ES2218929T3 - Procedimiento estereoselectivo para la preparacion del epimero 22r de la budesonida. - Google Patents

Procedimiento estereoselectivo para la preparacion del epimero 22r de la budesonida.

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ES2218929T3 ES99120330T ES99120330T ES2218929T3 ES 2218929 T3 ES2218929 T3 ES 2218929T3 ES 99120330 T ES99120330 T ES 99120330T ES 99120330 T ES99120330 T ES 99120330T ES 2218929 T3 ES2218929 T3 ES 2218929T3
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Abstract

La presente invención se dirige a un procedimiento estéreoselectivo para la preparación del epímero de C-22 R de budesonida, que tiene una pureza mayor que 90%, que comprende las siguientes etapas:a) transquetalización estéreoselectiva de 9{sub,{al}}-bromo-desonida o 9{sub,{al}}-yodo-desonida, por la reacción con butiraldehído en presencia de ácido halohídrico seleccionada de entre HBr acuoso y HI, para dar 9{sub,al}-bromo-budesonida o 9{sub,{al}}-yodo-budesonida;b) tratamiento de 9{sub,{al}}-bromo-budesonida o 9{sub,{al}}-yodo-budesonida de la etapa a) con un agente deshalogenizante.

Description

Procedimiento estereoselectivo para la preparación del epímero 22R de la budesonida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento estereoselectivo para la preparación de budesonida, un glucocorticoide con actividad anti-inflamatoria, en la forma del epímero 22R, el cual es farmacológicamente más activo que el epímero 22S correspondiente.
Técnica anterior
Debido a la presencia del carbono acetal en la posición C-22, la budesonida, es decir, la [16,17-butilidenbis(oxi)-11,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona], existe en la forma de epímero en la posición C-22. El epímero 22R de la budesonida, a veces también designado como el epímero B, es el más activo desde un punto de vista farmacológico.
Esta es la razón por la que se han realizado esfuerzos continuados para desarrollar un procedimiento estereoselectivo para la preparación del epímero 22R así como también de procedimientos de separación para el aislamiento de la budesonida 22R de alta pureza a partir de mezclas obtenidas mediante procedimientos no estereoselectivos, las cuales contienen los epímeros 22R y el 22S.
El documento EP-569 369 describe un procedimiento para la preparación de la budesonida 22R partiendo del 21-acetato de 11\beta,16\alpha,17\alpha,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,2-diona mediante tratamiento con butiraldehído en HF acuoso al 70 - 80%, seguido de hidrólisis del acetato a budesonida.
El documento EP-A-164 636 describe la preparación de budesonida y de acetales de 16,17-pregnano estructuralmente correlacionados en forma de mezclas en las que el epímero R es preponderante, mediante transcetalización de las 16\alpha-17\alpha-acetonidas (o 16, 17-dioles) correspondientes de 16-\alpha-hidroxiprednisolona con butiraldehído en HF o HCI acuosos en concentraciones no superiores al 90%.
El uso de HF, altamente corrosivo, requiere un equipamiento especial, el cual implica mayores costes de producción; además, da lugar a serios problemas medioambientales relacionados con su gestión, en especial cuando se usa en concentraciones muy altas, como en los procedimientos descritos en los documentos EP-569 369 y EP-A-164 636.
Como se puede deducir a partir de los ejemplos del documento EP-A-164 636, se obtienen siempre mezclas de los dos epímeros, en las que el epímero R nunca supera el 90%. Cuando se trabaja en presencia de HCl acuoso, los rendimientos no mejoran y el producto obtenido es menos puro.
El documento EP-A-262 108 describe un procedimiento para la preparación de mezclas epiméricas de 11\beta-hidroxi-16,17-acetales de derivados de pregnano mediante reacción de los 16,17-dioles o 16,17-acetonidas correspondientes con compuestos de carbonilo en presencia de catalizadores ácidos, preferiblemente ácido perclórico, en disolvente hidrocarburo, por ejemplo isooctano o disolvente hidrocarburo halogenado, tal como el cloroformo o cloruro de metileno.
El documento EP-A-262 108 también describe un procedimiento para preparar de forma predominante el epímero 22R; la reacción se lleva a cabo en presencia de altas cantidades (aproximadamente 20 veces en peso respecto al sustrato orgánico) de material granular (por ejemplo, arena o material cerámico) en partículas finas. En cualquier caso, la reacción se lleva a cabo en presencia de uno de los disolventes orgánicos anteriormente mencionados, cuyo uso, debido a su toxicidad, se ha de evitar.
El documento GB 1.429.922 describe la síntesis de budesonida y sus análogos estructurales mediante tratamiento de los 16\alpha,17\alpha-dioles de 11\beta,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-dionas correspondientes con aldehídos en dioxano en presencia de ácido perclórico.
Este procedimiento da lugar a mezclas de epímeros en la posición C-22; su separación es difícil de realizar y se puede obtener solo mediante técnicas tales como filtración en gel, tal como se describen en el documento USP 3.928.326 o en GB 1.428.416, las cuales son difíciles de llevar a gran escala.
El documento EP-A-508.900 describe la transcetalización y deshalogenación de los compuestos 11-\beta-formiloxi de 92-halo desonida.
Por lo tanto, se detecta la necesidad de un procedimiento estereoselectivo para la preparación del epímero R22 de la budesonida, que no requiera procedimientos de purificación que lleven mucho tiempo y costosos y que esté exento de los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la técnica.
Resumen de la invención
El solicitante ha tenido éxito de forma sorprendente en la obtención del epímero 22R de la budesonida que presenta una pureza superior a un 90% mediante transcetalización de un sustrato determinado, el derivado de desonida de fórmula (II) descrito más adelante en la presente memoria descriptiva, con butiraldehído en presencia de un ácido halohídrico acuoso seleccionado entre HBr y Hl. Si fuese necesario, el producto de reacción se puede enriquecer adicionalmente en el epímero 22R deseado mediante uno o más procedimientos de recristalización.
El solicitante ha encontrado además de forma sorprendente que la relación entre los epímeros en la posición
C-22 se mantiene sustancialmente inalterada cuando el producto de reacción anteriormente mencionado se somete a deshalogenación para dar la budesonida final de fórmula (I) mostrada a continuación.
Por tanto, un objeto de la presente invención es un procedimiento estereoselectivo para la preparación de la budesonida en forma del epímero 22R que presente una pureza superior al 90%, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
a) transcetalización estereoselectiva del derivado de desonida de fórmula
1
en la que Y se selecciona entre Br y l, mediante reacción con butiraldehído en un ácido halohídrico acuoso seleccionado entre HBr y Hl, para dar el compuesto de fórmula (III)
2
en la que Y presenta el significado anteriormente indicado;
b) tratamiento de la 9\alpha-bromo-budesonida o 9\alpha-yodo-budesonida de fórmula (III) de la etapa a) con un agente deshalogenante para dar la budesonida de fórmula (I).
Las características y ventajas del procedimiento de acuerdo con la presente invención se ilustrarán con detalle en la siguiente descripción.
Descripción detallada de la invención
El presente procedimiento permite la obtención de budesonida que presenta una relación R/S de epímeros en la posición C-22 superior a 90:10.
En particular, el solicitante ha encontrado que en las condiciones de transcetalización en HBr o Hl acuoso de acuerdo con la presente invención, se forma por lo general la budesonida con una relación R/S superior a 90:10 en un periodo inferior a 10 horas.
En comparación con la transcetalización en HF acuoso de la técnica anterior la reacción en HBr y Hl acuoso de la presente invención es sorprendentemente ventajosa, ya que genera budesonida 22R de gran pureza en altos rendimientos y asegura mayor fiabilidad y seguridad del procedimiento a escala industrial, gracias al menor impacto medioambiental y al mayor poder disolvente del HBr acuoso. En lugar de esto, la técnica anterior sugería un poder inferior por parte de los ácidos halohídricos, desde el HF a ácidos de mayor peso molecular.
De acuerdo con las realizaciones típicas de la presente invención, la etapa a) utiliza, como un sustrato de transcetalización, halohidrina de fórmula (II), en la que Y se selecciona entre Br y l, la cual se pueden preparar fácilmente a partir de productos comerciales para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (III), 9\alpha-bromo-budesinida o 9\alpha-yodo-budesonida, los cuales se someten a deshalogenación en la etapa b) para dar lugar a budesonida de fórmula (I).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención el sustrato de transcetalización consiste en el compuesto de fórmula (II), en la que Y es Br, es decir, 9\alpha-bromo-desonida.
La etapa a) se lleva a cabo haciendo que el sustrato de fórmula (II) reaccione con butiraldehído en una relación molar que varía preferiblemente entre 1:1 y 1:5, y más preferiblemente entre 1:3 y 1:4, expresado como moles de aldehído respecto a moles de sustrato de fórmula (II).
Dicha etapa a) se lleva a cabo en presencia de un ácido halohídrico acuoso seleccionado entre HBr y Hl en una concentración que varía de 20% a 70% en peso. Se usan preferiblemente HBr acuoso en una concentración de 48% a 62% aproximadamente, de forma típica de un 48% aproximadamente, o Hl acuoso en una concentración de 47% a 67% aproximadamente, de forma típica de 55% a 57% aproximadamente, que se corresponde con los productos disponibles en el mercado.
La reacción de transcetalización de la etapa a) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura que varía de 10ºC a 20ºC, más preferiblemente a 20ºC.
Dicha reacción se lleva a cabo por lo general usando de 1 a 20 partes en volumen de HBr o Hl acuoso por parte en peso de sustrato de fórmula (II).
De acuerdo con una realización típica de la presente invención, la transcetalización se lleva a cabo de forma exclusiva en un ácido halohídrico acuoso como un disolvente de reacción; en cualquier caso, también se pueden añadir opcionalmente otros disolventes orgánicos miscibles en agua adecuados.
La etapa a) da lugar a 9\alpha-bromo-budesonida o 9\alpha-yodo-budesonida de fórmula (III) con una relación R/S entre epímeros en la posición C-22 de aproximadamente 90:10, con tiempos de reacción inferiores a 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 5 horas.
El producto de fórmula (III) se aísla típicamente de la mezcla de reacción mediante precipitación en agua, se pre-enfría a una temperatura que varía de 0ºC a 5ºC en una cantidad igual a aproximadamente 10 partes en volumen respecto al volumen de la mezcla de reacción.
Con vistas a enriquecer el producto de la etapa a) en el epímero 22R deseado, se puede purificar este mediante una o más cristalizaciones a partir de un disolvente o mezcla de disolventes adecuada.
El disolvente usado preferiblemente en la cristalización del compuesto de fórmula (III) se selecciona del grupo constituido por agua, alcohol metílico, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter diisopropílico y mezclas de los mismos.
La temperatura a la que se re-disuelve el producto que se va a purificar varía preferiblemente de 20ºC a 40ºC.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención el producto de la etapa a) se purifica mediante cristalización a partir de alcohol metílico/agua a una temperatura de 20ºC a 40ºC.
El producto de la etapa a), opcionalmente purificado mediante cristalización, se somete luego a deshalogenación en la etapa b) para dar el producto correspondiente de fórmula (I).
La relación entre los epímeros de budesonida en la posición C-22 conseguida en la transcetalización de la etapa a) en HBr o Hl acuoso al menos se mantiene inesperadamente en la deshalogenación de la etapa b), o aún mejor aumenta en aproximadamente 1% a favor del epímero 22R.
La reacción de deshalogenación en la etapa b) se lleva típicamente a cabo a una temperatura de 50ºC a 70ºC.
El agente deshalogenante es típicamente un hidruro de organoestaño, tal como el hidruro de tributilestaño, usado típicamente en presencia de un iniciador radicalario, por ejemplo el \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo o peróxido de benzoílo, por lo general en un disolvente etéreo, por ejemplo, el éter isopropílico, éter etílico, tetrahidrofurano o en acetato de etilo, acetonitrilo, o en un disolvente aromático, por ejemplo tolueno o en un disolvente polar aprótico, por ejemplo dimetilformamida.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, en la etapa b) se usa hidruro de tributilestaño en presencia de \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo, el disolvente es tetrahidrofurano y la temperatura varía de 50ºC a 70ºC.
La estereoquímica del intermedio de fórmula (III) y del producto final de fórmula (I) así como también de los productos obtenidos de los tratamientos de purificación, se evalúa, dado el caso, mediante análisis por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna adecuada.
Los siguientes ejemplos se dan a modo de indicación, no como limitación, de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de 9\alpha-bromo-budesonida de fórmula (III) partiendo de 9\alpha-bromo-desonida de fórmula (II)
a) Transcetalización: se añade 9\alpha-bromo-desonida (27 g) con agitación a una temperatura de 10ºC a una mezcla constituida por ácido bromhídrico (270 ml) y butiraldehído (21,6 ml) acuosos al 48%. Se deja reaccionar durante 6 horas. Se vierte la masa de reacción en agua (2.700 ml), se pre-enfría a 5ºC, para dar una suspensión a partir de la cual se separa un sólido mediante filtración.
b) Purificación: se tritura el sólido en éter diisopropílico (270 ml) a 40ºC. Se disuelve el producto triturado en metanol (400 ml) a 40ºC y se precipita de nuevo mediante la adición de agua (400 ml). Esta operación se lleva a cabo dos veces. Se disuelve luego el sólido en una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y tetrahidrofurano (150 ml), se decolora previamente sobre carbono (2 g). Se concentra la solución resultante a presión reducida hasta un volumen de 40 ml. Se deja que el sólido precipite mediante adición de éter diisopropílico (200 ml); luego se filtra y seca a presión reducida a 40°C.
Se obtiene 16,5 g de 9\alpha-bromo-budesonida (rendimiento = 59%) con una relación RS de 95:5.
Ejemplo 2 Preparación de 9\alpha-bromo-budesonida (III) partiendo de 9\alpha-bromo-desonida (II)
a) Transcetalización: se añade 9\alpha-bromo-desonida (30 g) con agitación a una temperatura de 20°C a una mezcla de butiraldehído (24 ml) con ácido bromhídrico acuoso al 48% (300 ml). Se deja reaccionar durante 4 horas. Se vierte la masa de reacción en agua (3.000 ml), se pre-enfría a 5°C, para dar una suspensión a partir de la cual se separa un sólido mediante filtración.
b) Purificación: se disuelve el sólido en tetrahidrofurano (150 ml) a 40°C, se concentra a presión reducida para obtener un aceite, al cual se añade éter diisopropílico (150 mi). Se obtiene un producto mediante filtración el cual se re-disuelve luego a 40°C en metanol (550 ml) y se precipita de nuevo mediante la adición de agua (550 ml). Mediante filtración y secado a presión reducida a 40°C se obtuvieron 19 g de 9\alpha-bromo-budesinida (rendimiento = 62%) con una relación R/S de 97:3.
Ejemplo 3 Preparación de 9\alpha-bromo-budesonida (III) partiendo de 9\alpha-bromo-desonida (II)
a) Transcetalización: se añade 9\alpha-bromo-desonida (53 g) con agitación a una temperatura de 20°C a ácido bromhídrico acuoso al 48% (530 ml). Luego se añade gota a gota butiraldehído (42,4 ml). Se hace que la mezcla reaccione durante 2,5 horas. Se vierte la masa de reacción en agua (4.000 ml), se pre-enfría a 5°C para dar una suspensión a partir de la cual se separa un sólido mediante filtración.
b) Purificación: se disuelve el sólido en cloruro de metileno (500 ml) a 40°C y se precipita de nuevo mediante la adición de agua a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida hasta un volumen pequeño y adición de éter isoproplico (500 ml). Se separa el sólido mediante filtración y se disuelve de nuevo a 40°C en una mezcla de cloruro de metileno (600 ml) y metanol (15 ml). Una vez que la mezcla se ha concentrado a presión reducida hasta un volumen pequeño, se añade éter diisopropílico (380 ml). El producto sólido así obtenido se filtra y se seca a presión reducida a 40°C para dar 32,4 g de 9\alpha-bromo-budesonida (rendimiento = 59%) con una relación R/S epimérica de 97:3.
Ejemplo 4
b) Desbrominación: se disuelve 9\alpha-bromo-budesonida (32,4 g) preparado como se indica en el ejemplo 3 en tetrahidrofurano (324 ml). Se añaden luego hidruro de tributilestaño (17,8 ml) y \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo (0,32 g) y se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Una vez que desaparece completamente la 9\alpha-bromo-budesonida, como se pone de manifiesto mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), se concentra la mezcla a presión reducida, se diluye con éter diisopropílico (250 ml), se enfría a 10ºC y se filtra. Se lava el producto sólido con éter diisopropílico y, finalmente, se seca en aire.
Se obtienen 24,0 g de budesonida (rendimiento = 88%) con una relación R/S epimérica de 98:2.

Claims (13)

1. Un procedimiento estereoselectivo para la preparación de budesonida en la forma de epímero 22R, comprendiendo dicho procedimiento la siguientes etapas:
a) transcetalización estereoselectiva del derivado de desonida de fórmula (II)
3
en la que Y se selecciona entre Br y l, mediante reacción con butiraldehído en presencia de un ácido halohídrico seleccionado entre HBr y Hl acuoso, para dar el compuesto de fórmula (III), en la que Y presenta el significado anteriormente indicado;
4
b) tratamiento de la 9\alpha-bromo-budesonida o 9\alpha-yodo-budesonida de fórmula (III) de la etapa a) con un agente deshalogenante para dar budesonida.
2. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la relación molar de butiraldehído / 9\alpha-bromo-desonida o butiraldehído / 9\alpha-yodo-desonida en la etapa a) varía de 1:1 a 1:5.
3. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 2, en el que dicha relación molar varía de 1:3 a 1:4.
4. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la concentración de ácido halohídrico acuoso en la etapa a) varía de 20% a 70% en peso.
5. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 4, en el que dicha concentración es de 48% en peso cuando dicho ácido halohídrico es HBr acuoso, o dicha concentración es de 55% a 57% en peso cuando dicho ácido halohídrico es Hl acuoso.
6. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo con 1 a 20 partes en volumen de HBr o Hl acuoso por parte en peso de sustrato.
7. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de 10ºC a 20ºC.
8. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo con un tiempo de reacción de 2 a 10 horas.
9. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el producto 9\alpha-bromo-budesonida o 9\alpha-yodo-budesonida de la etapa a) se purifica mediante re-cristalización a partir de un disolvente seleccionado de un grupo constituido por agua, alcohol metílico, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter diisopropílico y mezclas de los mismos.
10. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 9, en el que dicho disolvente es una mezcla de alcohol metílico/agua.
11. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa de deshalogenación b) se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 70ºC.
12. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa b) se lleva a cabo con un hidruro de organoestaño en presencia de un iniciador radicalario.
13. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 12, en el que dicho hidruro de organoestaño es el hidruro de tributilestaño y dicho iniciador radicalario es el \alpha,\alpha'-azoisobutironitrilo.
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