ES2260636T3 - 1-oxa-3-azadibenzoazulenos utilizados como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios destinados a la produccion de estos ultimos. - Google Patents

1-oxa-3-azadibenzoazulenos utilizados como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios destinados a la produccion de estos ultimos.

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ES2260636T3 ES03745848T ES03745848T ES2260636T3 ES 2260636 T3 ES2260636 T3 ES 2260636T3 ES 03745848 T ES03745848 T ES 03745848T ES 03745848 T ES03745848 T ES 03745848T ES 2260636 T3 ES2260636 T3 ES 2260636T3
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formula
azulen
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Abstract

Compuesto de la **fórmula**, donde X puede ser un heteroátomo, tal como O, S, S(=O), S(=O)2 o NRa, donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z representan independientemente el uno del otro uno o más substituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoílo C1-C4, amino, aminoalquilo C1-C4, N-alquilami-no C1-C4, N, N- dialquilamino C1-C4, tiol, alquiltío C1-C4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C4, carboxi, alcoxi(C1- C4)carbonilo, ciano o nitro; R1 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C7, CHO, (CH2)2COOH, (CH2)2CO2Et, (CH2)mL, donde m tiene el significado de 1 ó 3 y L tiene el significado de OH o Br, donde, para todos los grupos substituyentes antes mencionados, arilo es un grupo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticosfusionados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; donde el heteroarilo es un grupo que es un grupo aromático o parcialmente aromático de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como O, S o N; donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros, totalmente saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo, tal como O, S o N; y donde un heteroarilo o heterociclo eventualmente substituido es un grupo heteroarilo o heterocíclico que está substituido con uno o dos substituyentes que son halógeno, alquilo C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol, alquiltío C1-C4, amino, N-alquil(C1-C4)amino, N, N-dialquil(C1-C4)amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C4, sulfinilo o alquilsulfinilo C1-C4.

Description

1-oxa-3-azadibenzoazulenos utilizados como inhidores de la producción del factor de necrosis tumoral e intermediarios destinados a la producción de estos últimos.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con derivados de la clase del 1-oxa-3-azadibenzoazuleno, con sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables, con procedimientos e intermediarios para su preparación, así como con sus efectos antiinflamatorios, especialmente con la inhibición de la producción del factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y con la inhibición de la producción de interleukina-1 (IL-1), así como con su acción analgésica.
Técnica anterior
Hasta la fecha, se han descrito en la literatura derivados de 1-tiadibenzoazulenos substituidos en la posición 2 con grupos metilo, metilcetona o nitro o con derivados de grupos carboxílicos (Cagniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283: 683-686). Algunos derivados 1,3-diazadibenzoazuleno y sus sales son conocidos como una nueva clase de compuestos que tienen acción antiinflamatoria (EE.UU. 3.711.489, EE.UU. 4.198.421 y CA 967.573). Los derivados de 1-tiadibenzoazuleno que tienen substituyentes alquiloxi en la posición 2 (WO 01/878990) poseen también una fuerte acción antiinflamatoria.
De los dibenzoazulenos de la clase de los oxazoles, existen compuestos conocidos que poseen heteroátomos sólo en el anillo de oxazol, a saber, sus derivados dihidro con un substituyente 2-fenilo (Schoshichiro K. y col., Yakugaku Zasshi 1967, 87: 861-866, y JP 45006811) y derivados 2 amino (ZA 6801411), mientras que otros dibenzoazulenos completamente insaturados (aromáticos) de la clase de los oxazoles con un heteroátomo (oxígeno, azufre o nitrógeno) en la parte cicloheptano de la molécula, que representan un objeto de la presente invención, han sido ahora preparados y descritos por vez primera.
Por lo que sabemos, y según los datos de la literatura de la que se dispone, no se ha sabido hasta la fecha que dichos compuestos pudieran poseer una acción antiinflamatoria (inhibidores de la secreción de TNF-\alpha y de IL-1) o analgésica.
En 1975, se definió el TNF-\alpha como un factor sérico inducido por endotoxina y causante de necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell EA y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72: 3666-3670). Además de su acción antitumoral, el TNF-\alpha posee también otras muchas acciones biológicas importantes en la homeostasis de un organismo y en condiciones patofisiológicas. Las principales fuentes de TNF-\alpha son los monocitos-macrófagos, los linfocitos T y los mastocitos.
El descubrimiento de que los anticuerpos anti-TNF-\alpha (cA2) tienen una acción en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) (Elliott M y col., Lancet, 1994, 344: 1105-1110) condujo a un mayor interés en descubrir nuevos inhibidores del TNF-\alpha como posibles fármacos potentes para la AR. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de en la AR, se pueden usar también antagonistas del TNF-\alpha en numerosas condiciones patológicas y enfermedades, tales como espondilitis, osteoartritis, gota y otras condiciones artríticas, sepsis, shock séptico, síndrome del shock tóxico, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus eritematosus, esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paro cardíaco congestivo, resistencia a la insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, infecciones víricas y SIDA.
Se obtuvo evidencia de la importancia biológica del TNF-\alpha por experimentos in vivo en ratones, en cuyos ratones estaban inactivados los genes para el TNF-\alpha o su receptor. Dichos animales son resistentes a la artritis inducida por colágeno (Mori L y col., J. Immunol., 1996, 157: 3178-3182) y al shock causado por endotoxinas (Pfeffer K y col., Cell, 1993, 73: 457-467). En experimentos con animales en los que se aumentó el nivel de TNF-\alpha, se produjo una poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S y col., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97; Keffer J y col., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031) y su cuadro patológico resultó aliviado mediante inhibidores de la producción de TNF-\alpha. El tratamiento de dichas condiciones inflamatorias y patológicas incluye normalmente la aplicación de fármacos antiinflamatorios no esteroideos y, en casos más graves, se administran sales de oro, D-penicilinamina o metotrexato. Dichos fármacos actúan sintomáticamente, pero no detienen el proceso patológico. Las nuevas aproximaciones en la terapia de la artritis reumatoide se basan en fármacos tales como tenidap, leflunomida, ciclosporina y FK-506 y en biomoléculas que neutralizan la acción del TNF-\alpha. Actualmente, se dispone comercialmente de etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), una proteína de fusión del receptor de TNF-\alpha soluble y un anticuerpo monoclonal quimérico humano y murino infliximab (Remicade, Centocor). Además de en la terapia de la AR, el etanercept y el infliximab están también registrados para la terapia de la enfermedad de Crohn (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9: 103).
En la terapia de la AR, además de la inhibición de la secreción de TNF-\alpha, también es muy importante la inhibición de la secreción de IL-1, ya que la IL-1 es una citokina importante en la regulación celular y la inmunorregulación, así como en condiciones patofisiológicas, tales como la inflamación (Dinarello CA y col., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51). Las actividades biológicas bien conocidas de la IL-1 son: activación de células T, inducción de temperatura elevada, estimulación de la secreción de prostaglandina o de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos y reducción del nivel de hierro en plasma (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287). Dos receptores a los que se puede unir la IL-1 son bien conocidos: IL-1RI e IL-1RII. Mientras que IL-1RI transfiere una señal intracelularmente, IL-1RII se sitúa sobre la superficie celular y no transfiere una señal al interior de la célula. Como IL-1RII se une a IL-1, así como IL-1RI, puede actuar como un regulador negativo de la acción de la IL-1. Además de este mecanismo de regulación de la transferencia de señal, otro antagonista natural del receptor de IL-1 (IL-1ra) está presente en las células. Esta proteína se une a IL-1RI, pero no transfiere ninguna señal. Sin embargo, su potencia en la detención de la transferencia de señal no es alta y su concentración tiene que ser 500 veces mayor que la de IL-1 para conseguir una ruptura en la transferencia de señal. Se estudió clínicamente el IL-1ra humano recombinante (Aingen) (Bresnihan B y col., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73) y los resultados obtenidos indicaron un mejoramiento del cuadro clínico en 472 pacientes de AR con respecto a un placebo. Estos resultados indican la importancia de la inhibición de la acción de IL-1 en el tratamiento de enfermedades tales como la AR, donde se altera la producción de IL-1. Como existe una acción sinérgica de TNF-\alpha e IL-1, se pueden usar 1-oxa-3-azadibenzoazulenos en el tratamiento de condiciones y enfermedades relacionadas con una mayor secreción de TNF-\alpha e IL-1.
Solución al problema técnico
La presente invención se relaciona con 1-oxa-3-azadibenzoazulenos de fórmula I
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1 
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donde
X
puede ser un heteroátomo, tal como O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z representan independientemente el uno del otro uno o más substituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano o nitro;
R^{1}
puede ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, CHO, (CH_{2})_{2}COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}Et, (CH_{2})_{m}L, donde m tiene el significado de 1 ó 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un substituyente de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente el uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, o, junto con N, tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo eventualmente substituidos;
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
\newpage
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente el uno del otro, oxígeno, azufre o grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los substituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano o nitro, o forman juntos un grupo carbonilo o imino;
así como sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables.
Son compuestos preferidos: a) cuando X tiene el significado de S u O; b) Y y/o Z tienen el significado de H o Cl; c) R^{1} tiene el significado de H, CH_{3}, CHO, (CH_{2})_{2}COOH o (CH_{2})_{2}CO_{2}Et; d) R^{1} tiene el significado de (CH_{2})_{m}L; e) el símbolo m tiene el significado de 1 ó 3; f) L tiene el significado de OH o Br; g) R^{1} tiene el significado de la fórmula II; h)m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{1} tiene el significado de O, Q_{2} tiene el significado de CH_{2}, y R^{1} y R^{2} tienen el significado de CH_{3}.
El término "halo", "hal" o "halógeno" se relaciona con átomo de halógeno, que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se relaciona con grupos alquilo con el significado de alcanos de los que derivan radicales, cuyos radicales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o una combinación de lineales y cíclicos y de ramificados y cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son, v.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, v.g., ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "haloalquilo" se relaciona con grupos alquilo que deben estar substituidos con al menos un átomo de halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son, v.g., clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo ó 1,2-dicloropropilo.
El término "alquenilo" se relaciona con grupos alquenilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados, que pueden ser lineales, ramificados o cíclicos o que son una combinación de lineales y cíclicos o de ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se relaciona con grupos alquinilo que tienen el significado de radicales hidrocarbonados, que son lineales o ramificados y que tienen al menos y a lo sumo dos triples enlaces carbono-carbono. Los alquenilos más frecuentes son etinilo, propinilo o butinilo.
El término "alcoxi" se relaciona con cadenas lineales o ramificadas de grupos alcoxi, Son ejemplos de dichos grupos metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
El término "arilo" se relaciona con grupos que tienen el significado de un anillo aromático, v.g., fenilo, así como con anillos aromáticos fusionados. El arilo contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos más frecuentemente usados son, v.g., fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden unirse al resto de la molécula por cualquier átomo de carbono disponible mediante un enlace directo o mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, tal como metileno o etileno.
El término "heteroarilo" se relaciona con grupos que tienen el significado de grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula por un enlace directo o por un grupo alquileno C_{1}-C_{4} como se ha definido antes. Son ejemplos de este tipo tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo o triazinilo.
El término "heterociclo" se relaciona con grupos heterocíclicos de cinco o seis miembros, totalmente saturados o parcialmente insaturados, que contienen al menos un heteroátomo, tal como O, S o N, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de unión del grupo al resto de la molécula por un enlace directo o por un grupo alquileno C_{1}-C_{4} como se ha definido antes. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo.
El término grupo "alcanoílo" se relaciona con cadenas lineales de grupos acilo, tales como formilo, acetilo o propanoílo.
El término grupo "aroílo" se relaciona con grupos acilo aromáticos, tales como benzoílo.
El término "alquilo eventualmente substituido" se relaciona con grupos alquilo que pueden estar eventualmente substituidos adicionalmente con uno, dos, tres o más substituyentes. Dichos substituyentes pueden ser un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro o bromo), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltío C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltío o etiltío), amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfi-
nilo).
El término "alquenilo eventualmente substituido" se relaciona con grupos alquenilo eventualmente substituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno. Dichos substituyentes pueden ser, v.g., 2-cloroetenilo, 1,2-dicloroetenilo ó 2-bromopropano-1-ilo.
El término "arilo, heteroarilo o heterociclo eventualmente substituido" se relaciona con grupos arilo, heteroarilo o heterocíclicos que pueden estar eventualmente substituidos adicionalmente con uno o dos substituyentes. Los substituyentes pueden ser halógeno (preferiblemente cloro o flúor), alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltío C_{1}-C_{4} (preferiblemente metiltío o etiltío), amino, N-alquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4} (preferiblemente N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino), sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo), sulfinilo o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilsulfinilo).
Cuando X tiene el significado de NR^{a} y R^{a} tiene el significado de un grupo protector, entonces R^{a} se relaciona con grupos tales como alquilo (preferiblemente metilo o etilo), alcanoílo (preferiblemente acetilo), alcoxicarbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo (preferiblemente benzoílo), arilalquilo (preferiblemente bencilo), alquilsililo (preferiblemente trimetilsililo) o alquilsililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
Cuando R^{2} y R^{3}, junto con N, tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que dichos heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono substituido por un átomo de nitrógeno a través del cual se unen los grupos al resto de la molécula. Son ejemplos de dichos grupos morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo o piperazin-1-ilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se relaciona con sales de los compuestos de fórmula I e incluye, v.g., sales con haluros de alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente bromuro de metilo y cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario), ácidos inorgánicos (ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (ácidos tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metanosulfónico o p-toluensulfónico).
Algunos compuestos de la fórmula I pueden formar sales con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos y éstas quedan también incluidas en la presente invención.
También son objeto de la presente invención los solvatos (más frecuentemente hidratos) que pueden formar compuestos de fórmula I o sus sales.
Dependiendo de la naturaleza de los substituyentes particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de tal forma que pueden existir enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención se relaciona también con dichos isómeros y sus mezclas, incluyendo los racema-
tos.
La presente invención se relaciona también con todas las formas tautoméricas posibles de compuestos particulares de la fórmula I.
Otro objeto de la presente invención se relaciona con la preparación de compuestos de fórmula I según procedimientos consistentes en:
\newpage
a)
para compuestos de la fórmula I, una ciclación de un compuesto de la fórmula III
4
donde A tiene el significado de -O- o -NH;
b)
para compuestos de la fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -O-, una reacción de alcoholes de la fórmula IV:
5
con compuestos de fórmula V:
6
donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente;
c)
para compuestos de la fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-, una reacción de los compuestos de la fórmula IVa:
7
donde L tiene el significado de un grupo saliente, con compuestos de la fórmula Va:
8
d)
para compuestos de fórmula I donde Q_{1} tiene un significado de un heteroátomo -O-, -NH- o -S-, una reacción de compuestos de la fórmula IVb
9
con compuestos de la fórmula V donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente;
e)
para compuestos de fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -C=C-, una reacción de los compuestos de la fórmula IVb donde Q_{1} tiene el significado de carbonilo con iluros de fósforo.
Métodos de preparación
a) Se lleva a cabo la ciclación de los compuestos de la fórmula III por métodos descritos para la preparación de compuestos análogos. Así, v.g., se pueden ciclar compuestos de la fórmula III en donde A tiene el significado de -NH- por una reacción con POCl_{3} en solventes orgánicos (preferiblemente benceno o tolueno) a temperatura de ebullición durante 1 a 5 horas (Lombardino JG, J. Heterocycl. Chem., 1974, 11: 17-21), mientras que se lleva a cabo una ciclación de compuestos de la fórmula III en donde A tiene el significado de -O- en presencia de acetato de amonio en ácido acético a temperatura de ebullición durante 5 a 10 horas. Los compuestos tetracíclicos obtenidos pueden ser aislados por cromatografía en columna de gel de sílice o por recristalización en un solvente apropiado.
Las substancias de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula III, las cetonas de la fórmula VI,
10
donde R^{5} tiene el significado de H, son conocidas o se preparan por métodos descritos para la preparación de compuestos análogos. Por reacción de nitrito de sodio en ácido clorhídrico etanólico con una cetona de fórmula VI, donde R^{5} tiene el significado de H, se forma la correspondiente oxima, que, por reducción con un metal tal como zinc en ácido acético, da un compuesto amino de la fórmula VI en donde R^{5} tiene el significado de un grupo NH_{2}. Se describe un curso similar de reacción en EE.UU. 4.191.421. Por la acción del ácido fórmico (Romo D y col., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120: 12237-12254) o de cloruros de ácido según el protocolo común, se forman los compuestos de la fórmula III en los que A tiene el significado de un grupo -NH-. Por aciloxilación de una cetona correspondiente de la fórmula VI, donde R^{5} tiene el significado de un átomo de H, con Pb(OAc)_{4} (Cavill GWK, Organic Oxidation Processes, 1955, 4: 4426-4429), se obtienen los compuestos de la fórmula III en los que A tiene el significado de -O-.
b) Se pueden preparar compuestos de la fórmula I según el presente procedimiento por reacción de alcoholes de la fórmula IV y de compuestos de la fórmula V, donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente, que puede ser un átomo de halógeno (más frecuentemente bromo, yodo o cloro) o un grupo sulfoniloxi (más frecuentemente trifluorometilsulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi). La reacción de condensación puede ser llevada a cabo según métodos descritos para la preparación de compuestos análogos (Menozzi G. y col., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34: 963-968, o WO 01/87890). La reacción es llevada a cabo a una temperatura de 20ºC a 100ºC durante 1 a 24 horas en un sistema de dos fases (preferiblemente con NaOH al 50%/tolueno) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de cetiltrimetilo). Después del tratamiento de la mezcla de reacción, se aislan los productos formados por recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice.
Las substancias de partida, los alcoholes de la fórmula IV, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula I, donde R^{1} tiene el significado de un grupo funcional adecuado. Así, v.g., se pueden obtener alcoholes de la fórmula IV por reducción del grupo alcanoílo (v.g., formilo) o del grupo alquiloxicarbonilo (v.g., metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo) usando hidruros metálicos, tales como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio. Además, se pueden preparar alcoholes de la fórmula IV por hidrólisis de los ésteres correspondientes en un medio alcalino o ácido.
Los compuestos de partida de la fórmula V son ya conocidos o se preparan según métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.
c) Los compuestos de la fórmula I según la presente invención pueden ser preparados por reacción de compuestos de la fórmula IVa donde L tiene el significado de un grupo saliente definido anteriormente para R^{4} y compuestos de la fórmula Va donde Q_{1} tiene el significado de oxígeno, nitrógeno, azufre o -C\equivC-. Las reacciones de condensación más adecuadas son reacciones de substitución nucleofílica sobre un átomo de carbono saturado según se describe en la literatura.
Los compuestos de partida de la fórmula IVa (más frecuentemente haluros) pueden ser obtenidos por halogenación (v.g., bromación o cloración) de alcoholes de la fórmula IV con agentes halogenantes habituales (v.g., ácido bromhídrico, PBr_{3}, SOCl_{2} o PCl_{5}) mediante procesos como se describe en la literatura. Los compuestos obtenidos pueden ser aislados o pueden ser usados sin aislamiento como intermediarios adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de partida de la fórmula Va son ya conocidos o se preparan según métodos descritos para la preparación de compuestos análogos.
d) Los compuestos de la fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH- o -S- pueden ser preparados por condensación de los compuestos de la fórmula IVb y de compuestos de la fórmula V donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente definido anteriormente. La reacción puede ser llevada a cabo en condiciones de reacción descritas en el método b) o por reacciones de substitución nucleofílica descritas en la literatura. Los alcoholes, aminas y tioles de partida pueden ser obtenidos por una reacción de agua, amoníaco o sulfuro de hidrógeno con compuestos IVa según procedimientos descritos en la literatura.
e) Los alcoholes de la estructura IV pueden oxidarse a los correspondientes compuestos de la fórmula IVb, donde Q_{1} tiene el significado de carbonilo y que pueden además, por reacción con reactivos iluro correspondientes, dar lugar a una prolongación de la cadena y a la formación de un substituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster según se describe en la solicitud de patente HR Nº 20000310.
Además de las reacciones antes mencionadas, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados transformando otros compuestos de la fórmula I y hay que entender que la presente invención también incluye dichos compuestos y procedimientos. Un ejemplo especial de un cambio de un grupo funcional es la reacción del grupo aldehído con iluros de fósforo seleccionados que da lugar a una prolongación de la cadena y a la formación de un substituyente alquenilo con grupos carbonilo o éster, según se describe en la solicitud de patente HR Nº 20000310. Estas reacciones son llevadas a cabo en solventes tales como benceno, tolueno o hexano a elevada temperatura (más frecuentemente a la temperatura de ebullición).
Por reacción de los compuestos de la fórmula IVa con 1-alquino en un medio alcalino (tal como amida de sodio en amoníaco), se obtienen los compuestos de la fórmula I en los que Q_{1} es -C\equivC-. Las condiciones de reacción de este proceso están descritas en la literatura. En condiciones de reacción similares (substitución nucleofílica), se pueden preparar diversos derivados éter, tioéter o amina.
La formilación de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos tales como, v.g., la acilación de Vilsmeier o la reacción de n-BuLi y N,N-dimetilformamida es otro ejemplo general de una transformación. Las condiciones de reacción de estos procesos son bien conocidas en la literatura.
Por hidrólisis de los compuestos de la fórmula I que tienen grupos nitrilo, amida o éster, se pueden preparar compuestos con un grupo carboxilo, que son intermediarios adecuados para la preparación de otros compuestos con nuevos grupos funcionales, tales como, v.g., ésteres, amidas, haluros, anhídridos, alcoholes o aminas.
Las reacciones de oxidación o reducción son otra posibilidad del cambio de substituyentes en los compuestos de la fórmula I. Los agentes de oxidación más frecuentemente usados son peróxidos (peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoílo) o iones permanganato, cromato o perclorato. Así, v.g., mediante la oxidación de un grupo alcohol por dicromato de piridinilo o clorocromato de piridinilo, se forma un grupo aldehído, cuyo grupo puede convertirse en un grupo carboxilo por posterior oxidación. Mediante oxidación de los compuestos de fórmula I donde R^{1} tiene el significado de alquilo con tetraacetato de plomo en ácido acético o con N-bromosuccinimida usando una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo, se obtiene un derivado carbonilo correspondiente.
Mediante una oxidación selectiva de grupo alquiltío, se pueden preparar grupos alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Mediante la reducción de los compuestos con un grupo nitro, se hace posible la preparación de compuestos amino. La reacción es llevada cabo en las condiciones habituales de hidrogenación catalítica o electroquímicamente. Por hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón, se pueden convertir los substituyentes alquenilo en substituyentes alquilo, o se puede convertir el grupo nitrilo en aminoalquilo.
Se pueden introducir diversos substituyentes de la estructura aromática en los compuestos de fórmula I por reacciones de substitución estándar o por cambios habituales de grupos funcionales individuales. Son ejemplos de dichas reacciones las substituciones aromáticas, las alquilaciones, la halogenación y la hidroxilación, así como la oxidación o reducción de substituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción son conocidos por la literatura. Así, por ejemplo, por substitución aromática se introduce un grupo nitro en presencia de ácido nítrico concentrado y de ácido sulfúrico. Usando haluros de acilo o haluros de alquilo, la introducción de un grupo acilo o de un grupo alquilo resulta posible. La reacción es llevada a cabo en presencia de ácidos de Lewis, tales como tricloruro de aluminio o de hierro en condiciones de reacción de Friedel-Crafts. Por reducción del grupo nitro, se obtiene un grupo amino, que se convierte por una reacción de diazotización en un grupo de partida adecuado, el cual puede ser substituido con uno de los siguientes grupos: H, CN, OH, Hal.
Con objeto de prevenir una interacción no deseada en reacciones químicas, es frecuentemente necesario proteger ciertos grupos, tales como, por ejemplo, hidroxi, amino, tío o carboxi. Con este fin, se puede usar un gran número de grupos protectores [Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999] y su elección, uso y eliminación son métodos convencionales en síntesis química.
Una protección conveniente para grupos amino o alquilamino son grupos tales como, v.g., grupos alcanoílo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroílo (benzoílo) o alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones de eliminación de un grupo protector dependen de la elección y de las características de este grupo. Así, por ejemplo, los grupos acilo, tales como alcanoílo, alcoxicarbonilo o aroílo, pueden ser eliminados por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio); el terc-butoxicarbonilo o el alquilsililo (trimetilsililo) pueden ser eliminados por tratamiento con un ácido adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) puede ser eliminado por hidrogenación usando un catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Se pueden preparar sales de los compuestos de la fórmula I por procedimientos generalmente conocidos, tales como, por ejemplo, por reacción de los compuestos de la fórmula I con una base o ácido correspondiente en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo éteres (éter dietílico) o alcoholes (etanol, propanol o isopropanol).
Otro objeto de la presente invención se relaciona con los presentes compuestos para uso en la terapia de enfermedades y condiciones inflamatorias, especialmente de todas las enfermedades y condiciones inducidas por una excesiva secreción de TNF-\alpha y de IL-1.
Se pueden usar inhibidores de la producción de citokinas o de mediadores de la inflamación, que son el objeto de la presente invención, o sus sales farmacológicamente aceptables en la producción de fármacos para el tratamiento y la profilaxis de cualquier condición patológica o enfermedad inducida por una excesiva producción regulada de forma creciente de citokinas o de mediadores de la inflamación, cuyos fármacos deben contener una dosis efectiva de dichos inhibidores.
La presente invención se relaciona específicamente con una dosis efectiva de inhibidor del TNF-\alpha, que puede ser determinada por métodos usuales.
Además, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica que contiene una dosis no tóxica efectiva de los presentes compuestos, así como soportes o solventes farmacéuticamente aceptables.
La preparación de formulaciones farmacéuticas puede incluir la mezcla, la granulación, la formación de tabletas y la disolución de los ingredientes. Los soportes químicos pueden ser sólidos o líquidos. Los soportes sólidos pueden ser lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos, etc. Los soportes líquidos pueden ser jarabes, aceites, tales como aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de soja, agua, etc. De forma similar, el soporte puede contener también un componente para una liberación mantenida del componente activo, tal como, v.g., monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden usar diversas formas de formulaciones farmacéuticas. Así, si se usa un soporte sólido, estas formas pueden ser tabletas, cápsulas de gelatina dura, polvo o gránulos, que pueden ser administrados en cápsulas por boca. La cantidad del soporte sólido puede variar, pero es principalmente de 25 mg a 1 g. Si se usa un soporte líquido, la formulación estaría en forma de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda y líquidos inyectables estériles, tales como ampollas o suspensiones líquidas no acuosas.
Los compuestos según la presente invención pueden ser aplicados peroral, parenteral, local, intranasal, intrarrectal e intravaginalmente. La vía parenteral aquí significa aplicaciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. Se pueden usar formulaciones apropiadas de los presentes compuestos en la profilaxis, así como en el tratamiento, de diversas enfermedades y condiciones inflamatorias patológicas inducidas por una excesiva producción no regulada de citokinas o de mediadores inflamatorios, primariamente TNF-\alpha. Incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones patológicas y enfermedades artríticas, eczemas, psoriasis y otras condiciones cutáneas inflamatorias, tales como las quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes de UV similares), enfermedades oculares inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y asma.
Se determinó la acción inhibitoria de los presentes compuestos sobre la secreción de TNF-\alpha y de IL-1 mediante los siguientes experimentos in vitro e in vivo:
Determinación de la secreción de TNF-\alpha e IL-1 en células mononuclares de sangre periférica humana in vitro
Se prepararon células mononucleares de sangre periférica humana ("PBMC") a partir de sangre entera heparinizada tras separar las PBMC en Ficoll-Paque™ Plus (Amersham-Pharmacia).
Para determinar el nivel de TNF-\alpha, se cultivaron 3,5-5 x 10^{4} células en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24 horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640 al que se añadieron un 10% de FBS (Suero Bovino Fetal, Biowhittaker) previamente inactivado a 54ºC/30 min., 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 mM (GIBCO). Se incubaron las células a 37ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2} y un 90% de humedad. En un control negativo, se cultivaron las células sólo en el medio (NC), mientras que, en un control positivo, se disparó la secreción de TNF-\alpha añadiendo 1 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las substancias estudiadas sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a cultivos de células estimulados por LPS (TS). Se determinó el nivel de TNF-\alpha en el sobrenadante celular por el procedimiento ELISA según las sugerencias del productor (R&D Systems). La sensibilidad de la prueba era <3 pg/ml de TNF-\alpha. Se determinó el nivel de IL-1 en un ensayo en las mismas condiciones y con el mismo número de células y la misma concentración de estímulo por el procedimiento ELISA (R&D Systems). Se calculó el porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o de IL-1 mediante la ecuación:
% inhibición = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Se definió el valor de la CI_{50} como la concentración de substancia a la que se inhibió en un 50% la producción de TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} de 20 \muM o concentraciones inferiores son activos.
Determinación de la secreción de TNF-\alpha e IL-1 en macrófagos peritoneales de ratón in vitro
Para obtener macrófagos peritoneales, se inyectaron ratones machos de la cepa Balb/C de 8 a 12 semanas de edad i.p. con 300 \mug de cimosán (SIGMA) disuelto en un tampón fosfato (PBS) en un volumen total de 0,1 ml/ratón. Después de 24 horas, se sacrificaron los ratones según el Acta de Bienestar de los Animales de Laboratorio. Se lavó la cavidad peritoneal con una solución fisiológica estéril (5 ml). Se lavaron los macrófagos peritoneales obtenidos dos veces con una solución fisiológica estéril y, después de la última centrifugación (350 g/10 min.), se resuspendieron en RPMI 1640 al que se había añadido un 10% de porción de FBS. Para determinar la secreción de TNF-\alpha, se cultivaron 5 x 10^{4} células/pocillo en un volumen total de 200 \mul durante 18 a 24 horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640 al que se habían añadido un 10% de FBS (Suero Bovino Fetal, Biowhittaker) inactivado por calor, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, HEPES 20 mM y 2-mercaptoetanol 50 \muM (todos de GIBCO). Se incubaron las células a 37ºC en una atmósfera con un 5% de CO_{2} y un 90% de humedad. En un control negativo, las células fueron cultivadas sólo en un medio (NC), mientras que, en un control positivo, se disparó la secreción de TNF-\alpha añadiendo 10 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC). Se investigó el efecto de las substancias sobre la secreción de TNF-\alpha después de añadirlas a cultivos de células estimuladas con LPS (TS). Se determinó el nivel de TNF-\alpha en el sobrenadante por el procedimiento ELISA (R&D Systems, Biosource). Se determinó el nivel de IL-1 en un ensayo idéntico al ensayo para el TNF-\alpha por el procedimiento ELISA (R&D Systems). Se calculó el porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha o de IL-1 por la ecuación:
% inhibición = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Se definió el valor de la CI_{50} como la concentración de substancia a la que se inhibía en un 50% la producción de TNF-\alpha.
Los compuestos que muestran una CI_{50} de 10 \muM o concentraciones inferiores son activos.
Modelo in vivo de secreción excesiva de TNF-\alpha o IL-1 inducida por LPS en ratones
Se indujo la secreción de TNF-\alpha o de IL-1 en ratones según el método ya descrito (Badger AM y col., J. Pharmarc. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461). Se usaron machos Balb/C de 8 a 12 semanas de edad en grupos de 6 a 10 animales. Los animales fueron tratados p.o. con un solvente sólo (en controles negativos y positivos) o con soluciones de substancias 30 minutos antes del tratamiento i.p. con LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma) en una dosis de 25 \mug/animal. A las dos horas, los animales fueron sacrificados por medio de inyección i.p. de Rompun (Bayer) y Ketanest (Parke-Davis). Se tomó una muestra de sangre de cada animal en un tubo Vacutainer (Becton Dic-kinson) y se separó el plasma según las instrucciones del productor. Se determinó el nivel de TNF-\alpha en el plasma por el procedimiento ELISA (Biosource, R&D Systems) según las instrucciones del productor. La sensibilidad de la prueba era <3 pg/ml de TNF-\alpha. El nivel de IL-1 fue determinado por el procedimiento ELISA (R&D Systems). Se calculó el porcentaje de inhibición de la producción de TNF-\alpha y de IL-1 mediante la ecuación:
% inhibición = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Son activos los compuestos que muestran un 30% o más de inhibición de la producción de TNF-\alpha a una dosis de 10 mg/kg.
Ensayo de retorcimiento para la actividad analgésica
En este ensayo, se induce dolor por inyección de un irritante, más frecuentemente ácido acético, en la cavidad peritoneal de ratones. Los animales reaccionan con retorcimientos característicos, lo que ha dado nombre al ensayo (Collier HOJ y col., Pharmac. Chermother., 1968, 32: 295-310; Fukawa K. y col., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A y col., Agents Actions, 1988, 23: 29-31). El ensayo es conveniente para la determinación de la actividad analgésica de compuestos. Procedimiento: se usaron ratones Balb/C machos (Charles River, Italia) de 8 a 12 semanas de edad. Un grupo control recibió metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético en una concentración del 0,6%, mientras que los grupos de ensayo recibieron patrón (ácido acetilsalicílico) o substancias de ensayo en metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético al 0,6% (volumen 0,1 ml/10 g). Se pusieron los ratones individualmente bajo embudos de vidrio y se registró el número de retorcimientos durante 20 minutos para cada animal. Se calculó el porcentaje de inhibición de los retorcimientos según la
ecuación:
% inhibición = (valor medio del número de retorcimientos en el grupo control - número de retorcimientos
en el grupo de ensayo)/número de retorcimientos en el grupo control*100
Son activos los compuestos que muestran una actividad analgésica tal como la del ácido acetilsalicílico o superior.
Modelo in vivo de shock inducido por LPS en ratones
Se usaron ratones Balb/C machos (Charles River, Italia) de 8 a 12 semanas de edad. Se diluyó LPS aislado de Serratia marcescens (Sigma, L-6136) en solución fisiológica estéril. Se administró la primera inyección de LPS intradérmicamente en una dosis de 4 \mug/ratón. A las 18 a 24 horas, se administró LPS i.v. en una dosis de 200 \mug/ratón. Un grupo control recibió dos inyecciones de LPS según se ha descrito antes. Los grupos de ensayo recibieron substancias p.o. media hora antes de cada aplicación de LPS. Se observó la supervivencia después de 24 horas.
Son activas las substancias cuya supervivencia a una dosis de 30 mg/kg era del 40% o más.
Los compuestos de los Ejemplos 7 y 9 muestran actividad en al menos dos ensayos investigados, aunque estos resultados sólo representan una ilustración de la actividad biológica de los compuestos y no deben limitar la invención en modo alguno.
Métodos de preparación con ejemplos
La presente invención es ilustrada mediante los siguientes Ejemplos, que no constituyen una limitación de la misma.
Ejemplo 1
1-Oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno (1, Tabla 1)
A una solución de POCl_{3} (0,137 g, 0,892 moles) en tolueno seco (5 ml), se añadió N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)formamida (III, X = S, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = H) (0,06 g, 0,223 mmoles) disuelta en tolueno (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporó entonces el tolueno a sequedad y se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se evaporó el solvente y, después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso.
\newpage
Según el mismo procedimiento, partiendo de:
N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il)formamida (III, X = O, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = H),
éster etílico del ácido N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)succinámico (III, X = S, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = (CH_{2})_{2}CO_{2}Et) y
éster etílico del ácido N-(17-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il)succinámico (III, X = O, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = (CH_{2})_{2}CO_{2}Et),
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon los compuestos:
1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
éster etílico del ácido 3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico y
éster etílico del ácido 3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico
(Tabla 1, compuestos 2-4).
Ejemplo 2
2-Metil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno (5, Tabla 1)
A una solución de éster del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ilacético (III, X = S, Y = Z = H, A = O, R^{1} = CH_{3}) (0,910 g, 3,204 mmoles) en ácido acético (25 ml), se añadió acetato de amonio (2,47 g, 32,04 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 12 horas y se diluyó entonces con agua (50 ml), se neutralizó con amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto en forma de polvo amarillo.
Según el mismo procedimiento, partiendo de:
éster del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ilacético (III, X = O, Y = Z = H, A = O, R^{1} = CH_{3},
éster del ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ilacético (III, X = S, Y = H, Z = 2-Cl, A = O, R^{1} = CH_{3}) y
éster del ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ilacético (III, X = O, Y = H, Z = 2-Cl, A = O, R^{1} = CH_{3}),
\vskip1.000000\baselineskip
se obtuvieron los compuestos:
2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno en una mezcla con 11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-azadi-benzo[e,h]azuleno y
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno en una mezcla con 11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno
(Tabla 1, compuestos 6-10).
Ejemplo 3
1-Oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído (11, Tabla 1)
A una solución del compuesto 1 (0,334 g, 1,331 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) enfriada a -78ºC, se añadió n-BuLi (0,256 g, 3,985 mmoles) disuelto en hexano (2,4 ml) lentamente gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a la misma temperatura y se añadió luego dimetilformamida seca (0,243 g, 3,328 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otra hora, tras de lo cual se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto en forma de cristales amarillos.
\newpage
Ejemplo 4
Ácido 3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico (12, Tabla 1)
Se disolvió el compuesto 3 (0,280 g, 0,798 mmoles) y KOH (0,067 g, 1,197 mmoles) en etanol (10 ml) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se evaporó el solvente a un residuo seco, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Se acidificó el extracto acuoso con HCl y se filtraron los cristales blancos precipitados y se lavaron con agua.
Según el mismo procedimiento, partiendo del compuesto 4, se preparó ácido 3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico (13, Tabla 1).
TABLA 1 Compuestos de estructura I
Comp. X Y Z R^{1} MS (M/Z) ^{1}H RMN (ppm CDCl_{3})
1 S H H H 252,0 (MH^{+}) 7,36-7,91 (m,8H), 8,06 (s,1H)
2 O H H H 236,1 (MH^{+}) 7,07-8,02 (m,8H), 8,03 (s,1H)
3 S H H (CH_{2})_{2}CO_{2}Et 352,2 (MH^{+}) 1,26-1,30 (t,3H), 2,93-2,98 (t,2H), 3,24-3,29
(t,2H), 4,17-4,24 (c, 2H), 7,31-7,86 (m,8H)
4 O H H (CH_{2})_{2}CO_{2}Et 358,0 (MNa^{+}) 1,26-1,30 (t,3H), 2,97-3,02 (t,2H), 3,30-3,35
(t,2H), 4,14-4,22 (c,2H), 7,29-7,85 (m,8H)
5 S H H CH_{3} 266,1 (MH^{+}) 2,66 (s,3H), 7,33-7,87 (m,8H)
6 O H H CH_{3} 250,0 (MH^{+}) 2,65 (s,3H), 7,19-7,79 (m,8H)
7 S 5-Cl H CH_{3} 300,1 (MH^{+}) 2,68 (s,3H), 7,31-7,88 (m,7H)
8 S H 11-Cl CH_{3} 300,1 (MH^{+}) 2,68 (s,3H), 7,30-7,87 (m,7H)
9 O 5-Cl H CH_{3} 284,2 (MH^{+}) 2,58 (s,3H), 7,11-7,75 (m,7H)
10 O H 11-Cl CH_{3} 284,2 (MH^{+}) 2,59 (s,3H), 7,12-7,72 (m,7H)
11 S H H CHO 7,15-7,97 (m,8H), 9,91 (s,1H)
12 S H H (CH_{2})_{2}CO_{2}H 324,0 (MH^{+}) 3,02-3,07 (t,2H), 3,29-3,33 (t,2H),
7,33-7,87 (m,8H)
13 O H H (CH_{2})_{2}CO_{2}H 308,1 (MH^{+})
Ejemplo 5
(1-Oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol (14, Tabla 2)
A una solución de compuesto 11 (0,081 g, 0,290 mmoles) en metanol (5 ml), se añadió lentamente NaBH_{4} (0,016 g, 0,435 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y se neutralizó después con ácido acético. Se evaporó el solvente a un residuo seco, se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto en forma de polvo amarillo claro.
Según el mismo procedimiento, partiendo de los ésteres 3-4, se prepararon los alcoholes:
3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol y
3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol
(Tabla 2, compuestos 15-16)
Ejemplo 6
2-Bromometil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno (17, Tabla 2)
A una solución del compuesto 5 (0,110 g, 0,415 mmoles) en tetraclorometano (5 ml), se añadieron N-bromosuccinimida (0,259 g, 1,453 mmoles) y una cantidad catalítica de (PhCO)_{2}O_{2}. Se calentó la mezcla de reacción a 77ºC durante 3 horas, tras de lo cual se enfrió y se filtró la succinimida precipitada, se evaporó el solvente a un residuo seco, se añadió agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se evaporó el solvente y, después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un compuesto en forma de polvo amarillo.
Según el mismo procedimiento, partiendo de los compuestos 6-10, se prepararon los derivados bromo:
2-bromometil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-5-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-11-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-5-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno y
2-bromometil-11-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno
(Tabla 2, compuestos 18-22)
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TABLA 2 Compuestos de estructura I
Comp. X Y Z R^{1} MS (M/Z) ^{1}H RMN (ppm CDCl_{3})
14 S H H CH_{2}OH 304,2 (MNa^{+}) 5,30 (s,2H), 7,35-7,88 (m,8H)
15 S H H (CH_{2})_{3}OH 310,0 (MH^{+})
16 O H H (CH_{2})_{3}OH 294,0 (MH^{+})
17 S H H CH_{2}Br 4,62 (s,2H), 7,38-8,10 (m,8H)
18 O H H CH_{2}Br 4,57 (s,2H), 7,16-7,76 (m,8H)
19 S 5-Cl H CH_{2}Br 4,62 (s,2H), 7,35-7,88 (m,7H)
20 S H 11-Cl CH_{2}Br 379,9 (MH^{+}) 4,61 (s,2H), 7,33-7,85 (m,7H)
21 O 5-Cl H CH_{2}Br 4,59 (s,2H), 7,20-7,78 (m,7H)
22 O H 11-Cl CH_{2}Br 4,59 (s,2H), 7,16-7,75 (m,7H) 
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Ejemplo 7
a) Dimetil[2-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{2}OCH_{2})
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0,718 g, 4,984 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (3,9 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de alcohol 14 (0,100 g, 0,356 mmoles) en tolueno (15 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso.
MS (m/z: MeOH): 353,2 MH^{+}.
b) Dimetil[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{3}OCH_{2})
Mediante la reacción del alcohol 14 (0,070 g, 0,249 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (0,551 g, 3,486 mmoles), se obtuvo un producto oleoso incoloro.
MS (m/z: MeOH): 367,2 MH^{+}, 389,2 MNa^{+}.
Ejemplo 8
a) Dimetil{2-[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]etil}amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3})
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1,010 g, 7,014 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (6,2 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de alcohol 15 (0,155 g, 0,501 mmoles) en tolueno (20 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 380,9 MH^{+}, 402,9 MNa^{+}.
b) Dimetil{3-[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3})
Mediante reacción del alcohol 15 (0,155 g, 0,501 mmoles) y de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (1,11 g, 7,014 mmoles), se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 395,1 MH^{+},
Ejemplo 9
a) {2-[3-(1,8-Dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]etil}dimetilamina (I, X = O, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3})
A una solución de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (0,653 g, 4,536 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (4,0 ml), se añadieron una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de alcohol 16 (0,095 g, 0,324 mmoles) en tolueno (15 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió luego hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 365,0 MH^{+}, 386,9 MNa^{+}.
b) {3-[3-(1,8-Dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}dimetilamina (I, X = O, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3})
Mediante reacción del alcohol 16 (0,095 g, 0,324 mmoles) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (0,720 g, 4,536 mmoles), se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 379,2 MH^{+}.
Ejemplo 10
a) Dimetil[2-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{2}OCH_{2})
A una solución de 2-dimetilaminoetanol (0,127 g, 1,425 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (2,5 ml), se añadió una solución de bromuro 17 (0,070 g, 0,204 mmoles) en tolueno (12 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 353,0 MH^{+}, 374,9 MNa^{+}.
b) Dimetil[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]amina (I, X = S, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{3}OCH_{2})
Mediante reacción del bromuro 17 y 3-dimetilaminopropan-1-ol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 367,3 MH^{+}, 389,3 MNa^{+}.
Ejemplo 11
a) [2-(1,8-Dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I, X = O, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{2}OCH_{2})
A una solución de 2-dimetilaminoetanol (0,190 g, 2,134 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (3,7 ml), se añadió una solución de bromuro 18 (0,100 g, 0,305 mmoles) en tolueno (15 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto amarillo oleoso.
MS (m/z: MeOH): 337,2 MH^{+}, 359,1 MNa^{+}.
b) [3-(1,8-Dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina (I, X = O, Y = Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N (CH_{2})_{3}OCH_{2})
Mediante reacción del bromuro 18 y 3-dimetilaminopropan-1-ol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 351,3 MH^{+}, 373,3 MNa^{+}.
Ejemplo 12
a) 2-(5-Cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I, X = S, Y = 5-Cl, Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2})
A una solución de 2-dimetilaminoetanol (0,122 g, 1,370 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (2,4 ml), se añadió una solución de bromuro 19 (0,074 g, 0,196 mmoles) en tolueno (12 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 386,9 MH^{+}.
b) [3-(5-Cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina (I, X = S, Y = 5-Cl, Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2})
Por reacción del bromuro 19 y 3-dimetilamino-propan-1-ol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 403,1 MH^{+}.
c) [2-(11-Cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I, X = S, Y = H, Z = 11-Cl, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2})
Por reacción del bromuro 20 y 2-dimetilaminoetanol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 387,0 MH^{+}.
Ejemplo 13
a) [2-(5-Cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I, X = O, Y = 5-Cl, Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}OCH_{2})
A una solución de 2-dimetilaminoetanol (0,112 g, 1,253 mmoles) en hidróxido de sodio al 50% (2,2 ml), se añadió una solución de bromuro 21 (0,065 g, 0,179 mmoles) en tolueno (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo y con agitación vigorosa durante 4 horas. Se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 373,0 MH^{+}, 395,0 MNa^{+}.
b) [3-(5-Cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina (I, X = O, Y = 5-Cl, Z = H, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}OCH_{2})
Por reacción del bromuro 21 y 3-dimetilaminopropan-1-ol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 387,0 MH^{+}, 409,0 MNa^{+}.
c) [2-(11-Cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina (I, X = O, Y = H, Z = 11-Cl, R_{1} = (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O(CH_{2})
Por reacción del bromuro 22 y 2-dimetilaminoetanol, se obtuvo un producto oleoso amarillo.
MS (m/z: MeOH): 373,1 MH^{+}, 395,1 MNa^{+}.
Preparación de los compuestos de partida
Procedimiento A
Monooxima de dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diona
Se disolvió 11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (2,0 g, 8,8 mmoles) con agitación y calentamiento a 75ºC en HCl 3 M en etanol (36,4 ml). Se disolvió NaNO_{2} (0,818 g, 11,86 mmoles) en una cantidad mínima de agua y etanol (1 ml) y se añadió la solución preparada a una solución etanólica de HCl. Se calentó la mezcla de reacción durante 2,5 horas y se enfrió después y se neutralizó con una solución de NaOH al 10% (pH \sim7-8). Se evaporó parcialmente el solvente y se filtró y lavó con agua el producto precipitado (cristales verdes).
Según el mismo procedimiento, partiendo de 11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona, se preparó monooxima de dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diona.
Procedimiento B
Clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
A una solución de monooxima de dibenzo[b,f]tiepin-10,11-diona (2,06 g, 8,078 mmoles) en ácido acético (25,8 ml) enfriada a 0ºC, se añadió zinc (0,792 g, 12,1 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a la misma temperatura, tras de lo cual se filtró el precipitado y se evaporó el ácido acético hasta obtener un residuo seco. Se disolvió el producto oleoso obtenido en una cantidad mínima de etanol, se enfrió entonces a ºC y se acidificó con HCl a esta temperatura, a la que precipitó un producto, que fue posteriormente filtrado y lavado con éter.
Según el mismo procedimiento, partiendo de monooxima de dibenzo[b,f]oxepin-10,11-diona, se preparó clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona.
Procedimiento C
N-(11-Oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)formamida (III, X = S, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = H)
A una suspensión de ácido fórmico (27,2 \mul, 0,721 mmoles) y diclorometano (5 ml) enfriada a 0ºC bajo una corriente de argón, se añadieron una solución de clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (0,200 g, 0,721 mmoles) en diclorometano (10 ml) y tri-etilamina (50 \mul, 0,357 mmoles) y los catalizadores 1-hidroxibenzotriazol (0,195 g, 1,442 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,580 g, 3,028 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de completarse la reacción, se evaporó el solvente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto sólido blanco.
Según el mismo procedimiento, partiendo de clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona, se preparó N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il)formamida (III, X = S, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = H).
Procedimiento D
Éster etílico del ácido N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)succinámico (III, X = S, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = (CH_{2})_{2}CO_{2}Et)
A una solución de clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (0,159 g, 0,540 mmoles) en piridina (640 \mul) enfriada a 0ºC, se añadió una solución de cloruro de etilsuccinilo (0,098 g, 0,594 mmoles) en cloroformo (200 \mul). Se agitó la mezcla de reacción durante otras 2,5 horas a temperatura ambiente, se evaporaron los solventes hasta obtener un residuo seco, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto orgánico sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto sólido amarillo.
Según el mismo procedimiento, partiendo de clorhidrato de 11-amino-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona, se preparó éster etílico del ácido N-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-il)succinámico (III, X = O, Y = Z = H, A = NH, R^{1} = (CH_{2})_{2}CO_{2}Et).
Procedimiento E
Éster del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ilacético (III, X = S, Y = Z = H, A = O, R^{1} = CH_{3})
A una suspensión de un acetato plúmbico (IV) (3,9 g, 8,8 mmoles) en ácido acético, se añadió una solución de 11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona (2,0 g, 8,8 mmoles) en ácido acético (5 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante algunas horas, tras de lo cual se filtró el ácido acético mediante un aparato de destilación Hickmann y se añadió luego agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para obtener un residuo seco. Después de purificar por cromatografía en columna, se aisló un producto sólido amarillo.
Según el mismo procedimiento, partiendo de:
11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona,
8-cloro-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona y
8-cloro-11H-dibenzo[b,f]oxepin-10-ona,
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se prepararon los compuestos:
éster del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ilacético (III, X = O, Y = Z = H, A = O, R^{1} = CH_{3})
éster del ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ilacético (III, X = S, Y = H, Z = 2-Cl, A = O, R^{1} = CH_{3}) y
éster del ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-ilacético (III, X = O, Y = H, Z = 2-Cl, A = O, R^{1} = CH_{3}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3 Compuestos de estructura III
11

Claims (15)

1. Compuesto de la fórmula I
12
donde
X
puede ser un heteroátomo, tal como O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z representan independientemente el uno del otro uno o más substituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano o nitro;
R^{1}
puede ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, CHO, (CH_{2})_{2}COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}Et, (CH_{2})_{m}L, donde m tiene el significado de 1 ó 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un substituyente de la fórmula II
13
donde
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente el uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, o, junto con N, tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo eventualmente substituidos;
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente el uno del otro, oxígeno, azufre o grupos:
14
donde los substituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano o nitro, o forman juntos un grupo carbonilo o imino;
así como sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables,
donde, para todos los grupos substituyentes antes mencionados, arilo es un grupo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos fusionados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; donde el heteroarilo es un grupo que es un grupo aromático o parcialmente aromático de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como O, S o N; donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros, totalmente saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo, tal como O, S o N; y donde un heteroarilo o heterociclo eventualmente substituido es un grupo heteroarilo o heterocíclico que está substituido con uno o dos substituyentes que son halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, amino, N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde X tiene el significado de S u O.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde Y y/o Z tienen el significado de H o Cl.
4. Compuesto y sal según la reivindicación 3, donde R^{1} tiene el significado de H, CH_{3}, CHO, (CH_{2})_{2}COOH o (CH_{2})_{2}CO_{2}Et.
5. Compuesto según la reivindicación 3, donde R^{1} tiene el significado de (CH_{2})_{m}L.
6. Compuesto según la reivindicación 5, donde el símbolo m tiene el significado de 1 ó 3.
7. Compuesto según la reivindicación 6, donde L tiene el significado de OH o Br.
8. Compuesto y sal según la reivindicación 3, donde R^{1} tiene el significado de la fórmula II.
9. Compuesto y sal según la reivindicación 8, donde m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 ó 2, Q_{1} tiene el significado de O, Q_{2} tiene el significado de CH_{2} y R^{1} y R^{2} tienen el significado de CH_{3}.
10. Compuestos seleccionados según la reivindicación 4:
1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
éster etílico del ácido 3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico,
éster etílico del ácido 3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico,
2-metil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
11-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
5-cloro-2-metil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
11-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[3,h]azuleno,
5-cloro-2-metil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno-2-carbaldehído,
ácido 3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico y
ácido 3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propiónico.
11. Compuestos seleccionados según la reivindicación 7:
(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)metanol,
3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol,
3-(1,8-dioxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propan-1-ol,
2-bromometil-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-5-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-11-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azuleno,
2-bromometil-5-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno y
2-bromometil-11-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azuleno.
12. Compuestos y sales seleccionados según la reivindicación 9:
dimetil-[2-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]amina,
dimetil-[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-iletoxi)propil]amina,
dimetil-{2-[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]etil}amina,
dimetil{3-[3-(1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}amina,
{2-[3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]etil}dimetilamina,
{3-[3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-il)propoxi]propil}dimetilamina,
[2-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina,
[3-(1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina,
2-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina,
[3-(5-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina,
[2-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina,
[3-(11-cloro-1-oxa-8-tia-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina,
[2-(5-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina,
[3-(5-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina,
[2-(11-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)etil]dimetilamina y
[3-(11-cloro-1,8-dioxa-3-azadibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)propil]dimetilamina.
13. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X
puede ser un heteroátomo, tal como O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR^{a}, donde R^{a} es hidrógeno o un grupo protector;
Y y Z representan independientemente el uno del otro uno o más substituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoílo C_{1}-C_{4}, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, N-alquilamino C_{1}-C_{4}, N,N-dialquilamino C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano o nitro;
R^{1}
puede ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, CHO, (CH_{2})_{2}COOH, (CH_{2})_{2}CO_{2}Et, (CH_{2})_{m}L, donde m tiene el significado de 1 ó 3 y L tiene el significado de OH o Br, o un substituyente de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2} y R^{3} simultánea o independientemente el uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, o, junto con N, tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo eventualmente substituidos;
m
representa un número entero de 1 a 3;
n
representa un número entero de 0 a 3;
Q_{1} y Q_{2} representan, independientemente el uno del otro, oxígeno, azufre o grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los substituyentes
y_{1} e y_{2} pueden ser independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, ciano o nitro, o forman juntos un grupo carbonilo o imino;
así como sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables,
donde, para todos los substituyentes antes mencionados, arilo es un grupo que tiene el significado de un anillo aromático, así como de anillos aromáticos fusionados que contienen un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con 10 átomos de carbono en total y con dobles enlaces alternantes entre átomos de carbono; donde el heteroarilo es un grupo que es un grupo aromático o parcialmente aromático de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 átomos, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo, tal como O, S o N; donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros, totalmente saturado o parcialmente saturado, que contiene al menos un heteroátomo, tal como O, S o N; y donde un heteroarilo o heterociclo eventualmente substituido es un grupo heteroarilo o heterocíclico que está substituido con uno o dos substituyentes que son halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltío C_{1}-C_{4}, amino, N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})amino, sulfonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, sulfinilo o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4},
caracterizado por consistir los procedimientos de preparación en:
\newpage
a)
para compuestos de la fórmula I, una ciclación de los compuestos de la fórmula III
18
donde A tiene el significado de -O- o -NH-;
b)
para compuestos de la fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -O-, una reacción de alcoholes de la fórmula IV:
19
con compuestos de fórmula V:
20
donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente;
c)
para compuestos de la fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -C\equivC-, una reacción de los compuestos de la fórmula IVa:
21
donde L tiene el significado de un grupo saliente, con compuestos de la fórmula Va:
22
d)
para compuestos de fórmula I donde Q_{1} tiene un significado de un heteroátomo -O-, -NH- o -S-, una reacción de compuestos de la fórmula IVb
23
con compuestos de la fórmula V donde R^{4} tiene el significado de un grupo saliente;
e)
para compuestos de fórmula I donde Q_{1} tiene el significado de -C=C-, una reacción de los compuestos de la fórmula IVb donde Q_{1} tiene el significado de carbonilo con iluros de fósforo.
14. Uso de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 4 y 7 como intermediarios para la preparación de dibenzoazuleno de fórmula I que tiene una acción antiinflamatoria.
15. Uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento que inhibe la producción de citokinas o de mediadores de la inflamación en el tratamiento y la profilaxis de cualquier condición patológica o enfermedad inducida por una excesiva producción regulada crecientemente de citokinas o de mediadores de la inflamación mediante administración de una dosis no tóxica de preparaciones farmacéuticas apropiadas peroral, parenteral o localmente.
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