ES2253694T3 - 1- o 3-tia-benzonaftoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermedios para la preparacion de los mismos. - Google Patents

1- o 3-tia-benzonaftoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermedios para la preparacion de los mismos.

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ES2253694T3 ES03745847T ES03745847T ES2253694T3 ES 2253694 T3 ES2253694 T3 ES 2253694T3 ES 03745847 T ES03745847 T ES 03745847T ES 03745847 T ES03745847 T ES 03745847T ES 2253694 T3 ES2253694 T3 ES 2253694T3
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Abstract

Compuesto de la **fórmula** en la que X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como O, S, S(-O), S(-O)2, o NRa, en la que Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C1- C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, trifluorometilo, halo- alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcanoílo C1-C4, amino, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1- C4, N-(alquil C1-C4)amino, N, N-di(alquil C1-C4)amino, tiol, alquiltio C1-C4, sulfonilo, alquilosulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4, carboxi, alcoxi C1-C4 carbonilo, nitro.

Description

1- ó 3-tia-benzonaftoazulenos como inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral e intermedios para la preparación de los mismos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de benzonaftoazuleno de la clase tiofeno, a sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables, a procesos e intermedios para la preparación de los mismos así como a sus efectos antiinflamatorios, especialmente a la inhibición de la producción del factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y a la inhibición de la producción de interleuquina-1 (IL-1) así como a su acción analgésica.
Técnica Anterior
Algunos derivados de 1,3-diaza-dibenzoazuleno y sales de los mismos se conocen bien como una nueva clase de compuestos que tienen una acción antiinflamatoria (Patente de Estados Unidos Nº 3.711.489, Patente de Estados Unidos Nº 4.198.421 y CA 967,573). En la bibliografía, a partir de la clase de 1-tia-dibenzoazulenos se describen derivados sustituidos en la posición 2 con metilo, metil-cetona, grupo nitro o con derivados del grupo carboxílico (Cagniant P G, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:683-686), y derivados de 1-tia-dibenzoazuleno que tienen sustituyentes alquiloxi en la posición 2 (documento WO 01/878990), que posee también una fuerte acción antiinflamatoria.
Se conocen bien algunos benzonaftoazulenos de la clase tiofeno tales como 9,14-dihidro-9,14-dioxo-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azulenos, en los que la posición 3 está sustituida por un grupo ciano y en la posición 2 puede haber una amina, urea o acetamida como sustituyente (Nyiondi-Bonguen E et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 15:2191-2195). Sin embargo, de acuerdo con nuestros conocimientos y los datos disponibles en la bibliografía, no se conocen los benzonaftoazulenos de la clase tiofeno de la presente invención. Tampoco se conoce que dichos compuestos puedan poseer una acción antiinflamatoria como inhibidores de la secreción de TNF-\alpha e inhibidores de la secreción de IL-1 así como una acción analgésica. En 1975 se definió el TNF-\alpha como un factor del suero inducido por endotoxina y que provoca necrosis tumoral in vitro y in vivo (Carswell E A et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Además de la acción antitumoral, TNF-\alpha posee también otras muchas acciones biológicas importantes en la homeostasis de organismos y en afecciones patofisiológicas. Las fuentes principales de TNF-\alpha son monocitos-macrófagos, T-linfocitos y mastocitos.
El descubrimiento de que los anticuerpos anti-TNF-\alpha (cA2) tienen una acción en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (RA) (Elliott M et al., Lancet, 1994, 344:1105-1 1 10) condujo a un mayor interés por encontrar nuevos inhibidores de TNF-\alpha como posibles fármacos potentes para RA. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de en RA, los antagonistas de TNF-\alpha pueden usarse también en numerosas afecciones patológicas y enfermedades tales como espondilitis, osteoartritis, gota y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, síndrome de choque séptico, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus eritematoso, esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parada cardiaca congestiva, resistencia a insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, infecciones virales y SIDA.
La evidencia de la importancia biológica de TNF-\alpha se obtuvo mediante experimentos in vivo en ratones, en los que se inactivaron los genes de ratones para TNF-\alpha o su receptor. Dichos animales son resistentes a artritis inducida por colágeno (Mori L et al., et al., J. Immunol., 1996, 157:3178-3182) y al choque causado por endotoxina (Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73:457-467). En los ensayos con animales en los que se aumentó el nivel de TNF-\alpha, ocurrió una poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10:4025-4031) y su cuadro patológico se alivió mediante inhibidores de la producción de TNF-\alpha. El tratamiento de dichas afecciones inflamatorias y patológicas usualmente incluye la aplicación de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, en los casos más graves, se administran sales de oro, D-penicilinamina o metotrexato. Dichos fármacos actúan sintomáticamente, aunque no detienen los procesos patológicos. Los nuevos enfoques en la terapia de artritis reumatoide se basan en fármacos tales como tenidap, leflunomida, ciclosporina, FK-506 y en biomoléculas que neutralizan la acción de TNF-\alpha. Actualmente, están disponibles en el mercado etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), una proteína de fusión del receptor de TNF-\alpha soluble, e infliximab (Remicade, Centocor), un anticuerpo quimérico monoclonal humano y de ratón. Además de en terapia de RA, etanercept e infliximab están registrado también para la terapia de la enfermedad de Crohn (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103).
En la terapia de RA, además de la inhibición de la secreción de TNF-\alpha, también la inhibición de la secreción de IL-1 es muy importante ya que IL-1 es una importante citoquina en la regulación e inmunorregulación celular así como en afecciones patofisiológicas tales como inflamación (Dinarello C A et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Las actividades biológicas bien conocidas de IL-1 son: activación de células T, inducción de temperatura elevada, estimulación de secreción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxia de neutrófilos y reducción del nivel de hierro en plasma (Dinarello C A, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Se conocen bien dos receptores a los que se puede unir IL-1: IL-1RI y IL-1RII. Mientras que IL-1RI transfiere una señal intracelularmente, IL-1RII se sitúa sobre la superficie celular y no transfiere una señal al interior de la célula. Como IL1-RII se une a IL-1 así como a IL1-RI, puede actuar como regulador negativo de la acción de IL-1. Además de este mecanismo de regulación de transferencia de señal, otro antagonista natural del receptor de IL-1 (IL-1ra) está presente en las células. Esta proteína se une a
IL-1RI pero no transfiere ninguna señal. Sin embargo, su potencia para detener la transferencia de señal no es alta y su concentración tiene que ser 500 veces mayor que la de IL-1 para conseguir romper la transferencia de la señal.
IL-Ira humano recombinante (Amgen) se ensayó clínicamente (Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) y los resultados obtenidos indicaron una mejora del cuadro clínico en 472 pacientes de RA respecto a un placebo. Estos resultados indican la importancia de la inhibición de la acción de IL-1 en el tratamiento de enfermedades tales como RA cuando se perturba la producción de IL-1. Como existe una acción sinérgica de TNF-\alpha e IL-1, los benzonaftoazulenos pueden usarse en el tratamiento de afecciones y enfermedades relacionadas con la potenciación de la secreción
de TNF-\alpha e IL-1.
Solución de la invención
La presente invención se refiere a benzonaftoazulenos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como O, S, S(-O), S(-O)_{2}, o NR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, nitro;
G_{A} o G_{B}:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, nitro;
R^{1} puede ser halógeno, un alquilo C_{1}-C_{7} o alquenilo C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7}, un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclo, hidroxi, hidroxi-alquenilo C_{2}-C_{7}, hidroxi-alquinilo C_{2}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, tiol, tio-alquenilo C_{2}-C_{7}, tio-alquinilo C_{2}-C_{7}, alquiltio C_{1}-C_{7}, amino-alquilo C_{1}-C_{7}, amino-alquenilo C_{2}-C_{7}, amino-alquinilo C_{2}-C_{7}, amino-alcoxi C_{1}-C_{7}, alcanoílo C_{1}-C_{7}, aroílo, oxo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, carboxi, un alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7} o ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo, N-(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1}-C_{7})carbamoílo, ciano-alquilo C_{1}-C_{7}, sulfonilo, C_{1}-C_{7} alquilosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, nitro, o un sustituyente de la fórmula II
3
en la que
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o junto con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n representa un número entero de 0 a 3;
m representa un número entero de 1 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o grupos:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
en las que los sustituyentes
y_{1} e y_{2} independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} o arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
así como a sales y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos, en los que X tiene el significado de S u O; Y y Z tienen el significado de H; R^{1} tiene el significado de CO_{2}Et, CH_{2}OH; R^{1} tiene el significado de la fórmula II; el símbolo m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{1} tiene el significado de O y Q_{2} tiene el significado de CH_{2}; R^{2} y/o R^{3} tienen el significado de H, CH_{3} o junto con N tienen el significado de morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo o pirrolidina-1-ilo; G_{A} y G_{B} tienen el significado de las estructuras
6
El término "halo", "hal" o "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo con el significado de alcanos a partir de los cuales se derivan radicales, pudiendo ser estos radicales lineales, ramificados o cíclicos o una combinación de lineales y cíclicos y de ramificados y cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo que deben estar sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son por ejemplo clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarburo, que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o son una combinación de lineales y cíclicos o ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen el significado de radicales hidrocarburo, que son lineales o ramificados y que contienen al menos uno y como mucho dos triples enlaces carbono-carbono. Los alquinilos más frecuentes son por ejemplo etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se refiere a cadenas lineales o ramificadas del grupo alcoxi. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se refiere a grupos que tienen el significado de un anillo aromático, por ejemplo fenilo, así como a anillos aromáticos condensados. Arilo que contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con totalmente 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos usados más frecuentemente son por ejemplo fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden estar unidos al resto de la molécula por cualquier átomo de carbono disponible mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} tal como metileno o etileno.
El término "heteroarilo" se refiere un grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heterocíclicos de cinco miembros o de seis miembros, totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen al menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} definido anteriormente. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.
El término grupo "alcanoílo" se refiere a cadenas lineales del grupo acilo tales como formilo, acetilo o propanoílo.
El término grupo "aroílo" se refiere a grupos acilo aromáticos tales como benzoílo.
La expresión "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo que adicionalmente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes. Dichos sustituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
La expresión "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquenilo adicionalmente opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno. Dichos sustituyentes pueden ser por ejemplo 2-cloroetenilo,
1,2-dicloroetenilo o 2-bromo-propeno-1-ilo.
La expresión "arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos arilo, heteroarilo o heterocíclicos que pueden estar adicionalmente opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltio o etiltio), amino, N-(alquil C_{1}-C_{4}) amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino (preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo, C_{1}-C_{4} alquilosulfonilo (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonil), sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a} y R^{a} tiene el significado de un grupo protector, entonces R^{a} se refiere a grupos tales como alquilo (preferiblemente metilo o etilo), alcanoílo (preferiblemente acetilo), alcoxicarbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo (preferiblemente benzoílo), arilalquilo (preferiblemente bencilo), alquilosililo (preferiblemente trimetilsililo) o alquilosililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{2} y R^{3} junto con N tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dichos heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono sustituido por un átomo de nitrógeno mediante el cual los grupos se unen al resto de la molécula. Los ejemplos de dichos grupos son morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo, pirrolidina-1-ilo, imidazol-1-ilo o piperazina-1-ilo.
La expresión "sales farmacéuticamente adecuadas" se refiere a sales de los compuestos de la fórmula I e incluye por ejemplo sales con alquilhaluros C_{1}-C_{4} (preferiblemente bromuro de metilo, cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario), con ácidos inorgánicos (ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (ácidos tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metanosulfónico o p-toluenosulfónico).
Algunos compuestos de la fórmula I pueden formar sales con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos y estas se incluyen también en la presente invención.
Los solvatos (más frecuentemente hidratos) que pueden formar los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos también son un objeto de la presente invención.
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales de manera que pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención se refiere también a dichos isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos.
La presente invención se refiere también a todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos particulares de la fórmula I.
Otro objeto más de la presente invención se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con procesos que comprenden
a) para los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es alquiloxicarbonilo,
una ciclación del compuesto de la fórmula III
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con ésteres de ácido mercaptoacético;
b) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-,
una reacción de alcoholes de la fórmula V
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\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{4} tiene un significado de un grupo saliente;
c) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene un significado de -O-, -NH-, -S- o -C[\equiv]C-,
una reacción de los compuestos de la fórmula Va
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en la que L tiene un significado de un grupo saliente,
con compuestos de la fórmula IVa
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d) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene un significado de un heteroátomo -O-, -NH- o -S-,
una reacción de los compuestos de la fórmula Vb
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con los compuestos de la fórmula IV, en la que R^{4} tiene un significado de un grupo saliente;
e) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene un significado de -C-C-, a reacción de los compuestos de la fórmula Vb, en la que Q_{1} tiene un significado de carbonilo, con iluros de fósforo.
Métodos de preparación
a) La ciclación de los compuestos de la fórmula III con mercaptoacetato de etilo se realiza por los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos. La reacción se realiza en presencia de bases orgánicas (preferiblemente piridina) al punto de ebullición durante 1 a 5 horas. Los productos tetracíclicos obtenidos pueden aislarse por cromatografía en columna o por recristalización en un disolvente apropiado.
Las sustancias de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula III, cetonas de la fórmula VI,
13
se conocen ya o se preparan por los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse empezando con compuestos de la fórmula VIII
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en la que R^{5} tiene un significado de un grupo CO_{2}H, de manera que mediante las transformaciones químicas adecuadas se obtiene un compuesto de la fórmula VIII en la que R^{5} tiene el significado de CH_{2}CO_{2}H. Mediante la acción de ácido polifosfórico, ocurre ciclización y formación de una cetona de la fórmula VI. Se ha descrito una secuencia de reacción similar anterior en Protiva M et al. (CS 163583, Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40:1960-1965 y Collect. Czech. Chem. Commun., 1974, 39:3147-3152). Como alternativa, el compuesto de la fórmula VIII, en la que R^{5} tiene el significado de CH_{2}CO_{2}H, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula VIII, en la que R^{5} es COCH_{3}, con azufre y morfolina e hidrolizando la tioamida obtenida de esta manera (Ueda I et al., Chem. Pharm. Bull., 1975, 23:2223-2231). Mediante la acción del reactivo de Vilsmeier-Haack sobre las correspondientes cetonas de la fórmula VI, se preparan compuestos de la fórmula III (Tsuji K et al., Chem. Pharm. Bull., 1998,
46:279-286).
b) Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el presente proceso pueden prepararse por reacción de alcoholes de la fórmula V y compuestos de la fórmula IV, en la que R^{4} tiene el significado de un grupo saliente, que puede ser un átomo de halógeno (más frecuentemente bromo, yodo o cloro) o un grupo sulfoniloxi (más frecuentemente trifluorometilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi). La reacción de condensación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos (Menozzi G et al., J. Heterociclic Chem., 1997, 34:963-968 o en el documento WO 01/87890). La reacción se realiza a una temperatura de 20ºC a 100ºC durante 1 a 24 horas en un sistema de dos fases (preferiblemente con NaOH al 50%/tolueno) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (preferiblemente cloruro de bencil trietil amonio, bromuro de bencil trietil amonio, bromuro de cetil trimetilo). Después de tratar la mezcla de reacción, los productos formados se aíslan por recristalización o cromatografía sobre una columna de gel de sílice.
Las sustancias de partida, los alcoholes de la fórmula V, pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmu-
la I, en la que R^{1} tiene el significado de un grupo funcional adecuado. Por lo tanto, por ejemplo, los alcoholes de la fórmula V pueden obtenerse mediante la reducción del grupo alquiloxicarbonilo (por ejemplo etiloxicarbonilo) usando hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico. Además, los alcoholes de la fórmu-
la V pueden prepararse por hidrólisis de los ésteres correspondientes en un medio alcalino o ácido.
Los compuestos de partida de la fórmula IV ya se conocen o se preparan de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.
c) Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el presente proceso pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula Va, en la que L tiene el significado de un grupo saliente definido anteriormente para R^{4}, y compuestos de la fórmula IVa, en la que Q_{1} tiene el significado de oxígeno, nitrógeno, azufre o -C\equivC-. Las reacciones de condensación más adecuadas son reacciones de sustitución nucleófila sobre un átomo de carbono saturado como se describe en la bibliografía.
Los compuestos de partida de la fórmula Va (más frecuentemente haluros) pueden obtenerse por halogenación (por ejemplo bromación o cloración) de alcoholes de la fórmula V con los agentes halogenantes habituales (por ejemplo ácido bromhídrico, PBr_{3}, SOCl_{2} o PCl_{5}) mediante procesos como los descritos en la bibliografía. Los compuestos obtenidos pueden aislarse o pueden usarse sin aislamiento como intermedios adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de partida de la fórmula IVa ya se conocen o se preparan de acuerdo con los métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.
d) Los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene un significado de -O-, -NH- o -S-, pueden prepararse por condensación de los compuestos de la fórmula Vb y de compuestos de la fórmula IV, en la que R^{4} tiene el significado de un grupo saliente definido anteriormente. La reacción puede realizarse en las condiciones de reacción descritas en el método b) o mediante las reacciones de sustitución nucleófila descritas en la bibliografía. Los alcoholes, aminas y tioles de partida pueden obtenerse mediante una reacción de agua, amoniaco o sulfuro de hidrógeno con compuestos Va de acuerdo con los procesos descritos en la bibliografía.
e) Los alcoholes de la estructura V pueden oxidarse a los correspondientes compuestos de la fórmula Vb, en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo y que pueden resultar además, por reacción con los correspondientes reactivos iluro, en una prolongación de la cadena y en la formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se describe en la Solicitud de Patente HR Nº 20000310.
Además de las reacciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse transformando otros compuestos de la fórmula I y debe entenderse que la presente invención comprende también dichos compuestos y procesos. Un ejemplo especial de un cambio de un grupo funcional es la reacción del grupo aldehído con los iluros de fósforo elegidos resultando en una prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster como se describe en la Solicitud de Patente HR Nº 20000310. Estas reacciones se realizan en disolventes tales como benceno, tolueno o hexano a temperatura elevada (más frecuentemente a la temperatura de ebullición).
Haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula Va con 1-alquino en un medio alcalino (tal como amida sódica en amoniaco) se obtienen compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} es -C\equivC-. Las condiciones de reacción de este proceso se describen en la bibliografía. En condiciones de reacción similares (sustitución nucleófila) pueden prepararse diversos derivados éter, tioéter o amina.
La formilación de los compuestos de la fórmula I mediante procesos tales como por ejemplo acilación de Vilsmeier o reacción de n-BuLi y N,N-dimetilformamida es otro ejemplo general de una transformación. Las condiciones de reacción de estos procesos se conocen bien en la bibliografía.
Mediante la hidrólisis de los compuestos de la fórmula I que tienen grupos nitrilo, amida o éster, pueden prepararse compuestos con un grupo carboxilo, que son intermedios adecuados para la preparación de otros compuestos con nuevos grupos funcionales tales como, por ejemplo, ésteres, amidas, haluros, anhidruros, alcoholes o aminas.
Las reacciones de oxidación o reducción son otra posibilidad del cambio de sustituyentes en los compuestos de la fórmula I. Los agentes de oxidación usados más frecuentemente son peróxidos (peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoílo) o iones permanganato, cromato o perclorato. Por lo tanto, por ejemplo mediante la oxidación de un grupo alcohol por dicromato de piridinilo o clorocromato de piridinilo, se forma un grupo aldehído, pudiendo convertirse dicho grupo en un grupo carboxilo por oxidación adicional. Mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} tiene el significado de alquilo, con tetraacetato de plomo en ácido acético o con N-bromosucinimida usando una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo, se obtiene un derivado de carbonilo correspondiente.
Mediante una oxidación selectiva del grupo alquiltio, pueden prepararse grupos alquilsulfinilo o alquilosulfonilo.
Mediante la reducción de los compuestos con un grupo nitro, se hace posible la preparación de compuestos amino. La reacción se realiza en las condiciones usuales de hidrogenación catalítica o electroquímicamente. Mediante hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbono, los sustituyentes alquenilo pueden convertirse en sustituyentes alquilo o el grupo nitrilo puede convertirse en aminoalquilo.
Pueden introducirse diversos sustituyentes de la estructura aromática en los compuestos de la fórmula I mediante reacciones de sustitución convencionales o mediante cambios habituales de grupo funcionales individuales. Los ejemplos de dichas reacciones son sustituciones aromáticas, alquilaciones, halogenación, hidroxilación así como oxidación o reducción de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción se conocen de la bibliografía. Por lo tanto, por ejemplo, mediante la sustitución aromática se introduce un grupo nitro en presencia de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico. Usando haluros de acilo o haluros de alquilo, se hace posible la introducción de un grupo acilo o un grupo alquilo. La reacción se realiza en presencia de ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio o hierro en condiciones de la reacción de Friedel-Crafts. Mediante la reducción del grupo nitro, se obtiene un grupo amino, que mediante la reacción de diazotación se convierte en el grupo de partida adecuado, que puede sustituirse con uno de los siguientes grupos: H, CN, OH, Hal.
Para evitar la interacción no deseada en las reacciones químicas, a menudo es necesario proteger ciertos grupos tales como por ejemplo hidroxi, amino, tio o carboxi. Para este propósito, puede usarse un gran número de grupos protectores (Green T W, Wuts P G H, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) y la elección, uso y eliminación del mismo métodos convencionales en síntesis química.
Una protección conveniente para grupos amino o alquilamino son grupos tales como por ejemplo grupos alcanoílo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo); arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroílo (benzoílo) o alquilosililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones de retirada de grupo protector dependen de la elección y las características de este grupo. Por lo tanto, por ejemplo, pueden eliminarse los grupos acilo tales como alcanoílo, alcoxicarbonilo o aroílo por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido sódico o hidróxido potásico), terc-butoxicarbonilo o alquilosililo (trimetilsililo) puede eliminarse por tratamiento con un ácido adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) puede eliminarse por hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden prepararse generalmente por procesos conocidos tales como por ejemplo haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula I con una base o ácido correspondiente en un disolvente apropiado o disolvente mezcla por ejemplo éteres (dietiléter) o alcoholes (etanol, propanol o isopropanol).
Otro objeto de la presente invención se refiere al uso de los presentes compuestos en la terapia de enfermedades y afecciones inflamatorias, especialmente todas las enfermedades y afecciones inducidas por una secreción excesiva de TNF-\alpha e IL-1.
Los inhibidores de la producción de citoquinas o mediadores de la inflamación, que son el objeto de la presente invención, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, pueden usarse en la producción de fármacos para el tratamiento y profilaxis de cualquier afección patológica o enfermedad inducida por una producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación, pudiendo contener dichos fármacos una dosis eficaz de dichos inhibidores.
La presente invención se refiere específicamente a una dosis eficaz del inhibidor de TNF-\alpha, que puede determinarse por métodos convencionales.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una dosis eficaz no tóxica de los presentes compuestos así como vehículos o disolventes farmacéuticamente aceptables.
La preparación de formulaciones farmacéuticas puede incluir la granulación, formación de comprimidos y la disolución de los ingredientes. Los vehículos químicos pueden ser sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos pueden ser lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos etc. Los vehículos líquidos pueden ser jarabes, aceite tales como aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de soja, agua etc. Similarmente, el vehículo puede contener también un componente para una liberación sostenida del componente activo tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Pueden usarse diversas formas de formulaciones farmacéuticas. Por lo tanto, si se usa un vehículo sólido, estas formas pueden ser comprimidos, cápsulas de gelatina duras, polvo o gránulos, que pueden administrarse en cápsulas per os. La cantidad de vehículo sólido puede variar, aunque fundamentalmente es de 25 mg a 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la formulación estaría en la forma de un jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blandas, líquidos inyectables estériles tales como ampollas o suspensiones líquidas no acuosas.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden aplicarse per os, por vía parenteral, local, intranasal, intrarectal e intravaginal. La vía parenteral en este documento se refiere a aplicaciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. Las formulaciones apropiadas de los presentes compuestos pueden usarse en la profilaxis así como en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones patológicas inflamatorias inducidas por una producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación, fundamentalmente TNF-\alpha. Comprenden artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones patológicas artríticas y enfermedades, eccemas, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras inducidas por radiación UV (rayos solares y fuentes de UV similares), enfermedades inflamatorias oculares, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y asma.
La acción inhibidora de los presentes compuestos sobre la secreción de TNF-\alpha e IL-1 se determinó mediante los siguientes experimentos in vitro e in vivo:
Determinación de la secreción in vitro de TNF-\alpha e IL-1 en células mononucleares humanas de sangre periférica
Las células mononucleares humanas de sangre periférica (PBMC) se prepararon a partir de sangre entera heparinizada después de separar PBMC sobre Ficoll-Paque^{TM} Plus (Amersham-Pharmacia). Para determinar el nivel de
TNF-\alpha, se cultivaron 3,5-5x10^{4} células en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24 horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640, al que se añadieron FBS al 10% (Suero Bovino Fetal, Biowhittaker) inactivado previamente a 54ºC/30 min, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 mM (GIBCO). Las células se incubaron a 37ºC en un atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. En un control negativo las células se cultivaron sólo en el medio (NC), mientras que en un control positivo se provocó la secreción de TNF-\alpha añadiendo 1 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las sustancias ensayadas sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a los cultivos de células estimulados mediante LPS (TS). El nivel de TNF-\alpha en el sobrenadante celular se determinó mediante un procedimiento ELISA de acuerdo con las sugerencias del productor (R&D Systems). La sensibilidad del ensayo fue <3 pg/ml de TNF-\alpha. El nivel de IL-1 se determinó en un ensayo en las mismas condiciones y con el mismo número de células y la misma concentración de los estímulos mediante un procedimiento ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% inhibición = [1=(TS-NC)/(PC-NC)]*100
El valor de IC-50 se definió como la concentración de sustancia, a la que se inhibe la producción de TNF-\alpha en
un 50%.
Los compuestos que muestran IC-50 con concentraciones de 20 \muM o menores son activos.
Determinación de la secreción in vitro de TNF-\alpha e IL-1 en macrófagos peritoneanos de ratón
Para obtener macrófagos peritoneanos, a ratones macho de raza Balb/C, con edad de 8 a 12 semanas, se les inyectó por vía i.p. 300 \mug de zymosan (SIGMA) disuelto en un tampón fosfato (PBS) en un volumen total de 0,1 ml/ratón. Después de 24 horas los ratones se sacrificaron de acuerdo con el Laboratory Animal Welfare Act. La cavidad peritoneal se lavó con una solución fisiológica estéril (5 ml). Los macrófagos peritoneales obtenidos se lavaron dos veces con una solución fisiológica estéril y, después de la última centrifugación (350 g/10 min), se resuspendieron en RPMI 1640, al que se añadió una porción de FBS al 10%. Para determinar la secreción de TNF-\alpha, se cultivaron 5x10^{4} células/pocillo en un volumen total de 200 \mul durante de 18 a 24 horas en placas de microtitulación con fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640, al que se añadieron FBS al 10% (Suero Bovino Fetal, Biowhittaker) inactivado por calor, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 mM y 2-mercaptoetanol 50 \muM (todo de GIBCO). Las células se incubaron a 37ºC en un atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. En un control negativo las células se cultivaron sólo en el medio (NC), mientras que en un control positivo se provocó la secreción de TNF-\alpha añadiendo 10 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las sustancias sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a los cultivos de células estimulados mediante LPS (TS). El nivel de TNF-\alpha en el sobrenadante celular se determinó mediante un procedimiento ELISA (R&D Systems, Biosource). El nivel de IL-1 se determinó en un ensayo idéntico al ensayo para TNF-\alpha mediante un procedimiento ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% inhibición = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100
El valor de IC-50 se definió como la concentración de sustancia, a la que se inhibe la producción de TNF-\alpha en
un 50%.
Los compuestos que muestran IC-50 con concentraciones de 10 \muM o menores son activos.
Modelo in vivo de secreción excesiva de TNF-\alpha o IL-1 en ratones inducida por LPS
La secreción de TNF-\alpha o IL-1 en ratones se indujo de acuerdo con el método ya descrito (Badger A M et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279:1453-1461). Se usaron machos Balb/C, con edad de 8 a 12 semanas, en grupos de 6 a 10 animales. Los animales se trataron p.o. con un disolvente únicamente (en controles negativos y positivos) o con soluciones de sustancias 30 minutos antes del tratamiento i.p. con LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma) en una dosis de 25 \mug/animal. Dos horas después los animales se sacrificaron mediante inyección i.p. de Roumpun (Bayer) y Ketanest (Parke-Davis). Se tomó una muestra de sangre de cada animal en un tubo Vacutainer (Becton Dickinson) y el plasma se separó de acuerdo con las instrucciones del productor. El nivel de TNF-\alpha en el plasma se determinó mediante un procedimiento ELISA (Biosource, R&D Systems) de acuerdo con las instrucciones del productor. La sensibilidad del ensayo fue <3 pg/ml de TNF-\alpha. El nivel de IL-1 se determinó mediante un procedimiento ELISA (R&D Systems). El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o IL-1 se calculó mediante la ecuación:
% inhibición = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Son activos los compuestos que muestran una inhibición del 30% o mayor de la producción de TNF-\alpha a una dosis de 10 mg/kg.
Ensayo de contorsiones para la actividad analgésica
En este ensayo el dolor se induce mediante la inyección de un irritante, más frecuentemente ácido acético, en la cavidad peritoneal de ratones. Los animales reaccionan con contorsiones características, que han dado nombre al ensayo (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). El ensayo es conveniente para determinar la actividad analgésica de los compuestos. Procedimiento: se usaron ratones macho Balb/C (Charles River, Italia), con edad de 8 a 12 semanas. Un grupo de control recibió metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético en una concentración del 0,6%, mientras que los grupos de ensayo recibieron sustancias convencionales (ácido acetilsalicílico) o sustancias de ensayo en metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético al 0,6% (volumen 0,1 ml/10 g). Los ratones se pusieron individualmente en embudos de vidrio y se registró el número de contorsiones durante 20 minutos para cada animal. Se calculó el porcentaje de inhibición de contorsiones de acuerdo con la ecuación:
% inhibición = (valor medio del número de contorsiones en el grupo de control-número de contorsiones en el grupo de ensayo)/número de contorsion es en el grupo de control*100.
Son activos los compuestos que muestran dicha actividad analgésica como ácido acetilsalicílico o mejor.
Modelo in vivo de choque en ratones inducido por LPS
Se usaron ratones macho Balb/C (Charles River, Italia), con edad de 8 a 12 semanas. Se diluyó LPS aislado de Serratie marcessans (Sigma, L-6136) en solución fisiológica estéril. La primera inyección de LPS se administró por vía intradérmica en una dosis de 4 mg/ratón. De 18 a 24 horas después, se administró LPS por vía i.v. en una dosis de 200 mg/ratón. Un grupo de control recibió dos inyecciones de LPS como se ha descrito anteriormente. Los grupos de ensayo recibieron sustancias p.o. media hora antes de cada aplicación de LPS. Se observó supervivencia después de 24 horas.
Son activas las sustancias en las que la supervivencia a una dosis de 30 mg/kg fue del 40% o mayor.
Los compuestos de los Ejemplos 6 y 7 muestran actividad en al menos dos ensayos investigados aunque estos resultados sólo representan una ilustración de la actividad biológica de los compuestos y no deberían limitar la invención de ninguna manera.
Procesos de preparación con ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos que no son de ninguna manera una limitación de la misma.
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico (48; Tabla 1)
Etil-2-mercaptoacetato (0,005 mol) y trietil amina (1,0 ml) se añadieron a una solución en piridina del compuesto 41 (0,005 mol en 10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas. Después la piridina se retiró a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Permaneció un producto bruto, que se purificó por recristalización o cromatografía en columna para dar un producto puro en la forma de un sólido blanco.
De acuerdo con el proceso anterior, partiendo de los compuestos 42-47 se prepararon y aislaron:
Éster etílico del ácido 1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido 3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido 10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido 11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido 6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
Éster etílico del ácido 10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico
(Tabla 1, compuestos 49-54)
Ejemplo 2 8-Oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol (55; Tabla 1)
Una solución en éter del éster 48 (1,5 mmol en 20 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de LiAIH_{4} en éter (5,0 mmol en 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción el exceso de LiAIH_{4} se descompuso por adición de éter y agua. El precipitado obtenido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Un producto bruto se purificó por recristalización para obtener un producto puro en la forma de cristales blancos.
De acuerdo con el proceso anterior, partiendo de los compuestos 49-54 se prepararon y aislaron:
(1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol; (3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il) -metanol; (10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il)-metanol; (11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol; (6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il)-metanol; (10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol,
(Tabla 1; compuestos 56-61).
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TABLA 1 Compuestos de la estructura I en la que Y = Z = H
15
16
17
Ejemplo 3 a) Dimetil-[2-(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (3,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (5 ml), se le añadió una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de alcohol 55 (0,3 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 2,31 (s, 6H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,18-7,50 (m, 7H); 7,73 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); MS (m/z): 402 (MH^{+}).
b) Dimetil-[3-(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 55 (0,2 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,0 mmol), se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 2,01 (m, 2H); 2,50 (s, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,18-7,73 (m, 7H); 7,73 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); MS (m/z): 416 (MH^{+}).
c) 3-(8-Oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propilamina
Mediante la reacción del alcohol 55 (0,3 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-aminopropilo (3,0 mmol), se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CD_{3}COCD_{3}): 1,90 (m, 2H); 2,86 (a, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25-7,65 (m, 7H); 7,89 (s, 1H); 7,90-8,00 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); MS (m/z): 388 (MH^{+}).
Ejemplo 4 Dimetil-[3-(1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminopropilo (8,0 mmol) en hidróxido sódico al 50%
(10 ml), se le añadió una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 56
(0,6 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,90 (m, 2H); 2,31 (s, 6H); 2,49 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,29-7,52 (m, 5H); 7,70 (d, 1H); 7,81 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,16 (s,1H).
Ejemplo 5 a) Dimetil-[2-(3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (10,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (10 ml), se le añadió una solución del alcohol 57 (0,7 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 4 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H); 2,63 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,15-7,80 (m, 10H); 9,02 (d, 1H).
b) Dimetil-[3-(3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 57 y cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo; ^{1} H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,87 (m, 2H); 2,27 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,20-7,83 (m, 10H); 9,02 (d, 1H); MS (m/z): 432 (MH^{+}).
Ejemplo 6 a) Dimetil-[2-(10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (5,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (5 ml), se le añadió una solución en tolueno del alcohol 58 (0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 2,36 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,18-7,67 (m, 9H); 7,83 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); MS (m/z): 402 (MH^{+}).
b) Dimetil-[3-(10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 58 y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,91 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,55 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,20-7,67 (m, 9H); 7,83 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); MS (m/z): 416 (MH^{+}).
Ejemplo 7 Dimetil-[3-(11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (3,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (5 ml), se le añadió una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución del alcohol 59 (0,3 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 6 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, un producto de color amarillo se aisló, que cristalizó tras reposar.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,86 (p, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,41 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,74 (s, 2H); 7,07-7,49 (m, 7H); 7,63 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,83 (s, 1H MS (m/z): 446 (MH^{+}).
Ejemplo 8 a) Dimetil-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (6,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (10 ml), se le añadió una solución del alcohol 60 (0,6 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,79 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,43 (s, 6H); 2,73 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,14-7,35 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); MS (m/z): 406 (MH^{+}).
b) Dimetil-[3-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 60 y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,51 (s, 6H); 2,75 (m, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,15-7,36 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); MS (m/z): 420 (MH^{+}).
c) 3-(6,7,8,9-Tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propilamina
Mediante la reacción del alcohol 60 y clorhidrato de cloruro de 3-aminopropilo, se obtuvo un producto oleoso amarillento.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,41 (s, 2H); 1,75-1,87 (m, 6H); 2,77 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,14-7,36 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); MS (m/z): 414 (M+Na^{+}).
Ejemplo 9 Metil-[3-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
A una solución metabólica de dimetil-[3-(6, 7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina preparada como en el Ejemplo 8b (1,0 mmol en 30 ml), se le añadieron acetato sódico trihidrato
(5,4 mmol) y yodo (1,13 mmol). La mezcla de reacción se iluminó con una lámpara de 500 W y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa del tiosulfato sódico al 10% a la mezcla de reacción. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Un producto bruto se purificó por cromatografía en columna para obtener un producto puro en la forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,76-1,91 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 2,59 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,4-4,7 (a, 1H); 4,74 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,15-7,36 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); MS (m/z): 406 (MH^{+}).
Ejemplo 10 a) Dimetil-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (6,0 mmol) en hidróxido sódico al 50% (10 ml), se le añadió una solución del alcohol 61 (0,6 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H); 2,38 (s, 6H); 2,67 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,71 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,14-7,45 (m, 5H); MS (m/z): 406 (MH^{+}).
b) Dimetil-[3-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 61 y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,78 (m, 4H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,70-2,80 (m, 6H); 3,65 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,14-7,45 (m, 5H); MS (m/z): 420 (MH^{+}).
c) 4-[2-(10,11,12,13-Tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina
Mediante la reacción del alcohol 61 y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H); 2,53 (a, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,70-3,75 (m, 6H); 4,75 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,14-7,44 (m, 5H); MS (m/z): 448 (MH^{+}).
d) 1-[2-(10,11,12,13-Tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina
Mediante la reacción del alcohol 61 y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,45 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 1,77 (m, 4H); 2,52 (m, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,73 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,14-7,44 (m, 5H); MS (m/z): 446 (MH^{+}).
e) 1-[2-(10,11,12,13-Tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina
Mediante la reacción del alcohol 61 y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina, se obtuvo un producto oleoso de color amarillo.
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,78 (m, 4H); 1,92 (a, 4H); 2,74-2,94 (m, 10H); 3,84 (a, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 5H); MS (n/z): 432 (MH^{+}).
f) Dimetil-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina Dimetil-[1-metil-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina
Mediante la reacción del alcohol 61 y clorhidrato de cloruro de 1-dimetilamino-2-propilo, se obtuvieron dos productos, que se separaron y se purificaron por cromatografía en columna para dar sustancias oleosas de color amarillo, concretamente:
dimetil-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,25 (d, 3H); 1,77 (m, 4H); 2,36 (s, 6H); 2,40 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75 (m, 4H); 3,90 (a, 1H); 4,80 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,14-7,45 (m, 5H); MS (m/z): 420 (MH^{+}), y
dimetil-[1-metil-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
^{1}H RMN (ppm, CDCl_{3}): 1,04 (d, 3H); 1,77 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,75 (m, 4H); 2,85 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 4,74 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,14-7,44 (m, 5H); MS (m/z): 420 (MH^{+}).
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Preparación de las sustancias de partida
Proceso A
1-[2-(Naftaleno-2-iloxi)-fenil]-etanona (1; Tabla 2)
Una mezcla de 2-naftol (0,035 mol), 2-cloroacetofenona (0,026 mol), carbonato potásico (0,040 mol) y CuCl
(100 mg) en alcohol isoamílico (3 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después la mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó varias veces con acetato de etilo y después el filtrado se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% y agua. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se destiló a alto vacío para dar un producto puro en la forma de un líquido amarillo claro.
Proceso B
1-Morfolina-4-il-2-[2-(naftaleno-2-iloxi)-fenil]-etanotiona (2; Tabla 2)
Una mezcla del compuesto 1 (0,058 mol), morfolina (0,08 mol) y azufre (0,087 mol) se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. Una vez completada la reacción la mezcla se vertió en etanol caliente, donde el producto se precipitó por enfriamiento.
Proceso C1
Ácido 2-(naftaleno-2-ilsulfanil)-benzoico (3; Tabla 2)
2-Naftalenotiol (0,06 mol), ácido 2-yodobenzoico (0,60 mol) y Cu en polvo (1 g) se añadieron a una solución acuosa de hidróxido potásico (0,21 mol en 110 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas y después se filtró. Se añadió gota a gota HCl concentrado al filtrado hasta una reacción ácida. Los cristales blancos separados se retiraron por aspiración, se lavaron varias veces con agua y se secaron.
De acuerdo con el mismo proceso, partiendo de ácido 2-yodobenzoico y 1-naftalenotiol, también se obtuvo ácido 2-(naftaleno-1-ilsulfanil)-benzoico (Tabla 2; compuesto 4).
Proceso C2
Ácido 2-(naftaleno-1-iloxi)-benzoico (5; Tabla 2)
Una mezcla de 1-naftol (0,03 mol), ácido 2-yodobenzoico (0,03 mol), carbonato potásico (0,045 mol) y Cu en polvo (150 mg) en nitrobenceno o xileno (10 ml) se calentó a 140ºC durante aproximadamente 1 hora. Una vez completada la reacción se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción enfriada, la capa orgánica se separó y se añadió gota a gota HCl concentrado a la capa acuosa hasta una reacción ácida. El producto separado se extrajo con acetato de etilo.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de ácido 2-yodobenzoico y
7-metoxi-2-naftol; 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol; 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol;
se obtuvieron los siguientes compuestos:
ácido 2-(7-metoxi-naftaleno-2-iloxi)-benzoico;
ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-iloxi)-benzoico;
ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)-benzoico
(Tabla 2; compuestos 6-8)
Proceso D
[2-(Naftaleno-2-ilsulfanil)-fenil]-metanol (9; Tabla 2)
A una suspensión de LiAlH_{4} en éter dietílico (0,1 mol en 100 ml), se le añadió el ácido 3 (0,06 mol) paso a paso. Después de 2 horas de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el exceso de LiAlH_{4} se descompuso añadiendo éter y agua. El precipitado obtenido se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 4-8 se obtuvieron los siguientes compuestos:
[2-(naftaleno-1-ilsulfanil)-fenil-metanol; [2-(naftaleno-1-iloxi)-fenil]-metanol; [2-(7-metoxi-naftaleno-2-iloxi)-fenil]-metanol; [2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-iloxi)-fenil]-metanol; [2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)-fenil]-metanol
(Tabla 2; compuestos 10-14)
Proceso E
2-(2-Bromometil-fenilosulfanil)-naftaleno (15; Tabla 2)
A una solución en diclorometano del alcohol 9 (0,057 mol en 200 ml) enfriada a 0ºC, se le añadió PBr3
(0,019 mol) en una etapa gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 30 minutos. Una vez completada la reacción la mezcla se vertió en agua fría (100 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La capa de diclorometano se agitó una vez con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 10-14 se obtuvieron los siguientes compuestos:
1-(2-bromometil-fenilosulfanil)-naftaleno; 1-(2-bromometil-fenoxi)-naftaleno; 2-(2-bromometil-fenoxi)-7-metoxi-naftaleno; 5-(2-bromometil-fenoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;
6-(2-bromometil-fenoxi)-1,2, 3,4-tetrahidro-naftaleno
(Tabla 2; compuestos 16-20)
Proceso F
[2-(Naftaleno-2-ilsulfanil)-fenil]-acetonitrilo (21; Tabla 2)
A una solución etanólica del bromuro 15 (0,05 mol en 60 ml) se le añadió NaCN (0,063 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez completada la reacción se eliminó el etanol a presión reducida y se añadieron agua (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) al residuo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 16-20 se obtuvieron los siguientes compuestos:
[2-(naftaleno-1-ilsulfanil)-fenil]-acetonitrilo; 
\newpage
[2-(naftaleno-1-iloxi)-fenil]-acetonitrilo; [2-(7-metoxi-naftaleno-2-iloxi)-fenil]-acetonitrilo; [2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-iloxi)-fenil]-acetonitrilo; [2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)-fenil]-acetonitrilo
(Tabla 2; compuestos 22-26)
Proceso G
Ácido [2-(naftaleno-2-iloxi)-fenil]acético (27; Tabla 2)
Una mezcla de 2 (0,04 mol), ácido acético (10 ml) y ácido sulfúrico al 50% (4,5 ml) se agitó a reflujo durante aproximadamente 5 horas. Una vez completada la reacción la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml). Los cristales separados se retiraron por aspiración, se disolvieron en una solución acuosa de NaOH al 10% y la solución se extrajo dos veces con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta una reacción ácida. Los cristales separados se filtraron y se secaron.
Proceso H
Ácido [2-(naftaleno-2-ilsulfanil)-fenil]acético (28; Tabla 2)
Una solución acuosa de KOH (0,15 mol en 15 ml) se añadió a una solución etanólica del nitrilo 21 (0,045 mol en 60 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante aproximadamente 10 horas y después el etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se agitó una vez con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a una reacción ácida para separar el producto.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 22-26 se obtuvieron los siguientes compuestos:
ácido [2-(naftaleno-1-ilsulfanil)-fenil]acético;
ácido [2-(naftaleno-1-iloxi)-fenil]acético;
ácido [2-(7-metoxi-naftaleno-2-iloxi)-fenil]acético;
ácido [2-(5,6,37,8-tetrahidro-naftaleno-1-iloxi)-fenil]acético;
ácido [2-(5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-iloxi)-fenil]acético
(Tabla 2; compuestos 29-33)
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Compuestos de la estructura VIII en la que Y = Z = H
18
19
20
Proceso I
13H-5-Oxa-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-12-ona (34; Tabla 3)
Una mezcla de un ácido 27 y ácido polifosfórico (PPA; 3,0 g en 30 g) se agitó vigorosamente a 100ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se vertió después en agua y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto, que puede purificarse por cromatografía en columna o recristalización.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 28-33 se obtuvieron los siguientes compuestos:
13H-5-tia-benzo ciclohepta[1,2-b]naftaleno-12-ona;
8H-13-tia-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-7-ona;
8H-13-oxa-benzo ciclohepta[1,2-a]naftaleno-7-ona;
8-metoxi-13H-S-oxa-benzo ciclohepta[1,2-b]naftaleno-12-ona;
1,2,3,4-tetrahidro-8H-13-oxa-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-7-ona; 7,8,9,10-tetrahidro-13H-5-oxa-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-12-ona
(Tabla 3; compuestos 35-40)
TABLA 3 Compuestos de la fórmula VI en la que Y = Z = H
21
Proceso J
12-Cloro-5-oxa-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-13-carbaldehído (41; Tabla 4)
Una solución en tricloroeteno del compuesto 34 (0,008 mol en 5 ml) se añadió gota a gota a una solución de reactivo de Vilsmeier-Hack en tricloroeteno (0,01 mol en 5 ml). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante aproximadamente 6 horas, enfriándose después y se añadieron 20 ml de una solución acuosa de acetato sódico al 50% en una etapa gota a gota a la misma. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificaron por recristalización o cromatografía en columna.
De acuerdo con el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 35-40 se obtuvieron los siguientes compuestos:
12-cloro-5-tia-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-13-carbaldehído; 7-cloro-13-tia-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-8- carbaldehído;
7-cloro-1 3-oxa-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-8-carbaldehído;
12-cloro-8-metoxi-5-oxa-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-13-carbaldehído; 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-13-oxa-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-a]naftaleno-8-carbaldehído; 12-cloro-7,8,9,10-tetrahidro-5-oxa-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-13-carbaldehído
(Tabla 4; compuestos 42-47)
TABLA 4 Compuestos de la fórmula III en la que Y = Z = H
22
23

Claims (12)

1. Compuesto de la fórmula I
24
en la que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como O, S, S(-O), S(-O)_{2}, o NR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, nitro;
G_{A} o G_{B}:
25 
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en las que G_{A} o G_{B} tienen un significado de estructuras
26
R^{1} puede ser un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7} o un sustituyente de la fór-
mula II
27
en la que
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o junto con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n representa un número entero de 0 a 3;
m representa un número entero de 1 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o grupos:
28
29
en las que los sustituyentes
y_{1} y y_{2} independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o arilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
así como sales y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos.
donde para todos los sustituyentes mencionados anteriormente el grupo alquilo es un grupo alquilo con uno, dos, tres o más sustituyentes, que son un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, donde el heteroarilo es un grupo aromático o parcialmente aromático de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, al menos uno de ellos es un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y donde el arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, que son halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X tiene un significado de S o O.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Y y Z tienen un significado de H.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} tiene un significado de CO_{2}Et, CH_{2}OH.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} tiene un significado de la fórmula II.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el símbolo m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 o 2, Q_{1} tiene el significado de O y Q_{2} tiene el significado de CH_{2}.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en la que R^{2} y/o R^{3} tienen el significado de H, CH_{3} o junto con N el significado de morfolina-4-ilo, piperidina-1-ilo o pirrolidina-1-ilo.
8. Compuestos seleccionados de acuerdo con la reivindicación 4:
éster etílico del ácido 8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-carboxílico;
éster etílico del ácido 10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-carboxílico;
(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol;
(1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol; 
\newpage
(3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il)-metanol;
(10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il)-metanol;
(11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol;
(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-il)-metanol;
(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-il)-metanol.
9. Compuestos seleccionados y sales de acuerdo con la reivindicación 7:
dimetil-[2-(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
3-(8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propilamina;
dimetil-[3-(1,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[2-(3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(3,10-ditia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[2-(10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[3-(11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
3-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propilamina;
metil-[3-(6,7,8,9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo[e]nafto[1,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina;
dimetil-[3-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
4-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina;
1-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina;
1-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina;
dimetil-[2-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-propil]-amina;
dimetil-[1-metil-(10,11,12,13-tetrahidro-8-oxa-1-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azuleno-2-ilmetoxi)-etil]-amina.
10. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I
30
en la que
X puede ser CH_{2} o un heteroátomo tal como O, S, S(-O), S(-O)_{2}, o NR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes iguales o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, trifluorometilo, halo-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, amino-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo, nitro;
G_{A} o G_{B}:
31
en las que G_{A} o G_{B} tienen un significado de estructuras
32
R^{1} puede ser un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{7} o un sustituyente de la fór-
mula II
33
en la que
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o junto con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
n representa un número entero de 0 a 3;
m representa un número entero de 1 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o grupos:
34 
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35
en las que los sustituyentes
y_{1} y y_{2} independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido o arilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, nitro o juntos forman un grupo carbonilo o imino;
así como sales y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos,
donde para todos los sustituyentes mencionados anteriormente el grupo alquilo es un grupo alquilo con uno, dos, tres o más sustituyentes, que son un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, donde el heteroarilo es un grupo aromático o parcialmente aromático de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos, al menos uno de ellos es un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, y donde el arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, que son halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltio C_{1}-C_{4}, amino, N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, sulfonilo, alquilosulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4},
caracterizado porque el proceso de preparación comprende
a) para los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es alquiloxicarbonilo,
una ciclación de un compuesto de la fórmula III
36
con ésteres de ácido mercaptoacético;
b) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -O-, una reacción de alcoholes de la fórmula V
37 
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de la fórmula IV
38
en la que R^{4} tiene un significado de un grupo saliente;
c) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene un significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-, una reacción de los compuestos de la fórmula Va
39
en la que L tiene el significado de un grupo saliente,
con los compuestos de la fórmula IVa
40
d) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de un heteroátomo -O-, -NH- o -S-, una reacción de los compuestos de la fórmula Vb
41
con los compuestos de la fórmula IV, en la que R^{4} tiene el significado de un grupo saliente;
e) para los compuestos de la fórmula I, en la que Q_{1} tiene el significado de -C=C-, una reacción de los compuestos de la fórmula Vb, en la que Q_{1} tiene el significado de carbonilo, con iluros de fósforo.
11. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4 como intermedios para la preparación de nuevos compuestos de benzonaftoazuleno de fórmula I que tienen una acción antiinflamatoria.
12. Uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento que inhibe la producción de citoquinas o mediadores de la inflamación en el tratamiento y profilaxis de cualquier afección patológica o enfermedad inducida por la producción excesiva no regulada de citoquinas o mediadores de la inflamación de manera que puede administrarse una dosis no tóxica de las preparaciones farmacéuticas apropiadas per os, por vía parenteral o local.
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