ES2254203T3

ES2254203T3 - Composiciones de epotilona.

Info

Publication number: ES2254203T3
Application number: ES00949439T
Authority: ES
Inventors: Jean-Claude Sonntag; Markus Wartmann; Karl-Heinz Altmann
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2020-08-02
Also published as: DE60025494T2; WO2001010412A1; AU6279500A; ATE315380T1; EP1198225B1; DK1198225T3; DE60025494D1; EP1198225A1; GB9918429D0

Abstract

Composiciones de epotilona. Esta invención se relaciona con composiciones liposómicas, por ejemplo en forma sólida o en forma de una suspensión, que comprende una epotilona, apropiada para inhalación, uso tópico, oftalmológico, interarticular, intratecal, oral y parenteral, por ejemplo administración intravenosa. Esta invención proporciona en uno de sus aspectos una composición liposómica que comprende una epotilona, por ejemplo un liposoma-epotilona. En otro aspecto esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un liposoma-epotilona. Las composiciones liposómicas y farmacéuticas de arriba pueden de aquí en adelante también ser referidas como composiciones de la presente invención. Los liposomas-epotilona apropiados están basados en varios componentes lípidos y convenientemente incluyen aquellos que tienen lípidos que forman vesículas, preferiblemente lípidos formadores de vesículas que tienen 2 cadenas de hidrocarburos, típicamente cadenas acilo, y un grupo cabeza polar.

Description

Composiciones de epotilona.

Esta invención se relaciona con composiciones liposómicas, por ejemplo en forma sólida o en forma de una suspensión, que comprende una epotilona, apropiada para inhalación, uso tópico, oftalmológico, interarticular, intratecal, oral y parenteral, por ejemplo administración intravenosa.

Las epotilonas representan una clase de microtúbulo que estabilizan agentes citotóxicos (ver Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1966); o Hoefle et al., DE 41 38 042) de la formula I. Representaciones típicas incluyen epotilona A en donde R es un hidrógeno y epotilona B en donde R es un grupo metilo.

1

Hay 16 miembros macrolidos que contienen 7 centros quirales y también pueden ser caracterizados por varias funcionalidades. Por ejemplo, pueden incluir otros sistemas de anillos, tal como un anillo epoxido y/o tiasol. Ellos pueden tener 2 libres, grupos hidroxilo derivatizables y el macrolido en si mismo puede comprender una unión éster. Las epotilonas y su síntesis son descritas por ejemplo en la aplicación PCT publicada numero WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2. Derivados típicos epotilona y su síntesis son descritos en la aplicación PCT publicada número WO 99/27890, WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 97/19086 y WO 98/25929.

El termino "epotilonas" como es usado aquí incluye epotilona A o epotilona B, análogos, por ejemplo derivados, o mezclas de ellos como son apropiados. Epotilona A o B pueden ser usados solos o pueden ser usados como mezclas de A y B. Preferiblemente, sin embargo, son usados solo A o solo B, más preferiblemente solo B.

Los agentes citotóxicos son bien conocidos para el tratamiento de tumores. La actividad anti-tumor de muchos de estos compuestos depende de la inhibición de la proliferación de células y la consecuente inducción de la apóptosis y la muerte de la célula. La mayoría de los agentes citotóxicos ejercen sus efectos a través de la interferencia de la síntesis de ADN y/o ARN. Sin embargo, para ciertos agentes citotóxicos por ejemplo miembros de la familia del taxano, por ejemplo paclitaxel, y las epotilonas, su actividad depende de su interferencia con la dinámica de los microtúbulos. Los microtúbulos son un atractivo e importante objetivo para el desarrollo de composiciones anti-cáncer novedosas.

Sin embargo, poco ha sido publicado sobre composiciones apropiadas para las epotilonas. Sin embargo, los beneficios terapéuticos de las epotilonas cuando son suministradas sistémicamente pueden estar acompañados por efectos laterales desfavorables debido a su toxicidad. Además, hemos hallado que el sistema macrolido de 16-miembro es particularmente lábil a la degradación que además puede dañar la eficacia terapéutica de una epotilona.

Se ha hallado sorprendentemente que los presentes solicitantes disminuyen los efectos laterales mientras simultáneamente mejoran la eficacia terapéutica de una epotilona.

Por consiguiente, esta invención proporciona en uno de sus aspectos una composición liposómica que comprende una epotilona, por ejemplo un liposoma-epotilona.

En otro aspecto esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un liposoma-epotilona.

Las composiciones liposómicas y farmacéuticas de arriba pueden de aquí en adelante también ser referidas como composiciones de la presente invención.

Los liposomas-epotilona apropiados están basados en varios componentes lípidos y convenientemente incluyen aquellos que tienen lípidos que forman vesículas, preferiblemente lípidos formadores de vesículas que tienen 2 cadenas de hidrocarburos, típicamente cadenas acilo, y un grupo cabeza polar. Lípidos típicos abarcan por ejemplo:

(i): fosfolípidos que incluyen

a.: fosfatidilcolina (PC), por ejemplo dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, diestearoil fosfatidil colina, dioleil fosfatidilcolina, dilinoeil fosfatidilcolina, dilaurolil fosfatidil colina, y similares,

b.: fosfatidilgliceroles (PG), por ejemplo dilauriloil fosfatidilglicerol, dimiristoil fosfatidilglicerol, dipalmitoil fosfatidilglicerol y dioleil fosfatidilglicerol.

c.: Ácidos fosfatídicos (PA), por ejemplo ácido dimiristoil fosfatídico y ácido dipalmitoil fosfatídico,

d.: Fosfatidiletanolaminas (PE), por ejemplo distearil fosfatidiletanolamina, dimiristoil fosfatidiletanolamina y dipalmitoil fosfatidiletanolamina,

e.: Fosfatidilserinas (PS), por ejemplo dimiristoil fosfatidilserina, dipalmitoil fosfatidilserina y dioleil fosfatidilserina,

f.: Fosfatidilinositoles (PI), y

g.: Esfingomielinas (SM),

(ii): Glicolípidos, y

(iii): Colesterol.

Preferiblemente las 2 cadenas de hidrocarburos de los fosfolípidos descritos arriba son preferiblemente entre cerca de 14 a 22 átomos de carbono en longitud. Si se requiere, ellos pueden tener grados variables de instauración.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un liposoma-epotilona que contiene al menos un lípido, por ejemplo uno o más fosfolípidos con un glicolípido y/o colesterol.

Los lípidos descritos arriba cuyas cadenas acilo tienen una variedad de grados de saturación pueden ser obtenidos comercialmente, o preparados de acuerdo a métodos publicados.

Los liposomas-epotilona pueden incluir un lípido formador de vesícula que contiene una cadena de polímero. Los lípidos formadores de vesícula que pueden ser usados son cualquiera de los descritos arriba para el primer componente lípido formador de vesícula, preferiblemente un fosfolípido, por ejemplo una fosfatidiletanolamina (PE), por ejemplo distearil fosfatidiletanolamina (DSPE).

El polímero en el lípido derivado puede ser un polímero hidrofílico, incluyendo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, polimetiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil, metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y celulosas derivadas, tal como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa. Preferiblemente, el polímero es polietilenglicol (PEG), preferiblemente como una cadena PEG que tiene un peso molecular entre 500 a 10,000 daltons, más preferiblemente entre 500 y 5,000 daltons, más preferiblemente entre 500 y 2,000 daltons. Tales lípidos que contienen lípidos derivados-PEG han sido referidos como liposomas Stealth.

Así en otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un liposoma-epotilona que contiene uno o más lípidos derivados-polímero, preferiblemente fosfolípidos derivados-polímero, por ejemplo fosfolípidos derivados-polietilenglicol.

Tal lípido formador de vesícula derivado puede además ser modificado mediante unidades estructurales del objetivo de acoplamiento, por ejemplo polipéptidos, por ejemplo moléculas anticuerpo para el liposoma. Por ejemplo, una cadena de polímero hidrofílica atada a el lípido puede llevar un grupo funcional terminal, por ejemplo un grupo hidrazida o hidracina o un grupo (2-piridilditio)propionamida), para facilitar el acoplamiento de intermedios acoplantes. El polímero en el lípido derivado puede ser polietilenglicol funcionarizado-terminal, polivinilpirrolidona, polimetiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y celulosas derivadas, tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa, preferiblemente polietilenglicol funcionarizado-terminal.

Preferiblemente la relación de peso del lípido a una epotilona en un liposoma-epotilona puede variar de 1:99 a 90:1, por ejemplo 50:1 a 10:1, es preferiblemente alto por ejemplo mayor que 10:1. La relación puede depender de la naturaleza y composición del liposoma-epotilona, pero puede preferiblemente ser tan alta como 20:1. La cantidad de lípido derivado-polímero es preferiblemente de 0.5 a 50% del contenido de lípido. Los componentes lípidos están preferiblemente en una relación molar de cerca de 30-75% de lípidos formadores de vesícula, 25-40% de colesterol, y 1 a 20% de lípido derivado-polímero.

Un liposoma-epotilona puede ser preparado usando métodos convencionales para obtener liposomas que contienen drogas, por ejemplo por simples técnicas de hidratación lípido-película. En este procedimiento, una mezcla de lípidos formadores de liposomas del tipo detallado arriba disuelto en un solvente orgánico apropiado es evaporada en un vaso para formar una película delgada, que es entonces cubierta por un medio acuoso. Los hidratos de película lipídica para formar vesículas, típicamente con tamaños entre cerca de 0.1 a 10 micrones. Alternativamente, un liposoma-epotilona puede generalmente ser preparado mediante agitación con vortex de la película lipídica seca en una solución acuosa regulada. El liposoma-epotilona puede generalmente ser preparado adicionando una epotilona a los lípidos formadores de vesículas antes de la formación del liposoma para atrapar el epotilona en el liposoma formado. Por ejemplo, una solución de un epotilona y uno o más lípidos disueltos en un solvente orgánico pueden ser adicionados gradualmente a un medio acuoso en agitación para dar una suspensión acuosa de liposomas-epotilona. El solvente puede entonces ser removido de la suspensión resultante, por ejemplo por evaporación del solvente o por liofilización, o diálisis. En otro método, una epotilona puede ser incorporada en los liposomas preformados mediante mecanismos de transporte activo, tal como una carga remota, por ejemplo la epotilona es tomada por el liposoma en respuesta a un gradiente, tal como un gradiente de sulfato de amonio, o un diferencial de concentración de ión potasio o ión hidrogeno.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un liposoma-epotilona y un solvente aceptable farmacéuticamente.

Los liposomas-epotilona pueden tener un tamaño de partícula dentro de un rango apropiado para la administración contemplada.

Preferiblemente el diámetro promedio de partícula es menos que 10 \mum (micrones), preferiblemente de 0.5 a cerca de 8 \mum (micrones), más preferiblemente de cerca de 0.5 a cerca de 5 \mum (micrones), mucho más preferiblemente cerca de 0.5 a 4 \mum (micrones). El tamaño de partícula puede ser reducido al nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo usando un molino aire-jet, un molino de bolas o un molino vibrador, microprecipitación, secado por aspersión, liofilización, homogenización a alta presión, recristalización en medio supercrítico, o mediante extrusión en suspensión acuosa de los liposomas-epotilona a través de una serie de por ejemplo membranas de policarbonato que tienen un tamaño de poro selectivo para obtener liposomas-epotilona de distribución de tamaño deseado.

Los liposomas-epotilona pueden ser deshidratados, por ejemplo por liofilización preferiblemente en la presencia de un crioprotector, para obtener liposomas-epotilona en forma de un polvo seco. Crioprotectores adecuados pueden incluir un azúcar, por ejemplo un monosacárido tal como la glucosa, un azúcar polimérico tal como el dextrano o, preferiblemente un disacárido tal como sucrosa, lactosa, maltosa o trehalosa.

Así, en otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un liposoma-epotilona en forma seca que son convencionalmente almacenados en recipientes adecuados por ejemplo frascos, frascos de doble cámara o sistemas de jeringa, jeringas o ampollas. Las formas del recipiente pueden ser de cualquier tamaño convencional apropiado en el arte. Por "tamaño apropiado" se entiende un tamaño apropiado respetando el volumen de la solución que será necesario reconstituir de la composición seca. Cualquier recipiente apropiado puede ser usado para proporcionar estas formas de dosis. Por "apropiado" se entiende cualquier recipiente que pueda ser usado en procedimientos de llenado aséptico y que es capaz de mantener un ambiente estéril y que no es reactivo con la composición. Los recipientes preferidos pueden estar hechos de vidrio, por ejemplo borosilicato o vidrio soda-cal, o materiales plásticos, y puede implicar tener un tapón, por ejemplo un tapón de caucho estéril que pueda cooperar con las paredes del recipiente para proporcionar un cierre hermético. Los tapones preferidos también deben permitir la entrada de los contenidos del recipiente para el propósito de la introducción de un solvente, por ejemplo agua por inyección.

Los liposomas-epotilona de acuerdo a la invención pueden ser sorprendentemente almacenados estables por un periodo extendido de tiempo, por ejemplo hasta 24 a 36 meses a temperaturas entre 2º y 30ºC y no muestran signos de degradación y las características de solubilidad permanecen sin ser afectadas.

Los liposomas-epotilona en forma seca pueden ser reconstituidos, preferiblemente justo antes de la administración. La reconstitución puede involucrar la suspensión de los liposomas-epotilona secos en un solvente aceptable farmacéuticamente, por ejemplo un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico, elegido del medio convenientemente usado para formar composiciones de suspensiones liposómicas, tal como búferes, por ejemplo búferes de acetato, ascorbato, fosfato, ácido tartárico y sales de sodio. Estos búferes pueden funcionar como antioxidantes, o también pueden ser adicionados antioxidantes aceptables fisiológicamente. Otros componentes pueden ser adicionados por ejemplo, un tensioactivo aceptable fisiológicamente o un co-solvente para enriquecer la solubilidad del agente activo y un agente isotónico o agentes, por ejemplo una sal aceptable fisiológicamente, para proporcionar una composición isotónica.

Tensioactivos aceptables fisiológicamente apropiados usados en composiciones de la presente invención pueden incluir por ejemplo oleatos de sorbitano, polioxietilenos, por ejemplo polioxietileno éteres, lecitinas y similares. El agente isotónico o agentes pueden ser seleccionados de cualquiera de los conocidos en el arte, por ejemplo manitol, lactosa, dextrosa, glucosa y cloruro de sodio. Preferiblemente el agente isotónico es glucosa, lactosa o cloruro de sodio. El agente isotónico o agentes puede ser usado en cantidades que imparten a la solución de infusión el mismo o esencialmente la misma presión osmótica como la de un fluido corporal. Las cantidades precisas necesarias pueden ser determinadas por experimentación de rutina y pueden depender de la composición de la composición farmacéutica y la naturaleza del agente isotónico o agentes. La selección de un agente isotónico o agentes en particular puede ser hecha teniendo en cuenta las propiedades de la epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B. Por ejemplo, cuando es empleada la epotilona B sola o en combinación con la epotilona A, el uso de cierto agente isotónico o agentes pueden causar turbidez de la solución de infusión. La turbidez puede ser atribuida a la precipitación de la epotilona, por ejemplo epotilona B.

La concentración de agente isotónico o agentes en el medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente isotónico o agentes usados en particular y de otros componentes de la suspensión. Cuando es usada la glucosa preferiblemente es en una concentración de 1 a 5% w/v, más particularmente 5% w/v. Cuando el agente isotónico es cloruro de sodio es preferiblemente usado en cantidades de hasta 1% w/v, en particular 0.9% w/v.

Así, en aun otro aspecto, la invención proporciona una forma reconstituida de una composición que comprende un liposoma-epotilona y un solvente aceptable farmacéuticamente.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender otros excipientes, por ejemplo antioxidantes. Los antioxidantes pueden ser empleados para proteger la epotilona, por ejemplo epotilona B, contra degradación oxidativa. Los antioxidantes pueden ser elegidos de cualquiera de los antioxidantes conocidos en el arte y que sean apropiados para la administración contemplada. La cantidad de antioxidante puede ser determinado por experimentación de rutina. Como una alternativa a la adición de un antioxidante, o en adición hasta ahora, el efecto antioxidante puede ser logrado evitando el contacto del oxigeno (aire) con las composiciones de la invención. Esto puede ser convenientemente logrado purgando el recipiente que almacena dicha solución de infusión con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.

Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas usando las técnicas convencionales, por ejemplo filtración estéril y entonces pueden ser llenadas alícuotas dentro de los recipientes estériles, por ejemplo frascos, jeringas o ampollas.

Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de desordenes proliferativos malignos, por ejemplo las indicaciones y condiciones descritas en WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2, cuyos contenidos son incorporados aquí por referencia. Más específicamente, ellos pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, de acuerdo especialmente a ciertos regímenes de tratamiento que usan una epotilona, especialmente epotilona B; preferiblemente de un tumor gastrointestinal, más preferiblemente

(1): un tumor del colon o recto (tumor colorectal), especialmente si es intratable con (significando al menos uno) un representante de la clase taxano de agentes anti-cáncer, en particular TAXOL® (paclitaxel en forma formulada de uso clínico), y/o al menos un tratamiento estándar con otro qumioterapeutico, especialmente 5-flurouracil;

(2): un tumor del tracto genitourinario, más preferiblemente un tumor de próstata, incluyendo tumores primarios y metastáticos, especialmente si es intratable con tratamiento de hormonas("cáncer de próstata intratable con hormonas") y/o tratamiento con otros quimioterapéuticos estándares.

(3): Un tumor epidermoide, más preferiblemente un tumor de cuello o cabeza epidermoide, mucho más preferiblemente un tumor bocal;

(4): Un tumor pulmonar, más preferiblemente un tumor de célula pulmonar no pequeño, especialmente cualquiera de estos tumores que son intratables con tratamiento de uno o más de otros quimioterapéuticos (especialmente debido a resistencia a multifármacos), especialmente al tratamiento con un miembro de la clase taxano de agentes anti-cáncer, en particular TAXOL®; o

(5): Un tumor de seno, más preferiblemente uno que es resistente a multifármacos, especialmente intratable con un miembro de la clase taxano de agentes anti-cáncer, en particular TAXOL®; también en relación especialmente al tratamiento de un tumor pulmonar resistente a multidrogas (preferiblemente un tumor de célula pulmonar no pequeño), un tumor de seno resistente a multidrogas, o un tumor epidermoide resistente a multidrogas, o en un sentido más amplio de la invención a un programa de tratamiento para el tratamiento de uno de los tumores antes mencionados (o en un sentido más amplio de la invención) cualquier otro tumor, especialmente si es intratable a uno o más quimioterapéuticos, especialmente resistente a multidrogas y/o intratable con TAXOL®), tal como melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cuello y cabeza o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio cáncer renal, de cerebro o gástrico; mediante administración de una epotilona como un agente citotóxico, especialmente epotilona B.

Generalmente, una composición de la presente invención puede ser administrada en una cantidad que es terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa que puede ser tratada por administración de una epotilona, por ejemplo epotilona A y/o epotilona B, especialmente epotilona B. Tales enfermedades proliferativas incluyen cualquier enfermedad proliferativa como es mencionado arriba, especialmente enfermedades tumorales, la respuesta a una cantidad efectiva terapéuticamente manifestándose preferiblemente ella misma en una disminución de la proliferación, por ejemplo disminución del crecimiento del tumor o aun (más preferiblemente) regresión del tumor o (mucho más preferiblemente) desaparición del tumor. La cantidad exacta y la duración de la administración debe depender de la naturaleza de la epotilona, por ejemplo epotilona A, epotilona B o una mezcla de ambos, el tipo particular de células proliferantes malignas características del tumor en particular, la seriedad de la condición, la velocidad de la administración, como también la salud del paciente y su respuesta al tratamiento.

Las composiciones de la presente invención pueden ser combinadas con otros tratamientos de tumores conocidos por una persona experta, por ejemplo radiación, o administrado como parte de una terapia de combinación que comprende al menos uno o más agentes quimioterapéuticos. La administración de una combinación de agentes activos puede ser simultánea o consecutiva, ya sea con uno de los agentes activos siendo administrado primero. Las dosis de los agentes activos de un tratamiento de combinación pueden depender de la efectividad y el sito de acción de cada agente activo como también de los efectos sinergísticos entre los agentes usados para la terapia de combinación.

Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir cualquier agente quimioterapéutico que es o puede ser usado en el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como quimioterapéuticos derivados de las siguientes clases:

(A): agentes alquilantes, preferiblemente quimioterapéuticos entrecruzables, preferiblemente agentes bis-alquilantes,

(B): antibióticos antitumor, preferiblemente doxorubicina (Adriamicin®, Rubex®;

(C): antimetabolitos

(D): alcaloides de plantas

(E): agentes hormonales y antagonistas

(F): modificadores de respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones;

(G): inhibidores de proteína tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas;

(H): oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótido; o

(I): agentes misceláneos o agentes con otro mecanismo de acción desconocido, preferiblemente de la clase Taxano, especialmente Taxotere® o más especialmente paclitaxel (Taxol®).

Las composiciones de la presente invención pueden, por lo tanto, ser útiles como composiciones anti-cáncer simples o como parte de un régimen de combinación para el tratamiento de varios tumores.

La utilidad de todas las composiciones de la presente invención puede ser observada en ensayos clínicos estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosis de epotilona dando niveles sanguíneos equivalentes de epotilona; por ejemplo usando dosis en el rango de cerca de 0.1 a 6 mg/m^{2} o mayor, por ejemplo a 10 mg/m^{2}, de epotilona para tratamiento semanal y cerca de 0.3 a 18 mg/m^{2} o mayor, por ejemplo a 30 mg/m^{2}, de epotilona por tratamiento tri-semanal para un mamífero de 75 Kg., por ejemplo un humano adulto de 1.73 m^{2} y en modelos estándar con animales. Por ejemplo, el efecto anti-tumor de regimenes de dosis simple es investigado en un modelo de cáncer de ovario humano SKOV3 como también en un modelo glioma U373.

La biodisponibilidad incrementada de una epotilona administrada en la forma de una composición de la presente invención, puede ser observada en ensayos estándar con animales y en pruebas clínicas, por ejemplo como es descrito arriba. Naturalmente, las cantidades exactas de epotilona, por ejemplo liposoma-epotilona, y de la composición a ser administrada puede depender de un número de factores, por ejemplo la condición a ser tratada, la epotilona exacta, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de la administración de la epotilona. Por ejemplo, la cantidad de epotilona requerida y el ritmo de administración pueden ser determinados en la base de técnicas in vivo e in vitro conocidas, por ejemplo como es descrito arriba, determinando cuanto tiempo permanece en el plasma sanguíneo una concentración de epotilona a un nivel aceptable para un efecto terapéutico.

Composiciones de la presente invención pueden ser convenientemente administradas, por ejemplo intravenosamente, en una dosis de cerca de 0.1 a 100 mg/m^{2}, por ejemplo 0.2 a 100 mg/m^{2} epotilona A y de cerca de 0.1 a 50 mg/m^{2}, por ejemplo 0.1 a 20 mg/m^{2} de epotilona B.

Preferiblemente la concentración e intensidad de la dosis puede ser tal para lograr un nivel de dosis efectivo de cerca de 0.1 a 15 mg/día o mayor por ejemplo hasta 20 mg/día, más preferiblemente 0.1 a 10 mg/día, más preferiblemente 0.1 a 8 mg/día. La dosis recibida por administración intravenosa y la concentración en la sangre puede ser determinada con seguridad en base a las técnicas in vivo e in vitro conocidas.

Otro aspecto de la invención proporciona un método de administración de una epotilona a un sujeto que necesita del tratamiento con epotilona que comprende administración parenteral de la presente invención al sujeto que requiere tal tratamiento.

Otro aspecto de la invención proporciona el uso de una epotilona en la fabricación de un medicamento en forma liposómica.

La invención es ilustrada en los siguientes ejemplos los cuales no limitan su alcance. Todos los porcentajes son peso/peso salvo que se especifique lo contrario. Todos los componentes de las composiciones de la presente invención están descritos en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996), los contenidos son incorporados acá por referencia.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Composición de una composición liposómica que comprende Epotilona B

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Ingrediente	Contenido
Epotilona B	1.00 mg
Fosfatidilcolina	16.25 mg
Colesterol	3.75 mg
MPEG-DSPE	5.00 mg
Lactosa	80.00 mg
Ácido cítrico	4.20 mg
Ácido tartárico	6.00 mg
NaOH	5.44 mg
Agua hasta	1 ml

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Las composiciones liposómicas fueron preparadas de acuerdo a los procedimientos estándar. Una mezcla de lípidos y epotilona B fueron disueltos en etanol y la solución fue secada hasta formar una película fina por rotación bajo presión reducida. El lípido resultante fue hidratado por adición de la fase acuosa y el tamaño de partícula de los liposomas-epotilona fue ajustado usando métodos estándar.

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Ejemplo 2

Composición liposómica que comprende Epotilona B

Componente	Cantidad
Epotilona B	1.00 mg
Fosfatidilcolina (Lipoide S 100)	19.80 mg
Colesterol	3.75 mg
DSPC	1.45 mg
Lactosa	80.00 mg
Ácido cítrico	4.20 mg
Ácido tartárico	6.00 mg
NaOH	5.44 mg
Agua hasta	1 ml
DSPC = distearil fosfatidilcolina

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La composición es preparada análogamente como en el ejemplo 1.

Ejemplo 3

Composición liposómica que comprende Epotilona B

Componente	Cantidad
Epotilona B	1.00 mg
Fosfatidilcolina	-
Colesterol	-
POPC	17.50 mg
POPG, Na	7.50 mg
Lactosa	80.00 mg
Ácido cítrico	4.20 mg
Ácido tartárico	6.00 mg
NaOH	5.44 mg
Agua hasta	1 ml
POPC = 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina
POPG = 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol

La composición es preparada análogamente al ejemplo 1.

Ejemplo 4

La efectividad de la composición del ejemplo 1 es vista sobre administración de la composición contra tumores DU 145 en ratones (carcinoma de próstata). 4 mg/Kg de epotilona B liposómico administrado i.v. en los días 13 y 28 resulta en supervivencia de 6 ratones de cada 6 después de 48 días. En comparación, 4 mg/Kg de una solución de epotilona B administrada i.v. en los días 13 y 35 resulta en supervivencia de 4 ratones de cada 6 en el día 41 y no supervivencia en el día 44.

Esta invención proporciona composiciones de epotilona que pueden exhibir un mejoramiento en la tolerabilidad sobre la epotilona libre.

Claims

1. Una composición liposómica que comprende una epotilona.

2. Una composición farmacéutica que comprende un liposoma-epotilona.

3. Una composición de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2 que comprende un fosfolípido derivado-polietilenglicol.

4. Una composición de acuerdo a cualquiera de las anteriores reivindicaciones en forma seca.

5. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprenden un solvente aceptable farmacéuticamente.

6. Una forma reconstituida de una composición de acuerdo a la reivindicación 4 que comprende un solvente aceptable farmacéuticamente.