i heksanom da se dobije tert-butil l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etilkarbamat u vidu žutog ulja koje daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom. Proizvod se rastvori u etil-acetatu i saturiše gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi azeotropiše 3x sa toluenom da se dobije l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etanaminijum-hlorid.
Rastvor l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]etanaminijum-hlorida (0.670 g, 1.89 mmol), Boe- 1-aminociklopropan-l -karbonske kiseline (0.419 g, 2.08 mmol), l-etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid-karbonske kiseline (0.726 g, 3.79 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.010 g, 0.15 mmol), i trietilamina (1.15 g, 11.4 mmol) u 10 ml CH2CI2meša se na sobnoj temperaturi 48 sati. Ratvor se ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu, uz eluiranje sa 10-50%) etil-acetatom u heksanima da se dobije tert-butil l-[({l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etil}-amino)karbonil]ciklopropilkarbamat koji daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i masenu jon-(ES+) od 499.7 za M+H<+.>Na ovoj tački enantiomeri se razdvajaju na Chiralcel OD koloni, 10%> izopropanol/heksan (sa 0.1%) TFA). R enantiomer se prvi eluira i koristi se za ostatak sinteze.
Gornji proizvod se rastvori u etil-acetatu i saturiše gasovitim HC1. Rastvor se koncentrujein vacuoi azeotropiše 3x sa toluenom da se dobije (1R) l-[({l-[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etil}amino)karbonil]ciklopropanaminijum-hlorid koji daje masenu jon-(ES+) od 399.6 za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.105 g, 0.241 mmol) u 2 ml CH2CI2na 0°C doda se trietilamin (0.049 g, 0.48 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (0.051 g, 0.24 mmol). Rastvor se razblaži sa još CH2C12i ispere vodenim natrijum-bikarbonatom i slanom vodom, suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje. Rezidua se hromatografiše na silika-gelu uz eluiranje sa 10-40% etil-acetatom u heksanima da se dobije jedinjenje iz naslova koje daje proton-NMR spektre konzistentne sa teorijom i masenu jon-(ES+) od 495.32 za M+H+: 'H NMR (300 MHz, MeOH-^) 5 7.68-7.61 (m, IH), 7.34-7.21 (m, 3H), 6,89-6.83 (m. 2H), 5.23 (d, .7=7.1 Hz, IH), 4.86 (s, 3H), 1.49 (d, 7=3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, 7=7.1 Hz, 3H), 1.18-1.01 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 2 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 3 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 4 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 5 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 2
Sledeća jedinjenja u Tabeli 6 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 7 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 8 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 9 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 3, uz korišćenje komercijalno dostupne l-[(tert-butoksikarboniI)-aminojciklobutankarbonske kiseline umesto l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropan-karbonske kiseline.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 10 pripremljena su postupcima koji su analogi opisanima u Primeru 1, uz korišćenje komercijalno dostupne l-[(tert-butoksikarbonil)-amino]ciklobutankarbonske kiseline umesto l-[(tert-butoksikarbonil)amino]ciklopropan-karbonske kiseline.

Claims (9)

1. Jedinjenje koje ima formulu 1(3) i njegove farmaceutski prihvatljive soli: naznačeni time,što je m 0 ili 1, R<6a>je 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, C02R<a>ili C(0)NHOR<a>gde je R<a>C,_4alkil; R6b je vodonik, fluor ili hlor; R3b je C,.4alkil; R<5>je odabrano iz grupe koja sadrži Cj.4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena ili cijano grupom, C3.6cikloalkil, izoksazolil, pirimidinil i piridinil (i N-oksid ovoga) po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom ili trifluorometilom; i R7a je vodonik ili fluor.
2. Jedinjenje iz Zahteva 1,naznačeno time,što je odabrano između:
3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koja sadrži: metil 3-fluoro-4'-{(lR)-l-[({l-[3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciklopropil}karbonil)-amino]etil}-l,l'-bifeniI-2-karboksilat, 3-fluoro-N-metoksi-4'-{(lR)-l-[({ l-[3,3,3-trifluoropropanoil)amino]ciklopropil}karbonil)-aminojetil}-1,1 '-bifenil-2-karboksamid, metil 3-fluoro-4'-{l-metil-l-[({l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropil}karbonil)-aminojetil}-1,1 '-bifenil-2-karboksilat, N-{(lR)-l-[3,3'-dif1uoro-2'-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]etil}-l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropankarboksamid, metil 3-hloro-3'-fluoro-4'-{(lR)-l-[({ l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropil}karbonil)-aminojetil}-1,1 '-bifenil-24carboksilat, i N-{( 1R)-1 -[3,3'-difluoro-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-il]etil}-1 - [(trifluoroacetil)amino]ciklopropankarboksamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje, naznačeno time, stoje metil 3-hloro-3'-fluoro-4'-{(lR)-l-[({l-[(trifluoroacetil)amino]ciklopropil}karbonil)amino]etil}-l,r-bifenil-2-karboksilat
5. Farmaceutska smeša, naznačena time, što uključuje terapijski efikasnu količinu jedinjenja iz Zahteva 1 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
6. Upotreba jedinjenja iz Zahteva 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,naznačena time,što se upotrebljava za izradu leka za lečenje ili prevenciju bola i zapaljenja.
7. Upotreba jedinjenja iz Zahteva 4,naznačena time,što se upotrebljava za izradu leka za lečenje i prevenciju bola i zapaljenja.
8. Upotreba iz Zahteva 6,naznačena time,što je pomenuti bol postherpetička neuralgija, osteoartritični bol, post- ili perioperativni bol ili zubni bol.
9. Upotreba iz Zahteva 7,naznačena time,što je pomenuti bol postherpetička neuralgija, osteoartritični bol, post- ili perioperativni bol ili zubni bol.
YUP-654/04A 2002-02-08 2003-02-04 Derivati n-bifenilmetil- aminocikloalkan-karboksamida sa supstituentom na metilu korisni kao antagonisti bradikinina RS65404A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35506202P 2002-02-08 2002-02-08
US41017202P 2002-09-12 2002-09-12
PCT/US2003/003338 WO2003066577A1 (en) 2002-02-08 2003-02-04 N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65404A true RS65404A (sr) 2007-02-05

Family

ID=27737481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-654/04A RS65404A (sr) 2002-02-08 2003-02-04 Derivati n-bifenilmetil- aminocikloalkan-karboksamida sa supstituentom na metilu korisni kao antagonisti bradikinina

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6919343B2 (sr)
EP (1) EP1501787B1 (sr)
JP (1) JP4098249B2 (sr)
KR (1) KR20040083440A (sr)
CN (1) CN1328247C (sr)
AR (1) AR038377A1 (sr)
AT (1) ATE309202T1 (sr)
AU (1) AU2003216169B2 (sr)
BR (1) BR0307508A (sr)
CA (1) CA2474373C (sr)
DE (1) DE60302240T2 (sr)
DK (1) DK1501787T3 (sr)
EA (1) EA007297B1 (sr)
EC (1) ECSP045217A (sr)
ES (1) ES2250899T3 (sr)
HR (1) HRP20040677A2 (sr)
IS (1) IS7372A (sr)
JO (1) JO2356B1 (sr)
MA (1) MA27108A1 (sr)
MX (1) MXPA04007660A (sr)
NO (1) NO20043739L (sr)
NZ (1) NZ534062A (sr)
PE (1) PE20030986A1 (sr)
PL (1) PL371664A1 (sr)
RS (1) RS65404A (sr)
TW (1) TWI259079B (sr)
WO (1) WO2003066577A1 (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
AU2003217728B2 (en) * 2002-02-08 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-Biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
AU2003299757A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
AU2004265300A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted N-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
JP4585522B2 (ja) * 2003-12-22 2010-11-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド
ATE423114T1 (de) * 2004-03-02 2009-03-15 Merck & Co Inc Aminocyclopropancarbonsäureamidderivate als bradykininantagonisten
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
WO2006020291A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
DE102004060542A1 (de) * 2004-12-16 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxybiphenyl-Carbonsäuren und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CN102861019B (zh) 2004-12-24 2016-05-25 诺华股份有限公司 治疗或预防神经性疼痛的药物
US20070178141A1 (en) * 2005-09-07 2007-08-02 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
EP2952185A1 (en) * 2006-03-20 2015-12-09 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis of inflammatory pain
US8945505B2 (en) * 2007-02-02 2015-02-03 Panaphix, Inc. Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
JP5238812B2 (ja) * 2007-08-29 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト
WO2009132453A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2010097374A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
WO2010097373A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten
MY153941A (en) * 2009-02-26 2015-04-15 Boehringer Ingelheim Int Compounds as bradykinin b1 antagonists
US10457810B2 (en) 2009-08-24 2019-10-29 Board Of Trustees Of Michigan State University Densified biomass products containing pretreated biomass fibers
SI2539323T1 (sl) * 2010-02-23 2015-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spojine kot antagonisti bradikinina B1
BR112012026710B8 (pt) 2010-04-19 2020-06-23 Univ Michigan State método para produzir um produto extraído a partir de biomassa lignocelulósica e método para produzir um produto digerido a partir de biomassa lignocelulósica
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
CA3080971A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
TWI832295B (zh) 2018-10-11 2024-02-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
DK0655461T3 (da) 1993-11-16 2000-10-02 Novartis Ag Cykliske aminosyrederivater med ACE- og NEP-inhiberende aktivitet
WO1997011717A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Novartis Ag Treatment of chronic progressive renal failure
US6433185B1 (en) * 1996-01-11 2002-08-13 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl) amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
DE69923676T2 (de) 1998-04-23 2006-01-12 Novartis Ag Bestimmte heteroaryl substituierte thiol inhibitoren von endothelin wechselnden enzymen
IL138246A0 (en) 1998-04-23 2001-10-31 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US20020052370A1 (en) 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
AU2003217728B2 (en) 2002-02-08 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-Biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04007660A (es) 2004-11-10
BR0307508A (pt) 2004-12-07
US20030220375A1 (en) 2003-11-27
US20050084463A1 (en) 2005-04-21
CN1328247C (zh) 2007-07-25
JP4098249B2 (ja) 2008-06-11
JP2005517006A (ja) 2005-06-09
AU2003216169B2 (en) 2008-12-04
TWI259079B (en) 2006-08-01
DE60302240T2 (de) 2006-07-13
TW200302718A (en) 2003-08-16
AR038377A1 (es) 2005-01-12
EA200401054A1 (ru) 2005-02-24
EP1501787A1 (en) 2005-02-02
IS7372A (is) 2004-07-26
ES2250899T3 (es) 2006-04-16
NZ534062A (en) 2006-06-30
DK1501787T3 (da) 2006-03-20
HRP20040677A2 (en) 2005-06-30
CA2474373C (en) 2009-05-26
CN1630633A (zh) 2005-06-22
ECSP045217A (es) 2004-09-28
EA007297B1 (ru) 2006-08-25
ATE309202T1 (de) 2005-11-15
PL371664A1 (en) 2005-06-27
CA2474373A1 (en) 2003-08-14
US6919343B2 (en) 2005-07-19
AU2003216169A1 (en) 2003-09-02
EP1501787B1 (en) 2005-11-09
DE60302240D1 (de) 2005-12-15
JO2356B1 (en) 2006-12-12
PE20030986A1 (es) 2003-11-19
KR20040083440A (ko) 2004-10-01
MA27108A1 (fr) 2004-12-20
NO20043739L (no) 2004-10-29
WO2003066577A1 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4098249B2 (ja) ブラジキニン拮抗薬として有用なメチル上に置換基を有するｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
JP4069074B2 (ja) Ｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
AU2003265674B2 (en) N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US7332499B2 (en) Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
ZA200405697B (en) N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substituent on the methyl useful as bradykininantagonists