ES2252079T3 - Derivados de glicerofosfoinositol como moduladores de fosfolipasa a2 citosolica. - Google Patents

Derivados de glicerofosfoinositol como moduladores de fosfolipasa a2 citosolica.

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ES2252079T3 ES00981612T ES00981612T ES2252079T3 ES 2252079 T3 ES2252079 T3 ES 2252079T3 ES 00981612 T ES00981612 T ES 00981612T ES 00981612 T ES00981612 T ES 00981612T ES 2252079 T3 ES2252079 T3 ES 2252079T3
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Abstract

Uso del compuesto de fórmula general (I): sus enantiómeros, diastereoisómeros, racémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que: I) siendo R1¿, R2¿, R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre ellos: a) H o b) un grupo C(O)A, residuo acílico de ácido monocarboxílico o residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser: un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estos compuestos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos ¿COOH están opcionalmente en forma de sal ¿COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o c) un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con desde 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli- cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos ¿COOH están opcionalmente en forma de sal ¿COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); (II) M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, o un catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable que tiene valencia n+ en la que n tiene el significado descrito en el siguiente punto (III); (III) n es 1 ó 2 ó 3; (IV) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S; y, cuando X e Y son ambas iguales a O y R1¿, R2¿, R2, R3, R4, R5, R6 no son simultáneamente H, de sus formas de ácido libre, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de patologías mediadas por la activación o

Description

Derivados de glicerofosfoinositol como moduladores de fosfolipasa A2 citosólica.
La presente invención se refiere al uso de glicerofosfoinositoles para la preparación de un fármaco terapéutico para la inhibición de la liberación de ácido araquidónico, nuevos derivados con estructura glicerofosfoinositólica y su preparación. Las fosfolipasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de fosfolípidos de membrana y se clasifican, según el tipo de enlace químico implicado, en fosfolipasas A1, A2, B, C, D.
En mamíferos, la movilización de ácido araquidónico a partir del enlace éster sn2 de fosfolípidos se debe en gran parte a la activación de fosfolipasa A2 citosólica (cPLA2) siguiendo a la activación del receptor inducida por un número de agonistas que incluyen hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos y factores de crecimiento.
Teniendo en cuenta el mecanismo de activación de PLA2 por medio de la interacción agonista - receptor, se han propuesto las proteínas G para mediar la activación inducida por el receptor mediante dos mecanismos distintos: (i) interacción directa con la PLA2, ya que se conoce bien que el tratamiento con toxina pertussis reduce su actividad enzimática; o (ii) mediada indirectamente mediante la activación de fosfolipasa C (PLC), fosforilación y activación de la PLA2 mediante las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK).
Se han identificado dos isoformas de la fosfolipasa A2 en mamíferos, una forma secretora de 14 kDa y una forma citosólica de 85 kDa (cPLA2) que no comparten la homología de la secuencia de aminoácidos y se diferencian en sus mecanismos catalíticos y reguladores. La fosfolipasa A2 citosólica se sitúa en el citosol de células inactivas, por ejemplo plaquetas y leucocitos: lipopolisacárido, trombina o citocinas (por ejemplo interleucina 1\beta), factor de necrosis tumoral \alpha, pero también neuropéptidos tales como taquicininas, bradicininas o neurotransmisores tales como purinas, particularmente ATP, y agonistas serotoninérgicos, adrenérgicos y muscarínicos activan la enzima que conduce a un aumento de los niveles de calcio intracelular y una rápida fosforilación de la enzima por la proteína cinasa C y una posterior translocación a la membrana celular donde se une con el sustrato de fosfolípido. Estos mediadores también inducen la síntesis de novo de la enzima (E. Armandi-Burgermeister, U. Tibes, B. M. Kaiser, W. G. Friebe, W. V. Scheuer, "Suppression of Cytockine synthesis, integrin expression and chonic inflammation by inhibitors of cytosolic phospholipase A2" Europ. J. Pharmacol., 326 (1997) 237-250).
La estrecha intermodulación de los sistemas de proteína G, PKC, cPLA2 y la implicación de la cPLA2 en la producción de mediadores de lípidos y lisolípidos ("Glycerophosphoinositol-4-phosphate in intracellular signaling" C. P. Berrie, M. Falasca, A. Carvelli, C. Iurisci y D. Corda, in Bioactive Lipids, Vanderbock YY / ed. Plenum. Publishing Corporation Nueva York, 1998) hacen de la PLA2 una diana farmacológica potencialmente importante.
El documento WO 91/06301 describe la sal de calcio de L-alfa-glicerofosforil-D-mio-inositol (GPI) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de neuropatías periféricas de origen dismetabólico o tóxico y de cerebropatías de origen orgánico y funcional.
El documento EP 0496474 describe las sales de dialquilamonio de glicerofosforil-mio-inositol (GPI) para el tratamiento de síndromes cerebrales que acompañan al envejecimiento.
El documento WO 91/12256 describe un procedimiento para la preparación de sales de sodio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y amonio de GPI.
Los documentos WO 97/48381, FR 2517310, EP 0100499, Tetrahedron, vol. 56, nº 17, 2000, páginas 2603-2614, Tetrahedron, vol. 29, nº 2, 1973, páginas 331-340, Tet. Lett., vol. 40, nº 9, 1999, páginas 1693-1696, J. Med. Chem., vol. 33, nº 2, 1990, páginas 641-646, describen sales de sodio, magnesio, calcio y zinc de derivados de GPI que tienen los grupos OH del resto glicerofosforilo sustituidos con grupos -O-C(O)A, en los que A es un radical alquilo. El documento WO 97/48381 también describe su actividad antitumoral y el documento FR 2517310 su uso cosmético.
Los documentos J. Chem. Soc., 1959 (1959-11), páginas 357-3552 y Chemical Abstract, vol. 075, nº 13, 1971; resumen nº 088863, vol. 41(6); págs. 1386-93, dan a conocer sales de bis(ciclohexilamina), bisciclohexilamonio, amonio y bario de GPI.
El documento Eur. J. Biochem., vol. 266, nº 2, 1999, 413-419, describe el transporte a través de la membrana y la metabolización in vitro de 4-fosfato de glicerofosfoinositol para dar glicerofosfoinositol.
El documento Anticancer research vol. 16, nº 3B, mayo 1996, páginas 1341-1350, da a conocer una ruta bioquímica en la que el GPI producido endógenamente inhibe la estimulación inducida por ATP de PLA2, disminuyendo la liberación de ácido araquidónico inducida por ATP (página 1346, líneas 35-42). Ésta es una ruta bioquímica natural, que se produce dentro de la célula. No se indica ninguna evidencia de que el GPI o derivados de GPI tuvieran el mismo comportamiento cuando se administran de manera exógena.
Ahora, el solicitante ha encontrado de manera original que una sustancia generada concomitantemente con la liberación de ácido araquidónico, que es L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI), es un autacoide y, además, sus sales de potasio, calcio y zinc y otros nuevos derivados y análogos obtenidos mediante semisíntesis química y que tienen la fórmula general (I) descrita posteriormente, ejercen un efecto inhibidor potente sobre la liberación de ácido araquidónico por medio de una modulación negativa de la activación in vitro de PLA2 y pueden utilizarse eficazmente para el tratamiento de patologías mediadas por la activación de PLA2 tal como se describe a conti-
nuación.
Son objetos de la presente invención los derivados y análogos de glicero-fosfo-D-mio-inositol opcionalmente sustituidos en el oxígeno en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6 ó 1' y 2', caracterizados por la siguiente fórmula gene-
ral (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'1, R'2, R2, R3, R4, R5, R6, iguales o diferentes entre sí, pueden ser o bien H, o bien C(O)A o bien B, en la que el significado de A, B, X, Y y M se detallan posteriormente.
La presente invención también se refiere al uso de sales de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI), particularmente con metales alcalinos o metales alcalino-térreos, particularmente calcio, y zinc junto con los nuevos derivados según la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías mediadas por la activación o activación excesiva de la PLA2.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los derivados de fórmula (I) asociado con excipientes adecuados para el tratamiento de patologías mediadas por la activación o estimulación excesiva de la PLA2, particularmente, choque séptico e infecciones virales o bacterianas, patologías del aparato respiratorio, tales como daño pulmonar agudo incluyendo patologías de recién nacidos, broncopatías obstructivas crónicas que incluyen asma; patologías dermatológicas tales como psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica y más generalmente alteración de la reactividad de la piel que implica también la muerte oxidativa que sigue al daño por radiación UV; daños al tejido gingival debidos también a infecciones bacterianas; isquemia intestinal, patologías articulares tales como artritis y artrosis, incluyendo artritis reumatoide; patologías oftalmológicas, cefalea, patologías cardiovasculares asociadas con reestructuración vascular, patologías renales y cualquier patología asociada con la estimulación excesiva de la enzima PLA2 incluso mediada por la activación de receptores específicos y factores de crecimiento tales como EGF, NGF o de taquicininas tales como los receptores NK, o de purinas (por ejemplo ATP) tales como la P2Y, o de neuropéptidos tales como bombesina u otros receptores acoplados a proteínas G que activan PLA2; patologías tumorales, tales como el carcinoma de próstata y de riñón, o que dependen de cualquier manera de la activación de la PLA2, dolor e hiperalgesia, patologías del sistema nervioso central y periférico y patologías que dependen del ciclo de la esfingomielina, incluyendo formas hereditarias tales como los síndromes de Hermansky - Pudlak y Nieman - Pick; patologías asociadas con daños a la barrera entre el sistema vascular y nervioso tales como el perineurio de los nervios y la barrera hematoencefálica, por ejemplo edema neuronal, accidente cerebrovascular, edema y hemorragia cerebral, AIT (ataque isquémico transitorio; enfermedad de Alzheimer o trastornos del comportamiento tales como esquizofrenia; patologías dismetabólicas tales como diabetes; pancreatitis, patologías relacionadas con trastornos alimenticios tales como bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
depresión.
La caracterización y ventajas de los derivados y análogos de glicero-fosfo-D-mio-inositol según la fórmula (I) como agentes que pueden modular negativamente la estimulación excesiva de la fosfolipasa A2, y particularmente su isoforma citosólica (cPLA2), con posterior inhibición de la liberación de ácido araquidónico y de sus metabolitos, se describirá en detalle en las siguientes secciones.
La invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula general (I)
2
sus enantiómeros, diastereoisómeros, recémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en la que:
(I) siendo R', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, residuo acílico de ácido monocarboxílico o residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con de 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, o un catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable que tiene valencia n+ en la que n tiene el significado descrito en el siguiente pun-
to (III);
(III) n es igual a 1 ó 2 ó 3;
(IV) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S;
y, cuando X e Y son ambos iguales a O y R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6 no son simultáneamente H, de sus formas de ácido libre, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de patologías mediadas por la activación o estimulación excesiva de cPLA2.
Más detalladamente:
Descripción de A
i)
cuando A es un grupo alifático está preferiblemente saturado o mono-insaturado y tiene preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 6;
ii)
cuando A es un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, tiene preferiblemente de 5 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono;
cuando A es un grupo arilo, arilalquilo o heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos, tiene preferiblemente de 4 a 15 átomos de carbono y más preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono. Los heteroátomos son de 1 a 5 y preferiblemente de 1 a 3. Son N, O o S, preferiblemente N. Estos heteroátomos N pueden neutralizarse opcionalmente para formar una sal con un ácido orgánico o inorgánico farmacológicamente aceptable.
Descripción de B
i)
cuando B es un grupo alifático, está preferiblemente saturado o mono-insaturado. Tiene preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
ii)
cuando B es un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, tiene preferiblemente de 5 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono;
cuando B es un grupo arilo, arilalquilo o heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos, tiene preferiblemente de 5 a 15 átomos de carbono y más preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono. Los heteroátomos son preferiblemente de 1 a 5 y más preferiblemente de 1 a 3. Son N, O o S, preferiblemente N. Estos heteroátomos N pueden neutralizarse opcionalmente para formar una sal con un ácido orgánico o inorgánico farmacológicamente aceptable.
Descripción de M
i)
Cuando M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, se selecciona preferiblemente entre sodio, litio, potasio, magnesio, calcio, zinc, hierro, selenio, cromo, cobre
ii)
cuando M es el catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable, es preferiblemente un mono, di, tri o tetraalquilamonio, más preferiblemente N-(2-hidroxietil)-dimetilamonio, un catión de colina o de un aminoácido, preferiblemente lisina o arginina o un catión de mono, di, tri y tetra péptidos, preferiblemente carnosina o cationes de base xantina y, preferiblemente, cafeína.
El término acilamino significa preferiblemente un grupo acetilamino.
El término alcoxilo significa preferiblemente grupos metoxilo, etoxilo o aliloxilo.
El término halógeno significa preferiblemente cloruro, fluoruro, bromuro o yoduro.
El término radical arilalquilo significa preferiblemente un grupo arilalquilo C7-C9 y más preferiblemente un
bencilo.
El término radical arilo significa preferiblemente un arilo C6-C12, preferiblemente un fenilo.
El término heterociclo significa preferiblemente el radical de un heterociclo saturado, insaturado o aromático, con un anillo de 5 ó 6 átomos.
El término radical cicloalquilo o cicloalquilénico significa preferiblemente un anillo mono o policíclico que tiene preferiblemente de 5 a 30 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono.
X e Y, idénticas o diferentes entre sí, son O o S y son preferiblemente iguales entre sí y preferiblemente igua-
les a O.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia):
3
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que:
(I) siendo R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, un residuo acílico de ácido monocarboxílico o un residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estando estos compuestos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamídico, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con de 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, o un catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable que tiene valencia n+ en la que n tiene el significado descrito en el siguiente pun-
to (III);
(III) n es 1 ó 2 ó 3;
(IV) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S; con la condición de que, cuando X e Y son ambas iguales a O, entonces R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6 nunca son simultáneamente H;
y en la que, cuando Y es S, los compuestos según la fórmula (Ia) incluyen también las respectivas formas de ácido libre.
Aún en otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ib):
4
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que:
(I) siendo R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí:
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, un residuo acílico de ácido monocarboxílico o un residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con de 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión colina, un catión de di, tri y tetrapéptidos o cationes de base xantina;
(III) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S;
y en la que, cuando Y es S, los compuestos según la fórmula (Ib) incluyen también las formas respectivas de ácido libre.
Preparación de los compuestos de la invención
La preparación de los compuestos de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente, pero sin limitarse a ello, a partir de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI); los homólogos de GPI que contienen átomos de azufre, glicerofosfotioinositoles, se preparan según los métodos descritos en los siguientes ejemplos a partir de intermediarios comercialmente disponibles, o se preparan según métodos simples notificados en la bibliografía. GPI es una sustancia conocida disponible como producto comercial en forma de sal de potasio. GPI en disolución acuosa a temperatura ambiente sólo es estable a valores de pH próximos a la neutralidad. A valores de pH diferentes, se somete a la molécula a reacciones de hidrólisis y se degrada. Los siguientes métodos descritos en el presente documento para la preparación de nuevas sales de GPI, han mostrado ser eficaces para mantener la estabilidad de la estructura
de GPI.
Las siguientes nuevas sales de GPI descritas en el presente documento, se han preparado principalmente a partir de sal de potasio, no obstante los siguientes métodos descritos en el presente documento son adecuados para la preparación de cualquiera de los nuevos derivados a partir de diferentes sales según se requiera por la oportunidad industrial.
Métodos generales para la preparación de sales de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI)
Método I
El método general para la preparación de sales inorgánicas y orgánicas de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI) es según la patente de los EE. UU. US 5.306.840 y es brevemente tal como sigue: solubilización de la sal de partida en agua o una mezcla de agua y mezcla de agua y disolvente orgánico y luego la aplicación a una columna de resina de intercambio catiónico, generada como forma H+ a una temperatura de 4ºC. Se recoge la disolución de forma ácida de GPI eluida y se mantiene a 0-4ºC, luego se neutraliza mol a mol con una base de un catión orgánico o inorgánico biológicamente aceptable para dar la sal relacionada. Puede utilizarse la disolución tal como está para las operaciones posteriores de formulación o puede secarse a vacío mediante liofilización o secador por pulverización para obtener la sal de GPI pura y seca como un sólido.
El método general para la preparación de derivados alquilo o acilo sobre el(los) grupo(s) -OH de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (GPI) se realiza generalmente a partir de una sal de GPI preparada según la patente de los EE. UU. US nº 5.306.840, generalmente la sal de potasio o una sal con amonio cuaternario, preferiblemente tert-butilamonio en un disolvente orgánico puro o mezcla de disolventes orgánicos o mezcla de un disolvente orgánico con agua con una concentración entre 10 a 500 mg/ml y preferiblemente 50 a 200 mg/ml. Entre los disolventes orgánicos se prefieren los siguientes: acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona, dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetilamida, N-metil-2-pirrolidona, piridina, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetoxietano, dietil éter, tert-butil metil éter, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, 1,1,1-triclorometano, metanol, etanol,
2-propanol, butanol. Se realizan las reacciones a una temperatura entre -30ºC y +120ºC y preferiblemente de +5ºC a +40ºC durante un tiempo de desde 15 minutos hasta 48 horas y preferiblemente entre 1 hora y 15 horas.
Para insertar grupos -C(O)A, grupos acílicos de ácidos monocarboxílicos o grupos hemiacílicos de ácidos dicarboxílicos tal como se definen en el punto I de la descripción detallada, se hace reaccionar GPI con derivados activados de los ácidos anteriores y preferiblemente cloruro, bromuro, anhídridos mezclados, anhídridos cíclicos, ésteres activados tales como p-nitrofenilésteres, succinimidilésteres, acilimidazol, O-acilisoureas y preferiblemente, pero sin limitarse a ello, en presencia de bases orgánicas o inorgánicas. Estas bases son preferiblemente carbonato, bicarbonato, óxido, hidróxido, hidruros y alcoholatos de metales alcalinos o alcalino-térreos y preferiblemente litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, piridina o picolina.
Para insertar grupos B tal como se definen en el punto (I) de la descripción detallada, se hace reaccionar GPI con derivados activados de fórmula Z-B, en la que Z es un halógeno y preferiblemente cloruro, bromuro o yoduro, o un grupo alquilsulfonato y preferiblemente metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato. Preferiblemente, pero sin limitarse a ello, se realiza la reacción de GPI con Z-B en presencia de una base inorgánica u orgánica. Estas bases son preferiblemente carbonato, bicarbonato, óxido, hidróxido, yoduro y alcoholatos de metales alcalinos o alcalino-térreos y preferiblemente litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, piridina o picolina.
De la misma manera, se preparan derivados alquilo o acilo de los homólogos de GPI que contienen átomos S: los glicerofosfotioinositoles.
Ejemplo 1
Preparación de sal de magnesio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generado en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 0,292 g de hidróxido de magnesio. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 98%.
Las características quimico-físicas del producto sal de magnesio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo blanco
Fórmula molecular: (C_{9}H_{18}O_{11}P)_{2}Mg
Peso molecular: 690,71
Análisis elemental: C = 31,3%; H = 5,25%; O = 50,96% P = 8,97%, Mg = 3,52%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a un vidrio de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico
Satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 2
Preparación de sal de calcio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Posteriormente se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 0,370 g de hidróxido de calcio. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 98%.
Las características quimico-físicas del producto sal de magnesio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo blanco
Fórmula molecular: (C_{9}H_{18}O_{11}P)_{2}Ca
Peso molecular: 706,48
Análisis elemental: C = 30,6%; H = 5,14%; O = 49,82%, P = 8,77%, Ca = 5,67%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a un vidrio de gel de sílice.
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 3
Preparación de sal de zinc de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 0,54 g de carbonato de zinc básico. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 99%.
Las características quimico-físicas del producto sal de zinc de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo blanco
Fórmula molecular: (C_{9}H_{18}O_{11}P)_{2}Zn
Peso molecular: 731,78
Análisis elemental: C = 29,54%; H = 4,96%; O = 41,1%, P = 8,47%, Zn = 8,93%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 4
Preparación de sal de sodio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 0,53 g de carbonato de sodio básico. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 98%.
Las características quimico-físicas del producto sal de sodio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo blanco
Fórmula molecular: C_{9}H_{18}O_{11}P Na
Peso molecular: 356,2
Análisis elemental: C = 30,35%; H = 5,09%; O = 49,41% P = 8,70%, Na = 6,45%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 5
Preparación de sal de colina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 2,69 g de una disolución de colina en metanol al 45%. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 98%.
Las características quimico-físicas del producto sal de colina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula: C_{9}H_{18}O_{11}P · C_{5}H_{14}NO
Fórmula molecular: C_{14}H_{32}NO_{12}P
Peso molecular: 437,37
Análisis elemental: C = 38,45%; H = 7,38%; N = 3,20%, O = 43,90% P = 7,08%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 6
Preparación de sal de lisina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 1,46 g de lisina. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 99%.
Las características quimico-físicas del producto sal de lisina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula: C_{9}H_{19}O_{11}P · C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}
Fórmula molecular: C_{15}H_{33}N_{2}O_{13}P
Peso molecular: 480,40
Análisis elemental: C = 37,50%; H = 6,92%; N = 5,83%, O = 43,30%, P = 6,45%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 7 Preparación de sal de arginina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónica generado en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 1,74 g de arginina. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 98%.
Las características quimico-físicas del producto sal de arginina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula: C_{9}H_{19}O_{11}P · C_{6}H_{14}N_{4}O_{2}
Fórmula molecular: C_{15}H_{33}N_{4}O_{13}P
Peso molecular: 508,42
Análisis elemental: C = 35,44%; H = 6,54%; N = 11,02%, O = 40,91% P = 6,09%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico, que satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 8
Preparación de sal de tetrabutilamonio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se disuelven 3,7 g de sal de potasio de GPI (10 mmol) en 35 ml de agua destilada. Se enfría la disolución a 4ºC y se aplica a una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 15 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con 10 ml de disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio
1 M. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 97%.
Las características quimico-físicas del producto sal de tetrabutilamonio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula: C_{9}H_{18}O_{11}P · C_{6}H_{36}N
Fórmula molecular: C_{25}H_{54}NO_{11}P
Peso molecular: 576,69
Análisis elemental: C = 52,16%; H = 9,46%; N = 2,43%, O = 30,57%; P = 5,38%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos, \geq 10 mg/ml en DMF
Solubilidad en agua: > 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico
Satisface el patrón de GPI, no se observó producto de degradación.
Ejemplo 9
Preparación de sal de potasio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol peracetilada
Se disuelven 5,76 g de sal de tetrabutilamonio de GPI (10 mmol) en 35 ml de DMF anhidro. Se enfría la mezcla a 4ºC con agitación. Se añaden lentamente, gota a gota, 15 ml de piridina anhidra y 10 ml de anhídrido acético con agitación durante 30 minutos. La mezcla se lleva a temperatura ambiente y se mantiene con agitación durante 48 horas en condiciones anhidras. Entonces se seca la mezcla a vacío. Se suspende el residuo en 10 ml de etanol y 100 mg de KCl y entonces se precipita mediante la adición de 30 ml de dietil éter. Se suspende el residuo obtenido con 30 ml de agua y 20 g de hielo y se extrae tres veces con 30 ml de tetrahidrofurano. Se recogen y se secan las fases superiores. Se disuelve el residuo obtenido en 30 ml de etanol y se eluye en una columna que contiene 15 ml de resina sulfónica de intercambio catiónico generada en forma de K+. Se evapora el eluato a vacío y luego se seca a alto vacío.
El rendimiento de la reacción es del 90%.
Las características quimico-físicas del producto sal de potasio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol peracetilada son:
Aspecto: polvo
Fórmula molecular: C_{23}H_{32}O_{18}PK
Peso molecular: 666,58
Análisis elemental: C = 41,44%; H = 4,84%; O = 43,21% P = 4,65%; K = 5,87%
Solubilidad en disolventes orgánicos: \geq 10 mg/ml en DMF y etanol
Ejemplo 10
Sal de potasio de glicerotio-fosfo-D-mio-inositol. [-S-P-]
Se prepara el compuesto a partir de diacilglicerotiofosforil-inositol obtenido tal como se describe por Kubiak et al. "ACS SYMPOSIUM SERIES" 718, página 180.
Se suspende 1,0 g de diacilglicerotiofosforil-inositol en 10 ml de metanol anhidro en atmósfera de nitrógeno. Se añaden 50 mg de tert-butóxido de potasio y se mantiene la mezcla con agitación a 20ºC durante 3 horas. Se añaden 26,7 mg de ácido acético, se seca la mezcla. Se disuelve el residuo en 10 ml de agua fría y se extrae con 10 ml de dietil éter. Entonces se descarta la fase orgánica.
Se enfría la disolución hasta 4ºC y se aplica a una columna que contiene 5 ml de resina sulfónica de intercambio de cationes generada en forma de H+ y termostatizada a 4ºC. Luego se eluye la columna con 5 ml de agua destilada y se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con KOH 0,1 M hasta pH 7,0. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 95%.
Las características quimico-físicas del producto sal de potasio de glicerotio-fosfo-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula molecular: C_{9}H_{18}O_{10}PSK
Peso molecular: 388,38
Análisis elemental: C = 27,84%; H = 4,67%; S = 8,25%; O = 41,20%; P = 7,98%, K = 10,07%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: \geq 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico - Rf = 0,38
Ejemplo 11
Sal de potasio de glicerotio-fosfotio-D-mio-inositol. [-P=S]
Se realiza la síntesis a partir de 2,3,4,5,6-penta-O-metoximetil-D-mio-inositol descrito por T. G. Mayer et al. Eur. J. Org. Chem. (1998) págs. 291-298.
Se disuelven 400 mg de 2,3,4,5,6-penta-O-metoximetil-D-mio-inositol (1 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano / diclorometano 1:4 y se enfría la mezcla hasta -15ºC.
Se añaden 70 mg de imidazol y 220 mg de trietilamina, luego, lentamente gota a gota, una disolución de 150 mg de tricloruro de fósforo en 5 ml de diclorometano anhidro.
Se mantiene la mezcla obtenida con agitación durante 2 horas, luego se calienta hasta temperatura ambiente, se añaden 10 ml de bicarbonato de trietilamonio y se agita durante 1 hora. Tras la separación de fases, se recoge la fase inferior, se lava dos veces con 5 ml de agua fría, se evapora y se seca a alto vacío.
El residuo se suspende en 20 ml de piridina anhidra y luego se añaden 200 mg de 5, 5-dimetil-2-oxo-2-cloro-1,2,3-dioxofosforinano y 132,2 mg de D-\alpha,\beta-isopropilidenglicol, luego se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo atmósfera inerte. La mezcla se evapora hasta secarla. Se suspende el residuo en 50 ml de tetracloruro de carbono y se añaden 100 mg de azufre; se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se seca a alto vacío. Se solubiliza el residuo en 20 ml de metanol anhidro y se añaden 100 mg de ácido p-toluensulfónico. Se calienta la mezcla durante dos horas hasta 40ºC y luego se enfría hasta temperatura ambiente, se añade con 2 ml de agua con agitación durante 30 minutos. La mezcla se neutraliza con bicarbonato de amonio y se seca. Se purifica el residuo mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice, utilizando una mezcla de cloroformo / metanol / agua 35:25:7 como disolvente de desarrollo. Se recogen las fracciones que contienen el producto y se secan a vacío.
El residuo se disuelve en 5 ml de agua; se enfría la disolución a 4ºC y se eluye a través de una columna que contiene 5 ml de resina sulfónica, de intercambio de cationes generado en forma de H+ a 4ºC. Se eluye la columna con 5 ml de agua destilada, se recoge el eluato a 4ºC, se hace circular con corriente de nitrógeno y se neutraliza con KOH 0,1 M hasta pH 7,0. Se filtra la disolución obtenida, se enfría y se seca a vacío.
El rendimiento de la reacción es del 65%.
Las características quimico-físicas del producto sal de potasio de glicerotio-fosfotio-D-mio-inositol son:
Aspecto: polvo
Fórmula molecular: C_{9}H_{18}O_{10}PSK
Peso molecular: 388,38
Análisis elemental: C = 27,84%; H = 4,67%; S = 8,25%; O = 41,20% P = 7,98%, K = 10,07%
Solubilidad en disolventes orgánicos: ligeramente soluble en disolventes orgánicos
Solubilidad en agua: \geq 10 mg/ml
CCF: 100 mcg aplicados a una placa de gel de sílice
Disolvente de desarrollo A de cloroformo / metanol / agua 3:3:1
Disolvente de desarrollo B de acetonitrilo / agua 3:1, pulverizado con KMnO_{4} básico - Rf = 0,35
Actividad biológica
Los compuestos se han codificado según los ejemplos y se han numerado tal como sigue:
Ej. Nombre químico
Sal de calcio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Sal de zinc de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Sal de sodio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Sal de potasio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Sal de colina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Sal de lisina de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol
Se han probado los compuestos in vitro sobre líneas celulares e in vivo en un modelo de inflamación inducido con sustancia P y su péptido P6-11 en ratones.
Abreviaciones, reactivos y materiales
Hormonas: Gibco (Grand Island, NY) (6H-tirotropina, insulina, transferrina, cortisol, somatostatina, acetato de glicil-L-istidil-L-lisina)
Penicilina: Gibco (Grand Island, NY)
Medio Coons F 12 modificado según Ham: Gibco (Grand Island, NY)
Estreptomicina: Gibco (Grand Island, NY)
NaF, AlCl_{3}: Fluka Chem AG (CH)
Ácido 5,6,8,11,12,14,15-^{3}H(N) araquidónico: Du Pont- NEN (Boston, MA)
BSA Albúmina de suero bovino, Sigma A-3311
Evan's blue: Sigma E-2129
Formamida: Sigma F-7503
Etil éter: Fluka Chem AG (CH)
Filtros de PTFE de 0,45 \mum: Costar 130662
Sustancia P, SP: Clinalfa (IT)
Péptido carboxilo-terminal de SP, SP6-11: Sigma S-0772
Proteína cinasa C, PKC
Fosfolipasa A2, PLA2
Fosfolipasa C, PLC
PC activada por mitógeno, MAPK
Evaluación de los efectos del autacoide L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol codificado ejemplo 3, ejemplo 4 y ejemplo 4a sobre la liberación de ácido araquidónico inducida por cPLA2 en diversos sistemas celulares.
Modelos experimentales Cultivos celulares
FRTL5, línea celular de células epiteliales de tiroides de ratas hechas crecer en cultivo. Brevemente, se cultivaron las células en medio Coons F12 modificado según Ham y complementado con suero bovino al 5%, glutamina 20 mM y una mezcla de seis hormonas (6H-tirotropina, insulina, transferrina, cortisol, somatostatina, acetato de glicil-L-istidil-L-lisina) a 37ºC en una atmósfera humidificada en un medio con 5% de CO2, 95% de aire que se cambiaba cada
3-4 días.
Fibroblastos Swiss 3T3
Se estimularon los cultivos para liberar ácido araquidónico mediante la utilización de diversos estímulos:
mecanismo dependiente de cPLA2, por ejemplo ATP, mastoparán, bombesina;
mecanismo independiente de cPLA2, por ejemplo ionóforo de Ca2+, la ionomicina.
Prueba Liberación de ácido araquidónico
Las células se incuban inicialmente con diversas concentraciones del compuesto que se está examinando durante 60 minutos o con una concentración predefinida de 100 \muM durante diversos intervalos de tiempo (15 - 180 minutos), se lavan dos veces con HBSS (solución salina equilibrada de Hank, en presencia de iones Ca2+ y Mg2+) se les añade Hepes 10 mM y BSA al 0,2% en ausencia de ácidos grasos libres, pH 7,4, y se estimulan con ATP 100 \muM en el tampón descrito durante 10 minutos a 37ºC. Se recogió el sobrenadante en cubetas de centelleo para la determinación. Los resultados se expresan como un porcentaje de la liberación total de ácido [3H]-araquidónico.
Resultados
Se ha mostrado que el compuesto sometido a evaluación, codificado como ejemplo 4a, reduce de una manera que depende del tiempo y de la concentración la liberación de ácido araquidónico inducida por la activación de la cPLA2 en todos los sistemas celulares en los que se ha realizado la prueba (tablas 1, 2, 3, 4, 5).
Los compuestos codificados como ejemplo 3 y ejemplo 4 muestran un efecto más potente (tabla 6).
Por el contrario, el compuesto ejemplo 4a no induce la reducción de la liberación de ácido araquidónico inducida por estímulos no relacionados con cPLA2, tales como ionóforo de calcio (tabla 7).
En general, los datos notificados muestran que el compuesto del ejemplo 4a y el compuesto del ejemplo 3 y el ejemplo 4 pueden limitar la liberación de ácido araquidónico según un mecanismo mediado específicamente por la regulación negativa de la ruta de activación de la cPLA2 citosólica, en otras palabras, de la ruta principal implicada en la movilización de ácido araquidónico.
TABLA 1 Secuencia temporal de la inhibición de la liberación de ácido araquidónico en presencia del compuesto del ejemplo 4a en células FRTL5 estimuladas con ATP
Tiempo Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
Minutos de incubación previa % de inhibición
15 30 \pm 4
30 42 \pm 5
60 70 \pm 4
90 72 \pm 5
120 71 \pm 6
180 92 \pm 9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron células previamente cargadas con 100 \muM de compuesto del ejemplo 4a durante diferentes intervalos de tiempo y luego se estimularon con ATP (100 \muM) durante 10 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados. La estimulación de células de control fue generalmente de 4-5 veces el valor de base en los intervalos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 El compuesto del ejemplo 4a induce una inhibición de la liberación de ácido araquidónico de células FRTL5 estimuladas con ATP
Concentración Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
(\muM) % de inhibición
0,005 10 \pm 2
0,01 35 \pm 5
0,1 41 \pm 2
1,0 52 \pm 3
10 60 \pm 8
50 70 \pm 4
100 92 \pm 2 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron previamente células previamente cargadas con diversas concentraciones del ejemplo 4a durante
60 minutos y luego se estimularon con ATP 100 \muM durante 10 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados.
TABLA 3 El compuesto del ejemplo 4a inhibe la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico de fibroblastos Swiss 3T3 estimulados con ATP
Tratamiento Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
(concentración \muM) % de la base
ATP 149 \pm 11
Ejemplo 4a (50) 80 \pm 9
Ejemplo 4a (100) 70 \pm 4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron previamente células previamente cargadas con diversas concentraciones del ejemplo 4a durante
60 minutos y luego se estimularon con ATP 100 \muM durante 10 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 El compuesto del ejemplo 4a reduce la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico dependiente de mastoparán en fibroblastos Swiss 3T3
Tratamiento Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
(concentración \muM) % de la base
Mastoparán 150 \pm 2
Ejemplo 4a (50) 90 \pm 3
Ejemplo 4a (100) 80 \pm 4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron previamente células marcadas radiactivamente previamente cargadas con diversas concentraciones del ejemplo 4a durante 60 minutos y luego se estimularon con mastoparán 100 \muM durante 10 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 El compuesto del ejemplo 4a reduce la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico dependiente de bombesina en fibroblastos Swiss 3T3
Tratamiento Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
(concentración \muM) % de la base
Bombesina 170 \pm 14
Ejemplo 4a (50) 120 \pm 3
Ejemplo 4a (100) 90 \pm 4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron previamente células previamente cargadas con diversas concentraciones del ejemplo 4a durante
60 minutos y luego se estimularon con bombesina durante 10 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados.
TABLA 6 El compuesto del ejemplo 4a no inhibe la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico inducida por ionomicina en células FRTL5
Tratamiento Liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico
(concentración \muM)
Ionomicina 320 \pm 5
Ejemplo 4a (10) 720 \pm 30
Ejemplo 4a (50) 450 \pm 14 
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron previamente células previamente cargadas con diversas concentraciones del ejemplo 4a durante
60 minutos y luego se estimularon con ionomicina 10 \muM durante 30 minutos. Los resultados se expresan como la media \pm EE de dos puntos en 3 experimentos separados.
Evaluación de la actividad protectora sobre la inflamación local inducida por el péptido P6-11 de la sustancia P frente a la sustancia P
Modelo experimental
Ratones Balb/c de sexo femenino, de aproximadamente 20-22 g, mantenidos en ciclos luz / oscuridad de condiciones normales y alimentados con "ad libitum", se anestesiaron mediante exposición a una atmósfera saturada de etil éter. Entonces, se dividen los animales en 4 grupos de 10 animales en cada uno.
Se induce la permeabilidad capilar por medio de una inyección subcutánea en el pabellón de la oreja izquierda de sustancia P (1 pmol/3 \mul) o de su fragmento de péptido P6-11 (1 pmol/3 \mul); el grupo de control recibió una inyección de solución salina (Mazzari et al. Eur. J. Pharm. 1996).
Extravasación de plasma en el pabellón de la oreja del ratón
Los ratones recibieron una inyección endovenosa de Evan's Blue (100 mg/kg) inmediatamente después de la sustancia P o del péptido P6-11 y se sacrificaron dos horas después. Entonces se extrajo el colorante mediante una homogeneización (homogeneizador Polytron) del pabellón de la oreja inyectada en 2 ml de formamida. Luego se incubó el tejido homogeneizado a 50ºC durante 2 horas. Se midió la extravasación del plasma como densidad óptica del Evan's Blue a 620 nm (A620), según el método de Saria y Lunberg (1983).
Solubilización y administración de los compuestos
Se han solubilizado los compuestos descritos en los ejemplos en una solución salina al 0,9% y se administraron mediante inyección endovenosa con dosis que oscilan entre 0,5 y 5 mg/kg 30 minutos antes de la permeabilización capilar.
Resultados
La extravasación inducida por la sustancia P se debe a un mecanismo de activación dual tanto de los mastocitos como de las células endoteliales vasculares, mientras que el fragmento de sustancia P (péptido P6-11) provoca la extravasación debido sólo a un efecto sobre el endotelio mediante la interacción con los receptores NK1 ("Role of the N-terminal arginine in the histamine releasing activity of substance P, bradikinin and related peptides"; Deviller P., Drapeau G., Renux M., Regoli D., Europ. J. Pharmacol. 168 (1989): 53-60).
Todos los compuestos probados reducen significativamente la permeabilidad capilar inducida por el péptido P6-11, mientras que no afectan significativamente a la permeabilidad inducida por SP (tabla 9).
En particular, la sal de potasio de GPI del ejemplo 5a limita la extravasación inducida por el fragmento P6-11 de la sustancia P.
TABLA 7 Los compuestos codificados ejemplos 4a, y 6 limitan la extravasación inducida por P6-11
Tratamiento Absorbancia
Grupo 1 salina + vehículo 0,058 \pm 0,009
Grupo 2 P6-11 + vehículo 0,108 \pm 0,014*
Grupo 3 P6-11 + Ej. 4a 5 mg/kg 0,081 \pm 0,027
Grupo 4 P6-11 + Ej. 2 5 mg/kg 0,092 \pm 0,021
Grupo 5 P6-11 + Ej. 2 10 mg/kg 0,079 \pm 0,022
Grupo 6 P6-11 + Ej. 6 5 mg/kg 0,131 \pm 0,022
Grupo 7 P6-11 + Ej. 6 10 mg/kg 0,072 \pm 0,010
Prueba de Student - Newman - Keuls *p < 0,05 frente al grupo 1;
\cdot p < 0,05 frente al grupo 2; p < 0,05 frente al grupo 6. 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8 Efecto dependiente de la dosis del compuesto codificado ejemplo 4a, sobre la extravasación inducida por el P6-11
Tratamiento Absorbancia x 10^{-2}
Grupo 1 P6-11 + vehículo 74 \pm 3 *
Grupo 2 P6-11 + Ej. 4a 0,5 mg/kg 54 \pm 4 *
Grupo 3 P6-11 + Ej. 4a 1,5 mg/kg 57 \pm 7 *
Grupo 4 P6-11 + Ej. 4a 5 mg/kg 34 \pm 8 *
Prueba de Student - Newman - Keuls *p < 0,05. 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9 Sal de potasio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (ejemplo 4a) y sal de calcio de L-\alpha-glicero-fosfo-D-mio-inositol (ejemplo 2) sobre la extravasación inducida por la sustancia P
Tratamiento Absorbancia
salina + vehículo 0,126 \pm 0,012
Sustancia P + vehículo 0,278 \pm 0,023
Sustancia P + Ej. 5 5 mg/kg 0,222 \pm 0,010
Sustancia P + Ej. 6 5 mg/kg 0,239 \pm 0,015 
\vskip1.000000\baselineskip
Las evidencias notificadas muestran que los compuestos de la invención limitan la extravasación de proteínas de plasma inducida por el péptido terminal de la sustancia P, P6-11. El péptido P6-11 induce una extravasación de proteínas a través del epitelio según un mecanismo específico mediado mediante un receptor de neuricinina denominado NK1. Debe recordarse que los receptores NK1, NK2, y NK3 median la señal de los ligandos endógenos SP, NKA, y NKB respectivamente, todos los cuales reconocen la parte terminal de SP presente en el péptido P6-11.
Como conclusión, los compuestos probados de la invención pueden modular negativamente la cPLA2 y por tanto limitar la cascada de acontecimientos relacionada con el metabolismo del ácido araquidónico. Los compuestos de la invención pueden además limitar la activación de la cPLA2 y el aumento de niveles de ácido araquidónico presente en situaciones de permeabilidad de barrera alterada tales como el perineurio vascular del sistema nervioso periférico y la barrera hematoencefálica del sistema nervioso central inducida por diversos estímulos, por ejemplo el ATP.
Los compuestos de la invención modulan también la activación de la cPLA2 mediada por los receptores de bombesina, que está implicada en la desregulación de ingesta alimenticia y puede por tanto utilizarse con sentido práctico para el tratamiento de patologías mediadas por un mecanismo de caquexia, por ejemplo bulimia, anorexia, obesidad y caquexia.
Los compuestos de la invención pueden además modular la estimulación del receptor NK-1 de un modelo in vivo.
Los compuestos de la invención pueden por tanto ser una herramienta terapéutica válida para el tratamiento de patologías mediadas por una activación o estimulación excesiva de la cPLA2, tal como aquellas enumeradas previamente.
Las dosis, el tiempo y vías de administración se elegirán según el tipo, estadio, gravedad y zona de aparición de la patología o alteración o de la eventual aplicación en atención sanitaria humana o veterinaria y están comprendidas entre 0,1 y 100 mg/kg durante 3-90 días para cada ciclo de tratamiento. Para todas las patologías mencionadas se indica la administración sistémica, parenteral, oral y rectal, pero también tópica, transdérmica y en cualquier caso tal que se alcance la mayor disponibilidad de principio activo. Para las formulaciones orales se privilegian las administraciones tales como comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar y cápsulas, pero también polvos y disoluciones / suspensiones que incluyen nebulización.
Para tratamientos tópicos se prefieren geles, cremas y disoluciones compatibles con su uso dérmico y por vía mucosa, incluyendo la mucosa gingival, junto con gotas para los ojos para la administración dentro del saco conjuntival.
Las formas inyectables se formulan con disolventes compatibles para su uso farmacéutico y para la administración endovenosa, intramuscular y subcutánea.
Los mismos principios activos pueden formularse en concentraciones apropiadas, como suplementos para ingesta oral para la prevención o tratamiento coadyuvante de alteraciones relacionadas con condiciones disreactivas en la medicina para el hombre y veterinaria.
Los siguientes son algunos ejemplos de preparaciones farmacéuticas y cosméticas que tienen sólo un propósito descriptivo y no limitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Comprimido
Principio activo Ejemplo 6 100 mg
Excipientes Celulosa microcristalina 160 mg
Almidón 28 mg
Lactosa 100 mg
Ácido esteárico 6,0 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Formulación inyectable
Vial 1
Principio activo Ejemplo 4 liofilizado 50 mg
Vial 2
Excipiente Fosfato de sodio bibásico 12 H2O 12 mg
Fosfato de sodio monobásico 2 H2O 1 mg
Cloruro de sodio 32 mg
Agua para inyección hasta 4 ml 
\newpage
Ejemplo C
Crema W/O para aplicación tópica
\hskip0,7cm %mg
Principio activo Ejemplo 7 2
Excipientes Twin 60 0,5
Polwax 2,5
Alcohol cetilestearílico 2
Carcomer 0,5
TEA 0,5
Glicerina 3
Conservantes 1
Agua hasta 100 mg

Claims (28)

1. Uso del compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que:
(I) siendo R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre ellos:
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, residuo acílico de ácido monocarboxílico o residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estos compuestos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con desde 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, o un catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable que tiene valencia n+ en la que n tiene el significado descrito en el siguiente pun-
to (III);
(III) n es 1 ó 2 ó 3;
(IV) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S;
y, cuando X e Y son ambas iguales a O y R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6 no son simultáneamente H, de sus formas de ácido libre, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de patologías mediadas por la activación o estimulación excesiva de cPLA2.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que M es: a) catión inorgánico biológicamente aceptable o b) catión orgánico biológicamente aceptable que tiene valencia n+ en el que n significa 1 ó 2 ó 3.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que:
a)
cuando A es un grupo alifático, preferiblemente saturado o mono-insaturado, tiene de 1 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
b)
cuando A es un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, tiene de 5 a 30 átomos de carbono y preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono;
c)
cuando A es un arilo, arilalquilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos, tiene de 4 a 15 átomos de carbono y preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono y tiene desde 1 hasta 5 y preferiblemente desde 1 hasta 3 heteroátomos, seleccionados entre N, O y S, preferiblemente N;
d)
cuando B es un grupo alifático está saturado o mono-insaturado y tiene de 1 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
e)
cuando B es un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, tiene de 5 a 30 átomos de carbono y preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono;
f)
cuando B es un grupo arilo, arilalquilo o heterocíclico, que tiene uno o más heteroátomos, tiene de 5 a 15 átomos de carbono y preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono y tiene de 1 a 5 heteroátomos y preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente N.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que M es:
a)
catión inorgánico biológicamente aceptable seleccionado entre cromo, selenio, cobre, elementos alcalinos, elementos alcalino-térreos, Zn y Fe;
b)
catión de una base orgánica biológicamente aceptable preferiblemente seleccionada entre mono, di, tri, o tetraalquilamonio y preferiblemente N-(2-hidroxi)dimetilamonio, catión colina, o catión aminoácido y preferiblemente lisina o arginina, o un catión de mono, di, tri, o tetrapéptidos o cationes de base xantina y preferiblemente cafeína.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías asociadas con la estimulación excesiva de factores de crecimiento EGF o NGF y/o receptor NK-1 y/o de receptores combinados con proteínas G, que activan cPLA2, tales como receptores de ATP y/o receptores de bombesina.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de choques cardiógenos y sépticos y de infecciones virales o bacterianas.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías del aparato respiratorio, tales como daño pulmonar agudo incluyendo patologías de recién nacidos, broncopatías obstructivas crónicas que incluyen asma.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías dermatológicas tales como psoriasis, dermatitis seborreica, dermatitis atópica y más generalmente alteración de la reactividad de la piel que implica también la muerte oxidativa que sigue al daño por radiación UVB; y patologías oculares tales como glaucoma y conjuntivitis.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías tumorales, tales como el carcinoma de próstata y de riñón, o que depende de cualquier manera de la activación de la cPLA2, y de patologías renales.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de alteraciones de tejido gingival también debidas a una infección bacteriana y del daño mucoso en la isquemia intestinal.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías articulares tales como artritis y artrosis, incluyendo artritis reumatoide.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de migraña y cefalea, dolor e hiperal-
gesia.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de trastornos cardíacos y enfermedad cardiovascular asociada con la reestructuración vascular.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías del sistema nervioso periférico asociadas con la inflamación y de neuropatías tóxico-dismetabólicas y para el tratamiento del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer, alteración del comportamiento tales como depresión esquizofrénica, patologías provocadas por daño yatrógeno o provocadas por agentes tóxicos tales como cocaína y trastornos cutáneos o alteraciones asociadas con el ciclo de la esfingomielina, incluyendo las formas hereditarias tales como síndromes de Hermansky - Pudlak y Nieman - Pick.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías asociadas con daños a la barrera entre el sistema vascular y nervioso tales como el perineurio de los nervios y asociados con daños a la barrera hematoencefálica, por ejemplo edema neuronal, accidente cerebrovascular, edema y hemorragia cerebral, AIT (ataque isquémico transitorio).
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías relacionadas con trastornos alimenticios tales como bulimia, anorexia, caquexia, obesidad.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de patologías dismetabólicas tales como diabetes y pancreatitis.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el medicamento es para uso veterinario.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que tal tratamiento implica dosis de principio activo que incluyen entre 0,1 y 100 mg/kg durante 3-90 días para cada ciclo de tratamiento, dependiendo del tipo, estadio, gravedad y zona de manifestación de la patología o alteración, y dependiendo de la aplicación humana o vete-
rinaria.
20. Compuestos de fórmula general (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
6
sus enantiómeros, diastereoisómeros, recémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que:
(I) siendo R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí:
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, un residuo acílico de ácido monocarboxílico o un residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estos compuestos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamídico, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con de 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión de un elemento inorgánico farmacológicamente aceptable, o un catión de una base orgánica farmacológicamente aceptable que tiene valencia n+ en la que n tiene el significado descrito en el siguiente pun-
to (III);
(III) n es 1 ó 2 ó 3;
(IV) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S; con la condición de que, cuando X e Y son ambas iguales a O, entonces R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6 nunca son simultáneamente H;
y en la que, cuando Y es S, los compuestos según la fórmula (Ia) incluyen también las formas de ácido libre respectivo.
21. Compuestos de fórmula general (Ib):
7
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racémicos, sus mezclas, sus hidratos y solvatos, en los que:
(I) siendo R1', R2', R2, R3, R4, R5, R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí:
a)
H o
b)
un grupo C(O)A, un residuo acílico de ácido monocarboxílico o un residuo hemiacílico de ácido dicarboxílico, en el que A puede ser:
un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un arilo, arilalquilo o grupo heterocíclico que tiene uno o más heteroátomos; estando estos compuestos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II); o
c)
un grupo B en el que B es un grupo alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con de 1 a 6 dobles enlaces, o un grupo alquilo o alquenilo mono o poli-cíclico, o un grupo arilo, alquilarilo o un heterociclo que tiene uno o más heteroátomos; estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ceto, hidroxilo, acilamido, halógeno, mercapto, tioalquilo o ditioalquilo, -COOH y estos -COOH están opcionalmente en forma de sal -COOM, en la que M tiene el mismo significado descrito en el punto (II);
(II) M es el catión colina, un catión de di, tri y tetrapéptidos o cationes de base xantina;
(III) X e Y, iguales o diferentes entre sí, son O o S;
y en la que, cuando Y es S, los compuestos según la fórmula (Ib) incluyen también las formas de ácido libre respectivo.
22. Compuesto según la reivindicación 20 ó 21 para el tratamiento de patologías mediadas por una activación o estimulación excesiva de cPLA2.
23. Composición que contiene como principio activo al menos uno de los compuestos según la reivindicación 20 ó 21 en asociación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
24. Composición según la reivindicación 23, adecuada para su administración oral, administración parenteral, administración rectal, sublingual, intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, intradérmica, administración transdérmica.
25. Composición según la reivindicación 24, en la que la vía tópica es cutánea o intraocular.
26. Composición según la reivindicación 24, en la que la forma oral de administración es polvo, comprimidos, píldoras, cápsulas, perlas, suspensiones líquidas o formulaciones basadas en materia prima liofilizada, tal como jarabe seco.
27. Composición según la reivindicación 24, en la que la forma de administración parenteral es una formulación inyectable extemporánea a partir de compuestos liofilizados.
28. Composición según la reivindicación 24, en la que la forma de administración tópica es una crema, ungüento, gel, polvo liofilizado, disolución o una forma nebulizada.
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