ES2251905T3 - Procedimiento para la preparacion de agentes antiosteoporoticos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de agentes antiosteoporoticos.Info
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Abstract
Los compuestos de las fórmulas en donde R1 es metilo, etilo, propilo o butilo; los compuestos de fórmula en donde R1 es metilo, etilo, propilo o butilo y R2 es un grupo protector de sililo; el compuesto de fórmula el compuesto de fórmula en donde R2 es un grupo protector de sililo; el compuesto de fórmula en donde R1 es p-toluensulfonilo (Ts), bencensulfonilo, metansulfonilo (Ms) y R2 es un grupo protector sililo; o el compuesto de fórmula
Description
Procedimiento para la preparación de agentes
antiosteoporoticos.
El presente invento proporciona un procedimiento
para la preparación de un nuevo análogo de éter trietilsílico del
fragmento de anillo CD de fórmula
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en donde R^{2} es un grupo
protector
silílico;
y se refiere además a nuevos intermedios para la
preparación de estos análogos.
Un análogo de vitamina D_{3} de fórmula III,
véase a continuación, se evalúa corrientemente para el tratamiento
de osteoporosis. La preparación existente, descrita en la patente
Europea EP 808833, confía en el método de óxido de fosfina Lythgoe,
en donde el fragmento de anillo CD se acopla con un fragmento de
anillo A de fórmula II, seguido de desprotección del producto para
dar el análogo de vitamina D_{3} de la fórmula III.
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El presente invento proporciona un nuevo
procedimiento para la preparación de un nuevo análogo de
trietilsilil éter del fragmento de anillo CD de fórmula A, como se
expone en el Esquema reaccional siguiente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
Reaccional
El compuesto 3, utilizado en el esquema anterior,
puede sintetizarse de conformidad con el esquema siguiente:
Se conoce el compuesto de partida 1 y puede
sintetizarse de conformidad con los procedimientos expuestos en
Daniewski, A.R.; Kiegel, J.J. Org. Chem. 1988, 53, 5534.
El compuesto l se convierte en un éster \alpha,
\beta-insaturado 2 (mezcla 6:1 de isómeros E:Z)
mediante una reacción Wittig-Horner bajo
condiciones apropiadas, dejando intacto el anillo epóxido.
Luego se desprotona el éster \alpha,
\beta-insaturado, y se alquila el intermedio
enolato resultante estereoselectivamente con cloruro de alilo 3,
con lo que se introduce un nuevo centro quiral C-20
y el doble enlace \Delta^{16} (numeración esteroidal) en el éster
\beta,\gamma-insaturado 4. El fragmento de
cadena lateral 3 se obtuvo en cuatro etapas a partir de
3-etil-1-pentin-3-ol
que se encuentra en el comercio. Para la alquilación de éster
\alpha, \beta-insaturado 2, bajo condiciones
óptimas, la completa desprotonación con descomposición mínima del
sustrato se obtuvo utilizando diciclohexilamida de litio (LCA) en
presencia de hexametilfosforamida (HMPA). El
(20S)-epímero deseado 4 se obtuvo con rendimiento
del 73% mediante separación cromatográfica del
(20R)-epímero indeseado (10%). La funcionalidad
éster y epóxido en el compuesto 4 se reducen luego de modo
simultáneo para dar el diol 5. La funcionalidad de alcohol
primario resultante en el diol 5 se reduce luego de modo selectivo
en dos etapas al grupo metilo C-21 requerido. La
oxidación del producto 7 dió el compuesto del epígrafe 8. Sobretodo
se purificaron cromatograficamente los tres intermedios 2, 4 y
7.
El procedimiento de conformidad con el invento
comprende:
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i) hacer reaccionar un compuesto
que tiene la
fórmula
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con un compuesto que tiene la
fórmula
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en presencia de diciclohexilamina
(DCHA), butil-litio (BuLi), y hexametilfosforamida
(HMPA) para dar un compuesto que tiene la
fórmula
ii) hacer reaccionar el compuesto 4
con LiAlH_{4} para producir el compuesto 5 que tiene la
fórmula
iii) hacer reaccionar el compuesto
5 con TsCl y piridina para producir el compuesto 6 que tiene la
fórmula
iv) hacer reaccionar el compuesto 6
con LiBEt_{3}H en presencia de THF para producir el compuesto 7
que tiene la
fórmula
v) hacer reaccionar el compuesto 7
con PDC en presencia de CH_{2}Cl_{2} para producir el compuesto
8.
En la descripción del invento que sigue el
término "alquilo inferior" significa que incluye metilo, etilo,
propilo, butilo. Los términos siguientes pueden abreviarse:
trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
ter-butildimetilo (TBS),
p-toluensulfonilo (Ts), metansulfonilo (Ms),
diciclohexilamina (DCHA), butillitio (BuLi), y hexametilfosforamida
(HMPA). Otros términos pueden abreviarse como se indica en
cualquier otra parte de la descripción.
Los reactivos que siguen utilizados en los
ejemplos pueden obtenerse a partir de los proveedores indicados
como: butil-litio (BuLi,
ter-butil-litio, clorotrietilsilano
(TESCl), 4-dimetilaminopiridina (DMAP),
diciclohexilamina (DCHA), hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH),
hexametilfosforamida (HMPA), hidruro de litio aluminio (LAH),
dicromato de piridinio (PDC), Red-Al^{R} [hidruro
de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico,
etóxido sódico, y Super-Hydride^{R}
(LiBEt_{3}H), de Aldrich Chemical Co.; trietil fosfonoacetato, de
Fluka;
3-etil-1-pentin-3-ol
de TCI American; tricloruro de rutenio hidrato de Engelhard;
paraformaldehido de Fluka.
El presente invento proporciona un compuesto que
tiene la fórmula
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en donde R^{1} es metilo, eitlo,
propilo o
butilo.
El presente invento proporciona también un
compuesto que tiene la fórmula
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en donde R^{1} es metilo, etilo,
propilo o butilo y R^{2} es un grupo protector de
sililo.
El invento proporciona además un compuesto que
tiene la fórmula
en donde R^{2} es un grupo
protector de
sililo.
El invento proporciona además un compuesto que
tiene la fórmula
en donde R^{1} es
p-toluensulfonilo (Ts), bencensulfonilo,
metansulfonilo (Ms);
y
R^{2} es un grupo protector de sililo,
o
el compuesto de la fórmula
El invento proporciona también un procedimiento
para producir cada uno de los compuestos antes indicados.
Un matraz de fondo redondo, tres cuellos y 250
ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro y burbujeador de
nitrógeno se cargó con 87,4 g (390 mmol) de trietil fosfonoaceato.
Después de calentamiento hasta 40ºC se adicionó en 5 porciones 26,3
g (387 mmol) de etóxido sódico sólido. Durante la adición se
produjo una exotermia que elevó la temperatura de la mezcla
reaccional hasta 70ºC. Después de agitación a
46-49ºC (temperatura del baño, 49ºC) durante 1
hora, casi todo el etóxido sódico se disolvió. A la solución parda
resultante a 50ºC se adicionaron 13,0 g (78,2 mmol) de 1. Se
produjo una exotermia suave que elevó la temperatura de la mezcla
reaccional hasta 55ºC. Se agitó la solución pardo oscuro resultante
a 46-49ºC durante 2 horas. El análisis de
cromatografía de capa fina (TLC) indicó el completado de la
reacción. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se
enfrió la mezcla reaccional con la adición de 300 ml de
hielo-agua y se extrajo la mezcla resultante con
150 ml y de nuevo con 100 ml de hexano:acetato de etilo 8:1. Se
concentraron las fases orgánicas combinadas hasta sequedad bajo
presión reducida, y se disolvió el residuo en 200 ml de hexano. Se
filtró la solución resultante a través de una almohadilla de gel de
sílice de TLC (10 cm de diámetro y 3 cm de alto) y se lavó la
almohadilla con 100 ml de hexano y 250 ml de hexano:acetato de etilo
8:1. Se concentró el filtrado combinado y lavazas hasta sequedad
bajo presión reducida para dar 15,4 g de crudo 2. Este residuo se
disolvió en 50 ml de pentano y se enfrió la solución en un
congelador durante 30 minutos. Se recogió el precipitado
resultante por filtración, se lavó con pentano frío para dar 7,6 g
del trans-isómero 2. Las aguas madres y lavazas
combinadas se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida, y
se disolvió el residuo en 20 ml de pentano y se guardó en un
congelador durante 2 horas. Esto dió 2,7 g de una segunda fracción
del trans-isómero 2. Las aguas madres y lavazas
combinadas se cromatografiaron sobre gel de sílice, lo que dió 3,7
g de 12 en forma de una mezcla cis-trans. Se
combinaron estas tres fracciones para dar un total de 14,0 g de 2
como una mezcla de isómeros trans:cis.
Un matraz de fondo redondo, tres cuellos y 250
ml, equipado con agitador magnético, termómetro y burbujeador de
nitrógeno se cargó con 10,2 ml (51,4 mmol) de diciclohexilamina y 46
ml de tetrahidrofurano (THF). Después de enfriamiento con un baño
de hielo seco-acetona a -40ºC, se adicionaron 34,6
ml (46,3 mmol) de butil-litio 1,35 M y se dejó
calentar la mezcla hasta 0ºC.
Una matraz de fondo redondo, tres cuellos y 500
ml separado, equipado con un agitador mecánico, termómetro,
burbujeador de nitrógeno y embudo de goteo se cargó con 9,45 g (40,0
mmol) de 2, 46 ml de y 128 ml de THF. Después se enfrió la solución
hasta -65ºC, se adicionó lentamente la solución de diciclohexilamida
de litio preparada antes, mientras se mantenía la temperatura de la
mezcla reaccional entre -60 y -65ºC. Se agitó la mezcla reaccional
a -70ºC durante 1 hora, luego se adicionaron 14,5 g (52,3 mmol). Se
calentó lentamente la mezcla reaccional hasta -30ºC durante 45
minutos. El análisis de TLC indicó el completado de la reacción.
Se enfrió la mezcla reaccional con la adición de 20 ml de agua, se
concentró hasta un volumen de alrededor de 100 ml y se diluyó con
150 ml de agua. Se reextrajeron las lavazas acuosas combinadas dos
veces con 100 ml de hexano:acetato de etilo 8:1, y se combinaron
las fases orgánicas, se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad.
Se disolvió el residuo resultante en 100 ml de hexano y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndose con
hexano:acetato de etilo 50:1-20:1.
Se combinaron las fracciones apropiadas y se
concentraron para dar 13,9 g de 4 como un aceite incoloro.
Un matraz de fondo redondo, tres cuellos y 500
ml, equipado con agitador mecánico, termómetro, embudo de adición y
burbujeador de nitrógeno se cargó con 60 ml (60 mmol) de solución 1M
de hidruro de litio aluminio en THF. Luego se adicionó una solución
de 16,5 g (34,7 mmol) de 4 en 120 ml de THF. Se produjo una
exotermía que elevó la temperatura de la mezcla reaccional entre
20ºC y 65ºC. Después de agitación a temperatura ambiente durante 1
hora se enfrió la mezcla reaccional mediante adición cuidadosa de
20 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 20 ml de agua.
Después de agitación durante media hora se adicionaron 20 g de
sulfato sódico y se agitó la suspensión durante 15 minutos. Se
separó el sólido mediante filtración a través de una almohadilla de
Celite^{R}, y se lavaron la almohadilla y sólidos recogidos con
100 ml de acetato de etilo. Se concentró el filtrado combinado y
lavazas hasta sequedad bajo presión reducida, lo que dió 16,6 g de
crudo 5 en forma de un aceite incoloro. Este material se utilizó
directamente en la etapa siguiente sin ulterior purificación.
Un matraz de fondo redondo y 500 ml, equipado con
agitador magnético y burbujeador de nitrógeno se cargó con 16,6 g
de crudo 5 y 100 ml de piridina. A la solución resultante se
adicionaron 7,9 g (41,6 mmol) de cloruro de
p-toluensulfonilo y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. Luego se adicionaron 170 ml de agua y
se extrajo la mezcla con 200 ml de hexano:acetato de etilo 4:1. Se
lavó la fase orgánica dos veces con 100 ml de agua, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida, luego se secó
bajo alto vacío para dar 20,6 g de crudo 6 en forma de un jarabe
viscoso amarillo pálido. Este material se utilizó directamente en
la etapa siguiente sin ulterior purificación.
Un matraz de fondo redondo y 500 ml, equipado con
agitador magnético, condensador y burbujeador de nitrógeno se cargó
con 20,6 g de crudo 6 y 70 ml de THF. A la solución resultante se
adicionaron 139 ml (139 mmol) de solución 1M de
Super-Hydride^{R} en THF. Se calentó la mezcla
hasta reflujo durante 50 minutos. El análisis de TLC indicó el
completado de la reacción. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se enfrió la mezcla reaccional mediante la
adición cuidadosa de 20 ml de metanol, luego se adicionaron 200 ml
de agua. Se extrajo la mezcla resultante dos veces con 100 ml de
hexano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 100 ml de
solución saturada de bicarbonato potásico acuoso y se concentró
hasta sequedad bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 80
ml de hexano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyéndose con hexano:aceato de etilo 20:1. Se combinaron
las fracciones apropiadas y se concentraron hasta sequedad bajo
presión reducida, lo que dió 11,7 g de 7 como un aceite
incoloro.
Un matraz de fondo redondo y 100 ml, equipado con
un agitador magnético y burbujeador de nitrógeno se cargó con 3,64
g (8,66 mmol) de 7, 40 ml de diclorometano y 9,04 (24,0 mmol) de
dicromato de piridinio (PDC). Se agitó la mezcla reaccional a
temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis de TLC indicó el
completado de la reacción. Se diluyó la mezcla reaccional con 80
ml de hexano y se filtró a través de gel de sílice TLC. Luego se
lavó el tapón de gel de sílice con 150 ml de hexano:acetato de etilo
20:1. Se concentró el filtrado y lavazas combinados hasta sequedad
bajo presión reducida, lo que dió 3,1 g (85,6%) de 8 en forma de un
aceite incoloro.
Los procedimientos que siguen exponen la síntesis
del fragmento de cadena lateral 3.
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Un matraz de fondo redondo y 2 litros, equipado
con agitador magnético y burbujeador de nitrógeno se cargó con 67,3
g (300 mmol) de
3-etil-1-pentin-3-ol,
88,2 g (720 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) y 300 ml de DMF.
Después de enfriamiento hasta 0-5ºC con un baño de
hielo se adicionan 106 ml (640 mmol) de clorotrietilsilano (TESCl).
Se separó el baño frío y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 horas. El análisis de TLC indicó el completado de la
reacción. Luego se adicionaron 250 g de hielo y se extrajo la
mezcla con 500 ml de hexano. Se lavó la fase orgánica dos veces
con 200 ml de agua y dos veces con 100 ml de solución saturada de
cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo
presión reducida y temperatura ambiente, lo que dió 149 g de
TES-éter de
3-etil-1-pentin-3-ol
crudo en forma de un líquido viscoso amarillo pálido. Este
material se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ulterior
purificación.
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Un matraz de fondo redondo y 2 litros, equipado
con agitador magnético y burbujeador de nitrógeno se cargó con 149
g de TES-éter de
4-etil-2-hexin-1,4-diol
y 500 ml de THF. Después de enfriamiento hasta -70ºC con un baño
de hielo seco-acetona, 360 ml (720 mmol) de
butil-litio 2,0M en hexano se adicionó y se agitó la
mezcla a -70ºC durante 30 minutos. Después de calentamiento hasta
temperatura ambiente se equipó el matraz con un condensador de
reflujo y se adicionaron 5,0 g (167 mmol como formaldehido) de
paraformaldheido. Después de unos pocos minutos se inició una
reacción exotérmica. Cuando se extingió la exotermia inicial se
adicionó en porciones de 5 g un total de 45,0 g (1,45 mol como
formaldehido) de paraformaldehido, de modo que se mantuviese un
suave reflujo. La exotermia se controló facilmente mediante el
ratio de adición de paraformaldehido y normalmente no se requirió
enfriamiento. Después de disolverse los sólidos y de haber
terminado la exotermia se calentó hasta reflujo, durante 2 horas,
la solución amarilla clara resultante, luego se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla reaccional con un baño de
hielo-agua, luego se enfrió con la adición de 400
ml de solución saturada acuosa de cloruro amónico. Se reextrajo la
fase acuosa dos veces con 200 ml de éter dietílico. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas dos veces con 200 ml de solución saturada
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró
hasta sequedad bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en
200 ml de éter dietílico:hexano 1:9 y se filtró a través de 200 g de
gel de sílice 60 (230-400 mallas). Luego se eluyó
el tapón de gel de sílice con 2 litros de éter dietílico:hexano 1:9.
Se concentraron los eluatos combinados bajo presión reducida, luego
bajo alto vacío para dar 168 g de TES-éter de
4-etil-2-hexin-1,4-diol
crudo en forma de un líquido viscoso amarillo pálido. Este
material se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ulterior
purificación.
Un matraz de fondo redondo y 3 litros equipado
con un agitador mecánico, embudo de goteo, termómetro y burbujeador
de nitrógeno se cargó con 168 g d TES-éter de
4-etil-2-hexin-1,4-diol
crudo y 1 litro de THF. Después de enfriamiento hasta -70ºC con un
baño de hielo seco-acetona, se adicionaron
lentamente 200 ml (600 mmol) de solución 65+% en peso de
Red-Al® en tolueno para controlar la evolución de
gas vigorosa y espumación durante la adición del primer 50% del
reactivo. Luego se calentó la mezcla hasta 0ºC con un baño de hielo
y se agitó durante 1 hora. El análisis de TLC indicó el completado
de la reacción. Se enfrió la mezcla hasta -70ºC y se enfrió
cuidadosamente mediante la adición de 240 ml de solución de
hidróxido amónico al 30% mientras se mantenía la temperatura
interna inferior a -50ºC. Se concentró la mezcla bajo presión
reducida para separar el THF y se diluyó la suspensión resultante
con 400 ml de éter dietílico. Se separó el sólido mediante
filtración y se lavó dos veces con 200 ml de éter dietílico. Se
lavó dos veces el filtrado y lavazas combinados con 200 ml de agua
y dos veces con 200 ml de solución saturada de cloruro sódico, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida,
luego bajo alto vacío para dar 160 g de TES-éter de
(E)-4-etil-2-hexen-1,4-diol
en forma de un líquido viscoso amarillo pálido. Este material se
utilizó directamente en la etapa siguiente sin ulterior
purificación.
Un matraz de fondo redondo y 2 litros, equipado
con un agitador magnético y burbujeador de nitrógeno se cargó con
147 g (550 mmol, teórico) de TES-éter de
(E)-4-etil-2-hexen-1,4-diol,
75,0 g (620 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) y 500 ml de
cloruro de metileno. Después de enfriamiento hasta 0ºC con un baño
de hielo se adicionaron 113 g (600 mmol) de cloruro de
p-toluensulfonilo (TsCl). Se agitó la mezcla a
0-5ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente
durante 16 horas, luego se adicionó 1 litro de hexano. Se separó el
precipitado resultante mediante filtración y se lavó a fondo dos
veces con 300 ml de hexano. Se lavó el filtrado y lavazas combinados
consecutivamente dos veces con 200 ml de solución de sulfato de
cobre al 10%, dos veces con 200 ml de agua, dos veces con 200 ml de
solución de bicarbonato sódico saturada y dos veces con 200 ml de
solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Se disolvió el
residuo en 250 ml de hexano y se filtró a través de 750 g de gel de
sílice 60 (230-400 mallas). Luego se eluyó el tapón
de gel de sílice con 1,25 litro de hexano. Se concentraron los
eluatos combinados bajo presión reducida y se destiló el residuo
bajo alto vacío. Se recogió inicialmente una fracción mas volátil
conteniendo sub-productos, seguido de 72,8 g de 3
puro en forma de un líquido incoloro.
Claims (16)
1. Los compuestos de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es metilo, etilo,
propilo o
butilo;
los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es metilo, etilo,
propilo o butilo y R^{2} es un grupo protector de
sililo;
el compuesto de fórmula
el compuesto de
fórmula
en donde R^{2} es un grupo
protector de
sililo;
el compuesto de
fórmula
en donde R^{1} es
p-toluensulfonilo (Ts), bencensulfonilo,
metansulfonilo
(Ms)
y R^{2} es un grupo protector sililo;
o
el compuesto de fórmula
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
en donde R^{1} es metilo, etilo,
propilo o
butilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
R^{1} es etilo.
4. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
en donde R^{1} es metilo, etilo,
propilo o butilo y R^{2} es un grupo protector de
sililo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde
R^{1} es metilo, etilo, propilo, butilo o
ter-butilo; y R^{2} es trietilsililo (TES).
6. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
en donde R^{2} es un grupo
protector de
sililo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde
R^{2} es trietilsililo (TES).
9. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
en donde R^{1} es
p-toluensulfonilo (Ts), bencensulfonilo,
metansulfonilo (Ms) y R^{2} es un grupo protector de
sililo.
10. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un procedimiento para producir un compuesto
que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende
i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de diciclohexilamina
(DCHA), butil-litio (BuLi), y hexametilfosforamida
(HMPA) para dar un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
ii) hacer reaccionar un compuesto 4
con LiAlH_{4} para producir el compuesto 5 que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
iii) hacer reaccionar el compuesto
5 con TsCl y piridina para producir el compuesto 6 que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
iv) hacer reaccionar un compuesto
6 con LiBEt_{3}H en presencia de THF para producir el compuesto 7
que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
v) hacer reaccionar el compuesto 7 con PDC en
presencia de CH_{2}Cl_{2} para producir el compuesto 8.
12. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 11, para producir un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de DCHA, BuLi y
HMPA.
13. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 11 para producir un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar un
compuesto 4 con
LiAlH_{4}.
14. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 11 para producir un compuesto que tiene la
fórmula
que comprende hacer reaccionar un
compuesto 5 con
TsCl.
15. Un procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 11 para producir un compuesto que tiene la
fórmula
que comprende hacer reaccionar un
compuesto 6 con LiBEt_{3}H en presencia de
THF.
16. Un procedimiento para producir un compuesto
que tiene la fórmula
que comprende acoplar un compuesto
de la
fórmula
preparado de conformidad con la
reivindicación 11 con un compuesto de
fórmula
en una reacción Wittig y
subsiguiente desprotección de los grupos
hidroxi.
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