ES2254679T3 - Inhibidores de la peptido desformilasa. - Google Patents

Inhibidores de la peptido desformilasa.

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ES2254679T3
ES2254679T3 ES02728382T ES02728382T ES2254679T3 ES 2254679 T3 ES2254679 T3 ES 2254679T3 ES 02728382 T ES02728382 T ES 02728382T ES 02728382 T ES02728382 T ES 02728382T ES 2254679 T3 ES2254679 T3 ES 2254679T3
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ylmethyl
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oxopyrrolidin
benzyl
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Jia-Ning Xiang
Siegfried B. Christensen, Iv
Xiangmin Liao
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable en la que: R1 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, alquil-C1-2-Ar y Ar; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)mOH, -(CH2)nAr'', -(CH2)nHet, -Ar'', - SO2R3, -C(O)R3, -C(O)NHR3, -C(O)OR3, -CH(R4)CONR5R6 y - CH(R4)CO2R7; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-6, alquil-C1-2-Ar'' y Ar''; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alquil-C1-2-Ar'' y Ar''; o R5 y R6 forman juntos un anillo cicloalquílico de cinco o seis miembros que opcionalmente está monosustituido con - CH2OR7; R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-3; Ar se selecciona del grupo formado por fenilo, furilo y tienilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z1; Ar'' se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z2; Het se selecciona del grupo formado por tetrahidrofuranilo y piperidinilo; Z1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-3, -CN, F, Cl, Br e I; Z2 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)nCO2R4, - C(O)NR5R6, -CN, -(CH2)nOH, -NO2, F, Cl, Br, I, -NR5R6 y - NHC(O)R1; m es 2 a 5; y n es 0 a 5.

Description

Inhibidores de la péptido desformilasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de la péptido desformilasa.
Antecedentes de la invención
El metionil ARNt iniciador bacteriano es modificado por la metionil ARNt formiltransferasa (FMT) para producir formil-metionil ARNt. La formilmetionina (f-met) se incorpora después en los extremos N-terminales de polipéptidos recién sintetizados. La polipéptido desformilasa (PDF o Def) desformila después los productos de traducción primarios para producir N-metionil-polipéptidos. La mayoría de las proteínas intracelulares son procesadas posteriormente por la metionina amino peptidasa (MAP) para proporcionar el péptido maduro y metionina libre, la cual se recicla. La PDF y MAP son ambas esenciales para el crecimiento bacteriano, y la PDF es necesaria para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina ciclo de la metionina (Figura 1).
Figura 1
El ciclo de la metionina 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha se han encontrado genes homólogos a la polipéptido desformilasa en bacterias, plantas que contienen cloroplastos, ratones y seres humanos. Las proteínas vegetales son codificadas por el núcleo pero parecen portar una señal de localización en cloroplastos. Esto concuerda con la observación de que los procesos de síntesis de ARN y proteínas en cloroplastos son muy similares a los de eubacterias. Dado que se dispone de una información limitada sobre la expresión de proteínas a partir de homólogos del gen de la PDF en mamíferos (Bayer Aktiengesellschaft, Patente WO2001/42431), hasta la fecha no se ha demostrado ningún papel funcional para estas proteínas (Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000).
La polipéptido desformilasa se encuentra en todas las eubacterias, sobre las cuales existe una amplia información respecto a su secuencia genómica. La diversidad de secuencias entre los homólogos de la PDF es alta, con una identidad de tan sólo 20% entre secuencias lejanamente relacionadas. Sin embargo, la conservación alrededor del sitio activo es muy elevada, con varios residuos completamente conservados, incluidas una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761).
Se ha reconocido que la PDF constituye una atractiva diana antibacteriana puesto que se ha demostrado que esta enzima es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), se cree que no está implicada en la síntesis de proteínas en eucariotas (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997) y está conservada universalmente en procariotas (Kozak, M., Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983). Por lo tanto, los inhibidores de la PDF pueden servir potencialmente de agentes antibacterianos de amplio espectro.
El documento US 5258528 trata de pirrolidinas útiles como agentes antibacterianos.
Compendio de la invención
La presente invención implica nuevos compuestos antibacterianos representados por la fórmula (I) más adelante y su uso como inhibidores de la PDF.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos útiles en los presentes métodos se seleccionan entre los de la siguiente fórmula (I):
2
en la que:
R1 se selecciona del grupo formado por: alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar y Ar;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}OH, -(CH_{2})_{n}Ar', -(CH_{2})_{n}Het, -Ar',
-SO_{2}R3, -C(O)R3, -C(O)NHR3, -C(O)OR3, -CH(R4)CONR5R6 y -CH(R4)CO_{2}R7;
R3 se selecciona del grupo formado por: alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar' y Ar';
R4 es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar' y Ar'; o R5 y R6 forman juntos un anillo cicloalquílico de cinco o seis miembros que opcionalmente está monosustituido con -CH_{2}OR7;
R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3};
Ar se selecciona del grupo formado por fenilo, furilo y tienilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z_{1};
Ar' se selecciona del grupo formado por: fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z_{2};
Het se selecciona del grupo formado por tetrahidrofuranilo y piperidinilo;
Z_{1} se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br e I;
Z_{2} se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C_{1-6}, -OR2, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R4, -C(O)NR5R6, -CN, -(CH_{2})_{n}OH, -NO_{2}, F, Cl, Br, I, -NR5R6 y -NHC(O)R1;
m es 2 a 5;
y
n es 0 a 5.
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado unido por enlaces carbono-carbono sencillos. El grupo hidrocarbonado alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico.
Los compuestos preferidos útiles en la presente invención se seleccionan del grupo formado por:
(3S,4R)-N-[4-Butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(3R,4S)-N-[4-Butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(t-butilcarboxi)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-pentanoilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(2-feniletanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencenosulfonil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butano-1-sulfonil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(naftalen-2-ilmetanoil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(4-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(3-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(2-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-piridin-3-ilmetilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3R,4S)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-(dimetilamino)metanoil]-3,3-dimetilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxi-
formamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-etoxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(4-carboxi-1-butoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxibenzoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bencil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxipropoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piridin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(5-hidroxipentoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida; y
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2,3-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[2-(2-hidroxifenil)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
También se incluyen en la presente invención sales y complejos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro y trifluoroacetato, y las sales de sodio, potasio y magnesio. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y, opcionalmente, ópticamente activas. Todos estos compuestos y diaestereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en combinación con los siguientes esquemas de síntesis, que son meramente ilustrativos de los métodos por medio de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
3
que se pueden preparar mediante un procedimiento que consiste en:
tratar un aldehído de fórmula (2)
(2)R1CHO
con Ph_{3}P=CHCO_{2}Et en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula (3)
4
El tratamiento de un compuesto de fórmula (3) con nitrometano en presencia de Triton B conduce a un producto de adición de Michael de fórmula (4).
5
La reducción del grupo nitro de un compuesto de fórmula (4) en condiciones de hidrogenolisis, seguida de una ciclación intramolecular a una temperatura apropiada y en un disolvente apropiado, tal como tolueno, proporciona una lactama de fórmula (5).
6
Mediante una reacción de alquilación se puede convertir un compuesto de fórmula (5) en un compuesto de fórmula (6) en la que R2 es distinto de H.
7
El tratamiento de un enolato generado a partir de una lactama de fórmula (6) con un agente de formilación apropiado, tal como formiato de isopropilo, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano seco, proporciona un aldehído de fórmula (7).
8
El acoplamiento de un aldehído de fórmula (7) con un reactivo adecuado, tal como hidrocloruro de benciloxiamina, en un disolvente adecuado, tal como piridina seca, proporciona un compuesto de fórmula (8).
9
La reducción de un compuesto de fórmula (8) con un agente adecuado, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente apropiado, tal como ácido acético, proporciona un compuesto de fórmula (9).
10
La formilación de un compuesto de fórmula (9) con un agente adecuado, tal como anhídrido formilacetílico, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, proporciona un compuesto de fórmula (10).
11
La eliminación del (los) grupo(s) protector(es) de un compuesto de fórmula (10) proporciona un compuesto de fórmula (I).
De forma alternativa, el nitrógeno de lactama de un compuesto de fórmula (5) se puede proteger usando un grupo protector apropiado, tal como un grupo Boc, en condiciones convencionales para proporcionar un producto intermedio versátil de fórmula (11).
12 
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de una lactama de fórmula (11) en la \alpha-formil lactama de fórmula (12) se puede lograr mediante el tratamiento de un enolato generado a partir de una lactama de fórmula (11) con un agente de formilación adecuado, tal como formiato de isopropilo, o, de forma alternativa, usando el reactivo de Bredereck y una hidrólisis ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, se puede obtener un compuesto de fórmula (12) a partir de la pirrolidinona (13) \alpha,\beta-insaturada, protegida con Boc, mediante la adición 1,4 de un reactivo organometálico, tal como R1MgX, seguida de una inactivación con un electrófilo, tal como formiato de isopropilo o bromoacetato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
La aminación reductora de un aldehído de fórmula (12) con cianoborohidruro sódico y una amina, tal como benciloxiamina, en un disolvente adecuado proporciona una amina de fórmula (14).
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un compuesto de fórmula (14) con ácido fórmico en presencia de anhídrido acético y trietilamina proporciona un compuesto de fórmula (15).
16
La eliminación del grupo Boc de los compuestos de fórmula (15) usando un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético, proporciona un compuesto de fórmula (16).
17
Después se convierte fácilmente una lactama de fórmula (16) en el compuesto objetivo de fórmula (I) mediante el tratamiento con un haluro de alquilo, un cloruro de sulfonilo, un cloruro de ácido o un isocianato, seguido de la desprotección del grupo bencilo en condiciones de hidrogenolisis.
De forma alternativa, el tratamiento de una lactona insaturada de fórmula (17)
18
con, por ejemplo, un reactivo de Grignard R1MgX en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre, tal como bromuro de cobre(I), HMPA y clorotrimetilsilano, a una temperatura apropiada proporciona una lactona de fórmula (18).
19
El tratamiento de una lactona de fórmula (18) con una amina de fórmula (19)
(19)R2 - NH_{2}
en un disolvente adecuado, tal como tolueno, y en presencia de un ácido de Lewis, tal como AlMe_{3}, seguido de una ciclación intramolecular en condiciones de Mitsunobu, proporciona una lactama de fórmula (6).
De forma alternativa, se puede hidrolizar el anillo de lactona de un compuesto de fórmula (18) usando una base apropiada, tal como hidróxido de sodio. El carboxilato resultante se acopla después con una amina de fórmula (19), y a continuación se produce una ciclación intramolecular para proporcionar una lactama de fórmula (6).
De forma alternativa, se trata una lactona de fórmula (18) con una base, tal como diisopropilamina de litio, y clorometil bencil éter para proporcionar un compuesto de fórmula (20).
20
Después se convierte una lactona de fórmula (20) en una lactama de fórmula (21) en condiciones similares a las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula (18) en un compuesto de fórmula (6).
21
La eliminación del grupo bencilo de un compuesto de fórmula (21), seguida de la oxidación del alcohol usando un agente oxidante apropiado, tal como el reactivo de Dess-Martin, proporciona un aldehído de fórmula (7).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) ópticamente activo tratando a reflujo una lactona de fórmula (18) con una amina quiral, tal como (S)-metilfenilamina, en presencia de un catalizador, tal como 2-hidroxipiridina, y en un disolvente adecuado, tal como tolueno, para proporcionar una mezcla de dos diaestereoisómeros de fórmula (22) y (23), que se pueden separar fácilmente mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice.
22
Una reacción de Mitsunobu intramolecular de un compuesto de fórmula (22) o (23), seguida de la eliminación del grupo protector de N con sodio en amoniaco líquido, proporciona una lactama ópticamente pura de fórmula (24) o (25), respectivamente.
23
La conversión de una lactama quiral de fórmula (24) o (25) en el compuesto quiral objetivo de fórmula (I) se puede lograr a continuación usando los reactivos y las condiciones antes descritas para la transformación de un compuesto de fórmula (5) en un compuesto de fórmula (I).
De forma alternativa, el tratamiento de un compuesto de fórmula (22) o (23) con un ácido apropiado, por ejemplo H_{2}SO_{4} 1 M, en un disolvente apropiado, tal como dioxano, proporciona una lactona quiral de fórmula (26) o (27), respectivamente.
24 
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Usando los reactivos y las condiciones antes descritas para la transformación de un compuesto de fórmula (18) en un compuesto de fórmula (I) se puede convertir una lactona quiral de fórmula (26) o (27) en el compuesto quiral objetivo de fórmula (I).
Los presentes compuestos se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, que pretenden ser ilustrativos de la presente invención sin limitarla de modo alguno.
Ejemplo 1 Preparación de N-[(3S,4R)-4-butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida 1(a) (S)-1-Feniletilamida del ácido (R)-3-hidroximetilheptanoico
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de (+/-)-4-butildihidrofuran-2-ona (3,9 g, 27,4 mmoles), 2-hidroxipiridina (3,1 g, 32,9 mmoles) y (S)-1-feniletilamina (7,8 ml, 60,3 mmoles) en tolueno seco (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc/ hexanos 4:1) para proporcionar dos compuestos en forma de sólidos blancos. La primera fracción eluida constaba de (S)-1-feniletilamida del ácido (S)-3-hidroximetilheptanoico (2,8 g, 39%), que se usó en el Ejemplo 2. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 5H), 6,07 (s a, 1H), 5,11 (c, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,29 (s a, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,28 (m, 6H), 0,88 (t, 3H). EM(ES) m/e 264 [M+H]^{+}. La segunda fracción eluida constaba de (S)-1-feniletilamida del ácido (R)-3-hidroximetilheptanoico (2,6 g, 36%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 5H), 6,34 (s a, 1H), 5,09 (c, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,57 (s a, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,48 (d, 2H), 1,28 (m, 6H), 0,88 (t, 3H). EM(ES) m/e 264 [M+H]^{+}.
1(b) (R)-4-Butil-1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-2-ona
Se añadió bajo argón tributilfosfina (2,27 ml, 9,1 mmoles) a una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (2,1 g, 9,1 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió lentamente a 0ºC a una solución de (S)-1-feniletilamida del ácido (R)-3-hidroximetilheptanoico (1,84 g, 7,0 mmoles) en THF seco (10 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió NaHCO_{3} saturado (100 ml), y la mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc/ hexanos 1:4) para proporcionar 1,4 g (82%) de (R)-4-butil-1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 5H), 5,48 (c, 1H), 3,06 (t, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,53 (c, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,20-1,46 (m, 6H), 0,88 (t, 3H). EM(ES) m/e 246 [M+H]^{+}.
1(c) (R)-4-Butilpirrolidin-2-ona
Se añadió a -78ºC amoniaco líquido condensado (100 ml) a una solución de (R)-4-butil-1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-2-ona (1,4 g, 5,7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se añadió sodio recién cortado (0,66 g, 28,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio sólido. El amoniaco se evaporó calentando la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc/ acetona 4:1) para proporcionar 0,7 g (87%) de (R)-4-butilpirrolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro: [\alpha]_{D} = +0,95º (c = 0,60, CH_{2}Cl_{2}) {bibl. [\alpha]_{D} = -0,67º (c = 0,60, CH_{2}Cl_{2}) para el enantiómero (S), Meyers, A.I. y Snyder, L. 1993, J. Org. Chem. 58, 36-42}: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,07 (s a, 1H), 3,48 (t, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,22-1,50 (m, 6H), 0,90 (t, 3H). EM(ES) m/e 142 [M+H]^{+}.
1(d) (R)-1-(5-Benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona
A una solución de (R)-4-butilpirrolidin-2-ona (0,42 g, 2,9 mmoles) en dimetilformamida seca (10 ml) se añadió lentamente hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 0,14 g, 3,5 mmoles) a 0ºC y bajo argón. Tras agitar a 0ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota bromuro de 5-benciloxipentilo (0,9 g, 3,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con agua (4 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc/ hexanos 1:1) para proporcionar 0,73 g (95%) de (R)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,27 (t, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,24-1,71 (m, 12H), 0,93 (t, 3H). EM(ES) m/e 318 [M+H]^{+}.
1(e) [(3S,4R)-3-(Benciloxiaminometil)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente a -78ºC y bajo argón una solución de (R)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,79 mmoles) en THF seco (3 ml) a una solución de diisopropilamida de litio 2 M (0,47 ml, 0,94 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después se añadió gota a gota formiato de isopropilo (0,047 ml, 0,94 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 3 h y después se inactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en piridina seca (5 ml) y se trató durante 2 h a temperatura ambiente con hidrocloruro de benciloxiamina (0,13 g, 0,79 mmoles). Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en ácido acético (5 ml) y se trató con NaCNBH (0,22 g, 1,03 mmoles) durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se neutralizó con NaOH acuoso al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar 0,11 g (31%) de [(3S,4R)-3-(benciloxiaminometil)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro: RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 10H), 6,45 (s a, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,39 (t, 1H), 3,06-3,33 (m, 4H), 2,93 (t, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,23-1,73 (m, 12H), 0,93 (t, 3H). EM(ES) m/e 453 [M+H]^{+}.
1(f) N-[(3S,4R)-4-Butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-il-metil]-N-hidroxi-formamida
Se calentó durante 1 h a 50ºC una mezcla de ácido fórmico (0,011 ml, 0,29 mmoles) y anhídrido acético (0,026 ml, 0,28 mmoles). A esta mezcla se añadió a temperatura ambiente una mezcla de [(3S,4R)-3-(benciloxiaminometil)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona (65 mg, 0,14 mmoles) y trietilamina (0,02 ml, 0,18 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se inactivó con agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y se agitó durante 4 h bajo un matraz de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activado (40 mg). La mezcla de reacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar 25 mg (58%) de N-[(3S,4R)-4-butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida en forma de un vidrio incoloro: RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,33 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5 H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,33 (m, 3H), 3,07 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,12-2,26 (m, 1H), 1,33-1,71 (m, 12H), 0,94 (t, 3H). EM(ES) m/e 301 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 Preparación de N-[(3R,4S)-4-butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a)-1(f) pero sustituyendo (R)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona por (S)-1-(5-benciloxipentil)-4-butilpirrolidin-2-ona. Presenta RMN-^{1}H y EM idénticos a los del compuesto del Ejemplo 1(f).
Ejemplo 3 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-bencil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida 3(a) 4-Butilpirrolidin-2-ona
Se añadió Ni Raney (5 g) bajo argón a una solución de éster etílico del ácido 3-nitrometilheptanoico (10 g, 46,2 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó durante 48 h a 344,5 kPa de hidrógeno, se lavó abundantemente con argón, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío para proporcionar 4-butilpirrolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro (6,3 g, 91%). EM(ES) m/e 142 [M+H]^{+}.
3(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxi-formamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(d)-1(f) pero sustituyendo el compuesto (R)-4-butilpirrolidin-2-ona por 4-butilpirrolidin-2-ona y sustituyendo bromuro de 5-benciloxipentilo por bromuro de bencilo, se preparó la (+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-bencil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida en forma de un aceite incoloro. EM(ES) m/e 305 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron procediendo de modo similar pero sustituyendo los productos intermedios correspondientes por el bromuro de bencilo anterior:
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-piridin-3-ilmetilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 306 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-etoxibencil)-2-oxopirrolidin-3-i-metil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 349 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2,3-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e
373 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e
373 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 324 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES)
m/e 326 [M+H]^{+}.
Ejemplo 4 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida 4(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-Aliloxibencil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-benciloxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(d)-1(f) pero sustituyendo el compuesto (R)-4-butilpirrolidin-2-ona por el compuesto del Ejemplo 3(a) y el bromuro de 5-benciloxipentilo por bromuro de aliloxibencilo, se preparó la (+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-aliloxibencil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-benciloxiformamida en forma de un aceite incoloro. EM(ES) m/e 451 [M+H]^{+}.
4(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-Benciloxi-N-[4-butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]formamida
A una solución de (+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(4-aliloxibencil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-benciloxiformamida (2,6 g, 5,77 mmoles) en diclorometano (60 ml) se añadieron bajo argón morfolina (6 ml), agua (1,2 ml) y después tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,33 g, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 4:1) para proporcionar (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-[4-butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-il-metil]formamida en forma de un sólido blanco (2,1 g, 88%). EM(ES) m/e 411 [M+H]^{+}.
4(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida
Se disolvió (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-[4-butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-il-metil]formamida
(0,13 g, 0,32 mmoles) en metanol (5 ml) y se agitó durante 4 h bajo un matraz de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activado (30 mg). La mezcla de reacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,017 g, 70%). EM(ES) m/e 321 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-butil-1-[4-furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida 5(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-Benciloxi-N-{4-butil-1-[4-(furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-il-metil}formami- da
A una solución de (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-[4-butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-il-metil]formamida (0,1 g, 0,24 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadieron bajo argón furan-2-ilmetanol (0,041 ml, 0,048 mmoles) y trifenilfosfina (0,07 g, 0,27 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,042 ml, 0,27 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/ hexanos 1:1) para proporcionar (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-{4-butil-1-[4-(furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}formamida en forma de un aceite incoloro (0,075 g, 63%). EM(ES) m/e 491 [M+H]^{+}.
5(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4(c) se preparó (+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-butil-1-[4-(furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida en forma de vidrio incoloro. EM(ES) m/e 401 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos se sintetizaron procediendo de modo similar pero sustituyendo los productos intermedios correspondientes por furan-2-ilmetanol:
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 448 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(4-carboxi-1-butoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida.
EM(ES) m/e 407 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxibenzoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 427 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bencil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 405 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxipropoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 379 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida.
EM(ES) m/e 418 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piridin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 412 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(5-hidroxipentoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 407 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-butil-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida 6(a) Fenilamida del ácido 3-hidroximetilheptanoico
A una solución de anilina (0,36 ml, 4,0 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadió trimetilaluminio en tolueno (2 M, 2,5 ml, 5 mmoles). Al cabo de 20 min se añadió una solución de (+/-)-4-butildihidrofuran-2-ona (0,4 g, 4 mmoles) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a 0ºC, se inactivó con precaución con HCl 1 M (15 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron mediante Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/ hexanos 3:2) para proporcionar fenilamida del ácido 3-hidroximetilheptanoico en forma de un sólido blanco (0,66 g, 70%). EM(ES) m/e 236 [M+H]^{+}.
6(b) 4-Butil-1-fenilpirrolidin-2-ona
A una solución de fenilamida del ácido 3-hidroximetilheptanoico (0,61 g, 2,6 mmoles) en THF (30 ml) se añadió bajo argón trifenilfosfina (1,36 g, 5,2 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,61 ml, 3,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:2) para proporcionar 4-butil-1-fenilpirrolidin-2-ona en forma de un sólido blanco (0,4 g, 72%). EM(ES) m/e 218 [M+H]^{+}.
6(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(e)-1(f) se preparó (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-butil-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida en forma de un vidrio incoloro. EM(ES) m/e 291 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-butil-2-oxo-1-(t-butilcarboxi)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida 7(a) Éster terc.-butílico del ácido 4-butil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico
A una solución de 4-butilpirrolidin-2-ona (4,1 g, 29,0 mmoles) en acetonitrilo seco (45 ml) se añadieron trietilamina (6,1 ml, 43,6 mmoles), dicarbonato de di-terc.-butilo (7,6 g, 34,8 mmoles) y después 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,5 mmoles). La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/ hexanos 1:9) para proporcionar el éster terc.-butílico del ácido 4-butil-2-oxopirrolidina-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (5,2 g, 75%). EM(ES) m/e 242 [M+H]^{+}.
7(b) Éster terc.-butílico del ácido (+/-)-(3RS,4SR)-3-[(benciloxiformilamino)metil]-4-butil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(e)-1(f) pero omitiendo el paso final de hidrogenación, se preparó el éster terc.-butílico del ácido (+/-)-(3RS,4SR)-3-[(benciloxiformilamino)metil]-4-butil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro. EM(ES) m/e 405 [M+H]^{+}.
7(c) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(t-butilcarboxi)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4(c) se preparó el compuesto del título en forma de un vidrio incoloro. EM(ES) m/e 315 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxi-formamida 8(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-Benciloxi-N-(4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)formamida
El éster terc.-butílico del ácido (+/-)-(3RS,4SR)-3-[(benciloxiformilamino)-metil]-4-butil-2-oxopirrolidin-1-carboxílico (1,7 g, 4,2 mmoles) se disolvió en TFA/1,2-diclorometano al 5% (100 ml) y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-(4-butil-2-oxopirrolidin-3-il-metil)formamida en forma de un sólido blanco (0,95 g, 74%). EM(ES) m/e 305 [M+H]^{+}.
8(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4(c) se preparó la (+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida en forma de un vidrio incoloro. EM(ES) m/e 215 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9 Preparación de (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida 9(a) (+/-)-(3RS,4SR)-N-Benciloxi-N-[4-butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]formamida
A una solución de (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-(4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)formamida (0,18 g, 0,59
mmoles) en THF seco (3 ml) se añadió gota a gota a -78ºC y bajo argón bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 0,71 ml). Al cabo de 20 min se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (0,077 ml, 0,89 mmoles) y se continuó agitando durante 2 h. La reacción se calentó a 0ºC, se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) para proporcionar (+/-)-(3RS,4SR)-N-benciloxi-N-[4-butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)-pirrolidin-3-ilmetil]formamida en forma de un sólido blanco (0,12 g, 50%). EM(ES) m/e 409 [M+H]^{+}.
9(b) (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4(c) se preparó la (+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida en forma de un vidrio incoloro. EM(ES) m/e 319 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron procediendo de modo similar pero sustituyendo los productos intermedios correspondientes por los enumerados anteriormente:
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-pentanoilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 299 [M+
H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(2-feniletanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 333 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencenosulfonil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 355 [M+H]^{+}.
\newpage
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butano-1-sulfonil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e
335 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(naftalen-2-ilmetanoil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida. EM(ES)
m/e 369 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(4-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM
(ES) m/e 363 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(3-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM
(ES) m/e 363 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(2-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM
(ES) m/e 363 [M+H]^{+}.
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[2-(2-hidroxifenil)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 349 [M+H]^{+}.
Ejemplo 10 Preparación de N-((3S,4R)-4-butil-1-{(S)-1-[1-(dimetilamino)metanoil]-3,3-dimetilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida 10(a) (3S,4R)-3-Benciloximetil-4-butildihidrofuran-2-ona
Se disolvió (S)-1-feniletilamida del ácido (R)-3-hidroximetilheptanoico (8,4 g, 31,9 mmoles) en H_{2}SO_{4}/ dioxano 1 M (1:1, 110 ml) y la solución resultante se mantuvo a reflujo durante la noche bajo argón. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/hexanos (1:3, 200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar (R)-4-butildihidrofuran-2-ona pura en forma de un aceite incoloro (3,5 g, 78%).
A una solución de diisopropilamina (1,28 ml, 9,1 mmoles) en THF seco (15 ml) se añadió gota a gota a 0ºC n-butil-litio (1,6 M, 8,4 mmoles). Al cabo de 30 minutos, la solución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente (R)-4-butildihidrofuran-2-ona (1,0 g, 7,0 mmoles). La mezcla se agitó durante otros 30 min más. Se añadió rápidamente cloruro de trimetilsililo (1,78 ml, 14 mmoles), y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente en un plazo de 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadieron hexanos (15 ml) al residuo. La rápida filtración y la eliminación del disolvente al vacío proporcionaron t-butil-[(R)-4-butil-4,5-dihidrofuran-2-iloxi]silano bruto en forma de un aceite incoloro (1,32 g, 88%). Este producto intermedio bruto se disolvió bajo argón en diclorometano seco (20 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de benciloximetilo (1,5 ml, 10 mmoles) y a continuación con bromuro de cinc (20 mg). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
El procesamiento acuoso y la purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:6) proporcionaron (3S,4R)-3-benciloximetil-4-butildihidrofuran-2-ona en forma de un aceite incoloro (1,1 g, 66%). EM(ES) m/e 263 [M+H]^{+}.
10(b) [(S)-Dimetilcarbamoildimetilpropil]amida del ácido (2S,3R)-2-benciloximetil-3-hidroximetilheptanoico
En un tubo sellado se mezclaron bajo argón (3S,4R)-3-benciloximetil-4-butildihidrofuran-2-ona (0,2 g, 0,76 mmoles), (S)-2-amino-3,3,N,N-tetrametil-butiramida (0,5 g, 3,16 mmoles) y 2-hidroxipiridina (0,073 g, 0,76 mmoles) y se calentaron a 80ºC durante 36 h. Tras enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con HCl 1 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). La eliminación del disolvente al vacío y la purificación del residuo mediante HPLC proporcionaron la [(S)-dimetilcarbamoildimetilpropil]amida del ácido (2S,3R)-2-benciloximetil-3-hidroximetilheptanoico en forma de un sólido blanco (0,14 g, 44%). EM(ES) m/e 421 [M+H]^{+}.
10(c) (S)-2-[(3S,4R)-3-Benciloximetil-4-butil-2-oxopirrolidin-1-il]-3,3,N,N-tetrametil-butiramida
A una solución de [(S)-dimetilcarbamoildimetilpropil]amida del ácido (2S,3R)-2-benciloximetil-3-hidroximetilheptanoico (0,14 g, 0,33 mmoles) en THF (2 ml) se añadió a 0ºC y bajo argón una solución mezclada previamente de tributilfosfina (0,12 ml, 0,48 mmoles) y azodicarboxilato de di-t-butilo (0,11 g, 0,48 mmoles) en THF (1 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El procesamiento acuoso y la purificación del residuo mediante HPLC proporcionaron la (S)-2-[(3S,4R)-3-benciloximetil-4-butil-2-oxopirrolidin-1-il]-3,3,N,N-tetrametil-butiramida en forma de un sólido blanco (0,08 g, 60%). EM(ES) m/e 403 [M+H]^{+}.
10(d) (S)-2-[(3S,4R)-3-Benciloxiiminometil-4-butil-2-oxopirrolidin-1-il]-3,3,N,N-tetrametilbutiramida
Se disolvió (S)-2-[(3S,4R)-3-benciloximetil-4-butil-2-oxopirrolidin-1-il]-3,3,N,N-tetrametilbutiramida (0,08 g, 0,2 mmoles) en metanol (2 ml) y se agitó durante la noche bajo un matraz de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activado (15 mg). La filtración y la concentración proporcionaron un alcohol bruto (58 mg) que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató a 0ºC con periodinano de Dess-Martin (0,13 g, 0,3 mmoles). Después de calentarla a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante la noche y el disolvente se eliminó al vacío. A continuación, el residuo se disolvió en piridina (5 ml) y se añadió hidrocloruro de benciloxiamina (0,064 g, 0,4 mmoles). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se condensó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en NaOH ac. 1 N/diclorometano (2:2, 15 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo por HPLC proporcionó la (S)-2-[(3S,4R)-3-benciloxiiminometil-4-butil-2-oxopirrolidin-1-il]-3,3,N,N-tetrametilbutiramida en forma de un aceite incoloro (0,05 g, 61%). EM(ES) m/e 416 [M+H]^{+}.
10(e) N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-(dimetilamino)metanoil]-3,3-dimetilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hi- droxiformamida
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(e)-1(f) y comenzando por la reducción con cianoborohidruro sódico, se preparó la N-((3S,4R)-4-butil-1-{(S)-1-[1-(dimetilamino)metanoil]-3,3-dimetilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxi-formamida en forma de un vidrio incoloro. EM(ES) m/e 356 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron procediendo de modo similar pero sustituyendo los productos intermedios correspondientes por los enumerados anteriormente:
N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 426 [M+H]^{+}.
N-((3R,4S)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida. EM(ES) m/e 426 [M+H]^{+}.
La síntesis del resto de los compuestos de fórmula (I) se efectúa mediante métodos análogos a los anteriores y a los descritos en la sección experimental, manipulando y protegiendo adecuadamente todas las funcionalidades químicas.
Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, éste normalmente se formula en forma de una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas que incluyen, pero no se limitan a, infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones gram-positivas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de la manera convencional para antibióticos, por ejemplo por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, transdérmica, rectal, bucal o por inhalación.
Las composiciones de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran por vía oral se pueden formular en forma de jarabes, comprimidos, cápsulas, cremas y pastillas. Una formulación de jarabe generalmente constará de una suspensión o solución del compuesto o de la sal en un vehículo líquido, por ejemplo etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua, con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está presente en forma de comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para la preparación de formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, alabastro, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está presente en forma de cápsula, es adecuado cualquier método de encapsulado rutinario, por ejemplo usando los vehículos antes mencionados en una envuelta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está presente en forma de cápsula de envuelta de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para la preparación de dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, e incorporarlo en una envuelta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o de una sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están presentes en forma de solución, suspensión o emulsión que se puede administrar en forma de polvo seco o de aerosol usando un propelente convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable que es activo cuando se administra por esta vía, junto con un agente de unión y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta, o están presentes en forma de esparadrapo, parche o membrana que lleva el medicamento.
La composición preferentemente está presente en forma de dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o aerosol dosificado, de manera que el paciente puede administrarse una dosis individual.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene convenientemente de 0,1 mg a 500 mg/kg, preferentemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para la administración parenteral contiene convenientemente de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, calculado en forma de ácido libre. Cada unidad de dosificación para la administración intranasal contiene convenientemente de 1 a 400 mg, preferentemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene convenientemente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para la administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, calculado en forma de ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración parenteral es convenientemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, calculado en forma de ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es convenientemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo se puede administrar entre 1 y 6 veces al día, lo suficiente para ejercer la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante el siguiente ensayo:
Ensayo biológico
La actividad PDF de S. aureus o de E. Coli se mide a 25ºC usando un ensayo continuo de enzimas ligadas desarrollado por Lazennec y Meinnel (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, págs. 180-182, con ligeras modificaciones. La mezcla de reacción consta de 50 \mul con tampón fosfato potásico 50 mM (pH 7,6), NAD 15 mM y 0,25 U de formiato deshidrogenasa. El péptido sustrato, f-Met-Ala-Ser, se incluye a la concentración K_{M}. La reacción es desencadenada por la adición de la enzima Def1 10 nM, y se registra la absorbancia durante 20 min a 340 nm.
Ensayo de la actividad antimicrobiana
La actividad antimicrobiana en la célula completa se determinó por microdilución del caldo de cultivo usando el procedimiento recomendado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en la presente memoria por referencia). El compuesto se ensayó en diluciones dobles seriadas que abarcaban desde 0,06 hasta 64 mg/ml. En el ensayo se evaluó una serie de 12 cepas. Esta serie constaba de la siguientes cepas de laboratorio: Staphilococcus aureus Oxford, Staphilococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. Coli 7623 (AcrABEFD+) y E. Coli 120 (AcrAB-). La concentración mínima inhibidora (CMI) se determinó como la concentración de compuesto más baja que inhibe el crecimiento visible. Se usó un lector de espejo como ayuda para la determinación del punto final de la CMI.
La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo realizaciones preferidas de ella. El alcance de las siguientes reivindicaciones incluye modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas específicamente en la presente memoria. Se cree que, usando la descripción precedente, un experto en el área puede aprovechar la presente invención en su máxima extensión sin elaboración adicional. Por lo tanto, los ejemplos de la presente memoria deben interpretarse como meramente ilustrativos y de ningún modo limitantes del alcance de la presente invención. A continuación se definen las realizaciones de la invención en las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo.

Claims (6)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal suya farmacéuticamente aceptable
25
en la que:
R1 se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar y Ar;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}OH, -(CH_{2})_{n}Ar', -(CH_{2})_{n}Het, -Ar',
-SO_{2}R3, -C(O)R3, -C(O)NHR3, -C(O)OR3, -CH(R4)CONR5R6 y -CH(R4)CO_{2}R7;
R3 se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar' y Ar';
R4 es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil-C_{1-2}-Ar' y Ar'; o R5 y R6 forman juntos un anillo cicloalquílico de cinco o seis miembros que opcionalmente está monosustituido con -CH_{2}OR7;
R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3};
Ar' se selecciona del grupo formado por fenilo, furilo y tienilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z1;
Ar' se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo, que pueden estar sustituidos todos ellos opcionalmente con uno o más grupos Z2;
Het se selecciona del grupo formado por tetrahidrofuranilo y piperidinilo;
Z1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-3}, -CN, F, Cl, Br e I;
Z2 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R4, -C(O)NR5R6, -CN, -(CH_{2})_{n}OH, -NO_{2}, F, Cl, Br, I, -NR5R6 y -NHC(O)R1;
m es 2 a 5;
y
n es 0 a 5.
2. Un compuesto seleccionado del grupo formado por:
N-[(3S,4R)-4-Butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
N-[(3R,4S)-4-Butil-1-(5-hidroxipentil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(t-butilcarboxi)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-pentanoilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(2-feniletanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-2-oxo-1-(1-fenilmetanoil)pirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencenosulfonil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[1-(Butano-1-sulfonil)-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(naftalen-2-ilmetanoil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(1-Bencil-4-butil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(4-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(3-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[1-(2-etoxifenil)metanoil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-piridin-3-ilmetilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3R,4S)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)metanoil]-3-metilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
N-((3S,4R)-4-Butil-1-{(S)-1-[1-(dimetilamino)metanoil]-3,3-dimetilbutil}-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxi-
formamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-etoxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(4-hidroxibencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(4-carboxi-1-butoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxibenzoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)bencil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(furan-2-ilmetoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(3-hidroxipropoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-2-oxo-1-[4-(piridin-3-ilmetoxi)bencil]pirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[4-(5-hidroxipentoxi)bencil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2,3-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,4-diclorobencil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-(4-Butil-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-ilmetil)-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-{4-Butil-1-[2-(2-hidroxifenil)-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilmetil}-N-hidroxiformamida;
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida; y
(+/-)-(3RS,4SR)-N-[4-Butil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-N-hidroxiformamida;
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, que se formula en forma de una composición farmacéutica.
4. Un compuesto como se definió en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, para uso en la terapia.
5. Un compuesto como se definió en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
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