ES2251047T3

ES2251047T3 - Procedimiento de preparacion estereoespecifica en la posicion c-22 de los 16,17 -acetales del pregnano.

Info

Publication number: ES2251047T3
Application number: ES98107888T
Authority: ES
Inventors: Filippo La Loggia; Paolo Petacchi
Original assignee: Farmabios SpA
Current assignee: Farmabios SpA
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2018-04-28
Also published as: IT1291288B1; EP0875516A2; ATE306493T1; EP0875516A3; ITMI971011A1; US6169178B1; ITMI971011A0; EP0875516B1; DE69831829D1

Abstract

SE DESCRIBE AQUI UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN ACETAL DE FORMULA (I) EN LA CUAL R 1 ES UN ALQUILO, R SUB,2 ES H O UN ACILO, X ES BE - OH E Y ES H, QUE CONSISTE EN LA ACETALIZACION CON CONTROL DE LA DISTRIBUCION EPIMERICA EN LA POSICION C-22, PARA EL TRATAMIENTO CON R 1 CHO EN HBR O HI ACUOSO DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II) EN LA CUAL R 2 TIENE EL SIGNIFICADO INDICADO ANTES, R 3 Y R 4 SON AMBOS H, O, COGIDOS JUNTOS, SON - C(R 5 )(R 6 ) -, EN DONDE R 5 Y R 6 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES UNO DEL OTRO, SON GRUPOS ALQUILO, Y X E Y SE ELIGEN DE ENTRE LOS SIGUIENTES: A) X E Y, COGIDOS JUNTOS, SON UN ENLACE ADICIONAL ENTRE C-9 Y C11; B) ES BE - OH, E Y ES H O UN AL - HALO GENO; C) X ES BE - OR 7 EN DONDE R 7 ES UN ACILO E Y ES H O UN AL - HALOGENO; Y D) X E Y, COGIDOS JUNTOS, SON O -.

Description

Procedimiento de preparación estereoespecífica en la posición C-22 de los 16,17-acetales del pregnano.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de los acetales 16,17 de los derivados del pregnano, en particular de la budesónida [16,17-butilidenbis(oxi)-11,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona], un glucocorticoide con actividad antinflamatoria.

La budesónida y otros glucocorticoides relacionados estructuralmente se describieron por primera vez en la solicitud de patente GB 1.429.922 y en las patentes de la misma familia a nombre de Bofors. Debido a la presencia del átomo de carbono acetálico C-22, la budesónida y sus análogos estructurales existen en forma de epímeros en la posición C-22. El epímero C-22 R, al que a veces también se denomina epímero B, es en el caso de la budesónida, y más en general en el caso de sus análogos estructurales, el más activo desde el punto de vista farmacológico.

La presente invención contempla, en particular, un procedimiento para la preparación de la budesónida y de los 16,17-acetales de los derivados del pregnano estructuralmente relacionados con la misma, comprendiendo el tratamiento con aldehídos 16,17-dioles, o de 16,17-cetales o acetales cíclicos, en presencia de ácido bromhídrico o de ácido yodhídrico acuosos, utilizado como catalizadores y disolventes en la reacción.

Inesperadamente, cuando se trabaja con HBr o HI acuosos, resulta posible controlar la proporción epimérica deseada en la posición C-22, obteniendo elevados rendimientos tanto de mezclas enriquecidas con el epímero R como mezclas que contienen los epímeros R y S en cantidades aproximadamente iguales.

Problema técnico

Desde el punto de vista de la actividad farmacológica, resulta de vital importancia poseer procedimientos aptos para la preparación de la budesónida y de los glucocorticoides con actividad antinflamatoria estructuralmente relacionados con la misma, que sobretodo conduce a la producción del epímero R, que es farmacológicamente el más acti-
vo.

Sin embargo, desde un punto de vista práctico, resulta útil disponer de procedimientos de síntesis aptos que permitan controlar la proporción epimérica tal como se desee, de modo que sea posible sintetizar incluso mezclas con proporciones epiméricas comprendidas entre 64/40 y 50/50 en una gran producción y utilizando métodos industriales. En el caso de la budesónida, de hecho, dichas mezclas son de interés considerable desde el punto de vista comercial, teniendo en cuenta que son las únicas que, en diversos países, han obtenido el registro sanitario siendo éste todavía válido.

Antecedentes

La solicitud de patente GB 1.429.922 describe la síntesis de budesónida y sus análogos estructurales mediante el tratamiento de los correspondientes dioles 16\alpha,17\alpha de las 11\beta,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-dionas con aldehídos, en dioxano, en presencia de ácido perclórico. Dicho método produce mezclas de los epímeros en la posición C-22, la separación de los cuales resulta difícil y únicamente puede obtenerse utilizando técnicas poco prácticas desde el punto de vista industrial, tales como la cromatografía de exclusión molecular, descrita en la USP 3.928.326.

La cetalización en el dioxano y el ácido perclórico no permite controlar la proporción entre los epímeros R y S, variando dicha proporción muy poco incluso si se cambia la temperatura de la reacción, y además dependiendo del substrato utilizado. De hecho, tal como se ilustra en los datos comparativos que el solicitante presenta más adelante en el presente documento, a fin de obtener mezclas de los epímeros 22R y 22S en aproximadamente cantidades iguales, resulta necesaria la presencia en los núcleos de pregnano de un grupo hidroxilo libre tanto en la posición 11\beta como en la posición 21. En ausencia de uno solo de dichos grupos hidroxilo libres, se obtienen mezclas de los acetales epiméricos en las que predomina el diastereoisómero S, que es menos activo farmacológicamente.

El documento WO 91/04984 describe la preparación de budesónida como mezcla de los epímeros 22R : epímeros 22S en una proporción de aproximadamente 1:1 mediante el tratamiento de la 16-\alpha-hidroxiprednisolona con butiraldehído, en acetonitrilo, en presencia del ácido para-toluensulfónico.

El documento EP-A-164636 describe la preparación de budesónida y de los acetales 16,17 de pregnano estructuralmente relacionados en la forma de mezclas en las que predomina el epímero R, mediante la transcetalización con butiraldehído en HF acuoso de los correspondientes 16-\alpha, 17\alpha acetónidos (o 16,17-dioles) de la 16-\alpha-hidroxiprednisolona. La utilización de HF, que es notablemente corrosivo, presenta el inconveniente de que requiere un equipo especial, con el consiguiente aumento de costes en la producción industrial, y además no es apto para obtener mezclas de los epímeros 22R y 22S en cantidades aproximadamente iguales, del mismo modo que no permite obtener al mismo tiempo la conversión completa en los acetales deseados, parándose en la proporción R/S deseada. De hecho, tal como se demuestra en los Ejemplos 1 y 3 del documento EP-A-164.636, cuando se trabaja con HF acuoso, resulta posible obtener los epímero 22R y 22S en cantidades aproximadamente iguales únicamente a temperaturas extremadamente baja (de aproximadamente -78ºC), lo que es prácticamente imposible obtener en sistemas industriales. Además, a dichas temperaturas, incluso después de períodos de reacción prolongadas, se encuentran cantidades elevadas (aproximadamente un 40%) del producto inicial sin reaccionar. La conversión del 16,17-acetónido sin reaccionar en el acetal deseado demanda el uso de temperaturas superiores (aproximadamente entre -10ºC y 0ºC), temperaturas a las que, sin embargo, se aíslan mezclas que se encuentran notablemente enriquecidas en el epímero R (aproximadamente un 90%), sin que sea posible obtener mezclas 22R/22S en proporciones de 60/40 a 50/50. Unos problemas similares se encuentran cuando se trabaja con HCl acuoso, caso en el que además el producto de la reacción se obtiene en una forma menos pura.

El documento EP-A-262.108 describe un método para controlar la distribución epimérica de 11\beta-OH 16,17-acetales de derivados de pregnano haciendo reaccionar los correspondientes 16,17-dioles o 16,17-acetónidos con compuestos carbonilo en presencia de catalizadores ácidos, preferentemente el ácido perclórico, en un disolvente de hidrocarburos o de hidrocarburos halogenados, tales como el cloroformo o el cloruro de metileno (disolventes un tanto tóxicos, cuyo uso es preferible evitar o como mínimo limitar), posiblemente en presencia de dimetilformamida o de sulfóxido de dimetilo como reguladores de la distribución epimérica (dichos disolventes posteriores resultan difíciles de eliminar del producto final debido a su elevado punto de ebullición).

El documento EP-A-262.108 describe además un método para obtener de un modo predominante el epímero 22R mediante el tratamiento de los 16,17-dioles o acetónidos con aldehídos en un disolvente de hidrocarburos en presencia de ácido perclórico y de cantidades elevadas (aproximadamente 20 veces en peso en relación con el substrato orgánico) de material granular (por ejemplo arena o material de cerámica) en una forma finamente subdividida.

En cualquier caso, la formación de acetales según el documento EP-A-262.108 siempre se realiza en un disolvente orgánico.

Los métodos para la preparación de la budesónida y sus análogos estructurales citados anteriormente se basan en la acetalización de los 16,17-dioles o la transcetalización de un grupo hidroxilo libre en la posición 11\beta.

El documento EP-A-508.900 describe la preparación de la budesónida mediante la transcetalización con butiraldehído del derivado 11-\beta-formiloxi o 9-halo-11\beta-formiloxi del 21-acetoxi-16-\alpha,17-\alpha- dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17-acetónidos en disolvente halogenado, en presencia de ácido perclórico, y a continuación la solvolisis alcalina del grupo formilo. El epímero R se obtiene de un modo predominante.

La patente GB 1.469.575 describe la preparación de acetales o cetales de derivados del 16,17 dihidroxipregnano mediante el tratamiento con aldehídos o cetonas de los correspondientes 9\beta-11\beta-epóxidos en haluros de hidrógeno, en particular en HF o HCl acuosos, para producir los correspondientes 9-halo,11-hidroxi 16,17 acetales. Dicho documento no proporciona ningún conocimiento en relación con el control epimérico en la posición C-22 de la budesónida o de los acetales relacionados estructuralmente con la misma.

Hay por lo tanto la necesidad de encontrar nuevos procedimientos que permitan un control de la proporción entre los epímeros 22R y 22S de la budesónida y sus análogos estructurales, superando de este modo los inconvenientes de los métodos conocidos.

Sumario

Actualmente el solicitante ha descubierto sorprendentemente que resulta posible controlar como se desee la proporción entre los epímeros 22R y 22S de budesónida y sus análogos estructurales realizando la reacción de acetalización en un haluro de hidrógeno acuoso seleccionado de entre el HBr y el HI, utilizados como catalizadores de la reacción y disolventes al mismo tiempo, obteniendo de este modo altos rendimientos y una elevada pureza química de los acetales de Fórmula (I) a los que nos referiremos más adelante, en la proporciones epimérica 22R/22S deseada.

De un modo totalmente inesperado, el presente procedimiento permite el control de dicha distribución epimérica independientemente del tipo de substrato que se somete a la acetalización y, en particular, sin tener en cuenta la presencia de grupos -OH libres o protegidos en las posiciones 11\beta- y/o 21, que, tal como se ha visto anteriormente, tienen una importancia considerable para controlar la distribución epimérica según los procedimientos anteceden-
tes.

En particular, la acetalización o la transcetalización (a la que también se hace referencia como transacetalización) según la etapa a) del presente procedimiento permite de un modo totalmente inesperado el control de la proporción entre los epímeros R y los epímeros S en la posición C-22 en un amplio grupo de substratos, sin tener en cuenta su estructura, incluso en los derivados del pregnano que presentan un doble enlace o un grupo funcional epóxido entre las posiciones C-9 y C-11, que, según los conocimientos del solicitante, nunca han sido utilizados como substratos de acetalización en la preparación de la budesónida y de sus análogos, y que se utilizan ventajosamente gracias a su estabilidad química y disponibilidad comercial a unos costes ajustados.

\newpage

La presente invención se refiere en particular a un procedimiento de preparación, con control de la distribución epimérica en la posición C-22, de los acetales de fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

1

en la que R_{1} es un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono;

R_{2} es H, o un grupo acilo -CO-Z_{1}, en el que Z_{1} es H o un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono;

X es \beta-OH; y

Y es H,

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

a) acetalización con control de la distribución epimérica en la posición C-22 partiendo de un compuesto de fórmula (II)

2

teniendo R_{2} el significado visto anteriormente;

R_{3} y R_{4} pueden ser ambos H, o R_{3} y R_{4}, en conjunto, pueden ser:

i) -C(R_{5})(R_{6})-, pudiendo ser R_{5} y R_{6} iguales o distintos entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados que presentan entre 1 y 12 átomos de carbono; o R_{3} y R_{4}, en conjunto, pueden ser:

ii) -CH(R_{1})-, siendo R_{1} un grupo alquilo como se ha definido anteriormente;

X e Y pueden tener uno de los significados A), B), C) o D), tal como se especifica a continuación:

A) X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11;

B) X es \beta-OH e Y se escoge de entre H y un \alpha-halógeno;

C) X es \beta-OR_{7} e Y se escoge de entre H y un \alpha-halógeno; siendo R_{7} un grupo acilo -CO-Z_{2}, siendo Z_{2} H o un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono; o

D) X e Y, en conjunto, son un grupo -O-;

tratándose dicho compuesto de fórmula (II) con un aldehído de fórmula R_{1}CHO, teniendo R_{1} el significado visto anteriormente, en presencia de un haluro de hidrógeno acuoso seleccionado de entre HBr y HI, y:

- cuando el compuesto de fórmula (II) se utiliza en el caso en que X e Y tienen el significado A), B), o C), en los correspondientes acetales de fórmula (I) que se obtienen X e Y son A), B) o C);

- o cuando el compuesto de fórmula (II) se utiliza en el caso en que X e Y tienen el significado D), en los correspondientes acetales de fórmula (I) que se obtienen X es \beta-OH e Y es un \alpha-halógeno, siendo el halógeno Br o I, dependiendo de si se utiliza HBr o HI como haluro de hidrógeno;

b) cuando en la etapa a) se utiliza el compuesto de fórmula (II) teniendo X e Y el significado A), los correspondientes acetales de fórmula (I) obtenidos de este modo (en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11) se tratan con un agente halogenante en medio ácido en presencia de un agente hidroxilante, obteniendo de este modo los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es un \alpha-halógeno y X es \beta-OH, o con un agente halogenante en presencia de un agente aciloxilante, para producir los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es un \alpha-halógeno y X es \beta-OR_{7}, tal como se ha definido anteriormente;

c) cuando en la etapa a) o la etapa b) ilustradas anteriormente se obtienen los acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH o \beta-OR_{7} e Y es un halógeno tal como se ha definido anteriormente, los acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH o \beta-OR_{7} e Y es un halógeno se tratan con un agente deshalogenante, para producir los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es H;

d) cuando en las etapas a), b) o c) ilustradas anteriormente se obtienen los acetales de fórmula (I) o de fórmula (II) en las que R_{2}, R_{7} o ambos son grupos acilo tal como se han definido anteriormente, siendo los otros sustituyentes tal como se han definido anteriormente y se han de obtener los correspondientes compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) en las que R_{2} y R_{7} son H, se elimina el grupo acilo, preferentemente mediante solvolisis alcalina.

Otros objetivos de la presente invención son los acetales de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono, R_{2} es H o un grupo acilo -CO-Z_{1}, en el que Z_{1} es H o un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono, y X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, así como el procedimiento para su preparación, según la etapa a) vista previamente.

Descripción detallada

En la fórmula (I) las líneas onduladas entre C-22 y los grupos H y R_{1} enlazados al mismo indican que dichos grupos pueden encontrarse tanto por encima como por debajo del plano de la hoja, y de este modo representan la existencia de posibles epímeros en la posición C-22.

Según una forma de realización particular de la presente invención, el presente procedimiento permite obtener los compuestos de fórmula (I) como mezclas con proporciones de 22R/22S comprendidas entre 60/40 y 50/50. Según otra forma de realización, también permite obtener mezclas en las que el isómero R predomina aún más (es decir, con proporciones 22R/22S superiores a 60/40).

El solicitante ha descubierto que, en las condiciones de acetalización o transcetalización en HBr o HI acuosos según la presente invención, las mezclas de los epímeros 22R y 22S en las que predomina el epímero S se forman generalmente en períodos cortos de tiempo, y a continuación el epímero S se isomeriza en el epímero R con un ritmo controlado. Se realiza el seguimiento de la mezcla de la reacción y se para cuando se alcanza la proporción epimérica deseada, obteniendo de este modo al mismo tiempo la conversión completa del substrato y un rendimiento elevado del 16,17-acetal deseado, bajo unas condiciones de temperatura aptas para los procesos industriales.

El esquema de la reacción en HBr y HI acuosos resulta sorprendentemente distinto de la transcetalización en HF acuosos, en la que a temperaturas que permiten la conversión completa del substrato en 16,17-acetal, el epímero 22R se obtiene de un modo predominante (las proporciones de 22R/22S \geq 80/20), ya que no resulta posible aislar mezclas con las proporciones de 22R/22S iguales o inferiores a 60/40, dada la elevada epimerización de S a R.

Otra ventaja de la utilización del HBr acuoso, que lo diferencia, por ejemplo, del HCl acuoso, estriba en su elevada capacidad disolvente, que permite realizar la acetalización en fase homogénea, controlando de este modo de una forma más fiable a escala industrial el procedimiento de epimerización en la posición C-22.

Además el solicitante ha descubierto inesperadamente que la proporción entre los epímeros en la posición C-22 conseguida en la fase de acetalización en HBr o HI acuosos se mantiene básicamente en las etapas posteriores b), c) o d), viéndose en general incrementada en aproximadamente 2 - 5 puntos a favor del epímero R (presumiblemente también como consecuencia del aislamiento de los productos intermedios de la reacción por precipitación, por ejemplo en un medio acuoso).

El proceso según la presente invención resulta particularmente apto para obtener budesónida [acetal de fórmula (I) en la que R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3}, X es \beta-OH, Y es H y R_{2} es H].

Los grupos alquilo R_{1}, R_{5}, R_{6} y Z_{2} preferentemente presentan entre 1 y 6 átomos de carbono y más preferentemente son CH_{3}.

Cuando Z_{1} y Z_{2} son grupos alquilo, presentan preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono.

Cuando R_{2} y R_{7} son grupos acilo, pueden ser en particular formilo, acetilo, propionilo o butirilo, Más preferentemente R_{2} es un grupo -COCH_{3} (Z_{1} = CH_{3}) y R_{7} es un grupo acetilo (Z_{2} = CH_{3}) o un grupo formilo (Z_{2} = H).

Cuando Y es un halógeno, es preferentemente Cl, Br o I, más preferentemente Br.

Según las formas de realización típicas del presente procedimiento, la etapa a) es una acetalización realizada en los 16\alpha, 17\alpha dioles [compuestos de fórmula (II), en la que R_{3} = R_{4}= H] o una transcetalización (a la que también se hace referencia como transacetalización) realizada en los 16,17-acetónidos [compuestos de fórmula (II), en la que R_{3} y R_{4}, en conjunto, son -C(CH_{3})_{2}-].

Bajo las condiciones de acetalización del presente procedimiento también resulta posible convertir los epímeros 22S del acetal de fórmula (I) en los epímeros 22R correspondientes. Por ejemplo, sometiendo una mezcla de epímeros de budesónida en la que predomina el epímero S a las condiciones de acetalización especificadas en la etapa a), resulta posible prepara mezclas de 22R/22S en proporciones iguales o superiores a 50/50 y parar la conversión en la proporción 22R/22S deseada.

Según una forma de realización preferida de la presente invención, la etapa a) se realiza con los compuestos de fórmula (II) con un doble enlace en la posición 9,11 [compuestos de fórmula (II), en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, definiéndose R_{2}, R_{3} y R_{4} como anteriormente], obteniendo de este modo los acetales correspondientes de fórmula (I), en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, definiéndose R_{1} y R_{2} como anteriormente.

Posteriormente, mediante la etapa b), el halógeno (preferentemente Cl o Br, más preferentemente Br) se introduce en la posición 9\alpha, y el grupo hidroxilo, o alternativamente un aciloxilo (por ejemplo el grupo formiloxi), se introduce generalmente en la posición 11\beta, para producir la acetal-halohidrina de fórmula (I), en la que Y es un \alpha-halógeno y X es respectivamente \beta-OH o \beta-OR_{7}, siendo X generalmente \beta-OH, y cuando X es \beta-OR_{7}, R_{7} es preferentemente un grupo formiloxi (-OCO-H).

Según otra forma de realización de la presente invención, en la etapa a), los compuestos de fórmula (II) se utilizan como substratos, siendo X \beta-OH o \beta-OR_{7} e Y es un \alpha-halógeno, siendo preferentemente el halógeno Br, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal como se han definido anteriormente, para producir los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH o \beta-OR_{7}, mientras que R_{7} es tal como se ha definido anteriormente, e Y es un \alpha-halógeno, siendo preferentemente el halógeno Br, R_{1} y R_{2} tal como se han especificado anteriormente.

Además pueden utilizarse los 9\beta,11\beta-epóxidos [siendo éstos compuestos de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, son -O-, R_{2}, R_{3} y R_{4} teniendo el significado al que se ha hecho referencia anteriormente], que bajo las presentes condiciones de acetalización o transcetalización producen las correspondientes 9,11 halohidrinas [acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH e Y es un \alpha-halógeno, presentando R_{1} y R_{2} el significado visto anteriormente y el halógeno es Br o I en función de si la etapa a) se realiza con HBr o con HI, respectivamente].

Los acetales de fórmula (I) halogenados en la posición 9\alpha obtenidos a partir de las halohidrinas o los epóxidos de fórmula (II) a los que se ha hecho referencia anteriormente, mediante la etapa a) o la etapa b) tal como se han descrito anteriormente, a continuación se someten a la deshalogenación siguiendo la etapa c), para producir los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es H (siendo R_{1}, R_{2} y R_{7} tal como se han definido anteriormente, y siendo X \beta-OH o \beta-OR_{7}).

Según otra forma de realización de la presente invención, la etapa a) se realiza con compuestos de fórmula (II) en la que X es \beta-OH o \beta-OR_{7} e Y es H, definiéndose los otros sustituyentes como anteriormente, obteniéndose de este modo directamente los acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH o \beta-OR_{7} e Y es H, R_{1} y R_{2} siendo tal como se han definido anteriormente.

Cuando se encuentran presentes grupos funcionales éster y se han de obtener los acetales de fórmula (I) en la que R_{2} y R_{7} son H, se realiza una solvolisis alcalina de acuerdo con la etapa d), que puede llevarse a cabo en cualquier fase del proceso pero se realiza preferentemente en la última etapa, con los acetales de fórmula (I) en la que R_{2}, R_{7} o ambos son grupos acilo tal como se han definido previamente e Y es H, que procede de la etapa c) de deshalogenación.

Según otra forma de realización preferida de la presente invención, el presente proceso se lleva a cabo partiendo de compuestos de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, constituyen un enlace adicional entre C-9 y C-11, representado por la fórmula (II-A)

\vskip1.000000\baselineskip

3

en la que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente, preferentemente en la forma de 16,17-dioles [R_{3} = R_{4}= H] o 16,17-acetónidos [R_{3} y R_{4}, en conjunto, son un grupo -C(CH_{3})_{2}-].

Los compuestos de fórmula (II-A) en los que R_{3} y R_{4} son H se conocen a partir de las patentes US nº 299843 y US nº 3047468, o pueden prepararse con los métodos descritos en dichos documentos. Los correspondientes acetónidos pueden prepararse a partir de los 16,17 dioles utilizando técnicas convencionales, por ejemplo mediante el tratamiento con acetona en medio ácido. Varios compuestos de fórmula (II-A), entre aquellos en los que R_{2} es H o un grupo acetilo, así como los correspondientes 16,17-acetónidos, se encuentran disponibles comercialmente, y son vendidos por UPJOHN.

Los compuestos de fórmula (II-a) se convierten entonces en acetales de fórmula (I) en los que X es \beta-OH e Y es H, preferentemente realizando las etapas a), b), c) y d) de forma secuencial.

A partir de la acetalización de los compuestos de fórmula (II-A) se obtienen los correspondientes acetales de fórmula (I-A)

\vskip1.000000\baselineskip

4

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto previamente; a continuación se someten dichos acetales a la etapa b), que es preferentemente una halohidroxilación, realizada preferentemente mediante un tratamiento con un agente clorante o bromante, más preferentemente un agente bromante, en presencia de un agente hidroxilante, tal como el agua, para producir las halohidrinas (I-B)

\vskip1.000000\baselineskip

5

en las que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente; e Y es un \alpha-halógeno, preferentemente Cl o Br, más preferentemente Br.

A continuación se someten los acetales - halohidrinas de fórmula (I-B) a deshalogenación, de acuerdo con el método especificado en la etapa c), para producir el acetal de fórmula (I-1)

6

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente.

Cuando R_{2} es un grupo acilo, y se han de obtener los acetales de fórmula (I-1) en los que R_{2} es H, generalmente se realiza una etapa de solvolisis alcalina, que se lleva a cabo preferentemente como etapa final de la síntesis, con el acetal de fórmula (I-1) en la que R_{2} es un grupo acilo proveniente de la etapa c).

De acuerdo con otra forma de realización habitual de la presente invención, los compuestos de fórmula (II), en la que X es \beta-OH e Y es un \alpha-halógeno representados por la fórmula (II-B1) se utilizan como substratos de acetalización.

7

en la que R_{2} tiene el significado visto anteriormente, e Y es un halógeno, por ejemplo Cl o Br, preferentemente Br, preferentemente utilizados como 16,17-dioles [R_{3} = R_{4}= H] o como 16-17-acetónidos [R_{3} y R_{4}, en conjunto, son -C(CH_{3})_{2}-].

Diversos compuestos de fórmula (II-B1) son compuestos conocidos, o en cualquier caso pueden prepararse utilizando métodos convencionales. En particular, las halohidrinas de fórmula (II-B1) en la que Y es \alpha-Br se encuentran comercialmente disponibles.

Cuando se las somete a la etapa a), las halohidrinas de fórmula (II-B1) producen los correspondientes acetales de fórmula (I-B) a los que nos hemos referido previamente, en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente, e Y es Cl o Br, preferentemente Br, que a continuación se someten a la etapa c) de deshalogenación para producir los acetales de fórmula (I-1) previamente definidos, que, si así se requiere, se someten a una etapa de solvolisis alcalina de acuerdo con la etapa d) para convertir los acetales de fórmula (I-1) en la que R_{2} es un grupo acilo tal como se ha definido anteriormente en los correspondientes acetales de fórmula (I-1) en la que R_{2} es H.

De acuerdo con otra forma de realización preferida de la presente invención, la etapa a) de acetalización se realiza con el compuesto de fórmula (II) en el que X es \beta-OH e Y es H, indicado a continuación con la fórmula (II-B2)

8

en la que R_{2} es H o el grupo -COZ_{1} acilo, en el que Z_{1} es tal como se ha definido anteriormente, preferentemente en la forma de 16,17-dioles [R_{3} = R_{4}= H] o de 16,17-acetónidos [R_{3} y R_{4}, en conjunto son un grupo -C(CH_{3})_{2}-].

También en este caso la síntesis puede completarse con la solvolisis alcalina cuando R_{2} es un grupo acilo, preferentemente realizada como etapa final con los acetales de fórmula (I) en la que Y es H.

De acuerdo con otra forma de realización de la presente invención, la etapa a) de acetalización se realiza con los 9\beta,11\beta-epóxidos de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, son -O-, representados por la fórmula (II-D)

9

en la que R_{1} y R_{2} son tal como se ha definido anteriormente, preferentemente en la forma de 16,17-dioles [R_{3} = R_{4}= H] o de 16,17-acetónidos [R_{3} y R_{4}, en conjunto son un grupo -C(CH_{3})_{2}-].

Diversos 9,11 epóxidos de fórmula (I) son compuestos conocidos, o en cualquier caso pueden prepararse utilizando métodos convencionales. En particular, los epóxidos de fórmula (II-D) en la que R_{2} es H o un grupo acetilo, R_{3} = R_{4}= H, o R_{3} y R_{4}, en conjunto son un grupo -C(CH_{3})_{2}-, son productos disponibles comercialmente.

Después de la acetalización de los compuestos de fórmula (II-D) de acuerdo con la etapa a) se obtienen las correspondientes halohidrinas de fórmula (I-B) a las que nos hemos referido previamente, en las que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente e Y es Br o I en función del haluro de hidrógeno utilizado en la etapa a). A continuación, se someten dichas halohidrinas a deshalogenación de acuerdo con la etapa c), para producir los correspondientes acetales de fórmula (I-1) a los que nos hemos referido anteriormente. Si así se requiere, puede realizarse una solvolisis alcalina, preferentemente en la etapa final de la síntesis, para convertir los acetales de fórmula (I-1) que provienen de la etapa c), en la que R_{2} es un grupo acilo, en los correspondientes acetales de fórmula (I-1) en los que R_{2} es H.

De acuerdo con una forma de realización habitual de la presente invención, la etapa a) se realiza haciendo reaccionar substratos de fórmula (II) (por ejemplo, 16\alpha,17\alpha dioles o acetónidos) con el aldehído de fórmula R_{1}CHO, preferentemente con unas proporciones molares comprendidas entre 1:1 y 1:5, más preferentemente entre 1:3 y 1:4, expresadas como moles de aldehído en relación con los moles del substrato de fórmula (II).

El haluro de halógeno acuoso presenta una concentración comprendida entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 70% p/p (peso/peso) de ácido en agua. Se utiliza preferentemente HBr acuoso con una concentración de aproximadamente 48-62%, normalmente de aproximadamente 48%, o HI acuoso con una concentración de aproximadamente 56-67%, normalmente 55-57%, correspondientes a productos disponibles comercialmente (porcentaje p/p de ácido en agua).

Preferentemente, la etapa a) se realiza a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10ºC y +30ºC, más preferentemente entre aproximadamente -2ºC y +2ºC.

Preferentemente, la etapa a) se realiza utilizando entre 1 y 20 partes por volumen, más preferentemente aproximadamente 10 partes por volumen, de HBr o HI acuosos por parte en peso del compuesto de fórmula (II); además, la cantidad de agua presente en el ambiente de acetalización normalmente varía entre 1 y 10 partes por volumen por parte en peso del substrato; preferentemente entre 5 y 8.

En la presente memoria, las partes en volumen por parte en peso se expresan en milímetros por gramo o los correspondientes múltiples.

De acuerdo con la presente invención la etapa a) se realiza en un haluro de hidrógeno acuoso solo como disolvente de la reacción o se añade un co-disolvente que puede mezclarse con agua (por ejemplo, tetrahidrofurano), generalmente en la cantidad mínima requerida para solubilizar el substrato y obtener una mezcla de reacción en una fase homogénea. Con dicho propósito, se añade el co-disolvente en una mínima cantidad en relación con el haluro de hidrógeno acuoso, por ejemplo inferior o igual al 20% en volumen en relación con el ácido acuoso.

Generalmente, a partir de la etapa a) los acetales de fórmula (I) se obtienen con una proporción de epímeros 22R/22S comprendida aproximadamente entre 60/40 y 50/50, funcionando con tiempos de reacción de aproximadamente 0,5-6 horas, por ejemplo de entre 2 y 6 horas, y mezclas de epímeros con proporciones de 22R/22S superiores a 60/40, generalmente entre 60/40 y 90/10, funcionando con tiempos de reacción generalmente superiores a 10 horas.

Una vez se ha completado la conversión del substrato de fórmula (II) en acetal, resulta posible disminuir considerablemente la velocidad del proceso de formación del epímero R diluyendo la mezcla de reacción con agua, por ejemplo con aproximadamente entre 1 y 6 partes por volumen de agua por parte en peso de substrato.

Los acetales de fórmula (I) normalmente se aíslan de la mezcla de reacción por precipitación, diluyendo la mezcla de reacción aproximadamente en 1:10 v/v (volumen/volumen) con agua, a una temperatura fría (aproximadamente 0 +/- 5ºC).

La etapa b) se realiza, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre -10ºC y +20ºC. El agente de halogenación de la presente etapa b) es preferentemente un agente clorante o bromante, más preferentemente un agente bromante, por ejemplo un N-cloro o N-bromo- amida, ftalimida o succinimida, o un N,N-dicloro- o N,N-dibromo- dimetilhidantoína, generalmente una N,N-dibromodimetilhidantoína.

La etapa b) se realiza preferentemente en medio ácido, generalmente en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido perclórico o el ácido fluobórico.

La etapa b) de la invención puede realizarse convenientemente en presencia de un co-disolvente, tal como el dioxano o el sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, la etapa b) es una etapa de halo-hidroxilación, realizada utilizando un agente halogenante en presencia de un agente hidroxilante, generalmente agua, para producir las halodrinas-acetales de fórmula (I) en la que X es \beta-OH e Y es un \alpha-halógeno.

Por ejemplo, la halo-hidroxilación de acuerdo con la etapa b) de la invención puede realizarse con un agente halogenante e hidroxilante, tal como HClO o HBrO, o con precursores de los mismos, por ejemplo Br_{2} o Cl_{2} en presencia de agua.

En condiciones normales, la etapa b) de halo-hidroxilación de la presente invención se realiza con dibromodimetilhidantoína y agua, en presencia de un ácido fuerte, más típicamente utilizando la dibromodimetilhidantoína, en presencia del ácido perclórico, en dioxano/agua, a una temperatura generalmente comprendida entre -10ºC y +20ºC.

Alternativamente, la halo-aciloxilación puede realizarse tratando el acetal de fórmula (I) en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, con un agente halogenante, en presencia de un agente de aciloxilación, en particular un agente de formiloxilación, en medio anhidro y ácido, para obtener los compuestos de fórmula (I) en la que X es \beta-OR_{7}, siendo R_{7} un acilo tal como se ha definido anteriormente. En particular, resulta posible introducir en la posición 11, el grupo formiloxi [X = \beta-OR_{7}, siendo R_{7}-H], realizando la etapa b) con un agente halogenante, por ejemplo un N-halógeno- amida, succinimida o dimetilhidantoína, en un ambiente anhidro, en presencia de un agente formiloxilante, tal como la dimetilformamida o ácido fórmico. Por ejemplo, puede utilizarse la dibromodimetilhidantoína en dimetilformamida, en presencia de ácido perclórico, a una temperatura comprendida entre -10ºC y +20ºC.

Los productos intermedios obtenidos en la etapa b) se aíslan generalmente añadiendo agua a la mezcla de la reacción.

La etapa c) generalmente se realiza a aproximadamente +50 / +70ºC.

El agente deshalogenante es generalmente un hidruro de organoestaño, tal como hidruro de tributilestaño, utilizado generalmente en presencia de un iniciador de reacción de radicales, tal como el azobisisobutironitrilo o el peróxido de benzoílo, generalmente trabajando con un éter disolvente (por ejemplo, éter isopropílico, éter etílico, tetrahidrofurano), en acetato de etilo, en acetonitrilo, en un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno) o en un disolvente polar aprótico, tal como la dimetilformamida.

De acuerdo con una forma de realización habitual de la presente invención, se utiliza el hidruro de tributilestaño, en presencia de azobisisobutironitrilo, por ejemplo trabajando en éter isopropílico, preferentemente a una temperatura comprendida entre +48ºC y +69ºC.

La deshalogenación puede también realizarse por ejemplo con estaño (0) o plomo (0), o con una sal de estaño (II) o de plomo (II), en presencia de un donador de hidrógenos (tal como el tiol, por ejemplo etanotiol, 1,3-propanoditiol, butanotiol, ácido mercaptoacético, ácido 3-mercaptopropiónico, ácido hidrofosforoso) y uno de los iniciadores de reacción de radicales mencionados anteriormente, en presencia de los disolventes a los que se ha hecho referencia previamente. También resulta posible utilizar derivados del cromo (II), tales como carboxilatos (por ejemplo acetatos o estearatos), en presencia de uno de los donadores de hidrógeno anteriormente mencionados y en disolventes polares, tales como la dimetilformamida, el sulfóxido de dimetilo, la dimetilacetamida, o utilizar tris-(trimetilsilil)silano en presencia de uno de los iniciadores de reacción de radicales anteriormente mencionados.

La solvolisis alcalina es preferentemente una alcohólisis realizada mediante el tratamiento con un hidróxido alcalino, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, en una cantidad catalítica, en un disolvente alcohólico, tal como el metanol o el etanol, posiblemente en presencia de un co-disolvente orgánico, tal como el cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, tetrahidrofurano y acetato de etilo, preferentemente cloruro de metileno, a temperaturas generalmente comprendidas entre -10ºC y +10ºC. Alternativamente, la solvolisis alcalina puede también ser una hidrólisis alcalina, realizada mediante el tratamiento con hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, al menos en una cantidad estequiométrica, en ambiente acuosos, en presencia de co-disolventes tales como los referidos para la alcohólisis, por ejemplo a una temperatura comprendida entre -10ºC y +10ºC.

\global\parskip0.950000\baselineskip

A continuación se presentan unos ejemplos, que tienen la intención de ilustrar la presente invención, sin, no obstante, limitar en modo alguno el alcance de la misma.

Análisis comparativo 1

Acetalización con butiraldehído en dioxano/HClO_{4} del compuesto de fórmula (II) en la que R_{2} = H, R_{3} = R_{4}= H, X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11 (substrato 1)

Se añaden 20 gramos del substrato 1, agitándose, a una mezcla que consiste en 200 ml de dioxano y 10 ml de butiraldehído. A temperatura ambiente (aproximadamente comprendida entre +20 y +25ºC) y bajo nitrógeno, se añaden 2 ml de ácido perclórico al 70% en ácido acético anhidro. Después de que reaccionen durante 3 horas a la temperatura anteriormente mencionada, la masa de la reacción se vierte en 2000 ml de agua, enfriada previamente hasta aproximadamente 5ºC. Se obtiene una suspensión que se filtra al vacío. El sólido aislado se lava con agua hasta que se obtiene un pH neutro. El producto se seca al vacío a temperatura ambiente hasta que se alcanza un peso constante para obtener 20 gramos del derivado de fórmula (I), en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3} y R_{2} es H, con una proporción 22R/22S de 40/60.

Análisis comparativo 2

Acetalización con butiraldehído en dioxano/HClO_{4} del compuesto de fórmula (II) en la que X es \beta-OH, Y es \alpha-Br, R_{3} = R_{4}= H, y R_{2} es -COCH_{3} (substrato 2)

Se tratan 20 g del substrato 2 tal como se describe en el Análisis Comparativo 1 para obtener 20 g del producto de fórmula (II) en la que X es \beta-OH, Y es \alpha-Br, R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3} y R_{2} es -COCH_{3}, con una proporción 22R/22S de 34/66.

Análisis comparativo 3

Acetalización con butiraldehído en dioxano/HClO_{4}

Se tratan los siguientes 16\alpha,17\alpha dioles de fórmula (II) en la que R_{3} = R_{4}= H, y en la que:

- X e Y, en conjunto, son -O-, R_{2} es H (substrato 3);

- X es \beta-OH; Y es \alpha-Br; R_{2} es H (substrato 4);

- X es \beta-OH; Y es H; R_{2} es H (substrato 5);

tal como se describen en el análisis comparativo 1.

La Tabla 1 presenta las proporciones de 22R/22S de los acetales de fórmula (I) obtenidos en los Análisis Comparativo 1 - 3:

TABLA 1

Substrato	Posición 9,11	Posición 21	Acetal 22R : 22S
1	delta 9,11	R_{2} = H	40 : 60
2	11 \beta-OH; 9 \alpha-Br	R_{2} = -COCH_{3}	34 : 66
3	9,11 epóxido	R_{2} = H	16,5 : 73,5
4	11 \beta-OH; 9 \alpha-Br	R_{2} = H	56,5 : 43,5
5	11 \beta-OH; Y = H	R_{2} = H	50 : 50

Ejemplo 1 Preparación de budesónida a partir del compuesto de fórmula (II) en la que R_{2} = H, R_{3} = R_{4}= H, X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11 (substrato 1)

a) Acetalización - Se añaden 20 gramos del substrato 1 a una mezcla que consiste en 200 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% en 20 ml de butiraldehído, pre-enfriado a 0ºC y se mantiene agitándose. Inmediatamente después de la adición del substrato 1, se toma una muestra de la masa de la reacción, determinando mediante HPLC la proporción entre los epímeros en la posición C-22, demostrándose que es R/S = 30/70. Se permite que la masa de la reacción reaccione a aproximadamente 2ºC durante 45 minutos; la masa de reacción se vierte en 2000 ml de agua pre-enfriada a 5ºC, se filtra al vacío la suspensión obtenida, y el sólido aislado de este modo se lava con agua hasta que se consigue un pH neutro. La fase sólida se seca al vacío hasta conseguir un peso constante para obtener 20 gramos del compuesto 6 [derivado de fórmula (I) en la que X e Y, en conjunto, forman un enlace adicional entre C-9 y C-11, R_{1} es -(CH_{2})_{2}
CH_{3} y R_{2} es H], con una proporción R/S de 51/49.

\global\parskip0.990000\baselineskip

b) Hidroxibromación - El producto intermedio 6 obtenido en la etapa previa se trata con dibromodimetilhidantoína, en dioxano/agua, en presencia de ácido perclórico al 70% a una temperatura de 15ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de la reacción se amortigua con sulfito sódico y se vierte en 1000 ml de H_{2}O. Se obtienen aproximadamente 23 gramos del producto intermedio 7 [derivado de fórmula (I) en la que R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3}, R_{2} es H, X es \beta-OH, e Y es
\alpha-Br].

c) Desbromación - El producto intermedio 7 obtenido en la etapa previa se trata con hidruro de tributilestaño en éter isopropílico, en presencia de azobisisobutironitrilo (AIBN) a 60ºC. Después de 5 horas, la mezcla de la reacción se concentra al vacío hasta un volumen pequeño. Se obtiene budesónida como una mezcla de epímeros 22R/22S de 53/47.

Ejemplo 2 Preparación de budesónida a partir del compuesto de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, son -O-, R_{3} = R_{4}= H, y R_{2} es H (substrato 3)

a) Acetalización - La acetalización se realiza tal como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), partiendo de 20 g de substrato 3. Se toma una muestra y se determina mediante HPLC que la proporción entre los epímeros en la posición C-22 es 37/68. La reacción se realiza a 0ºC durante aproximadamente 60 minutos y, tal como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), se consigue obtener, después de secar hasta un peso constante, 24 gramos de bromohidrina 7 [derivado de fórmula (I) en la que R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3}, R_{2} es H, X es \beta-OH, e Y es \alpha-Br], con una proporción de 22R/22S de 50,5/49,5.

c) Desbromación - El producto intermedio 7 se trata tal como se describe en la etapa c) del Ejemplo 1 para obtener budesónida como una mezcla de epímeros R/S de 52,5/47,5.

Ejemplo 3 Preparación de budesónida a partir del compuesto de fórmula (II) en la que X es \beta-OH, Y es \alpha-Br, R_{2} es -COCH_{3} y R_{3} = R_{4}= H (substrato 2)

a) Acetalización - La acetalización se realiza tal como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), partiendo de 20 g de substrato 2, añadiendo 40 ml de tetrahidrofurano al HBr acuoso y el butiraldehído. Al final de la adición del substrato 2, la proporción entre los epímeros R/S en la posición C-22 determinada mediante HPLC es de R/S=50/50 (después de aproximadamente 120 minutos a aproximadamente 2ºC). La obtención del producto se lleva a cabo tal como se describe en el Ejemplo 1, y después de secar el producto obtenido de este modo hasta un peso constante, se obtienen 20,5 gramos del producto intermedio 8 [producto de fórmula (I) en la que X es \beta-OH, Y es \alpha-Br, R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3} y R_{2} es -COCH_{3}], con una proporción de 22R/22S de 49,5/50,5.

c) Desbromación - La desbromación del producto intermedio 8 se realiza tal como se describe en la etapa c) del Ejemplo 1 para obtener el producto intermedio 9 [producto de fórmula (II) en la que X es \beta-OH, Y es H, R_{1} es -(CH_{2})_{2}
CH_{3} y R_{2} es -COCH_{3}].

d) Solvolisis alcalina - El producto intermedio 9 se trata con hidrato sódico acuoso al 30%, en metanol / cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 5ºC, para aislar, después de 2 horas, budesónida como una mezcla de epímeros 22R y 22S con una proporción R/S = 55/45.

Ejemplo 4 Preparación de budesónida a partir del compuesto de fórmula (II) en la que X es \beta-OH, Y es \alpha-Br, R_{2} es -COCH_{3} y R_{3} y R_{4}, en conjunto, son -C(CH_{3})_{2}- (substrato 10)

a) Acetalización - La acetalización se realiza tal como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), partiendo de 20 g del substrato 10, sustituyendo el HBr con un volumen equivalente de HI acuoso al 55-57%. Después de aproximadamente 150 minutos a aproximadamente +2ºC, al completar la transcetalización (material inicial inferior a un 0,25%), se trabaja con la mezcla de la reacción tal como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), añadiendo 5 gramos de metabisulfito de sodio a los 2000 ml de agua. La suspensión obtenida de este modo se filtra, se lava el sólido obtenido con agua hasta que se consigue un pH neutro, y se seca al vacío hasta un peso constante para obtener 20 gramos del producto intermedio 7 con una proporción de 22R/22S de 51/49.

\newpage

c) La desbromación del producto intermedio 7 se realiza tal como se describe en la etapa c) del Ejemplo 1. A continuación se lleva a cabo la solvolisis alcalina, tal como se describe en el ejemplo posterior, para obtener budesónida como una mezcla de epímeros R/S con la siguiente proporción: 53,5/46,5.

Ejemplo 5 Preparación de budesónida a partir de la desónida-21-acetato [derivado de fórmula (I) en la que X es \beta-OH, Y es H, R_{2} es -COCH_{3} y R_{3} y R_{4} en conjunto, son -C(CH_{3})_{2}- (substrato 11)]

a) La acetalización se realiza tal como se describe en el Ejemplo 4, etapa a), partiendo de 20 g del substrato 11. Después de aproximadamente 180 minutos a aproximadamente 2ºC, (substrato 11 inferior a un 0,25%), la masa de la reacción se vierte en 2000 ml de agua pre-enfriada a 5ºC que contiene 5 g de metabisulfito sódico. La suspensión obtenida de este modo se filtra, se lava el sólido obtenido con agua hasta que se consigue un pH neutro. El sólido húmedo se utiliza en la siguiente fase.

a) Solvolisis alcalina - El producto intermedio 12 obtenido en la etapa previa se trata con hidrato sódico acuoso, en metanol/cloruro de metileno, tal como se ha descrito en el Ejemplo 3, etapa d), para obtener budesónida como una mezcla de epímeros R/S con la siguiente proporción: 53,6/46,4.

Claims

1. Procedimiento de preparación con control de la distribución epimérica en la posición C-22, de los acetales de fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

X es \beta-OH; e

Y es H,

comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{2} tiene el significado visto anteriormente;

R_{3} y R_{4} pueden ser ambos H, o R_{3} y R_{4}, en conjunto, pueden ser:

i) -C(R_{5})(R_{6})-, pudiendo ser R_{5} y R_{6} iguales o distintos entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados que presentan entre 1 y 12 átomos de carbono;

A) X e Y, en conjunto, son un enlace adicional entre C-9 y C-11;

B) X es \beta-OH e Y se escoge de entre H y un \alpha-halógeno;

D) X e Y, en conjunto, son un grupo -O-;

tratándose dicho compuesto de fórmula (II) con un aldehído de fórmula R_{1}CHO, teniendo R_{1} el significado visto anteriormente, en presencia de un haluro de hidrógeno acuoso seleccionado como catalizador y disolvente de entre HBr y HI, por lo cual dicho haluro de hidrógeno se utiliza solo como disolvente de la reacción u opcionalmente en combinación con un co-disolvente que puede mezclares con agua, y;

realizándose el seguimiento de la mezcla de la reacción y parándose cuando se consigue la proporción epimérica deseada;

b) cuando en la etapa a) se utiliza el compuesto de fórmula (II) teniendo X e Y el significado A), los correspondientes acetales de fórmula (I) obtenidos de este modo en la que X e Y, en conjunto, representan un enlace adicional entre C-9 y C-11 se tratan

i) con un agente halogenante en medio ácido en presencia de un agente hidroxilante, obteniendo de este modo los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es un \alpha-halógeno y X es \beta-OH, o

ii) con un agente halogenante en presencia de un agente aciloxilante, para producir los correspondientes acetales de fórmula (I) en la que Y es un \alpha-halógeno y X es \beta-OR_{7}, tal como se ha definido anteriormente;

d) cuando en las etapas a), b) o c) ilustradas anteriormente se obtienen los acetales de fórmula (I) o de fórmula (II) en las que R_{2}, R_{7} o ambos son grupos acilo tal como se han definido anteriormente, siendo los otros sustituyentes tal como se han definido anteriormente y se han de obtener los correspondientes compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) en las que R_{2} y R_{7} son H, los compuestos de fórmula (II) o los acetales de fórmula (I) obtenidos a partir de una de las etapas previas a), b) o c), en las que R_{2}, R_{7} o ambos son grupos acilo, tal como se han definido anteriormente se someten a la eliminación del grupo acilo.

2. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que se obtienen los acetales de fórmula (I) como mezclas de 22R/22S en proporciones de 60/40 y 50/50 realizándose la etapa (a) con períodos de reacción comprendidos entre 0,5 y 6 horas.

3. Procedimiento según la Reivindicación 1, para la preparación de budesónida que es un acetal de fórmula (I) en la que R_{1} es -(CH_{2})_{2}CH_{3}, X es \beta-OH, Y es H y R_{2} es H.

4. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que los grupos alquilo R_{1}, R_{5}, R_{6} o Z_{2} presentan entre 1 y 6 átomos de carbono; cuando Z_{1} y Z_{2} son grupos alquilo, presentan entre 1 y 6 átomos de carbono; cuando R_{2} y R_{7} son grupos acilo de fórmula -CO-Z_{1} y -CO-Z_{2} respectivamente, se escogen de entre los grupos formilo, acetilo, propionilo o butirilo; cuando Y es un halógeno, se escoge de entre Cl, Br e I.

5. Procedimiento según la Reivindicación 4, en el que los grupos R_{1}, R_{5}, R_{6} o Z_{2} son grupos CH_{3}; cuando R_{2} y R_{7} son grupos acilo de fórmula -CO-Z_{1} y -CO-Z_{2} respectivamente, R_{2} es un grupo -COCH3, Z_{1} es CH_{3}, y R_{7} es un grupo acetilo, Z_{2} = CH_{3}, o un grupo formilo, Z_{2} = H; cuando Y es un halógeno, es Br.

6. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que:

- la etapa a) se realiza con compuestos de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, constituyen un enlace adicional entre C-9 y C-11, representado por la fórmula (II-A)

12

en la que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente,

que se convierten en los correspondientes acetales de fórmula (I-A)

13

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente;

- a continuación se realiza la etapa b) en la que dichos acetales de fórmula (I-A) se someten a halohidroxilación para producir las halohidrinas (I-B)

14

en las que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente, e Y es un \alpha-halógeno;

- a continuación se realiza la etapa c) en la que dichos acetales-halohidrinas de fórmula (I-B) se someten a deshalogenación, para producir los acetales de fórmula (I-1)

15

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente;

- d) cuando R_{2} es un grupo acilo y se han de obtener los acetales de fórmula (I-1) en los que R_{2} es H, se elimina el grupo acilo mediante solvolisis alcalina.

7. Procedimiento según la Reivindicación 6, en el que Y es Cl o Br, y X es \beta-OH.

8. Procedimiento según la Reivindicación 6, en el que Y es Br y X es \beta-OH.

9. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que:

- la etapa a) se realiza en los compuestos de fórmula (II) en la que X es \beta-OH e Y es un \alpha-halógeno representados por la fórmula (II-B1)

16

en la que R_{2} tiene el significado visto anteriormente, e Y es Cl o Br, y R_{3} y R_{4} son tal como se les ha definido anteriormente, para obtener los correspondientes acetales de fórmula (I-B)

17

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente, e Y es Cl o Br;

\newpage

- se realiza la etapa c) de deshalogenación para obtener los correspondientes acetales de fórmula (I-1)

18

- opcionalmente se realiza una etapa d) de solvolisis alcalina para convertir los acetales de fórmula (I-1), en la que R_{2} es un grupo acilo tal como se ha definido anteriormente en los correspondientes acetales de fórmula (I-1) en la que R_{2} es H.

10. Procedimiento según la Reivindicación 9, en el que Y es Br.

11. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que:

- la etapa a) se realiza con un 9\beta,11\beta-epóxido de fórmula (II) en la que X e Y, en conjunto, son -O-, representados por la fórmula (II-D)

19

en la que R_{1} y R_{2} son tal como se ha definido anteriormente, y R_{3} y R_{4}, son tal como se ha definido anteriormente, para obtener las correspondientes halohidrinas de fórmula (I-B)

20

en las que

\newpage

R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente; e Y es Br o I, según cual sea el hidruro de hidrógeno utilizado en la etapa a);

- se realiza la deshalogenación, de acuerdo con la etapa c), para producir los correspondientes acetales de fórmula (I-1)

21

en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado visto anteriormente,

- opcionalmente, se realiza una etapa d) de solvolisis alcalina como etapa final de la síntesis para convertir los acetales de fórmula (I-1) de la etapa c), en la que R_{2} es un grupo acilo, en los correspondientes acetales de fórmula (I-1) en la que R_{2} es H.

12. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que:

- la etapa a) se realiza con un compuesto de fórmula (II), en la que X es \beta-OH e Y es H representados por la fórmula (II-B2)

22

en la que R_{2} es H o el grupo -COZ_{1} acilo, en el que Z_{1} es tal como se ha definido anteriormente, y en la que R_{3} y R_{4} son tal como se han definido anteriormente;

- si así se requiere, cuando R_{2} es un grupo acilo, se puede realizar la solvolisis alcalina de acuerdo con la etapa d) realizada como etapa final con los acetales de fórmula (I), en la que Y es H.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la etapa a) se realiza en el compuesto de fórmula (II), en el que R_{3} = R_{4}= H, o R_{3} y R_{4}, en conjunto, son un grupo -C(CH_{3})_{2}.

14. Procedimiento de epimerización que comprende la conversión del epímero 22-S de un acetal de fórmula (I) tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en el correspondiente epímero 22-R, al someterlo a las condiciones indicadas en la etapa a) tal como se han definido en la Reivindicación 1.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que las proporciones molares entre el aldehído de fórmula R_{1}CHO y el substrato de fórmula (II) se encuentran comprendidas entre 1:1 y 1:5.

16. Procedimiento según la Reivindicación 15, en el que las proporciones molares entre el aldehído de fórmula R_{1}CHO y el substrato de fórmula (II) se encuentran comprendidas entre 1:3 y 1:4.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que en la etapa a) se utiliza un haluro de hidrógeno acuoso con una concentración comprendida entre el 20% y el 70% en peso de ácido en agua.

18. Procedimiento según la Reivindicación 17, en el que se utiliza HBr acuoso, con una concentración de aproximadamente un 48, o HI acuoso, con una concentración de aproximadamente un 55-57%.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la etapa a) se realiza utilizando entre 1 y 20 partes por volumen de HBr o HI acuosos por parte en peso del compuesto de fórmula (II).

20. Procedimiento según la Reivindicación 19, en el que se utilizan 10 partes por volumen de HBr o HI acuosos por parte en peso del compuesto de fórmula (II).

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la etapa a) se realiza a temperaturas comprendidas entre -10ºC y +30ºC.

22. Procedimiento según la Reivindicación 21, en el que la etapa a) se realiza a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -2ºC y +2ºC.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la etapa a) se realiza con unos tiempos de reacción comprendidos entre 2 y 6 horas, para obtener proporciones de epímeros de 22R/22S comprendidas entre 60/40 y 50/50.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la etapa a) se realiza con unos tiempos de reacción superiores a las 10 horas, para obtener proporciones de epímeros de 22R/22S comprendidas entre 60/40 y 90/10.

25. Procedimiento según la Reivindicación 1, en el que la etapa a) se realiza en presencia de un co-disolvente que puede mezclarse con agua que se añade en una cantidad inferior o igual al 20% en volumen en relación con el haluro de hidrógeno acuoso.

26. Procedimiento según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 6, en el que la etapa b) se realiza a una temperatura comprendida entre -10ºC y +20ºC.

27. Procedimiento según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 6, en el que la etapa b) consiste en una halohidroxilación dirigida mediante el tratamiento con un agente clorante o un agente bromante, en presencia de un agente hidroxilante.

28. Procedimiento según la Reivindicación 27, en el que se utiliza un agente bromante.

29. Procedimiento según la Reivindicación 27, en el que el agente halogenante se escoge de entre

i) N-cloro-o N-bromo- amida, ftalimida o succinimida,

ii) N,N-dicloro- o N,N-dibromo- dimetilhidantoína,

iii) HClO,

iv) HBrO, y

v) Br_{2} o Cl_{2} en presencia de agua.

30. Procedimiento según la Reivindicación 27, en el que la etapa b) se realiza utilizando dibromodimetilhidantoína, en presencia de un ácido fuerte y agua.

31. Procedimiento según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 6, en el que la etapa b) se realiza utilizando un agente halogenante que se escoge de entre las N-halógeno amidas, las succinimidas o las dimetilhidantoínas, en un ambiente anhidro, en presencia de un agente formiloxilante que se escoge de entre la dimetilformamida o el ácido fórmico.

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 9 u 11, en el que la etapa c) de deshalogenación se realiza entre +50ºC y +70ºC.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 6, 9 u 11, en el que la etapa c) se realiza utilizando un hidruro de organoestaño en presencia de un iniciador de reacción de radicales.

34. Procedimiento según la Reivindicación 33, en la que se utiliza hidruro de tributilestaño, en presencia de azobisisobutironitrilo.

35. Procedimiento según la Reivindicación 1, en la que la etapa d) es una etapa de alcohólisis realizada mediante el tratamiento con un hidróxido alcalino, en una cantidad catalítica, en un disolvente alcohólico, opcionalmente en presencia de un co-disolvente orgánico, a unas temperaturas comprendidas entre -10ºC y +10ºC.

36. Acetal de fórmula (I)

23

R_{2} es H, o un grupo acilo -CO-Z_{1}, en el que Z_{1} es H o un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono; y X e Y , en conjunto, son un enlace adicional entre C-9 y C-11.

37. Procedimiento para la preparación de un acetal de fórmula (I)

24

en la que R_{1} es un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono; R_{2} es H, o un grupo acilo-CO-Z_{1}, en el que Z_{1} es H o un alquilo lineal o ramificado que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono; y X e Y, en conjunto, son un enlace adicional entre C-9 y C-11, comprendiendo la acetalización de acuerdo con la etapa a) tal como se ha descrito en la Reivindicación 1.