ES2328563T3 - Inhibidores de peptido desformilasa. - Google Patents

Inhibidores de peptido desformilasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2328563T3
ES2328563T3 ES02770378T ES02770378T ES2328563T3 ES 2328563 T3 ES2328563 T3 ES 2328563T3 ES 02770378 T ES02770378 T ES 02770378T ES 02770378 T ES02770378 T ES 02770378T ES 2328563 T3 ES2328563 T3 ES 2328563T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxyformamide
dichloro
hydroxy
benzyl
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02770378T
Other languages
English (en)
Inventor
Ajita Bhat
Iv Siegfried B. Christensen
James S. Frazee
Martha S. Head
Jack Dale Leber
Mei Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2328563T3 publication Critical patent/ES2328563T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en donde: X se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-alquilo C1-3, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o -C(O)R6; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico, lactama, Ar, -alquil C 1-2-Ar, alquil C0-2-piperidin-4-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil C0-2-pirrolidin-3-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7 o C0-2 morfolina); R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida; o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N opcionalmente sustituido; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos R4 o R5; R2 se selecciona del grupo que consiste en I, Br, Cl, isopropilo y terc-butilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I, Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8; Z se selecciona del grupo que consiste en O, N, -NC(O), -C(O)N, -SO 2N, -CONHSO 2, -CONHNHCO y -CH 2; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I, -CO2H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH 2, y -alquilo C 1-4 que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido carboxílico; R9 es H, -CH3 o -CF3; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -acilo C 1-4 y -alcoxicarbonilo C 1-4; R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, arilo o carbociclo.

Description

Inhibidores de péptido desformilasa.
La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de la desformilasa de péptidos.
Antecedentes de la invención
El iniciador bacteriano metionil-ARNt es modificado por la metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir formil-metionil-ARNt. La formil-metionina (f-met) se incorpora a continuación al extremo N-terminal de los polipéptidos recién sintetizados. La polipéptido desformilasa (PDF o Def) desformila los productos principales de la traducción para producir N-metionil-polipéptidos. La mayoría de las proteínas intracelulares son procesadas posteriormente por la metionina amino peptidasa (MAP) para producir el péptido maduro y la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo de la metionina (figura 1).
1
Hasta la fecha, genes homólogos de la polipéptido desformilasa se han encontrado en bacterias, en vegetales que contienen cloroplastos, en ratones y en seres humanos. Las proteínas vegetales se codifican en el núcleo pero parece que son portadoras de una señal de localización para el cloroplasto. Esto es compatible con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Aunque la información sobre la expresión de proteínas de homólogos del gen de PDF de mamífero es escasa (Bayer Aktiengesellschaft, patente WO2001/42431), hasta la fecha no se ha demostrado un papel funcional para estas proteínas (Meinnel, T., Parasitology Today, 16(4), 165-168, 2000).
La polipéptido desformilasa se encuentra en todas las eubacterias en las que está disponible una información muy amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de coincidencia entre secuencias relacionadas de forma lejana. Sin embargo, la conservación en torno al sitio activo es muy alta, habiendo varios restos completamente conservados, incluyendo una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997).
La PDF se reconoce por ser una diana antibacteriana atractiva, ya que se ha demostrado que esta enzima es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al., EMBO J., 13 (4), 914-923, 1994), no está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 12418-12419, 1997), y se conserva universalmente en procariontes (Kozak, M. Microbiol. Rev., 47, 1-45, 1983). Por lo tanto, los inhibidores de PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de amplio espectro.
Miyagishima, T. et al, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22(10), pp 2283-2287 describe ciertas N-tioformilhidroxilaminas N-sustituidas y N-formilhidroxilaminas N-sustituidas, y describe la actividad antibacteriana de los compuestos.
\newpage
WO 87/04152 A1 describe compuestos de Fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
como inhibidores duales de las enzimas lipoxigenasa y/o ciclooxigenasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Compendio de la invención
La presente invención implica nuevos compuestos antibacterianos representados por la fórmula (I) a continuación, y su uso como inhibidores de PDF.
La presente invención proporciona además métodos para inhibir PDF en un animal, incluyendo seres humanos, que comprenden administrar a un sujeto que tiene necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Los compuestos útiles en la presente invención se seleccionan de la fórmula (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
X se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-alquilo C_{1-3}, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o -C(O)R6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro, alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico, lactama, Ar, -alquil C_{1-2}-Ar, alquil C_{0-2}-piperidin-4-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil C_{0-2}-pirrolidin-3-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7 o C_{0-2} morfolina);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida;
o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N opcionalmente sustituido;
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos R4 o R5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en I, Br, Cl, isopropilo y terc-butilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I, Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, N, -NC(O), -C(O)N, -SO_{2}N, -CONHSO_{2}, -CONHNHCO y -CH_{2};
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I, -CO_{2}H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH_{2}, y -alquilo C_{1-4} que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido carboxílico;
R9 es H, -CH_{3} o -CF3;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -acilo C_{1-4} y -alcoxicarbonilo C_{1-4};
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, arilo o carbociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se emplea en esta memoria, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado unido por enlaces carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico. Preferentemente, el grupo es lineal. Los restos alquilo preferidos son alquilo C_{1-4}.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático no sustituido, con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. "Arilo" incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo. Los restos arilo preferidos son fenilo.
Como se usa en este documento, el término "carbociclo" se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico no aromático, que tiene de tres a siete átomos de carbono. Para carbociclos con anillos de cinco a siete miembros, se permite un doble enlace en el anillo. Ejemplos de grupos "carbocíclicos" incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Los compuestos preferidos útiles en la presente invención se eligen del grupo formado por:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-((S)-1-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
2-Butoxi-3-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-{3,5-Dicloro-4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-bencil}-N-hidroxiformamida;
Éster metílico de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-benzoico;
N-[3,5-Dicloro-4-(1-etil-butoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-(3-yodo-5-metoxi-4-fenoxi-bencil)-formamida;
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metoxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(4-Ciclohexiloxi-3,5-dicloro-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(2-Acetilaminoetil)-2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-hidroxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-[3-yodo-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-formamida;
N-[3-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenoxi)-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[4-Butoxi-2,3-dicloro-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N- {2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenil}-acetamida;
2-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenoxi}-N-metilacetamida y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos útiles en la presente invención se eligen del grupo formado por:
N-Hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida;
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibencil)-N-hidroxi-formamida;
2-{2-Butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxi}-N-metil acetamida y
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metilamino-bencil)-N-hidroxi-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También se incluyen en la presente invención sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que son meramente ilustrativos de los métodos por los que se pueden preparar los compuestos de la invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención, según se define en las reivindicaciones anejas.
Los compuestos de fórmula 1 en que R1 es alcoxi se preparan por los métodos descritos en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar N-formil-N-hidroxil aminas protegidas, tales como 2-esquema 1, por aminación reductora del hidroxi benzaldehído apropiadamente sustituido, tal como 1-esquema 1, usando una hidroxilamina protegida, tal como O-bencilamina, con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, seguida de N-formulación usando ácido fórmico con anhídrido acético y una base tal como trietilamina. La alquilación de 2-esquema 1 se lleva a cabo usando condiciones de Mitsunobu y un alcohol, tal como butanol, para proporcionar éteres del tipo 3-esquema 1. La desprotección usando un catalizador, tal como paladio sobre carbono, en atmósfera de hidrógeno proporciona N-formil hidroxil aminas del tipo 4-esquema 1.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 en que R1 es ariloxi se preparan por los métodos descritos en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol bencílico 2-esquema 2 puede prepararse por reducción del ácido hidroxibenzoico apropiadamente sustituido, tal como 1-esquema 2, usando un agente reductor, tal como diborano en un disolvente tal como THF. El tratamiento de un fenol, tal como 2-esquema 2 con un boronato de arilo, tal como ácido benceno borónico con acetato de cobre, piridina, trietil amina y tamiz molecular 4a proporcionará un biaril éter, tal como 3-esquema 2. La aminación reductora usando hidroxil amina con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, seguida de N-formilación usando ácido fórmico con anhídrido acético y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano produce N-formil-N-hidroxil aminas tales como 5-esquema 2.
Alternativamente, la N-formil hidroxilamina se puede preparar por el método descrito en el esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Una bis-(N-hidroxil amina) protegida con Boc tal como 2-esquema 3 puede prepararse por reacción de Mitsunobu en un alcohol bencílico adecuadamente funcionalizado tal como 1-esquema 3 usando reactivos tales como trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo, y N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de terc-butilo en un disolvente tal como THF. Los compuestos tales como 2-esquema 1 se pueden desproteger por tratamiento con un ácido, tal como TFA, en un disolvente tal como diclorometano. La N-formilación usando ácido fórmico con anhídrido acético y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano produce N-formil-N-hidroxil aminas tales como 5-esquema 2.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 en que X = O y R3 es alquiloxi se preparan por los métodos descritos en el esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Un 4-alcoxibenzaldehído tal como 4-butoxi-3-cloro-5-hidroxi benzaldehído (2 esquema 4) se puede preparar por desmetilación de un benzalhdehído adecuadamente sustituido tal como 1 esquema 4 seguida de una reacción de Mitsunobu usando un alcohol tal como n-butanol con trifenilfosfina y dicarboxilato de dietilo. Este se puede alquilar con un haluro de alquilo tal como bromoacetato de etilo y una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF. El aldehído se puede convertir en una formilhidroxil amina usando métodos descritos en el esquema 2. El éster se puede convertir en una amida por saponificación usando una base tal como hidróxido de sodio en una mezcla de disolventes adecuados tales como metanol y agua. El ácido resultante se puede tratar con cloroformiato de etilo y TEA para formar un anhídrido mixto que después se puede tratar con una amina tal como metil amina para formar la amida 5 esquema 4.
Lo anterior se entenderá mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos que ilustran los métodos con los que se pueden preparar los compuestos de la invención y que no pretenden limitar el alcance de la invención tal y como se define en las reivindicaciones anejas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de N-hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida a) 4-(4-Hidroximetil-2,6-diyodo-fenoxi)fenol
A una solución de ácido 4-(4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diyodobenzoico (400 mg, 0,828 mmol) en THF (6,0 ml) en argón se añadió complejo de borano-THF (3,31 mmol, 3,31 ml de solución 1M en THF) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h, después se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se lavó con agua, después con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (321 mg, 83%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 2H), 6,67 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,55 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H) MS: (M^{+1} -H_{2}O) = 451.
b) N-(terc-Butoxicarboniloxi)-N-[3,5-diyodo-4-(4-hidroxifenoxi)bencil]carbamato de terc-butilo
A una solución enfriada con hielo de 4-(4-hidroximetil-2,6-diyodofenoxi)fenol (239 mg, 0,51 mmol) en THF (2 ml) con N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de terc-butilo (595 mg, 2,55 mmol), y trifenilfosfina (160 mg, 0,61 mmol) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (120 \mul, 0,61 mmol). La reacción se agitó 10 min y después se separó toda la materia volátil a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (150 mg, 43%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 2 H), 6,74 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 1,51 (s, 18H).
c) N-Hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida
Una solución que contenía N-(terc-butoxicarboniloxi)-N-[3,5-diyodo-4-(4-hidroxifenoxi)bencil] carbamato de
terc-butilo (150 mg, 0.21 mmol) en 4 ml de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} se agitó durante 2 h y después se evaporó a sequedad para proporcionar 4-(4-hidroxiaminometil-2,6-diyodofenoxi)fenol (M^{+1} = 484). Después este residuo se trató con trietilamina (0,5 ml) y el anhídrido mixto (0,5 ml) [preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético(1:2 v/v) a 50ºC durante 1 h] en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 0,5 h. Se separó toda la materia volátil y el residuo se disolvió en metanol y después se trató con NaOH al 10% durante 0,5 h. Este se diluyó con acetato de etilo y agua y se ajustó a pH 6. Se separaron las capas y el extracto orgánico se evaporó a vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (27 mg, 25%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,38 ,8.18* (s, 1H); 7,89*, 7,86 (s, 2H); 6,69 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 6,55 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 4,67, 4,63* (s, 2H). M^{+1} = 512.
*: rotámero minoritario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de N-[3,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxiformamida a) 2,6-Dicloro-4-hidroximetilfenol
A una solución de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico (4,0 g, 19,3 mmol) en THF (60 ml) en argón se añadió complejo de borano-THF (39,0 mmol, 39,0 ml de una solución 1 M en THF) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 h, después se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se lavó con agua, después con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (3,7 mg, 99%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), MS: (M^{+1}-H_{2}O) = 175.
b) Alcohol 3,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencílico
A un matraz que contiene 24 ml de diclorometano se añadió tamiz molecular 4A (2,97 g, activado a 500ºC durante 8 h), ácido 4-metoxifenilborónico (1,84 g, 12,0 mmol), 2,6-dicloro-4-hidroximetilfenol (465 mg, 2,41 mmol), acetato de cobre (II) (438 mg, 2,41 mmol), piridina (0,97 ml, 12,0 mmol) y trietilamina (1,67 ml, 12,0 mmol). El matraz de reacción se equipó con un tubo desecante y se agitó durante una noche. La filtración a través de celite y la separación de materia volátil a vacío seguida de cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 30% en hexano) proporcionó el compuesto del título como un aceite pardo claro (323 mg, 44%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 2H), 6,82 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 6,77 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
c) 3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)benzaldehído
A una solución enfriada con hielo de alcohol 3,5-dicloro-4-fenoxibencílico (200 mg, 0,67 mmol) en 6,7 ml de diclorometano con tamiz molecular 4 A se añadió una mezcla de clorocromato de piridinio (317 mg, 1,47 mmol) y celite (317 mg). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se diluyó con dietil éter y se hizo pasar a través de una columna de florisil. La separación de la materia volátil a vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido (175 mg, 88%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,93 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 6,83 (d, j = 6,8 Hz, 2H), 6,77 (d, j = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H). M^{+1} = 297.
d) N-[3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxi-formamida
Una solución de 3,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)benzaldehído (170 mg, 0,572 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (48 mg, 0,687 mmol) en 1 ml de piridina se agitó durante 1 h y después se separó toda la materia volátil a vacío. El intermedio imina resultante se trató con cianoborohidruro de sodio (122 mg, 1,944 mmol) en 2 ml de ácido acético glacial durante 5 h. Después la mezcla de reacción se inactivó con agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo, se extrajo con acetato de etilo y se secó (sulfato de sodio). La 3,5-dicloro-N-hidroxi-4-(4-metoxifenoxi)bencil amina resultante se convirtió en el compuesto del título usando el método descrito en el ejemplo 1c (50 mg, 26%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,82 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). M^{+1} = 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida a) N-benciloxi-N-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)formamida
Una solución de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (2,00 g, 10,5 mmol) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (1,84 g, 11,55 mmol) en 5 ml de piridina se agitó durante 2 h. Toda la materia volátil se separó a vacío y la imina intermedia resultante se trató con cianoborohidruro de sodio (1,98 g, 31,5 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo, se extrajo con acetato de etilo y se secó (sulfato de sodio). La separación de toda la materia volátil a vacío proporcionó el 4-(benciloxiamino-metil)-2,6-diclorofenol bruto (4,02 g) como un aceite amarillo claro (M^{+1} = 298). Este se convirtió en el compuesto del título usando el método descrito en el ejemplo 1c (2,01 g, 59%) como un aceite incoloro espeso. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). M^{+1} = 326.
b) N-Benciloxi-N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)formamida
A una solución de N-benciloxi-N-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)formamida en cloruro de metileno (5 ml) se añadió n-butanol (110 ul, 1,2 mmol) y resina de trifenilfosfina unida a un polímero (500 mg, 1,2 mmol/g, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de DEAD (0,6 mmol, 95 ul) en cloruro de metileno (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se filtró y se lavó con cloruro de metileno tres veces y el filtrado se evaporó para proporcionar la N-benciloxi-N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)formamida bruta como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,00 (t, j = 6,4 Hz, 2H), 1,82 (quintete, j = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (sextete, j = 7,6 Hz, 2H), 0,98 (t, j = 7,6 Hz, 3H). M^{+1} = 382.
c) N-(4-Butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida
A una solución de la N-benciloxi-N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)-formamida bruta en 5 ml de metanol se añadieron 100 mg de paladio al 10% sobre carbono. Esto se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 50 min. La filtración y separación de la materia volátil a vacío y después la purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (71 mg, 41%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36, 8,20* (s, 1H); 7,37*, 7,33 (s, 2H); 4,64, 4,61* (s, 2H); 4,01 (t, j = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (quintete, j = 7,6 Hz, 2H), 1,57 (sextete, j = 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, j = 7,2 Hz, 3H). M^{+1} = 292.
*: rotámero minoritario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida a) 3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibenzaldehído
A un matraz que contenía diclorometano (58 ml) se añadió tamiz molecular 4 A en polvo (3,37 g, activado a 500ºC durante 8 h), ácido fenilborónico (3,53 g, 28,95 mmol), 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (1,08 g, 5,79 mmol), acetato de cobre (II) (1,05 g, 5,79 mmol), piridina (2,33 ml, 28,95 mmol) y trietilamina (4,0 ml, 28,95 mmol). El matraz de reacción se equipó con un tubo desecante y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La filtración a través de celite y la separación de materia volátil a vacío seguida de cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (540 mg, 35%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,93 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (t, j = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t, j = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, j = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H). M^{+1} = 263.
b) N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxi-bencil)-N-hidroxi formamida
El 3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibenzaldehído se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos en el ejemplo 2d, (37 mg) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta 8,40, 8,21* (s, 1H), 7,24 (t, j = 7,2 Hz, 2H), 7,10, 7,07*(s, 1H), 7,06*, 7,03 (s, 1H), 6,97 (t, j = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, j = 8,0 Hz, 2H), 4,72, 4,68* (s, 2H), 3,77*, 3,75 (s, 3H). M^{+1} = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de 2-{2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-fenoxi)-N-hidroxiformamida a) 3-Cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído
A una solución de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (1,0 g, 5,4 mmol) en diclorometano (150 ml) agitada a -78ºC se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro in diclorometano (5,4 ml de una solución 1M, 5,4 mmol). Una vez terminada la adición, la solución resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de metanol, después se evaporó dos veces el metanol y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (0,66 g, 72%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta 9,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H). M^{+1} = 173.
b) 4-Butoxi-3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
Una solución consistente en 3-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (3,0 g, 17,4 mmol), n-butanol (1,42 g, 19,1 mmol), trifenilfosfina (5,02 g, 19,4 mmol), y azodicarboxilato de dietilo (3,32 g, 19,1 mmol) en THF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Toda la materia volátil se separó a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (2,7 g, 68%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s, 1H), 7,46 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,18 (t, j = 6,7 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, j = 7,4). M^{+1} = 299.
c) Éster etílico de ácido (2-butoxi-3-cloro-5-formilfenoxi)acético
Se añadió hidruro de sodio (84 mg 60% en aceite mineral, 2,09 mmol) en porciones a una solución de 4-butoxi-3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (400 mg, 1,74 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió lentamente bromoacetato de etilo (583 mg, 3,5 mmol). Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la HPLC indicó reacción completa. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la solución orgánica se lavó con agua y después con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La separación de toda la materia volátil a vacío proporcionó el compuesto del título (100% de rendimiento bruto). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1H), 7,55 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,21-4,30 (m, 4H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,31 (t, j = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 315.
d) Éster etílico de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxiacético
El éster etílico de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-formilfenoxiacético se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38* 8,00 (s, 1H), 7,01* 6,98 (s,1H), 6,70 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,60* 4,54 (s, 2H), 4,25 (q, j = 7_{,1} Hz, 2H), 4,07 (t, j = 6,6 Hz, 2H) 1,75-1,82 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,29 (t, j = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (t, j = 7,3 Hz, 3H). M^{+1} = 360.
* señales debidas al rotámero minoritario.
e) Ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxiacético
Una solución de éster etílico de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxiacético (0,45 mmol brutos) en metanol (5 ml) con solución acuosa de NaOH al 10% (0,5 ml) se agitó durante 1 h. A la solución resultante se añadió acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). El pH se llevó a 6 con HCl 3 N y se separaron las capas. El extracto orgánico se secó con sulfato de magnesio y se separó toda la materia volátil. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (29 mg, 20% durante cuatro etapas). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37* 8,18 (s, 1H), 7,04* 7,02 (s, 1H), 6,90* 6,88 (s, 1H), 4,75* 4,74 (s, 2H), 4,63* 4,10 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,53-1,59 (m, 2H), 0,98-1,02 (m, 3H) . M^{+1} = 332.
* señales correspondientes a rotámero.
f) 2-{2-Butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-fenoxi}-N-hidroxiformamida
A una solución de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-fenoxiacético (0,5 mmol brutos) en THF (4 ml) con TEA (0,167 ml, 1,2 mmol) se añadió cloroformiato de etilo (0,115 ml, 1,2 mmol). Esto se agitó 15 min y después se añadió metil amina (0,21 ml de una solución acuosa al 40%) y se continuó agitando durante 30 min adicionales. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se ajustó a pH 5 con HCl 1 N). El extracto orgánico se secó con sulfato de magnesio y toda la materia volátil se separó a vacío. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (10 mg). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD \delta 8,38* 8,18 (s, 1H), 7,11* 7,08 (s, 1H), 6,98* 6,95 (s, 1H), 4,59-4,65 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,76-1,80 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,01 (t, j = 7,4 Hz, 3H). M^{+1} = 345.
* señales correspondientes a rotámero.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Preparación de N-[4-butoxi-3-yodo-5metilaminobencil)-N-hidroxiformamida a) 4-Butoxi-3-yodo-5-nitrobenzaldehído
A una suspensión de 4-hidroxi-3-yodo-5-nitrobenzaldehído (3,16 g, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se añadió n-butanol (1,94 ml, 21,5 mmol), trifenil fosfina (3,10 g, 11,8 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,85 ml, 11,8 mmol). La mezcla se agitó 18 h y después se filtró y toda la materia volátil se separó. El residuo se cromatografió sobre sílice para dar el compuesto del título (2,74 g, 73%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 8,54 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 4,18 (t, j = 6,5, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 2H), 1,01 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 350.
b) 5-Amino-4-butoxi-3-yodobenzaldehído
A una solución de 4-butoxi-3-yodo-5-nitrobenzaldehído (3,35 g, 9,6 mmol) en etanol (60 ml) con agua (3 ml) se añadió SnCl_{2} (9,1 g, 48 mmol). Esto se mantuvo a reflujo 2 h y después toda la materia volátil se separó. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó dos veces con solución acuosa de NaOH al 10%, después tres veces con agua y después con salmuera. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio, toda la materia volátil se separó y el producto resultante (2,66 g, 83%) se usó sin purificación. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,78 (s, 1H), 7,65 (d, j = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 3,98 (t, j = 6,5 Hz, 2H), 1,84-2,01 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 2H), 1,01 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 320.
c) N-(3-Amino-4-butoxi-5-yodobencil)-N-hidroxiformamida
5-Amino-4-butoxi-3-yodobenzaldehído se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18* 7,94 (s, 1H), 7,13* 7,06 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,52* 4,47 (s, 2H) 3,90 (t, j = 6,2 Hz, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,02 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 365.
* picos correspondientes a rotámero.
d) N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metilaminobencil)-N-hidroxiformamida
Una mezcla de N-(3-amino-4-butoxi-5-yodo-bencil)-N-hidroxi-formamida (36 mg, 0,1 mmol), carbonato de potasio (11 mg, 0,11 mmol) y yodometano (9,2 ul, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, el extracto orgánico se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de sodio y se separó toda la materia volátil. La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (8 mg, 22%) ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36* 7,16 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,58* 4,54 (s, 2H) 3,84 (t, j = 6,2 Hz, 2H), 2,83* 2,81 (s, 3H) 1,83-1,87 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,03 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Preparación de N-(4-butoxi-3-cloro-5-metoxibencil)-N-hidroxiformamida a) 4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibenzaldehído
4-Hidroxi-3-cloro-5-hidroxibenzaldehído se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos en el ejemplo 6a. M^{+1} = 243.
b) N-(4-butoxi-3-cloro-5metoxibencil)-N-hidroxiformamida
4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibenzaldehído se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,49* 8,06 (s, 1H), 6,94* 6,91 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,64* 4,59 (s, 2H) 3,99 (t, j = 6,2 Hz, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 2H), 0,97 (t, j = 7,3 Hz, 3H). M^{+1} = 288.
Con una manipulación adecuada y la protección de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos restantes de fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los anteriores y a los descritos en la sección experimental.
Con el fin de usar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en forma de una composición farmacéutica.
Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen pero no están limitadas a infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones con bacterias Gram positivas.
\newpage
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma convencional para antibióticos, por ejemplo, por vía oral, parenteral, sublingual, dermal, transdermal, rectal, por inhalación o por administración bucal.
Las composiciones de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran Oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas, cremas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o una disolución del compuesto o de la sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico que se emplea habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es adecuada cualquier rutina de encapsulación, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una envuelta de cápsulas de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula con envuelta de gelatina blanda se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico de rutina usado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una envuelta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o una suspensión de un compuesto o de una sal en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de disolución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un emplasto, parche o membrana con medica-
mento.
Preferentemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o una dosis medida con aerosol, de modo que el paciente puede administrar una dosis aislada.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500 mg/kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para la administración por vía parenteral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para la administración intranasal contiene adecuadamente 1-400 mg y con preferencia de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I).
El régimen de dosificación diaria para la administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, calculada como el ácido libre. El régimen de dosificación diaria para la administración parenteral es de forma adecuada de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es de forma adecuada de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se muestra mediante el siguiente ensayo:
Ensayo biológico
La actividad de PDF de S. aureus o de E. coli se mide a 25ºC empleando un ensayo continuo ligado a enzima, desarrollado por Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate dehidrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp.180-182, con ligeras modificaciones. La mezcla de la reacción está en 50 ul con tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 7,6), NAD 15 mM, 0,25 U de formiato deshidrogenasa. El péptido sustrato, f-Met-Ala-Ser, se incluye a la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la adición de la enzima Def 1 10 nM, y la absorbancia se controla durante 20 min a 340 nm.
Análisis de actividad antimicrobiana
Se determinó la actividad antimicrobiana de células completas mediante microdilución en caldo de cultivo, empleando el procedimiento recomendado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en esta memoria como referencia). El compuesto se analizó en dos diluciones en serie, que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Un panel de 12 cepas se evaluó en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae R6, Streptococcus pyogenes CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae Q1, Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli 7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt y Candida albicans GRI 681. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.

Claims (12)

1. Un compuesto según la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
8
en donde:
X se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-alquilo C_{1-3}, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o -C(O)R6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico, lactama, Ar, -alquil C_{1-2}-Ar, alquil C_{0-2}-piperidin-4-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil C_{0-2}-pirrolidin-3-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7 o C_{0-2} morfolina);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida;
o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N opcionalmente sustituido;
Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos R4 o R5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en I, Br, Cl, isopropilo y terc-butilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I, Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, N, -NC(O), -C(O)N, -SO_{2}N, -CONHSO_{2}, -CONHNHCO y -CH_{2};
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I, -CO_{2}H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH_{2}, y -alquilo C_{1-4} que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido carboxílico;
R9 es H, -CH_{3} o -CF3;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -acilo C_{1-4} y -alcoxicarbonilo C_{1-4};
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, arilo o carbociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato de metilo;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-((S)-1-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
2-Butoxi-3-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-{3,5-Dicloro-4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-bencil}-N-hidroxiformamida;
Éster metílico de ácido 2-butoxi-3-cloro-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-benzoico;
N-[3,5-Dicloro-4-(1-etil-butoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-(3-yodo-5-metoxi-4-fenoxi-bencil)-formamida;
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metoxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(4-Ciclohexiloxi-3,5-dicloro-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(2-Acetilaminoetil)-2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-hidroxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-[3-yodo-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-formamida;
N-[3-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenoxi)-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[4-Butoxi-2,3-dicloro-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino}-metil]-3-yodo-fenil}-acetamida;
2-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenoxi}-N-metilacetamida y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
N-Hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida;
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibencil)-N-hidroxi-formamida;
2-{2-Butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxi}-N-metil acetamida y
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metilamino-bencil)-N-hidroxi-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para uso en terapia.
5. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida
para usar en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
7. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida y N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en infección del tracto respiratorio y Gram+ TOP.
9. Uso de un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
10. Uso de un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida y N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9 o la reivindicación 10 donde la infección bacteriana se selecciona del grupo que consiste en infección del tracto respiratorio y Gram+ TPP.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES02770378T 2001-04-05 2002-04-04 Inhibidores de peptido desformilasa. Expired - Lifetime ES2328563T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28161101P 2001-04-05 2001-04-05
US281611P 2001-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2328563T3 true ES2328563T3 (es) 2009-11-16

Family

ID=23078034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02770378T Expired - Lifetime ES2328563T3 (es) 2001-04-05 2002-04-04 Inhibidores de peptido desformilasa.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6967220B2 (es)
EP (1) EP1383736B1 (es)
JP (1) JP4220377B2 (es)
AT (1) ATE433953T1 (es)
DE (1) DE60232650D1 (es)
ES (1) ES2328563T3 (es)
WO (1) WO2003002522A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1664000A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-07 Arpida A/S Isoxazoles as peptide deformylase inhibitors
WO2007040289A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Promeditech Inc. Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS563344B2 (es) * 1971-12-29 1981-01-24
GB8531838D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
PL194240B1 (pl) * 1998-02-07 2007-05-31 British Biotech Pharm Zastosowanie pochodnych N-formylohydroksyloaminy i amidowa pochodna N-formylohydroksyloaminy
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
AR029916A1 (es) * 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas

Also Published As

Publication number Publication date
ATE433953T1 (de) 2009-07-15
WO2003002522A3 (en) 2003-09-12
DE60232650D1 (de) 2009-07-30
JP4220377B2 (ja) 2009-02-04
US6967220B2 (en) 2005-11-22
EP1383736A4 (en) 2006-04-19
EP1383736A2 (en) 2004-01-28
WO2003002522A8 (en) 2003-01-30
EP1383736B1 (en) 2009-06-17
US20040106795A1 (en) 2004-06-03
WO2003002522A1 (en) 2003-01-09
JP2004531580A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5300674A (en) P2'-modified hydroxamic acid collagenase inhibitors
US20040267015A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP1283711B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
ES2322451T3 (es) Inhibidores de la peptido deformilasa.
EP1383736B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
ES2254679T3 (es) Inhibidores de la peptido desformilasa.
US6797730B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6852882B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
ES2251586T3 (es) Inhibidores de peptido-desformilasa.
US7456211B2 (en) Peptide deformylase inhibitors