ES2254156T3 - Inhibidores de aspartil-proteasa. - Google Patents

Inhibidores de aspartil-proteasa.

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ES2254156T3 ES00913402T ES00913402T ES2254156T3 ES 2254156 T3 ES2254156 T3 ES 2254156T3 ES 00913402 T ES00913402 T ES 00913402T ES 00913402 T ES00913402 T ES 00913402T ES 2254156 T3 ES2254156 T3 ES 2254156T3
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Michael R. Hale
Christopher T. Baker
Timothy A. Stammers
Ronald G. Sherrill
Andrew Spaltenstein
Eric S. Furfine
Francois Maltais
Clarence Webster Andrews, Iii
John F. Miller
Vicente Samano
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: E¿ es -CO- o -SO2-; A se selecciona entre H; Ht; -R 1 -Ht; -R 1 -alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR 2 -CO-N(R 2 )2; -SO2-R 2 o-CO-N(R 2 )2; -R 1 -alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR 2 -CO-N(R 2 )2 o -CO-N(R 2 )2; o R 7 ; cada R 1 se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR 2 -S(O)2-, -NR 2 -C(O)- o -NR 2 -C(O)-C(O)-; cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C14; o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro dedicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR 2 , SR 2 , -R 2 , -N(R 2 )(R 2 ), -R 2 -OH, -CN, -CO2R 2 , -C(O)-N(R 2 )2, -S(O)2-N(R 2 )2, -N(R 2 )-C(O)-R 2 , -N(R 2 )-C(O)O-R 2 , -C(O)-R 2 , -S(O)n-R 2 , -OCF3, -S(O)n-Q, metilenodioxi, -N(R 2 )-S(O)2(R 2 ), halo, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR 7 , -SR 7 , -R 7 , -N(R 2 )(R 7 ) o -N(R 7 )2; cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR 2 , -R 2 , -SO2R 2 , -SO2-N(R 2 )2, -N(R 2 )2, -N(R 2 )-C(O)-R 2 , -R 2 -OH, -CN, -CO2R 2 , -C(O)-N(R 2 )2, halo, -CF3; cada R 2 se selecciona independientemente entre H, o alquilo C1-C4; y donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente sustituido con Q o -OR 3 ; donde cuando dicho R 2 es un resto -OR3 sustituido, dicho R 3 en -OR 3 no puede estar sustituido con -OR 2 .

Description

Inhibidores de aspartil-proteasa.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa. En una realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por características estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para inhibir la actividad proteasa de VIH-1 y VIH-2 y, por consiguiente, pueden usarse ventajosamente como agentes antivirales contra los virus VIH-1 y VIH-2. Esta invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la aspartil proteasa de VIH usando los compuestos de esta invención y métodos para seleccionar compuestos con respecto a la actividad anti-VIH.
Antecedentes de la invención
El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") - - una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de células T CD4^{+}, con susceptibilidad asociada a infecciones oportunistas - - y su precursor complejo relacionado con el SIDA ("ARC") - - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como ocurre en el caso de otros retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la escisión postraduccional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la ADN polimerasa dependiente de ARN del virión (transciptasa inversa), una endonucleasa, proteasa de VIH, y gag, que codifica las proteínas del núcleo del virión (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, páginas. 329-351 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986)).
Se han diseñado varios agentes antivirales sintéticos para dirigirse a diversas fases en el ciclo de replicación de VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral a linfocitos T CD4^{+} (por ejemplo, CD4 soluble) y compuestos que interfieren con la replicación viral por medio de la inhibición de la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN viral en el ADN celular (M.S. Hirsh and R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, estos agentes, que se dirigen principalmente a las primeras fases de replicación viral, no previenen la producción de viriones infecciosos en células infectadas de forma crónica. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha producido toxicidad celular y efectos secundarios indeseados, tales como anemia y supresión de médula ósea.
Más recientemente, el centro del diseño de fármacos antivirales ha sido crear compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos interfiriendo con el procesamiento de precursores de poliproteínas virales. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antiviral de inhibición de la proteasa de VIH se ha demostrado usando inhibidores peptidílicos. Estos compuestos peptidílicos, sin embargo, típicamente son moléculas grandes y complejas que tienen a presentar poca biodisponibilidad y generalmente no son consistentes con la administración oral. Por consiguiente, aún existe la necesidad de compuestos que puedan inhibir de forma eficaz la acción de proteasas virales, para uso como agentes para prevenir y tratar infecciones virales crónicas y agudas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de aspartil proteasas, en particular, aspartil proteasas de VIH. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención pueden inhibir la replicación del virus VIH en células T CD4^{+} humanas. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y virus relacionados, que puede tener como resultado una infección asintomática, complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") o enfermedades similares del sistema inmune.
\newpage
Es un objeto principal de esta invención proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que sean inhibidores de aspartil proteasa y particularmente inhibidores de la aspartil proteasa de VIH. Las nuevas sulfonamidas de esta invención son aquellas de fórmula I:
(I)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- E' --- E
en la que:
E' es -CO- o -SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -SO_{2}-R^{2} o -CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- o -NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo, -CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2} es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} en -OR^{3} no puede estar sustituido con -OR^{2};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que está unido G se une directamente al grupo R^{7} en -OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht; Ht-Ht; Ht condensado con Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
1
donde cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del -CH_{2} que es un enlace a Z, se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})-C(O)-R^{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2}, o, cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5}, excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
También es un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula (I) y métodos para su uso como inhibidores de la aspartil proteasa de VIH.
Descripción detallada de la invención
Con el fin de que la invención de este documento pueda entenderse completamente, se establece la siguiente descripción detallada. En la descripción, los siguientes términos se emplean en este documento:
A menos que se indique expresamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}-" como se usan en este documento se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (es decir, ambos grupos unidos a S), y no a un éster sulfinato.
Para los compuestos de fórmula I, e intermedios de los mismos, la estereoquímica de OR^{7} se define en relación a D sobre el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se representa en una representación extendida en zigzag (tal como la representada para el compuesto de fórmula I). Si OR^{7} y D residen ambos en la misma cadena del plano definida por el la estructura principal extendida del compuesto, la estereoquímica de OR^{7} se indicará como "syn". Si OR^{7} y D residen en cadenas opuestas de ese plano, la estereoquímica de OR^{7} se indicará como "anti".
El término "alquilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado, alifático, saturado, de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferiblemente de 1 a aproximadamente 15 y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "alquenilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado, mono- o poli-insaturado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferiblemente de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo, isopropenilo, 1,4-butadienilo, pentenilo y similares.
El término "alquinilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado, de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene uno o más triples enlaces y que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferiblemente de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y más preferiblemente, de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, pentinilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical alquiléter, donde el término "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "arilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático, carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente de 6-15 átomos de carbono, y más preferiblemente de 6-10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6 alcoxi, (por ejemplo metoxi), nitro, halógeno, (por ejemplo cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero sin limitación fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico, monocíclico, de 3-7 miembros, estable, o un anillo heterocíclico, bicíclico, de 8-11 miembros que está saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, la expresión "heteroátomos nitrógeno y azufre" incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo puede unirse a cualquier carbono o heteroátomo endocíclico que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros y heterocíclicos bicíclicos de 8-10 miembros. Los ejemplos de dichos grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoqinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar una infección por virus, por ejemplo una infección por VIH, en un paciente como monoterapia o junto con otros agentes. El término "tratar" como se usa en este documento se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente o a la mejora de una medida determinable asociada con un trastorno particular. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir una infección por virus, por ejemplo una infección por VIH, en un paciente. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
Las expresiones "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" se usan de forma intercambiable y se refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 ó 2. En una realización preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1.
El término "tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO_{2}-O.
Las combinaciones de sustituyentes y variables incluidas por esta invención son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen una estabilidad suficiente para permitir su fabricación y administración a un mamífero por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o inferior, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Esta invención también se refiere a la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en este documento. El nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquier agente conocido por los especialistas en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de esta invención son aquellas de fórmula:
(I)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- E' --- E
en la que:
E' es -CO- o -SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -SO_{2}-R^{2} o -CO-N(R^{2})_{2};
-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- o -NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo, -CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2} es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} de -OR^{3} no puede estar sustituido con -OR^{2};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4} o, cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se enlazan opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce C_{1}-C_{3} para formar un grupo heterocíclico; o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que está unido G se une directamente al grupo R^{7} de -OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7};
\newpage
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht; Ht-Ht; Ht condensado con Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
2
donde cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del -CH_{2} que está unido a Z, se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S(O), S(O)_{2}, o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})-C(O)-R^{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o, cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5}, excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
Preferiblemente, al menos un R^{7} se selecciona entre:
3
-(L)-lisina, -PO_{3}Na_{2}, 4
-(L)-tirosina, 6 -PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2}, -CH_{2}-OPO_{3}Na_{2}, 7 -(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2}, 8, -SO_{3}Mg, -SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2}, -CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2}, 9
10
acetilo, 11 -(L)-valina,
\vskip1.000000\baselineskip
ácido -(L)-glutámico, ácido -(L)-aspártico,
ácido -(L)-\gamma-t-butil-aspártico, 12
-(L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO, 13
14
15 PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina, PO_{3}-(espermidina)_{2} o PO_{3}-(meglamina)_{2}.
Se entenderá por los especialistas en la técnica que el componente M o M' de las fórmulas indicadas en este documento tendrá una asociación covalente, covalente/zwitteriónica, o iónica con Z o R^{9} dependiendo de la elección real de M o M'. Cuando M o M' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o R^{6}, M o M' se enlaza covalentemente a R^{9} o a Z. Si M es un metal mono- o bivalente u otra especie cargada (es decir, NH_{4}^{+}), no existe interacción iónica entre M y Z y el compuesto resultante es una sal.
Cuando x es 0 en (M)_{x}, Z puede ser una especie cargada. Cuando esto sucede, el otro M puede cargarse de manera opuesta para producir una carga neta 0 en la molécula. Como alternativa, el contraión puede encontrarse en otro sitio de la molécula.
De acuerdo con otra realización preferida, E' es SO_{2,}
De acuerdo con otra realización preferida, A-(B)_{x} es R'-C(O), donde R' se selecciona entre cualquiera de los grupos R' indicados en las Tablas 1 y 2, mostradas a continuación. Más preferiblemente, R' se selecciona entre:
16
En otra realización preferida, D' es -CH_{2}-R'', donde R'' se selecciona entre cualquiera de los grupos R'' indicados en las Tablas 1 y 2, mostradas a continuación. Más preferiblemente, R'' se selecciona entre:
17 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m es de 0 a 3.
De acuerdo con otra realización preferida, E se selecciona entre cualquiera de los grupos E indicados en las Tablas 1 y 2, mostradas a continuación. Más preferiblemente, E se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
18
19 
\newpage
Un compuesto más preferido de esta invención es de fórmula IA:
(IA)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- E' --- E 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
E' es -CO- o -SO_{2}-;
D' se selecciona entre alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, donde D' está sustituido con uno a dos grupos -CN y está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}; y
A, B, D, E, G, R^{7} y x son como se han definido anteriormente para la fórmula I.
En una realización del compuesto más preferido de esta invención representado por la fórmula IA, D' se selecciona entre alquilo C_{1-15} o alquenilo C_{2-15}; estando cada uno de ellos sustituido con uno a dos grupos -CN y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
En otra realización del compuesto más preferido de esta invención representado por la fórmula IA, D' es alquinilo C_{2}-C_{15} que está sustituido con uno a dos grupos -CN y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
Otro compuesto preferido de esta invención se representa por la fórmula IB:
(IB)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- SO_{2} --- E 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3},
-OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}; y
A, B, D, E, G, R^{7}, y x son como se han definido anteriormente para la fórmula I.
En una realización del compuesto más preferido de esta invención representado por la fórmula IB, D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; alquinilo C_{2}-C_{15} que contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes-N(R^{3})_{2}.
En otra realización del compuesto más preferido de esta invención representado por la fórmula IB, D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -SH, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2} o -N(R^{3})-C(O)-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -SR^{3}.
Son compuestos más preferidos de fórmula I aquellos representados por la fórmula II, fórmula III o fórmula IV:
20
21
22
donde A, D', E, R^{3}, R^{7}, Ht y x son como se han definido para los compuestos de la Fórmula I, anterior. Por facilidad de referencia, los dos restos R^{3} presentes en la fórmula IV se han marcado como R^{3} y R^{3'} y donde R^{3'} se selecciona entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), -N(R^{2}-OR^{2})_{2}, -C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2}.
Para los compuestos de fórmula II, los compuestos más preferidos son aquellos en los que:
A es -C(O)Ht;
E es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o-N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre-CH_{3}, R^{4}, o Ht.
Otra realización preferida de compuestos de fórmula II son aquellos en los que:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que contiene opcionalmente N como heteroátomo adicional, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados independientemente entre -CH_{3}, R^{4}, o Ht.
Son compuestos más preferidos de fórmula II indicada anteriormente, donde R^{7} en -OR^{7} es -PO(OM)_{2} o C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y los dos R^{7} de -N(R^{7})_{2} son H, donde M es H, Li, Na, K o alquilo C_{1}-C_{4}; o donde R^{7} en -OR^{7} es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un R^{7} de -N(R^{7})_{2} es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y el otro es H.
Los compuestos de acuerdo con la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera aparecen en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta memoria descriptiva pueden representarse en una configuración estereoquímica particular, también se incluyen los compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o mezclas de los mismos.
Los compuestos específicos preferidos de la presente invención se indican a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
23 
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donde R^{7} es H; y
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
TABLA 2 
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41 
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42 
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TABLA 3 
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43 
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44
45 
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TABLA 4 
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46 
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47
48
49
50
51 
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TABLA 5 
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52 
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53
54
55
56
57
58
59
60
61
62 
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TABLA 6 
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63 
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64
65
66 
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TABLA 7 
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67 
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TABLA 8 
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69 
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70 
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TABLA 9
71 
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72 
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TABLA 10
73 
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74
75
TABLA 11
76
77
78
79
Son compuestos preferidos los compuestos número: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 210, 224, 240, 248, 250, 255, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459, 464, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En una realización de compuestos preferidos, los compuestos son los números: 210, 224, 240, 248, 250, 255, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En otra realización de compuestos preferidos, los compuestos son los números: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 375, 378, 421, 459, 464.
Son más preferidos los compuestos números 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459, 464, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En una realización de compuestos más preferidos, los compuestos son los números: 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609, 616.
En otra realización de compuestos más preferidos, los compuestos son los números: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 375, 378, 421, 459, 464.
Los compuestos más preferidos son los compuestos número 16, 25, 42, 47, 100, 224, 240, 272, 299, 314.
En una realización de los compuestos más preferidos, los compuestos son los números: 224, 240, 272, 299, 314.
En otra realización de los compuestos más preferidos, los compuestos son los números: 16, 25, 42, 47, 100.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica. El Esquema I ilustra una vía sintética general para los compuestos de fórmula (I).
Esquema I
80
En la Etapa 1 del Esquema I, el radical R' se selecciona de tal forma que R'-CH_{2}- es D'.
El procedimiento sintético ilustrado en el Esquema I puede extenderse fácilmente para producir otros compuestos de la presente invención. El esquema sintético anterior no pretende comprender una lista exhaustiva de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta memoria descriptiva. Para los especialistas en la técnica serán evidentes otros métodos.
Como se ha descrito anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para aspartil proteasas, particularmente las proteasas de VIH-1 y VIH-2. Por consiguiente, estos compuestos pueden dirigir e inhibir los últimos sucesos en la etapa de replicación de VIH, es decir, el procesamiento de las poliproteínas virales por proteasas codificadas por VIH. Estos compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de precursores de poliproteínas virales inhibiendo la aspartil proteasa. Como la aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea eficazmente la propagación del virus mediante la inhibición de la producción de viriones infecciosos, particularmente desde células infectadas de manera crónica. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para infectar células T humanas inmortalizadas durante un periodo de días, que se determina mediante un ensayo de antígeno p24 extracelular - - un marcador específico de la replicación viral. Otros ensayos anti-virales han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse de manera convencional para el tratamiento de virus, tales como VIH y HTLV, que dependen de aspartil proteasas para sucesos obligatorios en su ciclo de vida. Estos métodos de tratamiento, sus niveles y requisitos de dosificación pueden seleccionarse por los especialistas habituales en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente infectado por virus de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para reducir la gravedad de la infección viral.
Como alternativa, los compuestos de esta invención pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos frente a una infección viral durante un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos pueden emplearse en estas vacunas solos o junto con otros compuestos de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante un periodo de tiempo prolongado frente a la infección por VIH. Como tales, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención pueden administrarse como agentes para tratar o prevenir la infección por VIH en un mamífero.
Los compuestos de Fórmula I, especialmente los que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 700 g/mol, pueden absorberse fácilmente por la corriente sanguínea de los mamíferos después de la administración por vía oral. Los compuestos de fórmula I que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 600 g/mol tienen la mayor probabilidad de mostrar disponibilidad oral. Esta disponibilidad oral sorprendentemente impresionante hace que estos compuestos sean excelentes agentes para el régimen de tratamiento y prevención administrado por vía oral contra la infección por VIH.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse a un paciente sano o infectado por VIH como un solo agente o junto con otros agentes anti-virales que interfieren con el ciclo de replicación de VIH. Mediante la administración de los compuestos de esta invención con otros agentes anti-virales que dirigen diferentes sucesos en el ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente anti-viral coadministrado puede ser uno que se dirija a los primeros sucesos del ciclo de vida del virus, tales como la entrada en la célula, transcripción inversa e integración del ADN viral en el ADN celular. Los agentes anti-VIH que dirigen dichos primeros sucesos del ciclo de vida incluyen, didanosina (ddI), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganiclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa y trimenotrexato. Además, pueden usarse inhibidores no-nucleosídicos de transcriptasa inversa, tales como TIBO o nevirapina, para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, así como inhibidores de la exposición viral, inhibidores de proteínas de trans-activación tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación de VIH porque cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de estas combinaciones también reduce ventajosamente la dosificación de un agente anti-retroviral convencional dado que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando ese agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias con agentes anti-retrovirales individuales convencionales sin interferir al mismo tiempo con la actividad anti-retroviral de esos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes individuales, a la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular, se ha descubierto que estos compuestos actúan sinérgicamente en la prevención de la replicación de VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddI, ddC o d4T.
Como alternativa, los compuestos de esta invención también pueden coadministrarse con otros inhibidores de proteasa de VIH tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735.524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80.987 (Abbott) para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales o miembros de otras especies cuasi-VIH.
Se prefiere administrar los compuestos de esta invención como agentes individuales o junto con inhibidores de transcriptasas inversas retrovirales, tales como derivados de AZT, u otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Se cree que la co-administración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasas inversas retrovirales o inhibidores de aspartil proteasa de VIH pueden ejercer un efecto sinérgico sustancial, previniendo de esta manera, reduciendo sustancialmente o eliminando completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse junto con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) para prevenir o combatir una infección y enfermedad asociada con infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC.
Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse secuencial o concurrentemente al paciente. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Aunque esta invención se centra en el uso de los compuestos descritos en este documento para prevenir y tratar la infección por VIH, los compuestos de esta invención también pueden usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de aspartil proteasas similares para sucesos obligatorios en su ciclo de vida. Estos virus incluyen, así como otras enfermedades parecidas al SIDA provocadas por retrovirus, tales como el virus de la inmunodeficiencia en simios, pero sin limitación, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención también pueden usarse para inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas humanas, incluyendo renina y aspartil proteasas que procesan los precursores de endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. Se prefiere la administración por vía oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ciertos ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de soluciones inyectables, como también lo son aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable para la vía oral incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción adecuada o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal inferior por medio de una formulación rectal de supositorio o en una formulación de enema adecuada. En esta invención también se incluyen parches transdérmicos para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Los niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones virales, incluyendo la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o, como alternativa, como una infusión continua. Esta administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, estas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando mejora el estado del paciente, puede administrarse, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse en función de los síntomas a un nivel en el que se mantenga la mejoría. Cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como apreciará el especialista en la técnica, pueden requerirse dosis mayores o menores que las mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el criterio del médico al cargo del tratamiento.
Los compuestos de esta invención también son útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a aspartil proteasas, particularmente a la aspartil proteasa de VIH. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido diana o pueden modificarse para unirse a una resina estable como un sustrato encadenado para aplicaciones de cromatografía de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan inhibidores de aspartil proteasa comerciales serán evidentes para los especialistas habituales en la técnica.
Como se usa en este documento, los compuestos de acuerdo con la invención se definen de manera que incluyen derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o resto activo del mismo. Son derivados y profármacos particularmente preferidos los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre), o los que aumentan la liberación del compuesto parental en un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie
parental.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre dichas sales de ácidos se incluyen, por ejemplo, las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectianato, persulfato, fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de ^{+}NW4 (donde W es alquilo C_{1-4}). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos organosulfónicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y NW_{4}^{+} (donde W es un grupo C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos ascórbico, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y pirofosfórico.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención deberán ser farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Las sales preferidas incluyen las sales formadas a partir de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico y ascórbico.
Los ésteres preferidos de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente entre los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, donde el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico de la agrupación de éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o amino); (2) ésteres sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres fosfonato y (5) ésteres mono-, di- o trifosfato. Los ésteres fosfato pueden esterificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di-acil (C_{6-24}) glicerol.
En dichos ésteres, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto alquilo presente ventajosamente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloalquilo presente en dichos ésteres ventajosamente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en dichos ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas relacionadas con el SIDA tales como complejo de demencia del SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también afecciones positivas para anticuerpos anti-VIH y positivas para VIH, incluyendo dichas afecciones en pacientes asintomáticos.
En una aspecto más de la invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales tales como infecciones por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, que comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. De cuerdo con una realización particular de este aspecto de la invención, la infección viral es una infección por VIH. Otro aspecto de la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por VHB.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse en terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por ejemplo sarcoma de Kaposi
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una afección clínica en un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, incluyendo dicha afección clínica aquellas que se han descrito en la introducción mostrada anteriormente en este documento, que comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. La presente invención también incluye un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones mencionadas anteriormente.
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En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones virales mencionadas anteriormente. Se apreciará que en la fabricación del medicamento anterior pueden usarse los compuestos de Fórmula (I), (IA), (IB), (II), (III), (IV) y (V) y uno o más inhibidores de VIH diferentes, inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de trancriptasa inversa no nucleosídicos.
Las referencias de este documento al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones o síntomas establecidos.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El/los ingrediente(s) activo(s) y agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente en las mismas o en diferentes formulaciones farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades de ingrediente(s) activo(s) y agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de administración relativos se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Preferiblemente, la terapia de combinación implica la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más de los agentes que se mencionan más adelante en este documento.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones virales o afecciones asociadas tales como (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina), nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos acíclicos (por ejemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), inhibidores de ribonucleótido reductasa tales como 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona, 3'-azido-3'-desoxitimidina, otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil éster (141W94), análogos de nucleósido de oxatiolano tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol, ribavirina, 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H2G), inhibidores de tat tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-ona (Ro5-3335), 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferones tales como interferón \alpha, inhibidores de la excreción renal tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores tales como interleuquina II o timosina, factores de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados de los mismos obtenidos por ingeniería genética, o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) tales como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido fosfonofórmico, y NRRTI de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743.726 o DMP-266), y NNRTI de quinoxalina tales como (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinacarboxilato de isopropilo (HBY1293).
Más preferiblemente, la terapia de combinación implica la administración de uno de los agentes mencionados anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos preferidos o particularmente preferidos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Más preferiblemente, la terapia de combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes indicados anteriormente junto con uno de los compuestos de fórmula (I) indicados específicamente en este documento.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tal como los definidos anteriormente en este documento.
Con el fin de que esta invención pueda comprenderse completamente, se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se han construido para limitar el alcance de la invención en forma alguna.
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Ejemplo (Compuesto 1)
Etapa 1
81
Cianuro de 3,3-dimetil-4-oxobutilo
A una solución agitada de isobutiraldehído (6,3 ml, 69,3 mmol), hidroquinona (25 mg) y acrilonitrilo (5,7 ml, 86,7 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añadió hidróxido sódico al 5% (4,6 ml). La reacción se calentó a 65ºC durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El dioxano se retiró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano (80 ml). El diclorometano se lavó con agua (3 x 80 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y después se destiló para producir el compuesto del título (5,4 g, 63%) en forma de un líquido incoloro; p.e. 70ºC (0,8 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) : \delta 1,11 (6H, s), 1,87 (2H, t), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H, s).
Etapa 2
82
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A una suspensión del producto de la Etapa 1 (1,1 g, 8,7 mmol) y N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,1 g, 11,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,2 g, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta 25 ml. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2 M/agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,8 g, 90%); p.f. 79-80ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (6H, s), 1,24 (9H, s), 1,50 (3H, dd a), 2,22 (2H, s), 2,40 (2H, dd a), 2,45-2,60 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, s a), 3,50-3,55 (1H, m), 4,87 (1H, s a), 6,70 (1H, d), 7,10-7,18 (3H, m), 7,20-7,25 (2H, m); MS: 390,2 (MH^{+}).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
83
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la Etapa 2 (0,5 g, 1,3 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) a 0ºC se le añadieron N-etildiisopropilamina (0,48 ml, 0,36 g, 2,8 mmol) y una solución de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,27 g, 1,3 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato sódico/agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,34 g, 48%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,20 (9H, s), 1,67 (2H, t), 2,40-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, d), 2,80-2,95 (2H, m), 3,12-3,2 (4H, m), 3,73 (1H, s a), 3,82 (3H, s), 5,10 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,27 (5H, m), 7,78 (2H, d); MS: 560,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 2)
Etapa 1
Cianuro de 3-metil-4-oxobutilo 
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84
Se sometió N-(1-propen-1-il)piperidina [Mannich, D.; Ber. 1936, 69, 2106] al procedimiento usado en la Etapa 1 del Ejemplo (Compuesto 3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido; p.e. 127-129ºC (19 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (3H, d), 1,62-1,72 (1H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,43 (2H, t), 2,51-2,61 (1H, m), 9,62
(1H, s).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
85
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-(4-ciano-2-metilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 1 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 1), Etapa 2, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, d), 1,32 (9H, s), 1,34-1,84 (4H, m), 2,36-2,68 (7H, m), 3,04 (1H, dd), 3,42-3,66 (2H, m), 4,82 (1H, s a), 6,75 (1H, d), 7,15-7,35 (5H, m); MS: 376 (MH^{+}).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
86
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-(4-ciano-2-metilbutil)][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió al procedimiento usado anteriormente (Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, d), 1,21 (9H, s), 1,2-1,3 (1H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,35-2,45 (3H, m), 2,60-2,65 (1H, m), 2,70-2,82 (1H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,22-3,30 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,8 (3H, m), 5,05 (1H, s a), 6,70 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,23 (5H, m), 7,70 (2H, d); MS: 546,3 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo (Compuesto 3)
Etapa 1
87
Cianuro de 3-etil-4-oxobutilo
Una solución agitada de N-(1-buten-1-il)piperidina [Mannich, D.; Ber. 1936, 69, 2106] (4,2 g, 29,9 mmol) y acrilonitrilo (2,1 g, 38,8 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadieron ácido acético y agua (10 ml, 1:1) y la reacción se calentó durante 4 horas más. El acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se recogió en éter (60 ml). El éter se lavó con agua (2 x 40 ml) y bicarbonato sódico saturado/agua (40 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y después se destiló para producir el compuesto del título (1,6 g, 42%) en forma de un líquido incoloro. p.e. 132ºC (18 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (3H, t), 1,55-1,82 (3H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,40 (2H, c), 2,40-2,48 (1H, m), 9,62 (1H, s).
Etapa 2
88
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-(4-ciano-2-etilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El producto de la etapa a se sometió al procedimiento general (Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 1)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; p.f. 67-68ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,23-1,28 (1H, m), 1,35-1,42 (1H, m), 1,45-1,62 (3H, m), 2,35-2,60 (7H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, s a), 3,5 (1H, qd), 4,80 (1H, s a), 6,73 (1H, d), 7,10-7,25 (5H, m); MS: 390,2 (MH^{+}).
Etapa 3
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-(4-ciano-2-etilbutil)][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
89
El producto de la etapa 2 se sometió al procedimiento general (Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco (mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,32-1,40 (1H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 2,40-2,50 (3H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,25-3,30 (1H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,0 (1H, s a), 6,70 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,24 (5H, m), 7,75 (2H, m); MS: 582,3 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 4)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
90
3-(1,3-Dioxolan-2-il)propionitrilo
Una mezcla de 2-(3-cloropropil)-1,3-dioxolano (5,7 g, 37,8 mmol) y cianuro potásico (3,8 g, 58,4 mmol) en dimetilsulfóxido (12 ml) se calentó a 100ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con éter (3 x 60 ml). La capa de éter combinada se lavó con agua (3 x 60 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano, 1:2) para producir el compuesto del título (2,1 g, 40%) en forma de un líquido amarillo pálido;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,76-1,84 (4H, m), 4,21 (2H, t), 3,78-4,01 (4H, m), 4,87 (1H, t).
Etapa 2
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-cianobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada del producto de la etapa 1 (2,0 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano (85 ml) se le añadió ácido clorhídrico al 5% (17 ml). La reacción se calentó a 70ºC durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado (80 ml) y se extrajo con éter (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al vacío hasta \sim30 ml y se añadieron a una suspensión agitada de N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,9 g, 14,1 mmol) en dicloroetano (30 ml) y dimetilformamida (20 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,5 g, 21,2 mmol) seguido de ácido acético glacial (0,8 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío hasta \sim25 ml, se diluyó con agua (60 ml), se ajustó a pH\sim12 con hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (80 ml). El acetato de etilo se lavó con agua (2 x 60 ml), se secó (sulfato de magnesio), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (92:8:1; cloroformo:metanol:hidróxido amónico) para producir el compuesto del título (1,8 g, 34%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 1,32 (9H, s), 1,48-1,72 (4H, m), 2,02 (1H, s a), 2,44-2,70 (7H, m), 3,04 (1H, dd), 3,42-3,64 (2H, m), 4,82 (1H, s a), 6,72 (1H, d), 7,15-7,35 (5H, m); MS: 362 (MH^{+}).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
91
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-(4-cianobutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió al procedimiento general de la Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s), 1,4-1,6 (4H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 2,95 (2H, d a), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,8 (3H, s), 5,07 (1H, s a), 6,7 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,10-7,14 (5H, m), 7,7 (1H, m); MS: 532,2 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 5)
Etapa 1
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
92
A una solución del producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 1); 0,65 g, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,4 g, 1,8 mmol) e hidróxido sódico 1 M/agua (3 ml, 3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron un exceso de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,2 g, 0,9 mmol) e hidróxido sódico 1 M/agua (1,5 ml, 1,5 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para proporcionar el compuesto del título (0,52 g, 55%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,65 (2H, t), 2,4 (1H, dd), 2,50-2,55 (1H, m), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H, d), 3,2 (1H, dd), 3,3-3,5 (5H, m), 4,95 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,15 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,5 (1H, s).
Etapa 2
93
N-((1S,2R)-3-[(3-Aminofenil)sulfonil](4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla del producto de la etapa 1 (0,19 g), Pd al 10%/C (40 mg), y acetato de etilo (4 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para dar el compuesto del título (0,16 g, 85%) en forma de una espuma;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,99 (6H, s), 1,25 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,4 (2H, t), 2,8 (1H, dd), 2,95-3,20 (5H, m), 3,6-3,8 (2H, m a), 3,9-4,1 (3H, m a), 4,58 (1H, d a), 6,85 (1H, d), 7,05 (1H, s a), 7,09 (1H, d), 7,18-7,31 (6H, m); MS: 545,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 6)
94
Éster terc-butílico del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,099 g, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol) y cloruro de benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo (0,067 g, 0,31 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,083 g de un sólido blanco. MS (ES): 574 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 7)
95
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
A una solución del producto de la Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 1) (0,22 g, 0,4 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico 0,1 M/agua, agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se concentró y se secó al vacío. La espuma amarilla pálida resultante se disolvió en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,059 g, 0,46 mmol) y N-(3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato de succinimidilo (0,098 g, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,18 g, 82%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,65 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,05 (1H, sextuplete), 2,45-2,50 (2H, m), 2,70 (1H, s), 2,85 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,2-3,4 (5H, m), 3,57 (1H, dd), 3,63 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,72-3,80 (1H, s), 3,84 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,18 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 574,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 8)
96
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-4-ciano-2-metil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la etapa 3, Ejemplo (Compuesto 2) se sometió al procedimiento general en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco (mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, d), 1,2-1,3 (1H, m), 1,75 (1H, dd), 1,8-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,40 (1H, dd), 2,45-2,50 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, dd), 3,3-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (5H, m), 3,82 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,72 (2H, d); MS: 560,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 9)
97
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[(2RS)-4-ciano-2-etil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3, Ejemplo (Compuesto 3) se sometió al procedimiento general en el Ejemplo (Compuesto 7) para proporcionar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco (mezcla \sim1:1 de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (3H, t), 1,2-1,4 (2H, m), 1,42-1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,90-2,95 (3H, m), 2,98 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,90 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,05 (1H, d), 7,05-7,30 (8H, m), 7,75 (2H, d); MS: 574,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 10)
\vskip1.000000\baselineskip
98
N-((1S,2R)-3-[(3-Aminofenil)sulfonil](4-ciano-2,2-dimetilbutil)-amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto de la Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 5) (0,13 g) en diclorometano (1,5 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico 0,1 M/agua, se secó (sulfato sódico), se concentró y se secó al vacío. La espuma amarilla pálida resultante se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se añadieron N-etildiisopropilamina (0,09 ml, 0,067 g, .52 mmol) y [4-nitrofenil]carbonato de [(3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo] (0,08 g, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se secó (sulfato sódico) y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para dar el compuesto del título (0,09 g, 65%) en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,6-1,7 (3H, m), 1,8 (1H, dd), 2,2-2,3 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,80-2,95 (3H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,45 (1H, c a), 3,6-3,8 (4H, m), 4,8 (1H, c), 5,15 (1H, d), 5,58 (1H, d), 5,6 (2H, s a), 6,8 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,98 (1H, s a), 7,10-7,25 (7H, m); MS: 601,2 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 11)
99
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 1) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,6-1,7 (3H, m), 1,5 (1H, dd), 2,4-2,5 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,85-2,95 (3H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,79 (1H, c), 5,15 (1H, d), 5,53 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,12-7,28 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 616,5 (MH^{+}).
Síntesis alternativa
100
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se disolvió hidrocloruro de N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (0,086 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (60 \muL, 0,43 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,028 g, 0,095 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 3 días, la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc, 50% en Hexano) dio 0,028 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret. = 11,80 min.
Ejemplo (Compuesto 12)
Etapa 1
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101 
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N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)fenil]-sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (Ejemplo (Compuesto 5), 0,21 g), Pd al 10%/C (0,2 g), metanol (7 ml) y ácido acético (0,3 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se secó (sulfato sódico), se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) para producir el compuesto del título (25 mg, 13%) en forma de un vidrio;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95 (6H, s), 1,29 (9H, s), 1,72 (2H, t), 2,37 (2H, t), 2,75-2,85 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,90-3,20 (5H, m), 3,75 (1H, s a), 3,95 (1H, s a), 4,02 (1H, s a), 4,18 (1H, s a), 4,55 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 6,95 (1H, t), 7,02 (1H, d), 7,18-7,23 (3H, m), 7,25-7,32 (3H, m).
Etapa 2
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102 
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N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)-fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 1 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,20-1,26 (1H, m), 1,30-1,35 (1H, m), 1,78 (2H, t), 2,50-2,62 (3H, m), 2,78 (3H, d), 2,80-2,97 (3H, m), 3,05 (1H, d), 3,38-3,42 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,65 (2H, dd), 3,78 (1H, td), 3,90 (2H, dd), 4,85 (1H, c), 5,26 (1H, d), 5,58 (1H, d), 6,24 (1H, c a), 6,85 (1H, d), 6,94-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m); MS: 615,5 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 13)
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103
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil) sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 11), con la excepción de que se empleó el éster enantiomérico activado, para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 1,0 (3H, s), 1,25 (1H, d), 1,38-1,48 (1H, m), 1,79 (2H, t), 2,43-2,60 (3H, m), 2,75 (1H, d), 2,8 (1H, dd), 2,9 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,3-3,5 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,86 (1H, c), 5,25 (1H, d), 5,6 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22-7,40 (6H, m), 7,8 (2H, d); MS: 616,4 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 14)
Etapa 1
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104 
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3-(1-Formilciclopentil)propanonitrilo
Se sometió ciclopentanocarboxaldehído a la Etapa 1 del Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,44-1,58 (2H, m), 1,63-1,80 (4H, m), 1,89-2,01 (4H, m), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H, s).
Etapa 2
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105 
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N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-([1-(2-cianoetil)ciclopentil]metilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 se sometió al procedimiento 2 (Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s), 1,28-1,60 (8H, m), 1,64 (2H, t), 2,29 (2H, s), 2,40 (2H, t), 2,46-2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36-3,58 (2H, m), 4,75 (1H, s a), 6,70 (1H, d), 7,08-7,25 (5H, m); MS 416 (MH+).
\newpage
Etapa 3
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106
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[1-(2-cianoetil)ciclopentil]metil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1)) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s), 1,38-1,60 (8H, m), 1,66-1,76 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,68-2,96 (3H, m), 3,24-3,44 (4H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,08 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,04-7,24 (7H, m), 7,74 (2H, d); MS: 586 (MH^{+}).
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
107 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[1-(2-cianoetil)ciclopentil]metil[(4-metoxifenil)sulfonilo]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,7 (8H, m), 1,75-2,00 (3H, m), 2,1 (1H, sextuplete), 2,5-2,6 (2H, m), 2,8 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, d), 3,3-3,5 (5H, m), 3,65 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 3,82-3,87 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,0 1H, s a), 5,21 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,2-7,4 (6H, m), 7,82 (2H, d); MS: 600,4 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 15)
Etapa 1
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108 
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3-(1-Formilciclohexil)propanonitrilo
Se sometió ciclohexilcarboxaldehído a la Etapa mostrada en la Etapa 1 del Ejemplo (Compuesto 1) para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22-1,43 (5H, m), 1,47-1,62 (3H, m), 1,81-1,91 (4H, m), 2,21 (2H, t), 9,40 (1H, s).
\newpage
Etapa 2
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109 
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N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-([1-(2-cianoetil)ciclohexil]metilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 1 se sometió a la Etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 1)) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo denso.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s), 1,18-1,42 (10H, m), 1,60 (2H, t), 2,30 (2H, s), 2,39 (2H, t), 2,46-2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36-3,58 (2H, m), 4,74 (1H, s a), 6,71 (1H, d), 7,08-7,26 (5H, m); MS: 430 (MH^{+}).
Etapa 3
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110 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]metil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,20 (9H, s), 1,18-1,52 (10H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,64-2,94 (3H, m), 3,22-3,38 (4H, m), 3,70-3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,11 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,04-7,24 (7H, m), 7,76 (2H, d); MS: 600 (MH^{+}).
Etapa 4
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111 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[1-(2-cianoetil)ciclohexil]metil[(4-metoxifenil)sulfonil] amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3 se sometió a las condiciones usadas en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,2-1,6 (10H, m), 1,7-1,9 (3H, m), 2,05 (1H, sextuplete), 2,4-2,5 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,8 (1H, dd), 2,92 (1H, d), 3,2-3,4 (5H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,80 (1H, s a), 3,85 (3H, s), 4,9 (1H, s a), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,8 (2H, d); MS: 614,4 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 16)
112
N-((1S,2R)-3-[(3-Aminofenil)sulfonil](4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 5) se sometió al procedimiento general mostrado en el Ejemplo (Compuesto 11) usando [4-nitrofenil]carbonato de [(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo] para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,15 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,68 (1H, d), 2,72 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 3,25-3,35 (2H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8 (1H, d), 3,83 (1H, d), 4,79 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,56 (2H, s), 6,78 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,10-7,25 (7H, m); MS: 601,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 17)
Etapa 1
113
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(4-ciano-2,2-dietilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se sometió cianuro de 3,3-dietil-4-oxobutilo a la Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, t), 1,16 (4H, c), 1,24 (9H, s), 1,36 (1H, a), 1,50 (2H, t), 2,21 (2H, s), 2,36 (2H, t), 2,45-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,36-3,58 (2H, m), 4,74 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,08-7,26 (5H, m) ; MS 418 (MH+).
Etapa 2
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114 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dietilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa anterior se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (6H, dt), 1,20 (9H, s), 1,15-1,50 (4H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,60-2,95 (3H, m), 3,22-3,42 (4H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,14 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,04-7,26 (7H, m), 7,75 (2H, d); MS 588 (MH+).
Etapa 3
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115 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dietilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la etapa anterior se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 10) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,70 (6H, s), 1,15-1,20 (3H, m), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,60-1,80 (3H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,90 (1H, d), 3,2-3,4 (5H, m), 3,5-3,8 (4H, m) 3,83 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,2 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,2-7,3 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 602 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 18)
Etapa 1
116
4-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 1 (Ejemplo (Compuesto 8) con la excepción de que se usó cianuro sódico en lugar de azida sódica para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) : \delta 0,92 (6H, s), 1,41-1,48 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,32 (2H, t), 3,82-3,97 (4H, m), 4,53 (1H, s).
Etapa 2
117
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 8) para dar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, s), 1,18-1,30 (11H, m), 1,40-1,53 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,38-2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36-3,56 (2H, m), 4,75 (1H, a), 6,71 (1H, d), 7,08-7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
\newpage
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
118
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa anterior se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 1) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,26-1,37 (2H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 2,43 (2H, t), 2,77 (1H, d), 2,87-2,97 (2H, m), 3,26-3,43 (4H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,98 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,08-7,24 (5H, m), 7,73 (2H, d) ; MS 574 (MH+).
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
119 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la etapa anterior se sometió al procedimiento mostrado en el Ejemplo (Compuesto 7) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3 (2H, t), 1,4-1,6 (2H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,77 (1H, d), 2,90-2,98 (2H, d a), 3,3-3,4 (5H, m), 3,56 (1H, dd), 3,6-3,8 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,90 (1H, s a), 5,03 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,1-7,2 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 588 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 19)
Etapa 1
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120 
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N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida; hidrocloruro.
Una solución de éster terc-butílico del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,600 g, 1,07 mmol) en EtOAc se enfrió a -15ºC y se burbujeó gas HCl seco a través de ella durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 2
121
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió hidrocloruro de N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (0,111 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,120 ml, 0,67 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,066 g, 0,25 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH de 1% a 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,084 g de un sólido blanco. MS (ES): 590 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 20)
122
(3R,3aR,6aS)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-metoxibencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió hidrocloruro de N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (0,11 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (75 \mul, 0,5 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,034 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 2 días, la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,037 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret. = 11,55 min.
Ejemplo (Compuesto 21)
123
(3S,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-metoxibencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió hidrocloruro de N-(2R,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-4-metoxi-bencenosulfonamida (0,11 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con trietilamina (77 \mul, 0,55 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,036 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 2 días, la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,044 g de un sólido blanco. MS (ES): 616,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una pureza de 98%; tiempo de ret. = 11,46 min.
Ejemplo (Compuesto 22)
124
1N-(3-Metilsulfonilisobutiril)-(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[4-metoxifenilsulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxi fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina (13,4, 0,027 mmol) con ácido 3-metilsulfonilisobutírico (0,007 g, 0,032 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,004 g, 0,03 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se añadió trietilamina (0,020 ml) seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,007 g, 0,035 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (3:1 de EtOAc/Hex). Se aislaron 0,004 g del producto en forma de un residuo incoloro. Rf = 0,40 (3:1 de EtOAc/Hex LRMS (M+H)^{+} 609 amu. Análisis HPLC (C18); se observaron dos picos, Tr = 10,8 y 11,07 min, derivados de la mezcla de epímeros en el engarce alfa metilpropionato.
Ejemplo (Compuesto 23)
125
N-((1S,2R)-3-(4-Ciano-2,2-dimetilbutil)[(3-dimetilaminofenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 5) (0,10 g) en etanol (3 ml) y HCOH al 37%/agua (0,4 ml) se hidrogenó a presión atmosférica con Pd al 10%/C (25 mg) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite, se evaporó y se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg) en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,8-2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,3-3,4 (3H, m), 3,8 (1H, s a), 5,1 (1H, d), 6,6 (1H, d), 6,9-7,0 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,15-7,22 (5H, m), 7,37 (1H, t); MS: 573 (MH^{+}).
Etapa 2
126
N-((1S,2R)-3-(4-Ciano-2,2-dimetilbutil)[(3-dimetilaminofenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 1 se sometió a un procedimiento similar al Ejemplo (Compuesto 16) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,1 (1H, d a), 1,3 (1H, t a), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,6-2,9 (3H, m), 2,95 (6H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 3,42-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8-3,9 (2H, m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,2 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,9-7,4 (10H, m); MS: 629 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 24)
\vskip1.000000\baselineskip
127
N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
El producto de la etapa 1 Ejemplo (Compuesto 12) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 7) usando 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,7 (2H, t), 2,4-2,5 (2H, m), 2,7 (3H, d), 2,73 (1H, d), 2,85 (1H, dd), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,4 (2H, d a), 3,65 (1H dd), 3,77 (1H, dd), 3,8-3,9 (2H, m), 4,25 (1H, s a), 4,7 (1H, d), 4,8 (1H, d), 5,1 (1H, d), 6,15 (1H, cuadruplete), 6,75 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m); MS: 589 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 25)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
128
[(2R,3S)-3-Amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amida trifluoroacetato del ácido benzo[1.3]dioxolo-5-sulfónico
Una solución de éster terc-butílico del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,075 g, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se trató con TFA. Después de agitar durante 30 min, el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
129
(3R, 3aS, 6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió hidrocloruro de [(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amida del ácido benzo[1.3]dioxolo-5-sulfónico (0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,114 ml, 0,65 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,046 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH de 1% a 2% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,052 g de un sólido blanco. MS (ES): 630 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 26)
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130
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-cianobutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 4) se sometió al procedimiento general indicado en el Ejemplo (Compuesto 7) para dar el compuesto del título en forma de un vidrio blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,4-1,6 (4H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 3,0 (2H, d a), 3,2-3,4 (3H, m), 3,5-3,7 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,95 (1H, s a), 5,1 (1H, s a), 7,1 (2H, d), 7,15-7,30 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 546 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 28)
131
Éster bencílico del ácido (4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[(2R,3S)-3-([1.3]dioxan-5-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico; hidrocloruro (1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,680 ml, 3,91 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,421 g, 1,56 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,430 g de un sólido blanco. MS (ES): 554 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 29)
Etapa 1
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132
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
Una solución de éster bencílico del ácido (2S,3R)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[3-((3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico (0,740 g, 1,28 mmol) en EtOAc a temperatura ambiente se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,075 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
133
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-acetilamino-bencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,016 ml, 0,09 mmol) y cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (0,011 g, 0,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (EtOAc) dio 0,006 g de un sólido blanco. MS (ES): 643 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 30)
134
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-acetilamino-4-fluoro-bencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,025 ml, 0,13 mmol) y cloruro de 3-acetamido-4-fluorobencenosulfonilo (0,012 g, 0,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,013 g de un sólido blanco. MS (ES): 661 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 31)
135
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-acetilamino-bencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,020 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,025 ml, 0,13 mmol) y cloruro de 3-acetamidobencenosulfonilo (0,012 g, 0,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,019 g de un sólido blanco. MS (ES): 643 (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 32)
\vskip1.000000\baselineskip
136
(2R, 3aS, 6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-benciloxibencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se combinó (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (9,5 mg, 0,02 mmol) con cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (7,2 mg, 1,2 equiv.) en DMF anhidra (1 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió N(i-Pr)_{2}Et (13,4 \mul, 3 equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (10 ml), KHSO_{4} 0,5 N (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC preparativa (1:1, EtOAc:Hex). Se recuperaron 6,1 mg (41%) del producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 692,2 (M+1), HPLC; t_{R} = 13,19 min. (94%).
Ejemplo (Compuesto 33)
\vskip1.000000\baselineskip
137
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-benciloxibencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se combinó [1.3]dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil}-carbámico (14,8 mg, 0,04 mmol) con cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (12,0 mg, 1,2 equiv.) en DMF anhidra (1 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió N(i-Pr)_{2}Et (18,4 \mul, 3 equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (10 ml), KHSO_{4} 0,5 N (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC preparativa (1:1, EtOAc:Hex). Se recuperaron 4,2 mg (18%) del producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES); 666,2 (M+1), HPLC; t_{R} = 13,24 min. (98%).
Ejemplo (Compuesto 35)
\vskip1.000000\baselineskip
138
(2R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-hidroxibencenosulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió (2R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-benciloxibencenosulfo-
nil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (18,1 mg, 0,03 mmol) en metanol (1 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió Pd al 10%/C (2 mg). La reacción se presurizó con H_{2} (1 ATM) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío dejando 15,2 mg (97%) de producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 602 (M+1), HPLC; t_{R} = 10,32 min. (100%).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 36)
Etapa 1
139
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico
Una solución de éster bencílico del ácido (4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[(2R,3S)-3-([1.3]dioxan-5-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico (0,420 g, 0,76 mmol) en EtOAc a temperatura ambiente se trató con paladio sobre carbono (0,050 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante 16 h, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió [1.3]dioxan-5-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,059 g, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,42 mmol) y cloruro de benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo (0,037 g, 0,17 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH de 1% a 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,062 g de un sólido blanco. MS (ES): 604 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 42)
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-hidroxibencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió [1.3]dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-benciloxibencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico (2,2 mg, 0,003 mmol) en metanol (1 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió Pd al 10%/C (2 mg). La reacción se presurizó con H_{2} (1 ATM) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío dejando 2,0 mg (95%) de producto en forma de un residuo incoloro. MS (ES): 576,2 (M+1), HPLC; t_{R} = 10,39 min. (84%).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 43)
Etapa 1
142
3-Bromo-N-terc-butoxicarbonilanilina
Se combinaron 3-bromoanilina (0,50 ml, 4,6 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,20 g, 5,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,003 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió trietilamina (1,28 ml, 9,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (1:4, EtOAc: Hex., gradiente de 1:3 y después de 1:2). Se recuperaron 1,01 g (81%) del producto en forma de un sólido amarillo claro. Rf = 0,62 (1:4, EtOAc:Hex).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,68 (1H, s), 7,22-7,10 (3H, m), 6,48 (1H, a), 1,51 (9H, s).
Etapa 2
143
3-Bromo-N-terc-butoxicarbonil-N-etilanilina
Se disolvió 3-bromo-N-terc-butoxicarbonilanilina (0,82 g, 3,0 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió hidruro sódico (0,145 g, 3,6 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió yoduro de etilo (0,27 ml, 3,3 mmol, 1,1 equiv.) durante \sim1 minuto. La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se enfrió a 0ºC, se inactivó con una solución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (5 veces) y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar 0,93 g del producto bruto que se usó tal cual. Tiempo de ret. por HPLC = 11,83 min. (100%).
Etapa 3
144
N-terc-Butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-etilanilina
Se disolvió 3-bromo-N-terc-butoxicarbonil-N-etilanilina (3,0 mmol) en THF recién destilado (25 ml) en una atmósfera de N_{2}. La solución se enfrió a -78ºC y se añadió butillitio (1,8 ml, solución 2,0 M en ciclohexano, 3,6 mmol). Después de 35 minutos, se añadió cloruro de sulfurilo (0,30 ml, 3,6 mmol) durante \sim2 minutos. La reacción se agitó durante 5 minutos a -78ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a -78ºC y se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. El THF se retiró por evaporación y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes de secarse con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para dar 900 mg de producto bruto. La HPLC mostró que el material tenía una pureza de \sim80% y se usó tal cual. LC/MS (ES): 320,1 (M+1).
Etapa 4
145
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-N-terc-butoxicarbonil-N-etilaminofenil)sulfonil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (0,025 g, 0,056 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con trietilamina (0,032 ml, 0,22 mmol). Se añadió una solución de N-terc-butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-etilanilina (0,045 g, 0,14 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,005 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 23 horas, después se interrumpió con una solución saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y después con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (70:30:2, EtOAc:Hexanos:MeOH) dio 0,0018 g de producto. Tiempo de ret. por HPLC = 11,49 min. LC/MS (ES) = 729,3 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 44)
\vskip1.000000\baselineskip
146
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-N-etilaminofenil)sulfonil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}carbámico
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(3-N-terc-butoxicarbonil-N-etilaminofenil)sulfonil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,007 g, 0,009 mmol) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido trifluoroacético (0,25 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución saturada de bicarbonato. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes de secarse con Na_{2}SO_{4} y de filtrarse. El disolvente se retiró al vacío para dar 2,1 mg de producto. Tiempo de ret. por HPLC = 9,156 min. LC/MS (ES) = 629,3 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 47)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
147
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-(dibenciloxi-fosforiloxi)-propil]-carbámico
Una solución de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,077 g, 0,12 mmol) y 1H-tetrazol (0,012 g, 0,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató con diisopropilfosforamidito de dibencilo (0,050 ml, 0,015 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de 2 h, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,072 g, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-fosfonooxi-propil}-carbámico; sal disódica
Se disolvió (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-3-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-amino]-1-bencil-2-(dibenciloxi-fosforiloxi)-propil]-carbámico (0,081 g, 0,09 mmol) en EtOAc, se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,020 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante 14 h, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN de 15% a 80% en H_{2}O) y las fracciones combinadas se concentraron al vacío para dar 0,029 g de producto. Esto se recogió en bicarbonato sódico 0,10 M (2,0 equiv., 0,817 ml, 0,09 mmol), se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se liofilizó para dar 0,029 g de la sal bisódica en forma de un sólido blanco.
Ejemplo (Compuesto 100)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
149 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(3-(N-metil,N-trifluoroacetil)aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo (Compuesto 6), (0,44 g, 0,8 mmol), en diclorometano (17 ml) y piridina (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) a 0ºC se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico) y se co-evaporó con acetato de etilo (3 x). El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió carbonato potásico (10 mg). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetona (15 ml) y se añadieron carbonato potásico (0,26 g, 2 mmol) y yoduro de metilo (0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol). Después de 3 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,52 g) en forma de una espuma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,0 (6H, s), 1,14 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,38 (2H, t), 2,7-2,8 (1H, m), 2,9 (1H, dd), 3,05-3,25 (3H, m), 3,4 (3H, s), 3,5-3,7 (3H, m), 3,9 (1H, s a), 4,5 (1H, s a), 7,1-7,3 (5H, m), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,7-7,9 (2H, m); MS: 677 (M + 23).
\newpage
Etapa 2
150
N-[(1S,2R)-1-Bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(N-metil,N-trifluoroacetilmetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 1 se sometió al procedimiento mostrado en el Ejemplo (Compuesto 10) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,14 (1H, dd), 1,33-1,36 (1H, m), 1,65 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,32-3,60 (5H, m), 3,65-3,82 (3H, m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,7 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,0 (1H, s); MS: 711 (MH^{+}).
Etapa 3
151
bis-Amonio fosfato de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(3-metilaminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 2 se sometió a los procedimientos indicados en el Ejemplo (Compuesto 101) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido castaño.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15-1,40 (2H, m), 1,6 (2H, t), 2,43 (2H, t), 2,6-3,0 (8H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, t), 4,0 (1H, s a), 4,35 (1H, s a), 4,4-4,5 (1H, m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,5 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,1-7,4 (7H, m); MS: 695 (MH^{+});
Ejemplo (Compuesto 101)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
152
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-dibencilfosfito-aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto del Ejemplo (Compuesto 21), (0,22 g, 0,36 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron tetrazol (32 mg, 0,47 mmol) y dibencil diisopropil fosforamidito (0,151 ml, 0,155 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, hexano/acetona, 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,23 g);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (3H, s), 0,86 (3H, s), 1,33 (1H, dd), 1,28-1,40 (1H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 2,35 (2H, td), 2,4-2,5 (1H, m), 2,73 (1H, cuadruplete a), 2,85 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 3,8 (3H, s), 3,84-3,94 (1H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 4,75 (1H, cuadruplete), 4,8-4,9 (4H, m), 7,1-7,2 (8H, m), 7,23-7,33 (10H, m), 7,8 (2H, d); MS: 882 (M + 23).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-dibencilfosfato-aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto de la etapa 1 (0,18 g, 0,21 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno (0,10 g, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico saturado/agua, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98,5:1,5) para dar el compuesto del título en forma de una espuma (85 mg);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,38 (1H, dd), 1,5-1,7 (3H, m), 2,2 (2H, t), 2,54 (1H, d), 2,66 (1H, dd), 2,82-2,94 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,22 (1H, d), 3,38 (1H, dt), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8 (1H, td), 3,83 (3H, s), 3,9 (1H, dd), 4,15 (1H, td), 4,97 (1H, cuadruplete), 5,0-5,2 (4H, m), 5,62 (1H, d), 6,0 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,4 (10H, s), 7,7 (1H, d).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato-bis-amoniofosfato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto de la etapa 2 (0,08 g) en amoniaco 2 M/metanol (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,02 g) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,2-1,4 (2H, m), 1,6 (2H, t), 2,4-2,5 (3H, m), 2,6 (1H, dd), 2,7-2,9 (3H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8 (3H, s), 3,9 (1H, t a), 4,2 (1H, s a), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,5 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,22 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 694 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 102)
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(1S,2R)-1-bencil-3-(4-ciano-2,2-dimetil-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (1,300 g, 3,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (1,740 ml, 10,01 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,683 g, 4,00 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Et_{2}O al 10% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,083 g de un sólido blanco. MS (ES): 524 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 103)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
156
Éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico; trifluoroacetato
Una solución de éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico (1,291 g, 2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se trató con TFA. Después de agitar durante 30 min, el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
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157
Éster bencílico del ácido (2S,3R)-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-[3-((3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido [(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil]-(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-carbámico; hidrocloruro (2,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se trató con diisopropiletilamina (1,300 ml, 7,40 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,801 g, 2,71 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) dio 0,747 g de un sólido blanco. MS(ES): 580 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 113)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
158
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-aminometilenomalonitrilo-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
Se disolvió N-[(1S,2R)-1-bencil-3-amino-2-hidroxi]carbamato de terc-butilo (0,87 mmol) en 10 ml de MeOH que contenía 1% de agua y etoximetilenomalonitrilo (107 mg, 0,87 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 h, la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,282 g en forma de un aceite. MS (ES): 357,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una pureza de 97%; tiempo de ret. = 11,6 min.
Etapa 2
159
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(metilenomalonitrilo)-2-hidroxipropil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino] carbamato de terc-butilo
Se disolvió N-[(1S,2R)-1-bencil-3-aminometilenomalonitrilo-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (0,36 mmol) en 2 ml de piridina. Se añadió cloruro de p-metoxibencenosulfonilo (0,09 g, 0,43 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl (1 N) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc al 50% en Hexano) dio 0,017 g en forma de un sólido. MS (ES): 527,3 (M+1), la HPLC mostró que el material tenía una pureza de 97%; tiempo de ret. = 12,6 min.
Ejemplo (Compuesto 122)
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160
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-2-cianoetil)butano]
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano] (0,503 g, 1,8 mmol) en EtOH (6 ml) y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de acrilonitrilo (118 \mul, 1,8 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 15 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente según se fundía el baño de hielo. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: de MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}). Se aislaron 339 mg del producto de mono-adición (rendimiento de 56%).
Ejemplo (Compuesto 123)
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161 
\vskip1.000000\baselineskip
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(4-metoxifenilsulfonil))butano]
Se combinó [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-2-cianoetil)butano] (124 mg, 0,4 mmol) con cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) en DMF y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de diisopropiletilamina (186 \mul, 1,1 mmol). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por SiO_{2} (de 1:3 de EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,038 g del producto en forma de un aceite incoloro: rendimiento de 20,8%, Rf = 0,27 (1:1 de EtOAc: Hex/SiO_{2}), MS (ES) = 521 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 124)
\vskip1.000000\baselineskip
162 
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(3R,3aS,6aR)Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-metoxibencenosulfonil)-(2-cianoetil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Etapa 1
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(4-metoxifenilsulfonil))butano] (521 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de 1 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de concentración al vacío para proporcionar 655 mg de la amina des protegida deseada. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
Después, se disolvieron 31,2 mg (0,1 mmol) del material proporcionado en la etapa de desprotección anterior en DMF (1 ml) seguido de la adición del carbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo mixto (30,5 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió diisopropiletilamina y la reacción se agitó durante 3 horas mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0217 g del producto en forma de un sólido blanco: Rf = 0,28 (2:1 de EtOAc: Hex/SiO_{2}), MS(ES) = 560 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 125)
163
Después, se disolvieron 34,3 mg (0,1 mmol) del material proporcionado en la etapa de desprotección anterior (Etapa 1, Ejemplo (Compuesto 122)) en DMF (1 ml) seguido del carbonato mixto derivado de 1,3-dioxan-5-ilo (127,9 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió diisopropiletilamina y la reacción se agitó durante 15 horas (se calentó a temperatura ambiente durante una noche). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0122 g del producto en forma de un sólido blanco: Rf = 0,34 (2:1, EtOAc:Hex/SiO_{2}), MS (ES) = 534 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 126)
164
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(3-nitrofenilsulfonil))butano]
Se combinó [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-2-cianoetil)butano] (100,6 mg, 0,3 mmol) con cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo (134 mg, 0,6 mmol) en DMF y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de diisopropil etil amina (160 \mul, 0,9 mmol). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado, seguido de lavado con sat. NaHCO_{3}, KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por SiO_{2} (de 1:3 de EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0389 g del producto en forma de un aceite incoloro: rendimiento de 24,9%, Rf = 0,39 (1:1 de EtOAc: Hex/SiO_{2}).
Ejemplo (Compuesto 127)
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165 
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[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(3-aminofenilsulfonil))butano]
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(2-cianoetil(3-nitrofenilsulfonil))butano] (4,0 mg) en metanol (1 ml) seguido de Pd catalítico al 10%/C. El recipiente de reacción se purgó de aire, se presurizó con H_{2} a \sim1 atmósfera y se agitó durante 3 horas. Después, la reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2,1 mg de una película incolora: Rf = 0,22 (1:1 de EtOAc:Hex/SiO_{2}), MS (ES) = 489 amu (M+1).
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Ejemplo (Compuesto 201)
Etapa 1
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166
4-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal
Una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (940 mg, 24,7 mmol) en éter anhidro (25 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etilo [Benchikh-le-Hocine, M.; Do Khac, D.; Fetizon, M.; Prange, T. Synthetic Communications 1992, 22, 1871-1882] (5,0 g, 24,7 mmol) en éter (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas y después se interrumpió mediante la lenta adición de agua (1 ml), seguido de hidróxido sódico al 15% (1 ml) y agua (3 ml). Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado resultante se filtró y se aclaró con éter. El éter se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para producir el alcohol deseado (3,6 g, 90%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s), 1,42-1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t), 3,88-3,98 (4H, m).
A una suspensión agitada de clorocromato de piridinio (7,1 g, 32,8 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió una solución del alcohol anterior (3,5 g, 21,8 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se diluyó con éter (50 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para producir el compuesto del título (1,8 g, 50%) en forma de un líquido transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s), 1,62-1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t), 3,88-3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
Etapa 2
167
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
A una suspensión del producto de la Etapa 1 (1,8 g, 11,4 mmol) y N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,2 g, 11,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,6 g, 17,0 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta 25 ml. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2 M/agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
168
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[(4-metoxifenil)sulfonil][4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la Etapa 2 (0,63 g, 1,49 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) a 0ºC se le añadieron N-etildiisopropilamina (0,38 g, 0,51 ml, 2,98 mmol) y una solución de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,32 g, 1,56 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato sódico/agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite denso.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,4-1,5 (4H, m), 2,45 (2H, s a), 2,82 (1H, dd), 2,94-3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt), 3,28-3,34 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,75-3,84 (7H, m), 5,0 (1H, s a), 6,7 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS: 615,1 (MH^{+})
Ejemplo (Compuesto 202)
Etapa 1
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169 
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2-Etil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal
A una solución recién preparada de diisopropilamida de litio (40,0 mmol en tetrahidrofurano/hexano; 50 ml, 1:1) a -78ºC se le añadió una solución de 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etilo (6,7 g, 33,3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) durante 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió rápidamente yoduro de etilo (4,0 ml, 50,0 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78ºC durante 6 horas y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al vacío y se cromatografiaron (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para producir 2-etil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etilo (2,6 g, 33%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,88 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,45-1,75 (6H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 4,12 (2H, c).
El éster anterior (2,5 g, 10,9 mmol) se sometió a las condiciones usadas en la Etapa 1 (Ejemplo (Compuesto 201)) para producir el compuesto del título (1,2 g, 60%) en forma de un líquido transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,45-1,78 (6H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 3,87-3,97 (4H, m), 9,58 (1H, s).
Etapa 2
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170 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2-etil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 se sometió al procedimiento Etapa 2, Ejemplo (Compuesto 201) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, t), 1,17 (3H, s), 1,20-1,35 (5H, m), 1,22 (9H, s), 1,48 (2H, t), 2,33-2,58 (5H, m), 2,92-2,98 (1H, m), 3,34-3,55 (2H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 4,78 (1H, s a), 6,68 (1H, dd), 7,05-7,25 (5H, m) ; MS: 451 (MH+).
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Etapa 3
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171
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2-etil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 anterior se sometió al procedimiento mostrado en la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 201) para dar el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo pálido (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (3H, td), 1,2 (3H, s), 1,24 (9H, s), 1,3-1,6 (3H, m), 1,7 (1H, s a), 2,45-2,55 (2H, m), 2,73 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,9 (1H, d), 3,1 (1H, td), 3,40-3,65 (4H, m), 3,75-3,90 (7H, m), 4,96 (1H, s a), 6,7 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,1-7,3 (5H, m), 7,78 (2H, d); MS: 643,1 (M + 23).
Ejemplo (Compuesto 203)
Etapa 1
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172 
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4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentilazida
Una solución de 0,74 g (3,8 mmol) de 2-(4-cloro-1,1-dimetilbutil)-1,3-dioxolano y 0,50 g (7,7 mmol) de azida sódica en 5 ml de DMSO se calentó a 100ºC con agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con éter (3 x). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,69 g (90%) del compuesto deseado en forma de un líquido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,60 (1H), 3,91 (4H), 3,29 (2H), 1,67 (2H), 1,41 (2H), 0,96 (6H).
Etapa 2
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173 
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N-(1S,2R)-3-[(5-Azido-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 0,44 g (2,2 mmol) de 4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentilazida en 15 ml de THF se trató con 3 ml de HCl acuoso 1 M y la solución se agitó a reflujo. Después de 4 horas, la solución se enfrió a TA y se vertió en 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado agitado rápidamente. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 3 ml. Esta solución se añadió a una solución de 0,62 g (2,2 mmol) de N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 20 ml de 1:1 de THF/DMF. La solución se trató con 1 g de tamices moleculares de 4 A en polvo y la mezcla se calentó a 50ºC. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con 0,47 g (2,2 mmol) de NaBH(OAc)_{3}. Después de agitar a TA durante 18 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente con NaOH acuoso 0,5 M durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite viscoso transparente. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,45 g (49%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,27-7,05 (5H), 6,70 (1H), 4,73 (1H), 3,49 (1H), 3,39 (1H), 3,25 (2H), 2,92 (1H), 2,60-2,42 (4H), 2,22 (2H), 1,41 (3H), 1,21 (10H), 0,80 (6H). MS (ESI): 420 (M+H).
Etapa 3
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174 
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N-((1S,2R)-3-(5-Azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de 0,40 g (0,95 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-azido-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 10 ml de THF anhidro se trató con 0,20 g (0,95 mmol) de cloruro de 4-metoxibenceno-sulfonilo, 0,17 ml (0,95 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 35 mg (0,29 mmol) de DMAP. La solución resultante se agitó a TA. Después de 2 horas, la cromatografía de capa fina ("tlc") (SiO_{2}, hexano/EtOAc) indicó que la reacción se había completado. La solución se concentró en presencia de gel de sílice y el material se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, de 8:2 a 7:3 de hexano/EtOAc) para producir 0,50 g (89%) del compuesto deseado en forma de un aceite viscoso.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,76 (2H), 7,30-7,03 (7H), 6,65 (1H), 5,01 (1H), 3,85 (3H), 3,74 (1H), 3,48-3,23 (4H), 2,95 (2H), 2,81 (1H), 2,50 (2H), 1,52 (2H), 1,40-1,20 (11H), 0,94 (6H); MS (ESI): 590 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 204)
Etapa 1
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175 
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4-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal
Una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (940 mg, 24,7 mmol) en éter anhidro (25 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanoato de etilo [Benchikh-le-Hocine, M.; Do Khac, D.; Fetizon, M.; Prange, T. Synthetic Communications 1992, 22, 1871-1882] (5,0 g, 24,7 mmol) en éter (25 ml) durante 20 minutos. La reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas y después se interrumpió mediante la lenta adición de agua (1 ml), seguido de hidróxido sódico al 15% (1 ml) y agua (3 ml). Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado resultante se filtró y se aclaró con éter. El éter se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para producir el alcohol deseado (3,6 g, 90%) en forma de un líquido incoloro;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s), 1,42-1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t), 3,88-3,98 (4H, m);
A una suspensión agitada de clorocromato de piridinio (7,1 g, 32,8 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió una solución del alcohol anterior (3,5 g, 21,8 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se diluyó con éter (50 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:4) para producir el compuesto del título (1,8 g, 50%) en forma de un líquido transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (3H, s), 1,62-1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t), 3,88-3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
Etapa 2
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176 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa a se sometió al procedimiento usado en la Etapa 2 del Ejemplo (Compuesto 201) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,23 (9H, s), 1,26-1,41 (4H, m), 1,48-1,55 (2H, m), 1,98 (1H, s a), 2,39-2,59 (5H, m), 2,95 (1H, dd), 3,34-3,54 (2H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 4,78 (1H, s a), 6,65 (1H, d), 7,08-7,27 (5H, m); MS: 423 (MH^{+}).
Etapa 3
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177 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[(4-metoxifenil)sulfonil][4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió al procedimiento usado en la etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 201) para dar el compuesto del título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,18 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,4-1,5 (4H, m), 2,45 (2H, s a), 2,82 (1H, dd), 2,94-3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt), 3,28-3,34 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,75-3,84 (7H, m), 5,0 (1H, s a), 6,7 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS: 615,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 205)
N-(1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](5-oxohexil)amino]-propilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
178
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 204) (0,22 g, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC, se añadieron ácido trifluoroacético (2,5 ml) y una gota de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se co-evaporó con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido sódico 0,1 M/agua, agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se concentró y se secó al vacío. La espuma amarilla pálida resultante se disolvió en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron N-etildiisopropilamina (0,08 ml, 0,059 g, 0,46 mmol) y (3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato de N-succinimidilo (0,098 g, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, diclorometano/metanol, 98:2) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,3-1,5 (4H, m), 1,73 (1H, s a), 2,05 (4H, s a), 2,35 (2H, s a), 2,5 (1H, s a), 2,8 (1H, dd), 2,95 (2H, d a), 3,15-3,20 (1H, m), 3,35 (H, t), 3,45-3,75 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,93 (1H, s), 5,1 (1H, s a), 7,1-7,3 (8H, m), 7,7 (2H, d); MS: 563,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 206)
179
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2-etil-5-oxohexil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 202) se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite denso (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, td), 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,6 (3H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,2-2,3 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,15 (1H, dd), 3,38-3,42 (1H, m), 3,45-3,80 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, t a), 5,1 (1H, t), 7,1 (2H, d), 7,2-7,4 (6H, m), 7,8 (2H, m): MS: 591,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 207)
Etapa 1
180
2-Metil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 202) usando yoduro de metilo en la etapa de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,10 (3H, d), 1,31 (3H, s), 1,40-1,88 (4H, m), 2,26-2,40 (1H, m), 3,86-3,98 (4H, m), 9,61 (1H,
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
181
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[2-metil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 se sometió al procedimiento usado en la Etapa 2 del Ejemplo (Compuesto 201) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (3H, d), 1,18 (3H, s), 1,23 (9H, s), 1,33-1,62 (5H, m), 1,84 (1H, a), 2,23-2,58 (5H, m), 2,96 (1H, d), 3,36-3,55 (2H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,78 (1H, s a), 6,67 (1H, dd), 7,07-7,25 (5H, m) ; MS: 437 (MH+).
Etapa 3
182
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[2-metil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3 del Ejemplo (Compuesto 201) para producir el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (3H, d), 1,00-1,05 (1H, m), 1,1 (1H, s a), 1,2 (9H, s), 1,2-1,3 (1H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,6 (1H, td), 1,75-1,83 (1H, m), 2,5 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,15-3,2 (2H, m), 3,37-3,46 (1H, m), 3,59 (1H, s a), 3,80-3,95 (7H, m), 4,95 (1H, s a), 6,7 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15-7,24 (5H, m), 7,75 (2H, d); MS: 629,1 (M + 23).
Etapa 4
183
N-(1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metil-5-oxohexil)amino]propilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3 se sometió al procedimiento del Ejemplo (Compuesto 205) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (mezcla de diastereómeros por espectroscopía ^{1}H RMN);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,83 (3H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 15-1,6 (1H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,2 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,8 (1H, dd), 2,9 (1H, s a), 3,05 (1H, d a), 3,15 (1H, dd), 3,30-3,45 (2H, m), 3,5-3,8 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, t a), 5,1 (1H, dd a), 6,2 (2H, d), 6,25-6,40 (6H, m), 7,8 (2H, m); MS: 577,5 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 208)
Etapa 1
184
N-(2-metilpropilideno)-2-metil-2-propanamina
A una solución agitada de t-butilamina (20,0 ml, 190 mmol) en éter anhidro (200 ml) se le añadió sulfato de magnesio (20 g). Después, se añadió gota a gota una solución de isobutiraldehído (17,3 ml, 190 mmol) en éter (50 ml) durante 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, la reacción se filtró y el éter se retiró al vacío (300 mm). El líquido residual se destiló para producir el compuesto del título (14,0 g, 58%) en forma de un líquido incoloro; p.e. 52ºC (75 mm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,01 (6H, d), 1,13 (9H, s), 2,37 (1H, m), 7,36 (1H, d).
2,2-Dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butanal
Se generó una solución recién preparada de diisopropilamida de litio mediante la adición de n-butillitio (16,2 ml, 25,9 mmol, 1,6 M en hexano) a una solución de diisopropilamina (6,6 ml, 47,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -20ºC, se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota N-(2-metilpropilideno)-2-metil-2-propanamina (3,0 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió 2-bromoetil-2-metil-1,3-dioxolano (5,0 g, 25,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 16 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadió una solución acuosa de ácido oxálico (100 ml, al 10% en peso) y la reacción se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), bicarbonato sódico saturado/agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al vacío y se cromatografiaron (gel de sílice, acetato de etilo/hexano, 1:9) para producir el compuesto del título (1,0 g, 23%) en forma de un líquido transparente;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05 (6H, s), 1,31 (3H, s), 1,52-1,62 (4H, m), 3,88-3,98 (4H, m), 9,45 (1H, s).
Etapa 2
185
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 201)) para producir el compuesto del título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, s), 1,17-1,27 (14H, m), 1,38 (1H, a), 1,42-1,50 (2H, m), 2,22 (2H, s), 2,45-2,59 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36-3,55 (2H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,76 (1H, s a), 6,71 (1H, d), 7,08-7,24 (5H, m); MS 451 (MH+).
Etapa 3
186
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s), 1,19 (3H, s), 1,22 (9H, s), 1,28 (2H, t), 1,44-1,56 (2H, m), 2,42-2,49 (1H, m), 2,77 (1H, d), 2,87-2,98 (2H, m), 3,25-3,40 (3H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,82 (7H, s), 4,95 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,03-7,23 (7H, m), 7,77 (2H, d) ; MS 621 (MH+).
Etapa 4
187
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2-,2-dimetil-5-oxohexil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El producto de la Etapa 3 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,47 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,03-2,08 (1H, m), 2,1 (3H, s), 2,35-2,45 (3H, m), 2,75 (1H, d), 2,85-2,95 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,57 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 3,82 (3H, s), 4,9 (1H, t a), 5,1 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 591,1 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 209)
Etapa 1
188
2,2-Dimetil-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)pentanal
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 202) usando 2-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxolano como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05 (6H, s), 1,24-1,36 (5H, m), 1,44-1,50 (2H, m), 1,60-1,65 (2H, m), 3,88-3,98 (4H, m), 9,45 (1H, s).
Etapa 2
189
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)pentil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 1 se sometió a la Etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 201)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, s), 1,10-1,30 (16H, m), 1,42 (1H, s a), 1,45-1,52 (2H, m), 2,22 (2H, s), 2,47-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,37-3,57 (2H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,76 (1H, s a), 6,75 (1H, dd), 7,08-7,26 (5H, m); MS: 465 (MH^{+}).
Etapa 3
190
El producto de la etapa anterior se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s), 1,14-1,30 (16H, m), 1,44-1,51 (2H, m), 2,42-2,48 (1H, m), 2,77 (1H, d), 2,87-2,98 (2H, m), 3,25-3,40 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 (7H, m), 4,96 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 7,04-7,24 (7H, m), 7,72 (2H, d); MS: 635 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 4
191
El producto de la etapa anterior se sometió a la Etapa usada en el Ejemplo (Compuesto 205) para dar el compuesto del título en forma de un aceite denso;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,89 (3H, s), 1,15 (2H, dd), 1,3-1,5 (2H, m), 1,75 (1H, dd), 1,95-2,05 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (2H, t), 2,4-2,5 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,93 (2H, d a), 3,30-3,45 (4H, m), 3,6 (1H, dd), 3,63 (1H, dd), 3,7 (1H, d), 3,72-3,77 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,9 (1H, t a), 5,0 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 604,9 (MH^{+})
Ejemplo (Compuesto 210)
192
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-5-oxohexil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 208)) se sometió a un procedimiento similar al del Ejemplo (Compuesto 205) (con la excepción de que se usó carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-p-nitrofenilo en la etapa de acilación) para dar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (3H, s), 0,86 (3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,43 (2H, t), 2,04 (3H, s), 2,3-2,5 (3H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,89 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,3-3,4 (3H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 3,57 (2H, dd), 3,73 (2H, dd), 3,9 (3H, s), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 633 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 211)
Etapa 1
193
N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-azido-2,2-dimetilpentil)-4-metoxibencenosulfonamida
Una solución de 0,49 g (1,7 mmol) de N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo (Compuesto 203)) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 10 ml de TFA y la solución se agitó a TA. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El material bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,32 g del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,66 (2H), 7,22 (2H), 7,15 (3H), 7,03 (2H), 4,64 (1H), 3,79 (3H), 3,62-3,20 (5H), 3,03 (1H), 2,85 (1H), 2,74-2,60 (2H), 2,27 (1H), 1,48 (2H), 1,23 (2H), 1,10 (2H), 0,84 (6H). MS (ESI): 490 (M+H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
194
N-((1S,2R)-3-(5-Azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-Azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,31 g (0,63 mmol) de N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-azido-2,2-dimetilpentil)-4-metoxibencenosulfonamida (etapa 1) 0,20 g (0,67 mmol) de una mezcla 1:1 de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y (4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, y 0,18 ml de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de acetonitrilo se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 horas, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 0,2 M (4 x) y agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a sequedad. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 1:1 de hexano/EtOAc) para producir 0,27 g (66%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H), 7,32-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H), 4,97 (2H), 4,18-3,97 (2H), 3,96-3,72 (6H), 3,70-3,42 (2H), 3,30-3,01 (4H), 3,00-2,63 (4H), 1,99-1,72 (1H), 1,53 (2H), 1,41-1,15 (3H), 0,90 (6H). LCMS (ESI): 646 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 212)
195
N-((1S,2R)-3-(5-Amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,25 g (0,39 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 211)) en 40 ml de MeOH en una atmósfera de nitrógeno se trató con 50 mg de Pd al 5%(C). La mezcla resultante se sometió a hidrogenación a 206,842 kPa (30 psi). Después de 2 horas, el recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para producir 0,23 g (96%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarilla claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (2H), 7,38-7,12 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H), 5,02 (1H), 4,13-3,44 (8H), 3,38-2,55 (10H), 2,02-1,08 (6H), 1,07-0,83 (6H). LCMS (ESI): 620 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 213)
196
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-5-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-5-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 6,3 \mul (0,036 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 2,8 \mul (0,036 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 16 mg (74%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H), 7,29-7,12 (5H), 6,99 (2H), 5,61 (1H), 5,46-5,21 (1H), 5,10-4,88 (2H), 4,20-3,42 (12H), 3,23-2,61 (9H), 1,99-1,13 (6H), 0,91 (3H), 0,83 (3H). LCMS (ESI): 678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 214)
197
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-[(metilamino)carbonil]aminopentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-[(metilamino)carbonil]aminopentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 2,0 \mul (0,032 mmol) de isocianato de metilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 15 mg (69%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H), 7,30-7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,83-5,48 (2H), 5,10-4,50 (2H), 4,30-3,43 (10H), 3,30-2,62 (12H), 2,10-1,18 (6H), 0,93 (3H), 0,84 (3H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 215)
198
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-2,2-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]pentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-2,2-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]pentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 20 mg (0,032 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 6,0 \mul (0,032 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 2,5 \mul (0,032 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2,5 horas la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 15 mg (68%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (2H), 7,31-7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,61 (1H), 5,18-5,02 (1H), 4,92 (2H), 4,07 (1H), 3,99-3,34 (8H), 3,21-2,63 (12H), 2,04-1,20 (6H), 0,93 (3H), 0,87 (3H). LCMS (ESI): 698 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 216)
199
(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato de etilo
y
(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato de etilo
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de THF anhidro se trató con 6,5 \mul (0,058 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 31 mg (78%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H), 7,35-7,16 (5H), 7,04 (2H), 5,80-5,42 (2H), 5,02 (1H), 4,37-3,46 (13H), 3,40-2,63 (9H), 2,18-1,78 (2H), 1,70-1,22 (7H), 1,01 (3H), 0,92 (3H). LCMS (ESI): 749 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 217)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
200
N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil]-4-metoxibencenosulfonamida
Una solución de 1,00 g (1,37 mmol) de N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo en 40 ml de 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA se agitó a TA durante 2 horas. Después, la solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir 0,81 g (94%) de la amina deseada en forma de un aceite denso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H), 7,44-7,19 (15H), 7,01 (2H), 4,00 (1H), 3,92 (3H), 3,63 (4H), 3,34-2,88 (6H), 2,53 (3H), 1,64 (2H), 0,92 (6H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
201
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,81 g (1,3 mmol) de N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil]-4-metoxibencenosulfonamida (etapa 1), 0,40 g (1,4 mmol) de una mezcla 1:1 de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y (4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 0,37 ml (2,1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de acetonitrilo se agitó a 50ºC. Después de 3,5 horas, la solución se enfrió a TA y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (4 x) y agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 1:1 de hexano/EtOAc) para producir 0,85 g (84%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (2H), 7,58-7,13 (15H), 7,01 (2H), 5,66 (1H), 5,07-4,60 (2H), 4,40-3,40 (12H), 3,27-2,63 (9H), 2,46 (1H), 2,20-1,45 (4H), 0,87 (6H). LCMS (ESI): 786 (M+H).
Etapa 3
202
N-((1S,2R)-3-(4-Amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,78 g (0,99 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dibencilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Etapa 2) en 50 ml de ácido fórmico al 5%/MeOH en una atmósfera de nitrógeno se trató con 1,00 g de Pd al 10%(C) y la mezcla resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,45 g (75%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H), 7,21 (5H), 6,99 (2H), 5,60 (1H), 5,00 (1H), 4,18-3,40 (8H), 3,30-2,63 (10H), 2,02-1,30 (4H), 1,01 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 606 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 218)
203
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-4-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-4-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 8,0 \mul (0,045 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 3,5 \mul (0,045 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 1,5 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 18 mg (67%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H), 7,37-7,18 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H), 5,39-4,90 (3H), 4,20-3,50 (12H), 3,38-2,69 (9H), 2,18-1,39 (4H), 1,09 (3H), 0,95 (3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 219)
204
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-4-[(metilamino)carbonil]aminobutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-4-[(metilamino)carbonil]aminobutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 2,5 \mul (0,043 mmol) de isocianato de metilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 16 mg (59%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H), 7,37-7,14 (5H), 7,02 (2H), 5,75-5,50 (2H), 5,01 (1H), 4,19-3,49 (9H), 3,40-2,70 (12H), 2,18-1,23 (4H), 1,03 (3H), 0,97 (3H). MS (ESI): 663 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 220)
205
N-((1S,2R)-1-bencil-3-2,2-dimetil-4-[(metilsulfonil)amino]butil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-2,2-dimetil-4-[(metilsulfonil)amino]butil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 7,0 \mul (0,041 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 3,2 \mul (0,041 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 20 mg (71%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (2H), 7,38-7,19 (5H), 7,06 (2H), 5,67 (1H), 5,29-4,99 (3H), 4,31-3,54 (10H), 3,32-2,63 (11H), 2,10-1,37 (4H), 1,04 (3H), 0,99 (3H). MS (ESI): 684 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 221)
Etapa 1
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206
4-terc-Butildimetilsililoxi-2,2-dimetilbutanal
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo (Compuesto 202) usando 2-terc-butildimetilsililoxibromoetano como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta-0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s), 1,74 (2H, t), 3,61 (2H, t), 9,43 (1H, s).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
207 
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El producto de la Etapa 1 se sometió a la Etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,01 (6H, s), 0,82 (15H, s), 1,22 (9H, s), 1,42 (2H, t), 2,23 (2H, s), 2,43-2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,33-3,58 (2H, m), 3,60 (2H, t), 4,72 (1H, s a), 6,71 (1H, d), 7,07-7,25 (5H, m) ; MS: 495 (MH+).
Etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 2 se sometió a la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,00 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,93 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,48 (2H, t), 2,41-2,49 (1H, m), 2,74-2,96 (3H, m), 3,24-3,40 (3H, m), 3,63 (2H, t), 3,67-3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,95 (1H, ancho), 6,61 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,08-7,24 (2H, d), 7,71 (2H, d) ; MS: 665 (MH+).
\newpage
Etapa 4
209
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-4-hidroxibutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada del producto de la Etapa 3 (3,47 g, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (6,2 ml, 1 M en tetrahidrofurano) durante 15 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró al vacío y se repartió entre éter/agua (1:1; 200 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 4% en cloroformo) para producir el compuesto del título (2,78 g, 97%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,98 (6H, s), 1,27 (9H, s), 1,51 (2H, t), 2,46-2,57 (1H, m), 2,81-3,06 (3H, m), 3,32-3,55 (5H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,32 (1H, t), 5,01 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16-7,31 (5H, m), 7,77 (2H, d); MS: 551 (MH^{+}).
Etapa 5
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210
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-4-N'-metilcarbamoiloxibutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la Etapa 4 (500 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió isocianato de metilo (1,1 ml, 18,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) para producir el compuesto del título (460 mg, 83%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,58 (2H, t), 2,40-2,50 (1H, m), 2,54 (3H, d), 2,72-2,97 (3H, m), 3,24-3,42 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,99 (2H, t), 4,99 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,88 (1H, c), 7,06 (2H, d), 7,10-7,24 (5H, m), 7,72 (2H, d) ; MS: 608 (MH^{+}).
Etapa 6
211
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-4-N'-metilcarbamoiloxibutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 5 se sometió a un protocolo similar al usado en el Ejemplo (Compuesto 210) para dar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (1H,s), 0,94 (1H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,42 (1H, m), 1,6 (2H, t), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,83-3,00 (2H, m), 3,20-3,45 (3H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,65-3,80 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,9 (1H, s a), 7,1 (2H, d), 7,15-7,25 (6H, m), 7,78 (2H, d); MS: 664 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 222)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
212
(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo
y
(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo
Una solución de 50 mg (0,083 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 3 ml de THF anhidro se trató con 9,0 \mul (0,087 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución resultante se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 47 mg (77%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H), 7,28-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H), 5,47-5,30 (1H), 5,02 (1H), 4,24-3,46 (13H), 3,37-2,58 (9H), 2,04-1,39 (4H), 1,24 (3H), 1,03 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 735 (M+H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
213
N-((1S,2R)-3-[4-([(2-Amino-2-oxoetil)amino]carbonilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-[4-([(2-amino-2-oxoetil)amino]carbonilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 22 mg (0,030 mmol) de una mezcla 1:1 de (3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo y (3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo en 3 ml de NH_{3} 2 M en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó a TA. Después de 5 días, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 11 mg (52%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H), 7,28-7,10 (5H), 6,97 (2H), 6,82-6,50 (1H), 6,12-4,43 (6H), 4,05 (1H), 3,97-3,42 (10H), 3,33-2,61 (9H), 2,00-1,35 (4H), 1,00 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 706 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 224)
Etapa 1
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214 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(3-(N-metil,N-trifluoroacetil)aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 208)) (0,44 g, 0,8 mmol), se disolvió en diclorometano (17 ml) y piridina (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) a 0ºC, se añadió anhídrido trifluoroacético (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico) y se co-evaporó con acetato de etilo (3 x). El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió carbonato potásico (10 mg). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetona (15 ml) y se añadieron carbonato potásico (0,26 g, 2 mmol) y yoduro de metilo (0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol). Después de 3 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó.
^{1}H RMN (DMSO-d-_{6}): \delta 0,83 (6H, s), 1,2 (9H, s), 1,21-1,35 (2H, m), 1,5 (2H, d a), 2,40-2,48 (2H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,3-3,5 (8H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,9 (1H,d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, s); MS: 738 (M + 23).
Etapa 2
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215 
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El producto de la Etapa 1 (0,16 g) se disolvió en amoniaco 2 M/etanol (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2-1,4 (11, m), 1,6 (2H, d), 2,7-2,9 (6H, m), 3,0-3,3 (4H, m), 3,7 (1H, s a), 3,9 (7H, s a), 4,2 (1H, s a), 4,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m); MS: 620 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 3
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216 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-5-oxohexil)[(3-metilaminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la Etapa 2 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 210) para producir el compuesto del título en forma de una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,17 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,06 (3H, s), 2,35-2,45 (3H, m), 2,7 (3H, d), 2,71-2,80 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,25-3,39 (3H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (2, dd), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (1H, cuadruplete), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,1-7,25 (6H, m); MS: 632 (MH^{+}).
Ejemplo (Compuesto 225)
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217 
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N-(1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6,6-dimetil-11,14-dioxo-4,10,12,15-tetraazahexadec-1-ilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6,6-dimetil-11,14-dioxo-4,10,12,15-tetraazahexadec-1-ilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 39 mg (0,063 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 2 ml de THF anhidro se trató con 7,4 \mul (0,066 mmol) de acetato de isocianato de etilo y la solución resultante se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de MeNH_{2} 2 M en MeOH en un tubo cerrado herméticamente y la solución se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 25 mg (54%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (2H), 7,33-7,15 (5H), 7,08-6,83 (3H), 6,30-4,80 (5H), 4,18-3,48 (11H), 3,38-2,62 (12H), 2,03-1,17 (6H), 0,98 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 734 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 226)
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218 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-4-[(etoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-4-[(etoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 2 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 9,6 \mul (0,055 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,2 \mul (0,055 mmol) de cloroformiato de etilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 31 mg (92%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H), 7,35-7,16 (5H), 7,02 (2H), 5,68 (1H), 5,31 (1H), 5,18-4,90 (2H), 4,28-3,50 (11H), 3,35-2,70 (9H), 2,08-1,32 (4H), 1,27 (3H), 1,03 (3H), 0,98 (3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 227)
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219 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-5-hidroxiiminohexil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto del Ejemplo (Compuesto 210), (37 mg, 0,06 mmol) en piridina (0,5 ml) y etanol (0,5 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (22 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, señales para el diastereómero principal): \delta 0,85 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,3-1,7 (4H, m), 1,85 (3H, s), 2,1 (1H, dd), 2,58 (1H, d), 2,7-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,6-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 3,9 (3H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 5,0 (1H, cuadruplete), 5,6 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,15-7,25 (5H, m), 7,75 (2H, d); MS: 648 (MH^{+}); C_{32}H_{45}N_{3}O_{9}S.
\newpage
Ejemplo (Compuesto 228)
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220
N-(1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6,6-dimetil-10,13-dioxo-4,9,11,14-tetraazapentadec-1-ilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6,6-dimetil-10,13-dioxo-4,9,11,14-tetraazapentadec-1-ilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 22 mg (0,030 mmol) de una mezcla 1:1 de (3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo y (3S,4R)-1-[(3S3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oato de etilo en 3 ml de metilamina 2 M en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 13 mg (60%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H), 7,37-7,13 (5H), 7,02 (2H), 6,90-6,61 (1H), 6,10-4,49 (5H), 4,15-3,50 (11H), 3,40-2,67 (12H), 2,10-1,20 (4H), 1,06 (3H), 0,93 (3H). MS (ESI): 720 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 229)
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221
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(4-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 217)) en 2 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 9,6 \mul (0,055 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,0 \mul (0,053 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 30 mg (89%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (2H), 7,29-7,10 (5H), 6,96 (2H), 5,80-5,52 (2H), 4,99-4,23 (2H), 3,99-3,43 (11H), 3,35-3,02 (5H), 3,01-2,62 (8H), 2,01-1,24 (4H), 1,01 (3H), 0,93 (3H). MS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 230)
222
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-5-[(etoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-5-[(etoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 236)) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,053 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 5,0 \mul (0,053 mmol) de cloroformiato de etilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 30 mg (94%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,76 (2H), 7,37-7,18 (5H), 7,04 (2H), 5,67 (1H), 5,60-5,32 (1H), 5,01 (2H), 4,24-3,44 (11H), 3,30-2,70 (9H), 2,10-1,20 (9H), 0,96 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 692 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 231)
223
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(5-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(5-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,053 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 4,6 \mul (0,050 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 26 mg (79%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,71 (2H), 7,29-7,09 (5H), 6,98 (2H), 6,08-5,72 (1H), 5,61 (1H), 4,92 (1H), 4,65 (1H), 4,24 (1H), 3,99-3,43 (8H), 3,28-2,63 (15H), 1,99-1,70 (1H), 1,54-1,18 (5H), 0,92 (3H), 0,84 (3H). MS (ESI): 691 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 232)
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224 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-3-[5-([(2-amino-2-oxoetil)amino]carbonilamino)-2,2-dimetilpentil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-3-[5-([(2-amino-2-oxoetil)amino]carbonilamino)-2,2-dimetilpentil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 27 mg (0,036 mmol) de una mezcla 1:1 de (3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato de etilo y (3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-3-bencil-4-hidroxi-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8,8-dimetil-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oato de etilo (Ejemplo (Compuesto 216)) en 6 ml de NH_{3} 2 M en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó a TA. Después de 3 días, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 11 mg (43%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (2H), 7,29-7,01 (5H), 6,99-6,63 (3H), 6,40-5,80 (2H), 5,74-5,47 (2H), 5,00-4,74 (1H), 4,28-3,40 (12H), 3,28-2,42 (9H), 1,97-1,08 (6H), 0,89 (3H), 0,79 (3H). MS (ESI): 720 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 233)
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225 
\vskip1.000000\baselineskip
2-[(Z)-[(5-[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-4,4-dimetilpentil)amino](metoxi)metilideno]-1-hidroxi-1-oxohidrazinio
y
2-[(Z)-[(5-[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-4,4-dimetilpentil)amino](metoxi)metilideno]-1-hidroxi-1-oxohidrazinio
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 212)) en 1,5 ml de DMF anhidra se trató con 10 \mul (0,059 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 7,0 mg (0,059 mmol) de O-metil-N-nitroisourea y la solución resultante se agitó a TA. Después de 20 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 19 mg (56%) de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H), 7,37-7,13 (5H), 7,02 (2H), 5,75-5,23 (2H), 5,01 (1H), 4,20-3,48 (12H), 3,25-2,62 (9H), 2,10-1,75 (1H), 1,65-1,30 (5H), 0,98 (3H), 0,93 (3H).
Ejemplo (Compuesto 234)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
226 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-4-[(4-nitrofeniloxi)carboniloxi]butil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (320 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC se le añadió piridina (2 ml) seguido de una solución del producto de la etapa 4, Ejemplo (Compuesto 221), (500 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter etílico y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca (530 mg);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,97 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,89 (2H, t), 2,40-2,46 (1H, m), 2,78 (1H, d), 2,88-3,00 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,75 (1H, cuadruplete a), 3,8 (3H, s), 4,38 (2H, t), 5,05 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,10-7,22 (5H, m), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,3 (2H, d).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-carbamoiloxi-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto de la etapa 1 (520 mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 5ºC se le añadió hidróxido amónico (al 30%, 2 ml) y la reacción se agitó a 5ºC durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con éter etílico, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (490 mg) que contenía p-nitrofenol (\sim10%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,6 (2H, t), 2,45 (1H, dd), 2,78 (1H, d), 2,85-2,95 (2H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, cuadruplete), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,0 (1H, d), 6,4 (2H, s a), 6,6 ( 1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 235)
\vskip1.000000\baselineskip
228 
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N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(4-carbamoiloxi-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 234) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo (Compuesto 216) para producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,6 (2H, t), 2,4 (1H, dd), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,66-3,80 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,4 (2H, s a), 7,05 (2H, d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 672 (M + 23).
Ejemplo (Compuesto 236)
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R-1-bencil-3-2,2-dimetil-4-[(morfolinocarbonil)amino]butil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-2,2-dimetil-4-[(morfolinocarbonil)amino]butil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,050 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 1,5 ml de THF anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con 9,6 \mul (0,055 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 6,4 \mul (0,055 mmol) de cloruro de 4-morfolinacarbonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 31 mg (86%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H), 7,37-7,13 (6H), 7,01 (2H), 5,68 (1H), 5,42 (1H), 5,00 (2H), 4,32 (1H), 4,11-3,50 (14H), 3,49-2,70 (11H), 2,10-1,22 (4H), 1,13-0,94 (6H). MS (ESI): 741 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 237)
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-2,2-dimetil-5-[(morfolinocarbonil)amino]pentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-2,2-dimetil-5-[(morfolinocarbonil)amino]pentil[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 1,5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,053 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 6,2 \mul (0,053 mmol) de cloruro de 4-morfolinacarbonilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 31 mg (89%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (2H), 7,36-7,19 (6H), 7,02 (2H), 5,74-5,38 (2H), 4,98 (2H), 4,20 (1H), 4,12-3,46 (12H), 3,41-2,67 (13H), 2,04-1,22 (6H), 1,01-0,86 (6H). MS (ESI): 755 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 238)
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[4-(dimetilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[4-(dimetilamino)-2,2-dimetilbutil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,083 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 0,034 ml (0,42 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 5 ml de THF se trató con 88 mg (0,42 mmol) de NaBH(OAc)_{3} seguido de 150 mg de tamices moleculares de 4 A en polvo. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas, se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, de 95:5 a 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 40 mg (75%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H), 7,30-7,11 (6H), 6,98 (2H), 5,62 (1H), 5,42-5,22 (1H), 4,96 (1H), 4,09-3,44 (9H), 3,15-2,60 (7H), 2,38-1,30 (12H), 0,91 (6H). MS (ESI): 634 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 239)
\vskip1.000000\baselineskip
232
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[5-(dimetilamino)-2,2-dimetilpentil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[5-(dimetilamino)-2,2-dimetilpentil][(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 0,033 ml (0,41 mmol) de formaldehído acuoso al 37% en 5 ml de THF se trató con 87 mg (0,41 mmol) de NaBH(OAc)_{3} seguido de 150 mg de tamices moleculares de 4 A en polvo. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas, se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 38 mg (73%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,72 (2H), 7,30-7,10 (6H), 7,00 (2H), 6,98-6,40 (1H), 5,60 (1H), 4,92 (1H), 4,00-3,07 (11H), 3,04-2,27 (5H), 2,18 (6H), 2,00-1,11 (8H), 1,03-0,81 (6H). MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 240)
Etapa 1
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233 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 208)) se hizo reaccionar con cloruro de 3,4-metilenodioxifenilsulfonilo de manera similar al procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 208)) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,22 (9H, s), 1,3 (2H, dd a), 1,5 (2H, d a), 2,2-2,4 (1H, m), 2,84 (1H, d), 2,9 ( 1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,30-3,45 (5H, m), 3,75 (1H, cuadruplete a), 3,85 (4H, s), 5,0 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,6 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1-7,3 (6H, m), 7,35 (1H, d); MS: 635 (MH^{+}); C_{32}H_{46}N_{2}O_{9}S.
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-(2,2-dimetil-5-oxohexil)[(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa a se sometió a un procedimiento similar al Ejemplo (Compuesto 205) para producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,05 (1H, dd a), 1,2-1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,30-2,45 (3H, m), 2,73 (2H, d a), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 3,30-3,45 (3H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65-3,85 (3H, m), 4,8 (1H, cuadruplete), 5,15 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,1-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 669 (M + 23); C_{32}H_{42}N_{2}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto 241)
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1S,2R)-3-((6-Amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,18 g (0,29 mmol) de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((5-ciano-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (obtenido mediante un protocolo directamente análogo al Ejemplo (Compuesto 245)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y después con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 275,790 kPa (40 psi). Después de 1,5 horas, el recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,13 g (72%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31-7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,15 (s a, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 3,17-2,98 (m, 3H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,47-1,21 (m, 7H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (ESI): 633 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 242)
236
N-((1S,2R)-1-Bencil-2-hidroxi-3-4-[(isopropoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-4-[(isopropoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilbutil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil) carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 71 mg (0,12 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimetilbutil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,022 ml (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,13 ml (0,13 mmol) de una solución 1 M de cloroformiato de isopropilo/tolueno. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 48 mg (58%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H), 7,30-7,14 (5H), 6,99 (2H), 5,62 (1H), 5,21 (1H), 5,01-4,81 (3H), 4,19-3,44 (10H), 3,27-2,68 (9H), 2,01-1,30 (4H), 1,21 (6H), 1,01-0,92 (6H). MS (ESI): 714 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 243)
237
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-5-[(isopropoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
y
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-5-[(isopropoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 70 mg (0,11 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimetilpentil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,022 ml (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,12 ml (0,12 mmol) de una solución 1 M de cloroformiato de isopropilo/tolueno. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 75 mg (95%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,70 (2H), 7,30-7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,65-5,26 (2H), 5,00-4,80 (3H), 4,18-3,42 (10H), 3,22-2,63 (9H), 2,00-1,18 (12H), 0,94-0,83 (6H). MS (ESI): 728 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 244)
238
N-(1S,2R-3-[(6-Amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,31 g (0,47 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (obtenido directamente mediante un protocolo análogo al del Ejemplo (Compuesto 245)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y después con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 2,5 horas, el recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,27 g (90%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (c, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21-2,97 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,45-1,21 (m, 7H), 0,91 (d, 6H). MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 245)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
4-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo
Se calentaron 0,74 g (3,8 mmol) de 2-(4-cloro-1,1-dimetilbutil)-1,3-dioxolano) y 0,50 g (7,7 mmol) de cianuro sódico en 5 ml de DMSO a 100ºC con agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con éter (3 x). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 0,69 g (90%) del compuesto deseado en forma de un líquido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (6H, s), 1,41-1,48 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,32 (2H, t), 3,82-3,97 (4H, m), 4,53 (1H, s).
Etapa 2
239
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
El producto de la Etapa 1 (0,44 g (2,2 mmol) de 4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentilazida) en 15 ml de THF se trató con 3 ml de HCl acuoso 1 M y la solución se agitó a reflujo. Después de 4 horas, la solución se enfrió a TA y se vertió en 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado agitado rápidamente. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 3 ml. Esta solución se añadió a una solución de 0,62 g (2,2 mmol) de N-(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 20 ml de 1:1 de THF/DMF. La solución se trató con 1 g de tamices moleculares de 4 A en polvo y la mezcla calentó a 50ºC. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con 0,47 g (2,2 mmol) de NaBH(OAc)_{3}. Después de agitar a TA durante 18 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente con NaOH acuoso 0,5 M durante 5 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones más de CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones de CH_{2}Cl_{2} combinada se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite viscoso transparente. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,45 g (49%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, s), 1,18-1,30 (11H, m), 1,40-1,53 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,38-2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36-3,56 (2H, m), 4,75 (1H, a), 6,71 (1H, d), 7,08-7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
Etapa 3
240
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 0,35 g (0,87 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo, 0,22 g (0,95 mmol) de cloruro de 3,4-etilenodioxibencenosulfonilo, 0,18 ml (1,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 10 mg de DMAP en 15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 6:4 hexano/EtOAc) para producir 0,39 g (75%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32-7,17 (m, 7H), 6,92 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,49-1,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,92 (s, 6H). MS (ESI): 624 (M+Na).
Etapa 4
241
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonamida
Una solución de 0,39 g (0,65 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 25 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,31 g (95%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,34-7,15 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,32-3,19 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,32 (t, 2H), 1,80-1,30 (7H), 0,96 (s, 6H). MS (ESI): 502 (M+H).
Etapa 5
242
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,31 g (0,62 mmol) de N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonamida, 0,20 g (0,68 mmol) de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 0,22 ml (1,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 20 ml de MeCN se calentó a 50ºC con agitación. Después de 18 horas, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 0,36 g (88%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,29 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21-3,01 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,30 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 680 (M+Na).
Etapa 6
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243 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,35 g (0,53 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y después con MeOH) en 40 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 3 horas, el recipiente se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,31 g (89%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,11 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10-2,97 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,79-2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 7H), 0,90 (d, 6H). MS (ESI): 662 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 246)
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244 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(6-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilhexil[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 55 mg (0,087 mmol) de N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 17,0 \mul (0,091 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,0 \mul (0,091 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 55 mg (92%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,34-7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,02-4,70 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 5H), 3,28-2,91 (m, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,89-2,64 (m, 3H), 1,65-1,18 (m, 8H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (ESI): 691 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 247)
\vskip1.000000\baselineskip
245
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((6-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 55 mg (0,087 mmol) de N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimetilhexil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 17 \mul (0,091 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 8,4 \mul (0,091 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 49 mg (80%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32-7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,96 (c, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (s a, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,30-2,92 (m, 6H), 2,91-2,64 (m, 12H), 1,65-1,40 (m, 3H), 1,38-1,20 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 704 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 248)
\vskip1.000000\baselineskip
246
N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)6-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilhexilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 8,0 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 59 mg (89%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H), 7,35-7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,20 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,80-3,63 (m, 5H), 3,30-2,71 (m, 9H), 1,62-1,23 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 728 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 249)
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247
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,R)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,4 \mul (0,10 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 60 mg (90%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,32-7,16 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,78 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,45 (s a, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 6H), 2,91 (s, 6H), 2,90-2,69 (m, 3H), 1,70-1,43 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 5H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 250)
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248 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)6-(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilhexilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,7 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 65 mg (98%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31-7,13 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,02-4,83 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,19 (s a, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 5H), 3,22-3,03 (m, 5H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 3H), 1,40-1,18 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 742 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 251)
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249 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(6-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,2 \mul (0,10 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 54 mg (81%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31-7,11 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,01 (t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,24-2,92 (m, 6H), 2,87 (s, 6H), 2,87-2,67 (m, 3H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,39-1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 733 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 252)
Etapa 1
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250 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-3-(1,4-benzodioxan-6-sulfonil)[2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 208)) se hizo reaccionar con cloruro de de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo de acuerdo con el procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (6H, s), 1,1 (1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 1,5 (2H, t), 2,45-2,50 (1H, m), 2,8 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, d), 3,2-3,4 (5H, m), 3,75 (1H, cuadruplete), 3,80-3,85 (4H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 5,0 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m); MS: 671,2 (MH^{+}); C_{33}H_{48}N_{2}O_{9}S.
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-3-(1,4-benzodioxan-6-sulfonil)(2,2-dimetil-5-oxohexil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 1 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205)) para producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,35-2,45 (3H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,25-3,30 (2H, m), 3,4 (1H, cuadruplete a), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, d), 3,75-3,85 (2H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 4,8 (1H, dt), 5,18 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1-7,3 (8H, m); MS: 661,2 (MH^{+}); C_{33}H_{44}N_{2}O_{10}S.
\newpage
Ejemplo (Compuesto 253)
Etapa 1
252
N-((1S,2R)-1-bencil-3-([2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil][(3-nitrofenil]sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
El producto de la etapa 2 (Ejemplo (Compuesto 208)) se hizo reaccionar con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo de acuerdo con el procedimiento 3 (Ejemplo (Compuesto 201)) para dar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,1 (1H, s), 1,15 (9H, s), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,4 (1H, dd), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H, d), 3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,5 (3H, m), 3,8 (4H, s a), 4,85 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,1-7,3 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,22 (1H, d), 8,45-8,55 (2H, m).
Etapa 2
253
N-((1S,2R)-3-([(3-aminofenil)sulfonil][2,2-dimetil-4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)butil]amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla del producto de la etapa 1 (1,92 g, 3,0 mmol), paladio al 10%/carbono (500 mg), y amoniaco 2 M/etanol (40 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. El disolvente se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 87%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (6H, s), 1,1 (1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 11,5 (2H, t), 2,4-2,5 (1H, m), 2,8 (1H, d), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,5 (5H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,82 (4H, s), 4,95 (1H, d), 5,55 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,1-7,3 (6H, m).
Etapa 3
254
N-((1S,2R)-3-([(3-aminofenil)sulfonil](2,2-dimetil-5-oxohexil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 2 se sometió al procedimiento usado en el Ejemplo (Compuesto 205) para producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,85 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,25-2,35 (3H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,30-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, cuadruplete a), 3,55 (1H, dd), 3,58-3,60 (1H, m), 3,7 (1H, td), 3,75-3,85 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,55 (2H, s a), 6,77 (1H, dd), 6,85 (1H, d a), 6,97 (1H, s), 7,10-7,25 (7H, m); MS: 618,2 (MH^{+}); C_{31}H_{43}N_{3}O_{8}S.
Ejemplo (Compuesto 254)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((1S,2R)-3-([(3-Dimetilaminofenil)sulfonil](2,2-dimetil-5-oxohexil)amino-1-bencil-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 1 (Ejemplo (Compuesto 253)) se disolvió (0,10 g) en etanol (3 ml) y HCOH al 37%/agua (0,4 ml) se hidrogenó a presión atmosférica con Pd al 10%/C (25 mg) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite, se evaporó y se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg) en forma de una espuma. 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,1-1,2 (1H, m), 1,25-1,40 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,05 (3H, s), 2,30-2,45 (3H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9 (8H, s a), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, d), 3,85 (1H, d), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10-7,22 (6H, m), 7,35 (1H, t); MS: 646,2 (MH^{+}); C_{33}H_{47}N_{3}O_{8}S.
Ejemplo (Compuesto 255)
\vskip1.000000\baselineskip
256 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]hexilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 58 mg (85%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,16-3,81 (m, 5H), 3,72 (m, 2H), 3,26-2,72 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,49-1,30 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS (ESI): 748 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 256)
257
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]hexilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,091 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,8 \mul (0,10 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 58 mg (87%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,19 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,00-3,81 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,25-2,70 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,49-1,23 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS (ESI): 762 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 257)
Etapa 1
258
N-(2R,3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutilcarbamato de bencilo
Una solución de 20,0 g (71,3 mmol) de N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo en 1 l de 4:1:1 de dioxano/CH_{2}Cl_{2}/DMF a 0ºC se trató con 13,7 ml (78,4 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. En este momento precipitó una pequeña cantidad de sólido. La mezcla se trató con 10,2 ml (71,3 mmol) de cloroformiato de bencilo mediante adición lenta durante 5 minutos y después se dejó calentar a TA. Se formó una solución transparente que se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió (no debe disolverse) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó con ácido cítrico acuoso al 10% en un embudo de decantación. La suspensión acuosa se separó, se filtró para retirar el sólido y el filtrado acuoso se desechó. El sólido se combinó con la suspensión de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en EtOH/agua para producir 24,1 g (81%) del compuesto deseado en forma de un sólido cristalino blanco.
RMN (DMSO-d_{6}): 7,43-7,03 (m, 11H), 6,63 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 3,61-3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,06-2,84 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). MS (ESI): 437 (M+Na).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
259
N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de bencilo
Una solución de 7,0 g (16,9 mmol) de N-(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutilcarbamato de bencilo en 100 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/THF y la solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) seguido de agua (2 x). La solución no se expuso a agente secante que indujera la cristalización, pero en su lugar se concentró directamente a sequedad a presión reducida. El agua residual se retiró por almacenamiento al vacío durante una noche. Esto produjo la amina deseada en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo.
RMN (DMSO-d_{6}): 7,38-7,06 (m, 11H), 5,00 (s, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 1,15 (s a, 2H). MS (ESI): 315 (M+H).
Etapa 3
260
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[(benciloxi)carbonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 5,31 g (16,9 mmol) de N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de bencilo, 4,99 g (16,9 mmol) de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 5,9 ml (33 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 250 ml de MeCN se calentó a 60ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 horas, el producto había precipitado de la solución, dando una suspensión amarilla. La mezcla se enfrió a TA, momento en el que precipitó más producto. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 4,9 g de material. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se recristalizó en MeCN para producir 0,85 g más de producto para un rendimiento total de 5,8 g (73%).
RMN (DMSO-d_{6}): 7,42-7,09 (m, 12H), 5,51 (d, 1H), 5,06 (m, 3H), 4,84 (c, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,67-3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 1,26 (m, 1H). MS (ESI): 493 (M+Na).
Etapa 4
261
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una suspensión de 4,0 g (8,5 mmol) de N-((1S,2R)-1-bencil-3-[(benciloxi)carbonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 0,5 g de Pd al 5%(C) en 200 ml de MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 3,5 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para producir 2,72 g (95%) del producto deseado en forma de un sólido blanco.
RMN (DMSO-d_{6}): 7,23-7,04 (m, 6H), 5,45 (d, 1H), 4,91-4,75 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 (t, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,74 (c, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,60-1,28 (m, 3H), 1,22 (dd, 1H). MS (ESI): 337 (M+H).
Etapa 5
262
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 3,22 g (9,57 mmol) de N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 1,32 g (10,5 mmol) de 4-ciano-2,2-dimetilbutiraldehído en 175 ml de 3:1 de THF/HOAc glacial se trató con 2,23 g (10,5 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la solución resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite viscoso. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 3,2 g (75%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,38-7,20 (m, 5H), 5,67 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,04-3,81 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (c, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (m, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,79-1,43 (m, 6H), 1,00 (m, 6H). MS (ESI): 446 (M+H).
Etapa 6
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,50 g (1,1 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 0,27 g (1,2 mmol) de cloruro de 3,4-metilenodioxibencenosulfonilo, 0,23 ml (1,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y 13 mg de DMAP en 15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,63 g (91%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (d, 1H), 7,30-7,14 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,81 (m, 3H), 3,76-3,58 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,37 (t, 2H), 1,74 (t, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,98 (s, 6H). MS (ESI): 652 (M+Na).
Etapa 7
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264 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,63 g (0,99 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y aproximadamente 150 mg de níquel Raney (lavado con agua y MeOH) en 35 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 3 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,49 g (77%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,06 (c, 1H), 4,06-3,63 (7H), 3,37-2,58 (m, 9H), 1,73-1,05 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 634 (M+H).
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Ejemplo (Compuesto 258)
Etapa 1
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265 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,60 g (1,4 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo (Compuesto 257)), 0,83 g (2,7 mmol) de cloruro de 3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]bencenosulfonilo, 0,50 ml (2,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 17 mg de DMAP en 15 ml de THF anhidro se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, de 97:3 a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,36 g (36%) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN (CDCl_{3}): 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,30-7,11 (m, 6H), 5,60 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,90 (c, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (d, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,78 (t, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI): 737
(M+Na).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,35 g (0,49 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsul-
fonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 20 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 1 M (1 x) y salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 0,29 g (95%) del producto deseado en forma de un aceite viscoso
incoloro.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,19 (m, 7H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,23-3,62 (m, 7H), 3,34-2,84 (m, 8H), 2,79 (dd, 1H), 2,42 (t, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 615 (M+H).
\newpage
Etapa 3
267
N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,29 g (0,46 mmol) de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((4-ciano-2,2-dimetilbutil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y MeOH) en 60 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 1,5 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,22 g (76%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,39-7,19 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,09-3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,21-3,00 (m, 3H), 2,99-2,58 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 2,57-2,10 (a, 2H), 1,82-1,07 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 619 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 259)
268
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-oxoheptil)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto de la etapa 3 (Ejemplo (Compuesto 209)) se sometió a procedimientos similares a los del Ejemplo (Compuesto 252) para dar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (6H, s), 1,10-1,25 (4H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,25-2,35 (3H, m), 2,73 (1H, d), 2,79 (1H, t), 2,85-3,00 (2H, m), 3,2-3,3 (3H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,55 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,65-3,75 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15-7,25 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 669,1 (M+23); C_{33}H_{46}N_{2}O_{9}S.
Ejemplo (Compuesto 260)
269
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-hidroxiiminohexil)[(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 240) se sometió al procedimiento del Ejemplo (Compuesto 227) para producir el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, s), 1,1 (1H, dd), 1,20-1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s), 2,05-2,10 (2H, m), 2,2 (1H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,37-3,42 (1H, m), 3,55 (1H, d), 3,60 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,72-3,75 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,80 (1H, d), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 662,1 (MH^{+}); C_{32}H_{43}N_{3}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto 261)
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270
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-metoxiiminohexil)[(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El producto del Ejemplo (Compuesto 240) se sometió a un procedimiento similar al del Ejemplo (Compuesto 227), usando hidrocloruro de metoxilamina para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (6H, s), 1,15 (1H, dd), 1,30-1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,2 (1H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 3,3-3,5 (3H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,7 (3H, s), 3,75-3,83 (3H, m), 4,8 (1H, dt), 5,15 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 676,2 (MH^{+}); C_{33}H_{45}N_{3}O_{10}S.
Ejemplo (Compuesto 262)
\vskip1.000000\baselineskip
271
N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 0,53 g (0,82 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aRhexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (obtenido de manera directamente análoga a la resumida en el Ejemplo (Compuesto 257)) y aproximadamente 50 mg de níquel Raney (lavado con agua y MeOH) en 60 ml de NH_{3} 2 M/MeOH se sometió a hidrogenación a 310,264 kPa (45 psi). Después de 2,0 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,46 g (87%) de la amina deseada en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,19 (m, 8H), 7,01 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,06-3,79 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,36-2,58 (m, 11H), 2,58-2,00 (a, 2H), 1,71-1,27 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 263)
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272
N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)5-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,12 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 8,1 \mul (0,11 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 65 mg (98%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (dd, 1H), 7,32-7,20 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 5H), 3,71 (m, 5H), 3,30-2,68 (m, 9H), 1,70-1,20 (m, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 714 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 264)
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273 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-(5-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentil[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 17 \mul (0,097 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 6,9 \mul (0,089 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 54 mg (98%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,28 (m, 6H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,17-3,50 (m, 11H), 3,25-2,60 (m, 12H), 1,60-1,12 (m, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 265)
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274 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)5-[(metoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilpentilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6a )hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 60 mg (91%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,38-7,19 (m, 7H), 7,01 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,36 (m, 4H), 4,19 (s, 1H), 4,12-3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 5H), 3,30-2,70 (m, 9H), 1,61-1,22 (m, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 728 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 266)
275
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,6 \mul (0,11 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 55 mg (82%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, 1H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,63 (s a, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 6H), 2,88 (s, 6H), 2,81 (m, 3H), 2,69 (dd, 1H), 1,58-1,17 (m, 6H), 0,95 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 267)
276
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((5-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 17 \mul (0,097 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 8,2 \mul (0,089 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 44 mg (79%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31-7,11 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,94-3,73 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 6H), 2,91-2,78 (m, 11H), 2,69 (dd, 1H), 1,59-1,19 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 690 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 268)
277
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(5-[(dimetilamino)carbonil]amino-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 9,4 \mul (0,10 mmol) de cloruro de N,N-dimetilcarbamilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 54 mg (81%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31-7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,34-4,21 (m, 5H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32-2,99 (m, 6H), 2,89 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H), 1,58-1,18 (m, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 269)
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278 
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N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)2,2-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]pentilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,095 mmol) de N-(1S2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 8,1 \mul (0,11 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 66 mg (97%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, 1H), 7,29-7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,89-2,66 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,47-1,28 (m, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 734 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 270)
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((5-[(metilsulfonil]amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimetilpentil)[3-(metilamino)fenil]sulfonilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 17 \mul (0,097 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 6,9 \mul (0,089 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 55 mg (98%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32-7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,01-4,88 (m, 2H), 4,12 (s a, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,93-3,77 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,20-2,90 (m, 5H), 2,91 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 5H), 2,71 (dd, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,49-1,28 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M+Na).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 271)
280
N-[(1S,2R)-3-((2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)2,2-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]pentilamino)-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60 mg (0,093 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y 20 \mul (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 7,9 \mul (0,10 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 64 mg (94%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,13 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,01-4,89 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 4,10 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 5H), 2,95 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,88-2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,45-1,27 (m, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 748 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 272)
281
Etapa 1
5-terc-Butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentanal
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento b (Ejemplo (Compuesto 24)) usando 3-terc-butildimetilsililoxibromopropano como agente de alquilación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta-0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s), 1,38-1,42 (2H, m), 1,46-1,50 (2H, m), 3,55 (2H, t), 9,43 (1H, s); C_{13}H_{28}O_{2}Si.
Etapa 2
282
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[(5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una suspensión de N-((1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,5 g, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió una solución del producto de la etapa a (0,33 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió ácido acético (0,3 ml) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,32 g, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró y se añadió hidróxido sódico 0,5 N/agua (40 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, cloroformo/metanol/hidróxido amónico, 95:5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,61 g, 89%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta-0,02 (6H, s), 0,80 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,15-1,20 (2H, m), 1,25-1,50 (4H, m), 2,25 (2H, dd), 2,45-2,52 (3H, m), 2,57 (1H, d), 2,76 (1H, cuadruplete), 3,0 (1H, dd), 3,45 (1H, s a), 3,5-3,6 (5H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8-4,9 (2H, m), 5,5 (1H, d), 7,10-7,25 (6H, m); MS: 565,3 (MH^{+}); C_{30}H_{52}N_{2}O_{6}Si.
Etapa 3
283
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentil)[(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución del producto de la etapa b (0,2 g, 0,35 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se le añadieron N-etildiisopropilamina (0,12 ml, 0,71 mmol) y cloruro de 3,4-metilenodioxifenilsulfonilo (0,094 g, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, se concentró y se cromatografió (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 3:2) para producir el compuesto del título (0,22 g, 83%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta-0,02 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (6H, s), 1,15 (1H, dd), 1,20-1,43 (4H, m), 2,4 (1H, dd), 2,5-2,6 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,30-3,38 (3H, m), 3,39-3,42 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,67 (1H, t), 3,75 (1H, cuadruplete), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,1-7,3 (7H, m), 7,34 (1H, d); C_{37}H_{56}N_{2}O_{10}SSi.
Etapa 4
284
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(2,2-dimetil-5-hidroxipentil)[(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución del producto de la etapa c (0,19 g, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), ácido acético (2 ml), y agua (0,65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado/agua y se extrajo con éter dietílico (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (\sim0,19 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6
285
N-((1S,2R)-1-Bencil-3-[2,2-dimetil-5-(N'-metilcarbamoiloxipentil)][(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución del producto de la etapa d (\sim0,19 g) e isocianato de metilo (0,36 ml, 6,1 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió (gel de sílice, cloroformo/metanol, 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 64%) en forma de una espuma blanca;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,13 (1H, dd), 1,20-1,35 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,54 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,30-3,43 (5H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, td), 3,75 (1H, cuadruplete a), 3,85 (1H, dd), 3,88 (1H, t), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,9 (1H, cuadruplete), 7,03 (1H, d), 7,1-7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d); MS: 692,1 (MH^{+}); C_{33}H_{45}N_{3}O_{11}S.
Ejemplo (Compuesto 273)
286
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-carboxamida-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió [1.3]dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,042 g, 0,071 mmol) en 2 ml de 1:1 de acetona:agua y se trató con hidroperóxido de urea (0,20 mg, 0,212 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por tlc preparativa (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, SiO_{2}) dio 0,014 g de un sólido blanco. MS (ES): 608 (M+1).
Ejemplo (Compuesto 274)
287
[1.3]Dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-carbometoxi-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico
Se disolvió [1.3]dioxan-5-il éster del ácido {(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-carboxamida-2,2-dimetil-butil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-2-hidroxi-propil}-carbámico (0,0063 g, 0,01 mmol) en 1 ml de metanol y se trató con dimetil formamida-dimetil acetal (0,20 ml, 3 equiv.) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación. Después de 15 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por tlc preparativa (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 2,5 mg del éster metílico derivado, MS (ES) = 623 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 275)
Etapa 1
288
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilocte-7-nil)butilamina]
Se añadió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano] (0,94 g, 3,35 mmol) a una solución de 3,7-dimetilocte-7-nilcarboxaldehído racémico en DMF (5 ml). Esto se siguió de la adición de aproximadamente un ml de ácido acético glacial y después NaCNBH3 (2,0 g, 9,6 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 15 h, seguido de dilución con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se aislaron 0,055 g del producto en forma de un residuo incoloro: Rf = 0,50 (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}).
Etapa 2
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289 
\vskip1.000000\baselineskip
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[2-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil]butilamina
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilocte-7-nil)butilamina] (27,6 mg, 0,066 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de cloruro de [2-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonilo (15 mg, 0,066 mmol). Después, se añadió TEA (200 \mul) y la reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat. y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se recuperaron 0,0038 g del producto en forma de un residuo incoloro: Rf = 0,50 MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/SiO_{2}), MS (ES) = 647 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 276)
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290 
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[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[4-metoxifenilsulfonil]butilamina
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilocte-7-nil)butilamina] (27,6 mg, 0,066 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (13,7 mg, 0,066 mmol). Después, se añadió TEA (200 \mul) y la reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat. y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se recuperaron 0,0021 g del producto en forma de un residuo incoloro: Rf = 0,50 MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}/SiO_{2}), MS (ES) = 633 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 277)
291
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilheptilcarboxaldehído)[4-metoxifenilsulfonil]butilamina
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[4-metoxifenilsulfonil]butilamina (0,9 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 100 \mul de MeOH. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC en una atmósfera de O_{2}. Después, se burbujeó una atmósfera de ozono a través de la mezcla de reacción durante cinco minutos, hasta que apareció un color azul pálido. Después, la reacción se purgó del ozono burbujeando O2 a través de ella durante cinco minutos y después N_{2} durante 5 minutos más, seguido de la adición de 200 \mul de sulfuro de dimetilo. Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por TLC prep. (SiO_{2}) eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se aislaron 0,5 mg del aldehído deseado; MS (ES) = 563 amu (M+1). Nótese que la migración de la olefina se produjo durante las condiciones de reacción previas a la exposición.
Ejemplo (Compuesto 278)
292
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetilheptilcarboxaldehído[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil]butilamina
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(3,7-dimetiloct-7-enil))[2-[(benzo[1.3]dioxolo-5-sulfonil]butilamina (4,0 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 100 \mul de MeOH y 1 mg de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC en una atmósfera de O_{2}. Después, se burbujeó una atmósfera de ozono a través de la mezcla de reacción durante cinco minutos, hasta que apareció un color azul pálido. Después, la reacción se purgó del ozono burbujeando O_{2} a través de ella durante cinco minutos, seguido de la adición de 200 \mul de sulfuro de dimetilo. Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se purificó por TLC prep. (SiO_{2}) eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se aislaron 2,1 mg del aldehído deseado; MS (ES) = 577 amu (M+1), 621 amu para (M-1+ TFA). Nótese que la migración de la olefina se produjo durante las condiciones de reacción previas a la exposición al ozono y sin que estuviera presente la base.
Ejemplo (Compuesto 279)
Etapa 1
293
[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-3-butanona)butano]
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino)butano] (0,268 g, 1,0 mmol) en EtOH (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de metil vinil cetona (79,9 \mul, 1,0 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 15 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente según se fundía el baño de hielo. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 90%/CH_{2}Cl_{2} a 85/10/5 de MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH. Se aislaron ambos materiales de partida sin reaccionar, el producto de adición mono (deseado) y el bis.
Etapa 2
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294 
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[(2R,3S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(3-butanonil(4-metoxifenilsulfonil))butano]
Se combinó [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-3-butanona)butano] (124 mg, 0,4 mmol) con cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (146 mg, 0,7 mmol) en DMF y se enfrió a 0ºC. Esto se siguió de la adición de diisopropil etil amina (186 \mul, 1,1 mmol). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de NaHCO_{3} saturado, seguido de lavado con NaHCO_{3} sat., KHSO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por SiO_{2} (1:3 de EtOAc:Hex a 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,038 g del producto en forma de un aceite incoloro: rendimiento de 20,8%, Rf = 0,27 (1:1 de EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 521 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 280)
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295 
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(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il éster del ácido {(1S,2R)-3-[(4-metoxibencenosulfonil)-(3-butanonil)-amino]-1-bencil-2-hidroxi-propil}-carbámico
Etapa 1
Se disolvió [(2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-(1-amino-(3-butanonil(4-metoxifenilsulfonil))butano] (33,2 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de 1 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de concentración al vacío para proporcionar la amina desprotegida deseada. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
Después, se disolvieron 25,2 mg (0,03 mmol) del material proporcionado en la etapa de desprotección anterior en DMF (1 ml) seguido del carbonato mixto derivado de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo (18,8 mg, 0,03 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió diisopropiletilamina (33,3 \mul, 0,2 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas (se calentó a temperatura ambiente durante una noche). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO3 y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0116 g del producto en forma de una espuma blanca: Rf = 0,16 (2:1 de EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 577 amu (M+1).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 281)
296
Después, se disolvieron 18,8 mg (0,03 mmol) del material proporcionado en la etapa de desprotección anterior (etapa 1 ejemplo 279) en DMF (1 ml) seguido del carbonato mixto derivado de 1,3-dioxan-5-ilo (17,2 mg, 0,1 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió diisopropiletilamina (33,3 \mul, 0,2 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas (se calentó a temperatura ambiente durante una noche). Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO3 y después con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se realizó por TLC prep. (SiO_{2}, 2:1 de EtOAc:Hex). Se aislaron 0,0063 g del producto en forma de una espuma blanca: Rf = 0,29 (2:1 de EtOAc:Hex,/SiO_{2}), MS (ES) = 551 amu (M+1).
Ejemplo (Compuesto 282)
Etapa 1
297
N-(1S,2R)-1-Bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-imetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se sometió N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a alquilación reductora con 4-(N,N-dibencilamino)-2,2-dimetilbutiraldehído para producir el compuesto deseado en forma de un aceite denso con un rendimiento de 70%. MS (ESI): 616 (M+H).
Etapa 2
298
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 89%. MS (ESI): 800 (M+H).
\newpage
Etapa 3
299
N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se sometió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 68%.
RMN (CDCl_{3}): 7,34 (dd, 1H), 7,27-7,13 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,92-3,79 (3H), 3,67 (m, 2H), 3,20-2,96 (m, 4H), 2,91-2,60 (m, 5H), 2,45-1,70 (a, 2H), 1,63-1,34 (m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 620 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 283)
Etapa 1
300
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se sometió N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo a alquilación reductora con 6-cloro-2,2-dimetilhexanal para producir el compuesto deseado en forma de un aceite viscoso con rendimiento cuantitativo. MS (ESI): 428 (M+H).
Etapa 2
301
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 70%. MS (ESI): 633 (M+Na).
\newpage
Etapa 3
302
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 200 mg (0,327 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo y 43 mg (0,490 mmol) de KCN en 3 ml de DMSO se calentó a 80ºC con agitación. Después de 2 horas, la solución se enfrió a TA, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 196 mg (99%) del compuesto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro. MS (ESI): 602 (M+H).
Etapa 4
303
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapas 4 y 5, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en el producto deseado con un rendimiento total de 66%.
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,30-7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,97 (c, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10-2,68 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (d, 6H). MS (ESI): 658 (M+H).
Etapa 5
304
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(7-amino-2,2-dimetilheptil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-ciano-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (d, 1H), 7,28-7,16 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,60-3,70 (a, 2H), 4,21-3,61 (m, 6H), 3,25-2,71 (m, 10H), 1,85-1,24 (m, 10H), 0,95 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 284)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
305
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 1, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación para dar el producto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro con un rendimiento de 54%. MS (ESI): 886 (M+H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
306
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 2, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a desprotección con TFA para producir el producto deseado con un rendimiento de 96%. MS (ESI): 786 (M+H).
Etapa 3
307
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(4-amino-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a reducción con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 45%.
RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,17 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,91-3,78 (m, 3H), 3,73-3,59 (m, 2H), 3,25-2,99 (m, 5H), 2,83 (m, 5H), 2,78-2,59 (m, 3H), 2,60-1,90 (a, 2H), 1,63-1,33 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 285)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
308 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 90%. MS (ESI): 801 (M+H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-aminofenilsulfonil)(4-amino-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 63%.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,19 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,04 (c, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99-3,81 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,82-2,65 (m, 3H), 2,60-2,00 (a, 2H), 1,70-1,39 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS (ESI): 591 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 286)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
310 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un rendimiento de 86%. MS (ESI): 801 (M+H).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
311 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-aminofenilsulfonil)(4-amino-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 217, etapa 3, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-[N,N-dibencilamino]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación de transferencia catalítica para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 63%.
RMN (CDCl_{3}): 7,55 (d, 2H), 7,28-7,15 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (c, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,20-3,02 (m, 4H), 2,96 (d, 1H), 2,85 (c, 1H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,60-1,80 (a, 2H), 1,63-1,35 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 591 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 287)
Etapa 1
312
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 257, etapa 5) a sulfonilación con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un rendimiento de 82%. MS (ESI): 653 (M+Na).
Etapa 2
313
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-aminofenilsulfonil)(5-amino-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H), 7,38-7,18 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07-3,78 (m, 4H), 3,76-3,62 (m, 2H), 3,36-3,07 (m, 3H), 3,05-2,72 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,55-1,60 (a, 2H), 1,80-1,28 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 288)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
314
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 257, etapa 5) a sulfonilación con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 80%. MS (ESI): 653 (M+Na).
Etapa 2
315
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-aminofenilsulfonil)(5-amino-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(4-ciano-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 91%.
RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,08 (m, 8H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,13-3,79 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,36-3,00 (m, 4H), 2,98-2,57 (m, 6H), 2,50-1,70 (a, 2H), 1,75-1,23 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 289)
Etapa 1
316
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 18, etapas 1 y 2, se sometió 4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo a hidrólisis ácida seguido de aminación reductora con N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 257, etapa 4) con la excepción de que se usó 3:1 de THF/ácido acético glacial como disolvente en la segunda etapa. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para dar el compuesto deseado en forma de un semi-sólido denso con un rendimiento de 58%. MS (ESI): 460 (M+H).
Etapa 2
317
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 1, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación para dar el producto deseado en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 35%. MS (ESI): 751 (M+Na).
Etapa 3
318
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 258, etapa 2, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a desprotección con TFA para producir el producto deseado con un rendimiento de 94%. MS (ESI): 629 (M+H).
Etapa 4
319
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-(metilamino)fenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,17 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,01-3,63 (m, 5H), 3,33-2,40 (m, 15H), 1,72-1,27 (m, 8H), 0,96 (d, 6H). MS (ESI): 633 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 290)
Etapa 1
320
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 289, etapa 1) a sulfonilación con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma de color amarillo claro con un rendimiento de 87%. MS (ESI): 667 (M+Na).
Etapa 2
321
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-aminofenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 79%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H), 7,33-7,18 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,01-3,65 (m, 5H), 3,27-2,50 (m, 12H), 1,70-1,23 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI): 619 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 291)
Etapa 1
322
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 289, etapa 1) a sulfonilación con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 90%. MS (ESI): 667 (M+Na).
Etapa 2
323
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-aminofenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 78%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,19 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,04 (c, 1H), 4,30-4,01 (m, 3H), 4,00-3,65 (m, 5H), 3,33-2,40 (m, 12H), 1,72-1,25 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI): 619 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 292)
Etapa 1
324
[(3S,2R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]azida
Una solución de 53 g (200 mmol) de N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo y 20 g de azida sódica (300 mmol) en 500 ml de DMF y 25 ml de agua se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el producto precipitó mediante la adición de 1 l de agua. El sólido se recogió, se re-disolvió en acetato de etilo y se extrajo con 1 N ácido clorhídrico seguido de bicarbonato sódico saturado. El secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los volátiles produjeron 31 g de la azida deseada (m/e: 307 (M+H)) en forma de un sólido blanco que se disolvió en 200 ml de diclorometano y se trató con 200 ml de ácido trifluoroacético. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar la amina libre en forma de un jarabe incoloro que solidificó tras un periodo de reposo. MS (ESI): 207 (M+H).
Etapa 2
325
N-[(1S,2R)-3-azido-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 1,91 g (9,26 mmol) de [(3S,2R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]azida y 2,28 g (7,72 mmol) de (4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 40 ml de THF se trató con 2,20 ml (15,5 mmol) de trietilamina. La solución resultante se agitó a TA. Después de 3 días, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (3 x), NaOH acuoso 1 M (3 x) y después con agua (2 x). La solución se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir 2,20 g (78%) del carbamato deseado en forma de un sólido castaño claro. MS (ESI): 385 (M+H). El carbonato de nitrofenilo usado en el procedimiento anterior se preparó tratando (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (Ghosh, Arun K.; Chen, Yan. Tetrahedron Lett. (1995), 36 (4), 505-8) con 1,05 equiv. de cloroformiato de 4-nitrofenilo en CH_{2}Cl_{2} en presencia de 1,05 equiv. de piridina.
Etapa 3
326
N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 4, se sometió N-[(1S,2R)-3-azido-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación catalítica. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir la amina deseada en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento de 77%. MS (ESI): 337 (M+H).
\newpage
Etapa 4
327
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 18, etapas 1 y 2, se sometió 4-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpentanonitrilo a hidrólisis ácida seguido de aminación reductora con N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con la excepción de que se usó 3:1 de THF/ácido acético glacial como disolvente en la segunda etapa. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite denso transparente con un rendimiento de 52%. MS (ESI): 460 (M+H).
Etapa 5
328
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 93%. MS (ESI): 667 (M+Na).
Etapa 6
329
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-aminofenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-nitrofenilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a hidrogenación con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca con rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (d, 2H), 7,39-7,18 (m, 5H), 6,73 (d, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,00 (c, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18-3,65 (m, 5H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-2,20 (m, 12H), 2,00-1,20 (m, 6H), 0,89 (s, 6H). MS (ESI): 619 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 293)
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330 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 292, etapas 5 y 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(5-ciano-2,2-dimetilpentil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación (con cloruro de 3,4-metilenodioxibencenosulfonilo en lugar de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo) seguido de reducción con níquel Raney para producir la amina primaria deseada en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,41-7,12 (m, 8H), 7,08 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,56 (d, 1H), 4,81 (c, 1H), 3,89-3,66 (m, 4H), 3,65-2,39 (m, 14H), 1,90 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,50-1,12 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). MS (ESI): 648 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 295)
Etapa 1
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331 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-azido-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
Se obtuvo de manera similar al Ejemplo 292, etapa 2, usando el carbono activado correspondiente (véase el documento US 5.585.397). MS (ESI): 321 (M+H).
Etapa 2
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332 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
La reducción se realizó de acuerdo con el ejemplo 257, etapa 4, para producir la amina deseada en forma de un sólido cristalino blanco. MS (ESI): 294 (M+H).
\newpage
Etapa 3
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333 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se sometió N-((1S,2R)-1-bencil-3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo a alquilación reductora con 6-cloro-2,2-dimetilhexanal para producir el compuesto deseado en forma de un aceite viscoso con un rendimiento de 93%. MS (ESI): 441 (M+H).
Etapa 4
\vskip1.000000\baselineskip
334 
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N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 65%. MS (ESI): 625 (M+H).
Etapa 5
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335 
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N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-azido-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
Una solución de 0,320 g (0,512 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-cloro-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo y 66 mg (1,02 mmol) de azida sódica en 4 ml de DMSO se calentó a 80ºC con agitación. Después de 2,5 horas, la solución se enfrió a TA y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 0,225 g (70%) de la azida deseada en forma de un aceite viscoso transparente. MS (ESI): 632 (M+H).
\newpage
Etapa 6
336
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 4, se sometió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-azido-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo a hidrogenación catalítica seguido de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir la amina deseada en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 45%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,15 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,18-5,03 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 3,85-3,67 (m, 4H), 3,54 (d, 1H), 3,20-2,30 (m, 11H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,48-1,21 (m, 6H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 606 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 296)
337
N-(1S,2R)-3-[(4-aminofenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)-tetrahidro-3-furanilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 295 con la excepción de que se usó cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo en la etapa 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,53 (d, 2H), 7,30-7,13 (m, 5H), 6,66 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,89-3,65 (m, 4H), 3,52 (d, 1H), 3,20-2,30 (m, 11H), 2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,48-1,15 (m, 6H), 0,87 (d, 6H). MS (ESI): 577 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 297)
338
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de [1.3]-dioxan-5-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 295 con la excepción de que se usó 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (véase el documento US 5.585.397) como reactivo de acilación en la etapa 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,14 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,43 (s a, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,94-3,72 (m, 4H), 3,68 (d, 1H), 3,21-2,50 (m, 11H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 4H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 622 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 298)
339
N-(1S,2R)-3-[(4-aminofenilsulfonil)(6-amino-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de [1.3]-dioxan-5-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 295 con la excepciones de que se usó 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (véase el documento US 5.585.397) como reactivo de acilación en la etapa 1 y se usó cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en la etapa 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,52 (d, 2H), 7,30-7,13 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,94-3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,07-2,40 (m, 10H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,88 (d, 6H). MS (ESI): 593 (M+H).
Ejemplos (Compuestos 299-372)
340
Procedimiento general para las reacciones de esqueletos de amina primaria con diversos electrófilos
Una solución de la amina primaria (0,02 M) en THF anhidro a 0ºC se trató con 1,05 equiv. de N,N-diisopropiletilamina (omitido para las reacciones con isocianatos, ejemplos 301, 306 y 312) seguido de 1,05 equiv. del electrófilo apropiado (cloroformiato, cloruro de sulfonilo, cloruro de carbamilo, o isocianato). La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Cuando el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH o CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir el producto purificado.
Datos de los espectros de masas para los compuestos 299-372:
341
342
343
344
345
346
347
348 
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Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 299)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,29-7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,98 (c, 1H), 4,81 (s a, 1H), 4,09 (c, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21-3,01 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,90-2,65 (m, 3H), 1,70-1,17 (m, 11H), 0,89 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 300)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,11 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,29 (s a, 1H), 4,97 (c, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,60-1,15 (m, 14H), 0,88 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 307)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (s a, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,20-3,95 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,25-2,92 (m, 6H), 2,87 (m, 1H), 2,81-2,66 (m, 2H), 1,70-1,30 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 309)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,10 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,20-3,89 (m, 5H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,28-2,93 (m, 6H), 2,88 (m, 1H), 2,82-2,65 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 4H), 1,21 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 313)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,30-7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,83 (s a, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,21-2,67 (m, 9H), 1,70-1,33 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,87 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 314)
RMN (CDCl_{3}): 7,33 (dd, 1H), 7,29-7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,76 (s a, 1H), 4,13-4,00 (m, 3H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,21-2,68 (m, 9H), 1,66-1,33 (m, 5H), 1,23 (m, 8H), 0,89 (s, 6H).
Ejemplo (Compuesto 315)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,28-7,13 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,21-2,66 (m, 9H), 1,70-1,31 (m, 6H), 1,24 (m, 10H), 0,89 (s, 6H).
Ejemplo (Compuesto 316)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,30-7,12 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,95-3,76 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,21-3,05 (m, 4H), 3,04-2,82 (m, 6H), 2,73 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 7H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 359)
RMN (CDCl_{3}): 3,36-7,13 (m, 7H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,97 (c, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,07 (s a, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,22-2,70 (m, 9H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (s a, 2H), 1,24 (s a, 4H), 0,89 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 360)
RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,12 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,09 (s a, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,21-2,68 (m, 9H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (s a, 2H), 1,23 (m, 7H), 0,89 (d, 6H).
\newpage
Ejemplos (Compuestos 373-519)
349
Procedimiento general para las reacciones de esqueleto de amina primaria con diversos electrófilos usando resinas eliminadoras
Las siguientes reacciones se realizaron en paralelo, en series que varían de 9 a 48, y se realizaron en viales de vidrio tapados con teflón usando un agitador rotatorio para realizar la agitación. A los viales que contenían de 5 a 10 equiv. de resina Amberlyst A-21 (Aldrich, preparadas lavando dos veces cada una con MeOH, CH_{2}Cl_{2}, THF, y después secando al vacío a 60ºC durante una noche) o resina PS-DIEA (Argonaut Technologies, preparada como se ha descrito anteriormente) se les añadieron 2 ml de soluciones 16 mM de materiales de partida de amina primaria en THF anhidro o CH_{2}Cl_{2} anhidro. Estas resinas no se emplearon cuando se usaron isocianatos o isotiocianatos como electrófilos. Esto se siguió de la adición de 3 a 5 equivalentes de electrófilo (cloruros de ácido, cloroformiatos, cloruros de carbamilo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, o isotiocianatos) puros o en forma de soluciones en CH_{2}Cl_{2} anhidro. Las mezclas resultantes se agitaron a TA durante 18 horas. Después, las mezclas se diluyeron dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se trataron con 5-10 equiv. de resina PS-Trisamina (Argonaut Technologies, preparada como se ha descrito anteriormente). Esto se siguió de agitación a TA durante 18 horas más. Después, las resinas se retiraron por filtración y los filtrados se concentraron a sequedad en una atmósfera de nitrógeno para producir los compuestos deseados.
Datos de los espectros de masas para los compuestos 373-519:
\vskip1.000000\baselineskip
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 375)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,16 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,98 (s a, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,29 (s a, 1H), 4,10-3,62 (m, 7H), 3,50-2,70 (m, 9H), 2,41-1,80 (m, 6H), 1,70-1,25 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 378)
RMN (CDCl_{3}): 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,98 (c, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,97-2,68 (m, 14H), 1,85-1,20 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 384)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,26-7,07 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,24 (s a, 1H), 5,10-4,84 (m, 4H), 4,20-3,50 (m, 9H), 3,26-2,58 (m, 9H), 2,31 (m, 2H), 1,80-1,22 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 421)
RMN (CDCl_{3}): 7,47 (s, 1H), 0,39 (dd, 1H), 0,34-7,16 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,10-3,60 (m, 6H), 3,59-2,68 (m, 9H), 1,80-1,23 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 459)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,16 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,87 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,28 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,00-3,62 (m, 5H), 3,35-2,70 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 1,70-1,25 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 464)
RMN (CDCl_{3}): 7,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,31-7,15 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,65-6,47 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00-3,57 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,30-2,97 (m, 4H), 2,95-2,70 (m, 3H), 1,80-1,25 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 483)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,25-7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,21 (s a, 1H), 4,10-3,50 (m, 7H), 3,47-2,63 (m, 13H), 1,60-1,05 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 494)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H), 7,23-7,07 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,17-5,89 (m, 4H), 5,54 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,92 (c, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,89-3,27 (m, 7H), 3,18-2,57 (m, 10H), 1,50 (m, 3H), 1,25 (m, 5H), 0,83 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 496)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H), 7,22-7,05 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,57 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,18 (s a, 1H), 3,94 (t, 1H), 3,89-3,22 (m, 10H), 3,18-2,60 (m, 7H), 1,70-1,08 (m, 14H), 0,86 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 520)
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
362 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(4-[(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,300 g (0,484 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 282) y 0,127 g (0,726 mmol) de BOC-glicina en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0,139 g (0,726 mmol) de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y la solución resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,370 g (98%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 799 (M+Na).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
363 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1S,2R)-3-[(4-[(amino)acetilamino]-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 335 mg (0,431 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(4-[(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 30 ml de 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} se agitó a TA. Después de 2,5 horas, la solución se concentró a sequedad y el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso 0,5 N (1 x) y salmuera (2 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir 0,247 g (85%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,62 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,36-7,17 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,08-3,58 (m, 7H), 3,50-3,03 (m, 8H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,30-1,66 (m, 3H), 1,62-1,38 (m, 2H), 1,26 (dd, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). MS (ESI): 677 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 521)
364
N-(1S,2R)-3-[(5-[(amino)acetilamino]-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 520, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 257) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,49 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33-7,14 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,08-3,63 (m, 7H), 3,42 (s, 2H), 3,40-3,02 (m, 6H), 2,89 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,61-2,00 (a, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 691 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 522)
365
N-(1S,2R)-3-[(6-[(amino)acetilamino]-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 520, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 244) en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,47-7,32 (m, 2H), 7,31-7,18 (m, 6H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,01 (c, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,01-3,61 (m, 6H), 3,50-2,70 (m, 11H), 2,50-1,70 (a, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,34 (m, 5H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M+H).
Ejemplos (Compuestos 523-543)
366
Procedimiento general para las reacciones de las aminas 520, 521, y 522 con diversos electrófilos usando resinas eliminadoras
Las siguientes reacciones se realizaron en paralelo y en viales de vidrio tapados con teflón usando un agitador rotatorio para realizar la agitación. A los viales que contenían 130 mg de resina Amberlyst A-21 (Aldrich, preparada como en los ejemplos 373-519, no empleada cuando se usó isocianato de metilo como electrófilo) se les añadieron 1 ml de soluciones 30 mM de los materiales de partida de amina en THF anhidro. Esto se siguió de la adición de 0,15 ml (5 equiv.) de soluciones 1 M de electrófilos (cloruro de ácidos, cloroformiatos de alquilo, cloruro de N,N-dimetilcarbamilo, cloruro de metanosulfonilo, isocianato de metilo) en CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de agitar las mezclas resultantes a TA durante 18 horas, se diluyeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x), se trataron con 125 mg de resina PS-Trisamina (3,75 mmol/g, Argonaut Technologies, preparada como en los ejemplos 373-519, no empleada cuando se usó isocianato de metilo como electrófilo) y se agitaron durante 18 horas más. Las resinas se retiraron por filtración y los filtrados se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno para producir los compuestos deseados.
Datos de los espectros de masas para los compuestos 523-543:
367
368
Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 523)
RMN (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,23-7,04 (m, 6H), 6,81 (m, 3H), 6,02 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,03-3,47 (m, 8H), 3,29-2,54 (m, 10H), 2,10-1,40 (m, 5H), 1,32 (m, 1H), 1,10 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 524)
RMN (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,23-7,04 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,53 (m, 2H), 4,93 (c, 1H), 4,23 (s a, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,87-3,44 (m, 10H), 3,38-3,02 (m, 4H), 3,01-2,71 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,80-1,25 (m, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 531)
RMN (CDCl_{3}): 7,28 (dd, 1H), 7,23-7,04 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,60-5,40 (m, 3H), 4,92 (c, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,89-3,51 (m, 10H), 3,29-2,88 (m, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 1,60-1,19 (m, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 542)
RMN (CDCl_{3}): 7,41-7,20 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,73 (t, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,05 (c, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98-3,61 (m, 6H), 3,52 (m, 1H), 3,34-2,85 (m, 11H), 2,76 (dd, 1H), 1,70-1,25 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 544)
\vskip1.000000\baselineskip
369
N-(1S,2R)-3-[(4-[(hidroxi)acetilamino]-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50 mg (0,080 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (ejemplo 282) y 21 \mul (0,12 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 13,3 \mul (0,084) de cloruro de benciloxiacetilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 52 mg (85%) del intermedio deseado en forma de una espuma blanca (m/e = 768, M+H). Después, este material (44 mg, 0,57 mmol) se disolvió en 5 ml de MeOH y se sometió a hidrogenación en globo en presencia de 25 mg de Pd al 10%(C). Después de 2 horas, el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para producir 31 mg (79%) del producto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H), 7,26-7,07 (m, 6H), 6,92 (s a, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,12-3,90 (m, 3H), 3,86-3,62 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,15 (m, 5H), 3,02 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (c, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,16-0,97 (m, 4H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 545)
\vskip1.000000\baselineskip
370
N-(1S,2R)-3-[(5-[(hidroxi)acetilamino]-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,27-7,10 (m, 6H), 6,88 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,55 (m, 2H), 4,96 (c, 1H), 4,14-3,91 (m, 3H), 3,89-3,71 (m, 3H), 3,70-3,54 (m, 2H), 3,36-2,90 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (t, 1H), 1,50 (m, 3H), 1,41-1,17 (m, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 692 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 546)
371
N-(1S,2R)-3-[(6-[(hidroxi)acetilamino]-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,15-3,96 (m, 3H), 3,90-3,71 (m, 3H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,16-2,60 (m, 9H), 1,51 (m, 3H), 1,29 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,83 (s, 3H). MS (ESI): 706 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 547)
372
N-(1S,2R)-3-[(7-[(hidroxi)acetilamino]-2,2-dimetilheptil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 544, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimetilheptil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,26-7,08 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,92 (c, 1H), 4,02 (s a, 3H), 3,92-3,71 (m, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,37-2,60 (m, 11H), 1,51 (m, 3H), 1,40-1,11 (m, 7H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 720 (M+H).
Ejemplos (Compuestos 548-555)
373
De acuerdo con el ejemplo 245, etapa 5 (con la excepción de que se usó (3S)-tetrahidro-3-furanilcarbonato de N-succinimidilo o 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-il como agente de acilación), se acilaron las aminas primarias 282, 257, 244 y 283 para producir los productos deseados. Véase el documento US 5.585.397 para la síntesis de los carbonatos activos anteriores.
Datos de los espectros de masas para los compuestos 548-555:
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 548)
RMN (CDCl_{3}): 7,37 (dd, 1H), 7,35-7,16 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,32-5,10 (m, 3H), 5,03 (c, 1H), 4,20-3,60 (m, 11H), 3,34-2,70 (m, 9H), 2,28-1,96 (m, 2H), 1,80-1,35 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 553)
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H), 7,28-7,10 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,00-4,86 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 8H), 3,61 (m, 2H), 3,20-2,62 (m, 10H), 1,60-1,17 (m, 8H), 0,84 (d, 6H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 556)
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376 
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(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-{[(cianoimino)(fenoxi)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,250 g (0,403 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimetilbutil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 15 ml de 3:1 de i-PrOH/CH_{2}Cl_{2} se trató con 84 \mul (0,605 mmol) de Et_{3}N seguido de 0,106 g (0,443 mmol) de cianocarbonimidato de difenilo y la solución resultante se agitó a TA. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir 0,269 g (87%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,10 (m, 9H), 7,06 (d, 2H), 6,91-6,69 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,81-4,73 (patrón complejo, rotámeros, total 3H), 4,06 (s a, 1H), 3,92-3,21 (m, 7H), 3,20-2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H), 2,40-1,43 (m, 5H), 1,37 (m, 1H), 0,95 (m, 6H). MS (ESI): 764 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 557)
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377 
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(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-{[(cianoimino)(fenoxi)metil]amino}-2,2-dimetilpentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimetilpentil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,02 (m, 11H), 6,88 (d, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,80-4,80 (patrón complejo, rotámeros, total 3H), 4,13-3,92 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 3H), 3,70-3,54 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 2H), 3,17-2,76 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 2,40-1,18 (m, 8H), 0,90 (m, 6H). MS (ESI): 778 (M+H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 558)
378
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(6-{[(cianoimino)(fenoxi)metil]amino}-2,2-dimetilhexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimetilhexil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,01 (m, 11H), 6,87 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,65-4,85 (patrón complejo, rotámeros, total 3H), 4,00 (m, 1H), 3,94-3,72 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,50-3,28 (m, 2H), 3,20-2,63 (m, 7H), 2,60-1,80 (a, 2H), 1,70-1,45 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 5H), 0,89 (m, 6H). MS (ESI): 792 (M+H).
Ejemplo (Compuesto 559)
379
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(7-{[(cianoimino)(fenoxi)metil]amino}-2,2-dimetilheptil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 556, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimetilheptil)(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto del título, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 7,45-7,00 (m, 11H), 6,88 (d, 1H), 6,34 (s a, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,65-4,70 (patrón complejo, rotámeros, total 3H), 4,01 (m, 1H), 3,94-3,72 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,48-2,25 (m, 2H), 3,20-2,62 (7H), 2,60-1,75 (a, 2H), 1,71-1,46 (m, 3H), 1,45-1,14 (m, 7H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 806 (M+H).
Ejemplos (Compuestos 560-575)
380
Procedimiento para las reacciones de los compuestos 556-559 con diversas aminas usando resina de P-TBD para retirar el subproducto de fenol
Las siguientes reacciones se realizaron en paralelo y en tubos cerrados herméticamente y tapados con teflón equipados con agitadores magnéticos. Se trataron soluciones de 0,026 mmol de los materiales de partida 556, 557, 558 y 559 en 3 ml de 1:1 de THF/i-PrOH con un exceso (40 equiv.) de amina. Se añadieron amoniaco y MeNH_{2} en forma de soluciones 2 M en MeOH y EtOH respectivamente; se añadió Me_{2}NH en forma de una solución 2 M en THF; y se añadió n-PrNH_{2} puro. Los recipientes se taparon y las soluciones se calentaron a 80ºC con agitación. Después de 3 horas, los recipientes se enfriaron a TA y se examinaron por tlc, lo que indicó que todas las reacciones se habían completado. Las soluciones se enfriaron a TA y se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. Los residuos resultantes se disolvieron en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y las soluciones se trataron con 100 mg de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina unida a polímero (resina P-TBD, 2,6 mmol/g, Aldrich). Las mezclas se agitaron en un evaporador rotatorio durante 3 horas, se filtraron para retirar la resina y los filtrados se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno para producir los productos deseados.
Datos de los espectros de de masas para los compuestos 560-575:
Ejemplo Material de n R^{x} R^{y} MS (ESI)
partida
560 556 1 H H 687 (M+H)
561 556 1 Me H 701 (M+H)
562 556 1 n-Pr H 729 (M+H)
563 556 1 Me Me 715 (M+H)
564 557 2 H H 701 (M+H)
565 557 2 Me H 715 (M+H)
566 557 2 n-Pr H 743 (M+H)
567 557 2 Me Me 729 (M+H)
568 558 3 H H 715 (M+H)
569 558 3 Me H 729 (M+H)
570 558 3 n-Pr H 757 (M+H)
571 558 3 Me Me 743 (M+H)
572 559 4 H H 729 (M+H)
573 559 4 Me H 743 (M+H)
574 559 4 n-Pr H 771 (M+H)
575 559 4 Me Me 757 (M+H) 
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Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 560)
RMN (CDCl_{3}): 7,31 (dd, 1H), 7,24-7,02 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70-5,40 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,96-3,42 (m, 8H), 3,36-2,50 (m, 9H), 1,80-1,07 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 565)
RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,45 (s a, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93-3,50 (m, 6H), 3,24-2,50 (m, 12H), 1,70-1,15 (m, 6H), 0,84 (d, 6H).
Ejemplo (Compuesto 571)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,30-7,08 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 3,96-3,61 (m, 5H), 3,50 (m, 2H), 3,20-2,65 (m, 14H), 1,70-1,20 (m, 8H), 0,90 (d, 6H).
\newpage
Ejemplo (Compuesto 576)
Etapa 1
381
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 5, se sometió N-[(1S,2R)-3-amino-1-bencil-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a alquilación reductora con 4-(terc-butildimetilsiloxi)-2,2-dimetilbutiraldehído (ejemplo 221) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. MS (ESI): 551 (M+H).
Etapa 2
382
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 257, etapa 6, se sometió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo a sulfonilación para producir la sulfonamida deseada en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 757 (M+H).
Etapa 3
383
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-4-hidroxibutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,67 g (0,91 mmol) de N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(4-[terc-butildimetilsiloxi]-2,2-dimetilbutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 25 ml de 3:1:1 de AcOH/THF/H_{2}O se agitó a TA durante 3 horas y después se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, hexano/EtOAc) para producir 0,50 g (89%) del alcohol deseado en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 621 (M+H).
\newpage
Etapa 4
384
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-4-[(4-nitrofeniloxi)carboniloxi]butil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 234, etapa 1, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-4-hidroxibutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en el compuesto deseado, que se obtuvo en forma de una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}): 8,22 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,93-3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,20-2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 808 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 577)
385
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-5-[(4-nitrofeniloxi)carboniloxi]pentil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 576, con la excepción de que se usó 5-(terc-butildimetilsiloxi)-2,2-dimetilpentanal (véase el ejemplo 272) como el componente aldehído en la etapa 1.
RMN (CDCl_{3}): 8,23 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,26-7,09 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,95 (c, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,97-3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,20-2,74 (m, 6H), 2,68 (dd, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). MS (ESI): 822 (M+Na).
Ejemplo (Compuesto 578)
Etapa 1
386
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-hidroxihexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
De acuerdo con el ejemplo 576, etapa 3, se desililó N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-[terc-butildimetilsiloxi]hexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (preparado de manera similar al ejemplo 221) para producir el compuesto deseado en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 593 (M+H).
\newpage
Etapa 2
387
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-hidroxihexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
De acuerdo con el ejemplo 245, etapas 4 y 5, se convirtió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-hidroxihexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en el producto deseado, que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS (ESI): 671 (M+Na).
Etapa 3
388
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2,2-dimetil-6-[(4-nitrofeniloxi)carboniloxi]hexil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 234, etapa 1.
RMN (CDCl_{3}): 8,23 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27-7,08 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,20-2,73 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,32 (m, 5H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 836 (M+H).
Ejemplos (Compuestos 579-604)
389
Procedimiento para las reacciones de los compuestos 576-578 con diversas aminas usando resina P-TBD para retirar el subproducto 4-nitrofenol
Las siguientes reacciones se realizaron en paralelo y en viales tapados con teflón usando un agitador rotatorio para realizar la agitación. Se trataron soluciones de 0,025 mmol de los materiales de partida 576, 577 y 578 en 1 ml de THF anhidro con 10 equiv. de amina. Se añadió amoniaco en forma de una solución 2 M en MeOH; se añadieron etilamina y dimetilamina en forma de soluciones 2 M en THF; y las aminas restantes se añadieron puras. Las soluciones se agitaron durante un corto espacio de tiempo y después se dejaron en reposo a TA. Después de 2 horas, la tlc indicó que todas las reacciones se habían completado. Las soluciones se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. Los residuos se disolvieron en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y las soluciones se trataron con 100 mg de 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina unida a polímero (resina P-TBD, 2,6 mmol/g, Aldrich). Las mezclas se agitaron durante 3 horas, se filtraron para retirar la resina y los filtrados se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno para producir los productos deseados.
\newpage
Datos de los espectros de masas para los compuestos 579-604:
391
392
393
Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 579)
RMN (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,25-7,09 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,92 (c, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,94 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,84-3,53 (m, 5H), 3,24-2,97 (m, 4H), 2,83 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 1,80-1,22 (m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 589)
RMN (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,12 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,25-3,64 (m, 9H), 3,32-2,66 (m, 9H), 1,80-1,23 (m, 9H), 0,97 (m, 9H).
Ejemplo (Compuesto 596)
RMN (CDCl_{3}): 7,32 (dd, 1H), 7,26-7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,96 (c, 1H), 4,69 (s a, 2H), 4,17-3,55 (m, 9H), 3,20-2,64 (m, 7H), 1,75-1,19 (m, 8H), 0,88 (s, 6H).
Ejemplos (Compuestos 605-616)
394
Procedimiento para las reacciones de los compuestos 576-578 con diversas aminas empleando tratamiento acuoso
Las siguientes reacciones se realizaron en paralelo y en viales tapados con teflón usando un agitador rotatorio para realizar la agitación. Se trataron soluciones de 0,038 mmol de los materiales de partida 576, 577 y 578 en 1 ml de DMF anhidra (se usó THF para los ejemplos 608, 612 y 616) con 0,13 ml de N,N-diisopropiletilamina (omitida para los ejemplos 608, 612 y 616) seguido de 15 equiv. de amina (hidrocloruro de hidroxilamina, hidrocloruro de metoxilamina, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina o etanolamina). Las soluciones resultantes se agitaron a TA. Después de 18 horas, las soluciones se diluyeron con 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x), NaOH acuoso 0,5 N (2 x) y salmuera acuosa (1 x) y después se secaron sobre MgSO_{4}. El agente secante se retiró por filtración y los filtrados se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. Los productos 605, 607, 609, 611, 613 y 615 se purificaron por tlc preparativa (placa de gel de sílice de 2 mm, 98:2 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se descubrió que los productos restantes eran suficientemente puros para la evaluación biológica.
Datos de los espectros de masas para los compuestos 605-616:
\vskip1.000000\baselineskip
396 
\newpage
Datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados de la tabla anterior
Ejemplo (Compuesto 606)
RMN (CDCl_{3}): 8,01 (s a, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33-7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,02 (c, 1H), 4,36-4,12 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,98-3,62 (m, 8H), 3,30-2,61 (m, 8H), 1,85-1,22 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 609)
RMN (CDCl_{3}): 7,50-7,16 (m, 8H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,32-3,57 (m, 9H), 3,32-3,08 (m, 3H), 3,08-2,62 (m, 5H), 1,80-1,25 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 616)
RMN (CDCl_{3}): 7,44-7,13 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,50-5,12 (m, 2H), 5,01 (c, 1H), 4,24-3,54 (m, 13H), 3,40-2,63 (m, 8H), 1,61 (m, 3H), 1,46-1,20 (m, 5H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo Actividad Antiviral
Se midieron las constantes de inhibición enzimática de los compuestos indicados en la Tabla I contra la proteasa de VIH-1 usando los métodos de: B. Maschera et al., "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem., 271, páginas 33231-33235 (1996); y M. V. Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36, páginas 544-550. (1990).
Ensayo de actividad antiviral en células MT4
La actividad antiviral de VIH y la citotoxicidad inducida por el compuesto se midieron en paralelo por medio de un procedimiento basado en yoduro de propidio en la línea celular MT4 transformada con virus linfotrópico de células T humanas. Se diluyeron en serie alícuotas de los compuestos de ensayo en medio (RPMI 1640, suero bovino fetal (FCS) al 10% y gentamicina) en placas de 96 pocillos (Costar 3598) usando un Cetus Pro/Pette. Se recogieron células MT4 en crecimiento exponencial y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos en una centrifuga Jouan (modelo CR 4 12). Los sedimentos celulares se resuspendieron en medio nuevo (RPMI 1640, FCS al 20%, IL-2 al 20% y gentamicina) hasta una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Se infectaron alícuotas de células por medio de la adición de VIH-1 (cepa IIIB) diluido para dar una multiplicidad viral de infección de 100 x TCID_{50}. Una alícuota celular similar se diluyó con medio para proporcionar un control infectado de forma simulada. Se dejó que la infección celular procediera durante una hora a 37ºC en un incubador de cultivo de tejidos con una atmósfera de CO_{2} al 5% humidificada. Después de la incubación de una hora, las suspensiones de virus/células se diluyeron 6 veces con medio nuevo y se añadieron 125 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de la placa que contenía compuesto prediluido. Después, las placas se pusieron en un incubador de cultivo de tejidos con CO_{2} al 5% humidificado durante 5 días. Al final del periodo de incubación, se añadieron 27 \mul de Nonidet-40 al 5% a cada pocillo de la placa de incubación. Después de una mezcla minuciosa con una pipeta de múltiples puntas Costar, se transfirieron 60 \mul de la mezcla a placas de 96 pocillos de fondo de filtro. Las placas se analizaron en un instrumento de ensayo automático (Screen Machine, Idexx Laboratories). El ensayo usa un colorante de yoduro de propidio para estimar el contenido de ADN de cada pocillo.
Bibliografía
1. Averett, D.R. 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23: 263-276.
2. Schwartz, O., et al. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447.
3. Daluge, S.M., et al. 1994. 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7):1590-1603.
La potencia antiviral en células MT-4 de los compuestos indicados en las Tablas 1 y 2 se determinó usando la técnica anterior. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
TABLA 12
Comp. Nº Ki CI50 Comp. Nº Ki CI50 Comp. Nº Ki CI50
1 A G 123 C NA 240 A E
2 A H 124 A E 241 A F
3 A H 125 A H 242 A E
4 B F 127 C NA 243 A E
5 A H 201 B H 244 A F
6 A NA 202 B H 245 A F
7 A F 203 A G 246 A E
8 A E 204 B G 247 A E
9 A H 205 A G 248 A E
10 A E 206 A E 249 A E
11 A E 207 A E 250 A E
12 A E 208 A F 251 A E
13 A E 209 A F 252 A E
14 A G 210 A E 253 A E
15 A G 211 A E 254 A E
16 A E 212 A E 255 A E
17 A F 213 A E 256 A E
18 A F 214 A E 257 A F
19 A F 215 A E 258 A F
20 B G 216 A E 259 A E
21 B G 217 A F 260 A E
22 A F 218 A E 261 A E
23 A E 219 A E 262 A F
24 NA NA 220 A E 263 A E
25 A E 221 A E 264 A E
26 A F 222 A G 265 A E
28 A F 223 A E 266 A E
29 A F 224 A E 267 A E
30 A E 225 A H 268 A E
31 A E 226 A E 269 A E
32 A F 227 A E 270 A E
33 C G 228 A F 271 A E
35 A E 229 A E 272 A E
36 A E 230 A E 273 A F
37 A E 231 A E 274 A F
38 A E 232 A H 277 B NA
39 A E 233 A F 278 B NA
40 A E 234 A NA 279 C NA
41 A E 235 A E 280 A F
42 A F 236 A E 281 B F
43 A F 237 A E
44 A NA 238 A F
113 C G 239 A E
Actividad Biológica para los Compuestos 282-616
1.
Los compuestos 295-616 tuvieron valores de Ki<1 nM (intervalo de actividad "A") contra la enzima proteasa y valores de CI50<100 nM (intervalo de actividad "E") en el ensayo antiviral a menos que se especifique otra cosa más adelante.
2.
Los compuestos 295-297, 402, 520, 523, 526, 527, 528, 540, 542, 563, 568 y 605 tuvieron valores de Ki en el intervalo "A" y valores de CI50 en el intervalo "F".
3.
Los compuestos 529, 536 y 543 tuvieron valores de Ki en el intervalo "A" pero no se dispone de los datos de CI50.
4.
Los compuestos 506, 507, 508, 511, 560, 561 y 564 tuvieron un intervalo de CI50 > "E".
En la Tabla 12 y en el apartado de Actividad Biológica para los Compuestos 282-616 se han empleado las siguientes clasificaciones:
"I":
K_{i} menor de 0,005 pM;
"A":
K_{i} menor de 1 nM;
"B":
K_{i} comprendida entre 1 y 10 nM;
"C":
K_{i} comprendida entre 10 y 100 nM;
"D":
K_{i} mayor de 100 nM;
\vskip1.000000\baselineskip
"J":
CI_{50} comprendida entre 1,0 y 10,0 nM;
"E":
CI_{50} de 0,1 \muM o menor;
"F":
CI_{50} comprendida entre 0,1 y 0,5 \muM;
"G":
CI_{50} comprendida entre 0,5 y 1,0 \muM;
"H":
CI_{50} mayor de 1,0 \muM;
La designación "NA" se usa cuando no se ensayó un compuesto dado.
Ejemplo
En la Tabla 13 se presenta una comparación de los valores de Ki y CI_{50} para los nitrilos y amidas de la presente invención frente el mejor compuesto de la técnica anterior, 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (Compuesto A).
La 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida (Compuesto A) tiene una Ki de 75 pM contra la enzima y una CI_{50} de 80 nM en el ensayo basado en células MT-4.
TABLA 13
Compuesto Ki (pM) CI50 (nM)
12 I J
39 I J
374 I J
375 I J
376 I J
377 I J
378 I J
379 I J
A 75 80

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula I:
(I)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- E' --- E
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
E' es -CO- o -SO_{2}-;
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -SO_{2}-R^{2} o-CO-N(R^{2})_{2}; -R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, -NR^{2}-S(O)_{2}-, -NR^{2}-C(O)- o -NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilenodioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillos carbocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo, -CF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H, o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde dicho alquilo, cuando no es un sustituyente de Q, está opcionalmente sustituido con Q o -OR^{3}; donde cuando dicho R^{2} es un resto -OR^{3} sustituido, dicho R^{3} en -OR^{3} no puede estar sustituido con -OR^{2};
B, cuando está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, o NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2;
G, cuando está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen opcionalmente entre sí directamente o a través de un engarce C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o
cuando G no está presente, el nitrógeno al que está unido G se une directamente al grupo R^{7} en -OR^{7} con el desplazamiento concomitante de un grupo -ZM de R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; alquenilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido con o condensado con Q;
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N
(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no puede ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2};
E se selecciona entre Ht; O-Ht; Ht-Ht; Ht condensado con Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo C_{3}-C_{6} saturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; o carbociclo C_{5}-C_{6} insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
397
donde cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12} o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, distinto del -CH_{2} que es un enlace a Z, se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})-C(O)-R^{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente con un grupo de heteroátomos seleccionados entre O, S, S(O), S(O)_{2} o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo o R^{6} se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2}, o, cuando M no está presente, H.
Y es P o S;
X es O o S;
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde cuando Y es S, Z no es S;
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos, saturados, parcialmente saturados o insaturados de 8-10 miembros; donde cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y donde cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cualquier R^{5}, excepto cuando es hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF_{3}, -PO_{3}R^{3}, azido o halo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula IA:
(IA)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- E' --- E
en la que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15} o alquinilo C_{2}-C_{15}; cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos grupos -CN y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1-15} o alquenilo C_{2-15}; estando cada uno de ellos sustituido con uno a dos grupos -CN y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
D' es alquinilo C_{2}-C_{15} que está sustituido con uno a dos grupos -CN y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula IB:
(IB)A --- (B)_{x} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{(G) _{x} }}
--- 
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{D}}
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{7} }}{C}{H}
--- 
\delm{C}{H _{2} }
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{D'}}
--- SO_{2} --- E
en la que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15}, alquenilo C_{2}-C_{15} o alquinilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o
más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3},
-NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2}, -SR^{3} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3},
-C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2},
=NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2},-NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-
(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}), o PO_{3}-R^{3}; alquinilo C_{2}-C_{15} que contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3}, -N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-N(R^{3})_{2}, -(R^{3})N-O-(R^{3}), -N(R^{3})_{2}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-S(R^{3}), -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N
(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-OR^{3}, -N(R^{3})-C[=N-CN]-(R^{3})_{2}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -O-C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, O-C(O)N(OR^{3})(R^{3}), N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3},N(R^{3})-OC(O)R^{3}, N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, -OC(S)N(R^{3})(R^{3}) o PO_{3}-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -N(R^{3})_{2} o -S(O)_{n}-R^{3}, o sustituido con dos sustituyentes -N(R^{3})_{2}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
D' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{15} o alquenilo C_{2}-C_{15}, cada uno de los cuales contiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -SH, -SR^{3}, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2} o -N(R^{3})-C(O)-R^{3}; con la condición de que cuando R^{7} es H, E' es -SO_{2}-, G es H o alquilo, y cuando B está presente o cuando B no está presente y R^{1} es -C(O)-, D' no pueda ser alquilo C_{1}-C_{15} sustituido con un sustituyente seleccionado entre -SR^{3}.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que E' es SO_{2}.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que al menos un R^{7} se selecciona entre:
398
-(L)-lisina, -PO_{3}Na_{2}, 399
-(L)-tirosina, 400 -PO_{3}Mg,
-PO_{3}(NH_{4})_{2}, -CH_{2}-OPO_{3}Na_{2}, 401, -(L)-serina,
-SO_{3}Na_{2}, 402 -SO_{3}Mg, -SO_{3}(NH_{4})_{2},
-CH_{2}-OSO_{3}Na_{2}, -CH_{2}-OSO_{3}(NH_{4})_{2}, 403
404
acetilo, 405 -(L)-valina,
\vskip1.000000\baselineskip
ácido -(L)-glutámico, ácido -(L)-aspártico,
ácido -(L)-\gamma-t-butil-aspártico, 406
-(L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO, 407
408
409 PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina, PO_{3}-(espermidina)_{2} o PO_{3}-(meglamina)_{2}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene la fórmula II:
410
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:
A es R'-C(O)-; y
R' se selecciona entre
411
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:
D' es -CH_{2}-R''; y
R'' se selecciona entre
412
413
donde m es de 0 a 3.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que E se selecciona entre
414
415
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{7} es –PO_{3}^{2-}.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula III:
416
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV:
417
en la que R^{3'} se selecciona entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de dicho R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-O(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-N(R^{2}), -N(R^{2})-C(O)-(R^{2}), -N(R^{2}-OR^{2})_{2}, -C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2} o NR^{2}-C(O)-R^{2}.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 210, 224, 240, 248, 250, 255, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 y 616.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 375, 378, 421, 459 y 464.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 224, 240, 263, 270, 272, 280, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 y 616.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 375, 378, 421, 459 y 464.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 224, 240, 272, 299 y 314.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde dicho compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los compuestos número: 16, 25, 42, 47 y 100.
23. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad aspartil proteasa en un paciente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. La composición de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende además un agente antiviral adicional distinto de un compuesto de fórmula (I).
25. La composición de acuerdo con la reivindicación 23, donde dicha composición se formula como un comprimido o cápsula farmacéuticamente aceptable disponible para la vía oral.
26. Un método para tratar una infección por el virus VIH en un ser humano, que comprende la etapa de administrar a dicho ser humano una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un agente antiviral adicional distinto de un compuesto de fórmula I, donde dicho agente antiviral adicional se administra antes, simultáneamente o después de la administración de dicha composición.
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