ES2254773T3 - Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.

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ES2254773T3 ES02794623T ES02794623T ES2254773T3 ES 2254773 T3 ES2254773 T3 ES 2254773T3 ES 02794623 T ES02794623 T ES 02794623T ES 02794623 T ES02794623 T ES 02794623T ES 2254773 T3 ES2254773 T3 ES 2254773T3
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Daniel Frehel
Chantal Guenet
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Jean-Pierre Maffrand
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (1): en la que: n es igual a 0, 1, 2 ó 3; X representa un átomo de oxígeno o azufre; R1 representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 , trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi; R2 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7, fenilo, un grupo alcoxi C1-3, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo C3-7, piperidinilo o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C3-7, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C1--3, alcoxi C1-3, hidroxi o un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R5 y R5'' representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-3; o R5 y R5'' formanjuntos un grupo oxo; y R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, o trifluorometoxi; en forma de base, sal de adición de ácido, hidrato o solvato.

Description

Derivados de acilaminotiazol, su preparación y su utilización en terapéutica.
La invención tiene por objeto derivados de acilaminotiazol, su preparación y su utilización en terapéutica.
La presente invención tiene como primer objeto compuestos que responden a la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi;
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, un grupo alcoxi C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-3}; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, o trifluorometoxi.
La técnica anterior no divulga compuestos que contienen un grupo tiazol sustituido con un grupo fenil-alquilen C_{1-4}-X-R_{2} como se detalla aquí más adelante.
El documento WO98128268 (D1) describe compuestos de fórmula:
2
en la que:
R_{1} es un grupo arilo, y más particularmente, fenilo, sustituido o no sustituido; R_{2} es un grupo alquilo; y
W junto con -C(H)pC(=X) es cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, y más particularmente un grupo cicloalquilo, un grupo cíclico tal como un grupo lactona, lactama, benzazepinona, dibenzazepinona o benzodiazepina (p. 87 I. 1 a 3 de D1).
El documento WO98/22433 (D2) describe compuestos de fórmula:
3
en la que:
Z es un enlace;
X y X' son átomos de hidrógeno;
R_{1} es un grupo arilo, y más particularmente, fenilo, sustituido o no sustituido;
R_{2} es alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; y
R_{3} y R_{3}' son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo -(R_{7})n(W)p o n puede ser igual a 0, p puede ser igual a 1 y W es un grupo heterocíclico.
En D2, R_{3} o R_{3}' pueden representar un grupo tiazol (p. 20, I. 20) que puede estar sustituido con un grupo arilo (p. 19, I.21), tal como un grupo fenilo (p. 18, I. 8).
El documento WO00124392 (D3) describe compuestos de fórmula:
4
en la que:
R_{1} es arilo, heterociclilo o alquilo, estando estos grupos opcionalmente sustituidos;
R_{1} es amino, alcoxi o hidroxi, estando estos grupos opcionalmente sustituidos;
R_{5} es arilo o heterociclilo, estando estos grupos opcionalmente sustituidos;
m es igual a 0, 1 o 2; y
R_{6} es un átomo de hidrógeno o alquilo.
R_{2} puede ser un grupo N(R_{7})(R_{8}), o uno de los grupos R_{7} o R_{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y el otro grupo es un heterociclo opcionalmente sustituido tal como 2-tiazolilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), los compuestos preferidos son aquellos para los cuales:
\bullet
X representa un átomo de oxígeno o azufre; y/o
\bullet
R_{1} representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, metilendioxi, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometoxi; más particularmente un átomo de halógeno; y/o
\bullet
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, preferentemente con 1 o 2 grupos, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}; y/o
\bullet
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, etilo, propilo, opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7}; y/o
\bullet
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, más particularmente metilo; y/o
\bullet
R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, halógeno y más particularmente un átomo de flúor, un hidroxi o un grupo alquilo C_{1-3} y más particularmente metilo; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y/o
\bullet
R_{6} es un átomo de hidrógeno o un alcoxi C_{1-3} y más particularmente metoxi.
Los compuestos para los cuales X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{5'} y R_{6} a la vez son tal como se han definido aquí anteriormente en los subgrupos de compuestos preferidos, son particularmente preferidos y más específicamente entre ellos, los compuestos para los cuales:
X representa un átomo de oxígeno; y/o
R_{1} representa un átomo de flúor en posición 3 y otro átomo de flúor en posición 5 (n = 2).
Como ejemplos de compuestos preferidos, se pueden citar los compuestos siguientes:
1: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
2: N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
3: 2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(etoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
4: 2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isobutoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
5: 2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
6: N-(5-{2-[(benciloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
7: N-(5-{2-ciclopentiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
8: N-(5-{2-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
9: N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}butanamida
10: N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-([2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}-3-metilbutanamida
11: N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-[(2-fenilacetil)-amino]propanamida
12: N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{(2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
13: 2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2{metoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
14: N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
15: N-{2-[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
16: (25)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-([2-(3-metilfenil)acetil]amino}propanamida
17: (25)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-metilfenil)acetil]amino}propanamida
18: (2S)-2-{[2-(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
19: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-fluorofenil)acetil]amino}propanamida
20: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-fluorofenil)acetil]amino}propanamida
21: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
22: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
23: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pro-
panamida
24: (2S)-N-(5-{3-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
25: (2R)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
26: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
27: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}propana-
mida
28: (2S)-N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pro-
panamida
29: (2S)-2-{[2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)-metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
30: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
31: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3-metilbuta-
namida
32: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}butanamida
33: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-metoxifenil)acetil]amino}propanamida
34: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-metoxifenil)acetil]amino}propanamida
35: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-dimetoxifenil)acetil]amino}propanamida
36: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-4-metilpentanamida
37: (2S)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanamida
38: (2S)-2-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-ilpropanamida
39: (2S)-N-(5-{4-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
40: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-isobutoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
41: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-[2-(etoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
42: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pentanamida
43: (2S)-N-(5-{3-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
44: (2S)-3-ciclohexil-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3-propanamida
45: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-(3-(isopropoximetil)-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
46: (2S)-N-(5-{4-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
47: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}hexanamida
48: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}propa-
namida
49: (2S)-N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
50: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}propanamida
51: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}propanamida
52: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}penta-
namida
53: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino}pentanamida
54: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexilsulfanil)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
55: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}pentanamida
56: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}pentanamida
57: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino}pentanamida
58: (2S)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)propanoil]amino}pentanami-
da
59: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-etil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}penta-
namida
60: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetil]amino}penta-
namida
61: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetil]amino}propa-
namida
62: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-etil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propa-
namida
63: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}
pentanamida
64: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}pen-
tanamida
65: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}
propanamida
66: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}
propanamida
67: (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}pen-
tanamida
68: (2S)-N-(5-{2-[(N-metilpiperidin-4-iloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]
amino}pentanamida
69: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}butana-
mida
70: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}butanamida
71: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}pentana-
mida
72: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamida
73: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[5-(2-{[(4-metoxi-ciclohexil)oxi]metil}fenil]-1,3-tiazol-2-il}
propanamida
74: (2S)-N-(5-{2-(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2,2-difluoroacetil]amino}
pentanamida
75: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida
\newpage
Dentro del alcance de la invención, se entiende por
-
C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, C_{3-6} una cadena carbonada que puede tener de 3 a 6 átomos de carbono;
-
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, tercbutilo, con preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo;
-
alquileno, un grupo alquilo divalente;
-
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-7} representa una cadena carbonada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, con preferencia ciclopentilo o ciclohexilo;
-
alcoxi, un grupo alquiloxi, una cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
-
átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo;
y
-
"R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo", el grupo tal como:
5
Los compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse bajo la forma de hidratos o de solvatos, es decir en la forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos, o un grupo hidroxi activado tal como mesilato, tosilato, triflato, acetilo, ... etc. Se dan ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación en "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3ª edición, Wiley Interscience, págs. 310-316.
Se entiende por grupo protector, un grupo que permite impedir la reactividad de una función o posición, durante una reacción química que pueda afectarle, y que recompone la molécula tras su escisión según métodos conocidos por el experto en la técnica. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan, entre otros, en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., New York).
La presente invención tiene por segundo objeto procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I).
Así, estos compuestos se pueden preparar por procedimientos, ilustrados en los esquemas siguientes, cuyas condiciones operatorias son clásicas para el experto en la técnica.
Según el esquema 1, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener por acoplamiento peptídico del 2-amino-tiazol de fórmula (VII) con el acilaminoácido de fórmula (VIII) en condiciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y N-etilmorfolina o N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura que puede estar comprendida en el intervalo de 0ºC a la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (VIII) se obtiene por saponificación previa del compuesto de fórmula (IX) según métodos conocidos por el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
6
El compuesto de fórmula (VII) se puede preparar según el esquema 2.
Según este esquema, los aralquilos de fórmula (X), en la que Y representa un grupo saliente, con preferencia un átomo de halógeno tal como bromo y Z representa un átomo de halógeno tal como bromo, se condensan con alcoholatos o tiolatos de metales alcalinos, por ejemplo, de fórmula R_{2}X^{-} Na\oplus en la que X representa un átomo de oxígeno o de azufre. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 50ºC, para conducir a los compuestos de fórmula (II). El arilo de fórmula (II) se transforma en el ácido borónico de fórmula (III) mediante una adaptación del procedimiento descrito por Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561. La transformación se puede realizar, por ejemplo, por formación previa del anión del compuesto de fórmula (II), por ejemplo por acción de una base fuerte tal como butil litio, en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a temperaturas en el intervalo de -50ºC a -80ºC. A continuación, este anión se hace reaccionar con un borato tal como borato de trimetilo para dar, después de la hidrólisis, el ácido borónico de fórmula (III).
El acoplamiento del ácido borónico (III) con el tiazol de fórmula (V) en la que Pg representa un grupo protector, tal como un imino por ejemplo, más particularmente una difenilcetona imina, se puede efectuar mediante la reacción de Suzuki, por adaptación del procedimiento descrito por Wolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948, para conducir al 5-fenil-tiazol de fórmula (VI). El acoplamiento se realiza, por ejemplo, en un disolvente etéreo, tal como dioxano en presencia de fosfato de tripotasio trihidratado y de un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El 5-fenil-tiazol de fórmula (VI) así preparado se desprotege a continuación por métodos conocidos por el experto en la técnica para generar el 5-fenil-2-amino-tiazol de fórmula (VII).
Esquema 2
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
El 5-bromo-tiazol de fórmula (V) se obtiene por protección de la función amino del compuesto de fórmula (IV) correspondiente. Con preferencia, se protege en forma de difenilcetona imina en condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos ópticamente activos de fórmula (1), en la que R_{3} no es hidrógeno, se pueden obtener según el esquema 3 por síntesis estereoespecífica.
Según este esquema, el compuesto de fórmula (1) se puede obtener por acoplamiento peptídico de la amina de fórmula (XIII) con el ácido de fórmula (XIV) en condiciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) y N-etilmorfolina o N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura que puede estar comprendida en el intervalo de 0ºC a la temperatura ambiente.
La amina de fórmula (XIII) se obtiene por acoplamiento peptídico de la amina de fórmula (VII) con el aminoácido de fórmula (XI), en el que Pg representa un grupo protector, en condiciones tales como las descritas aquí más adelante, para dar el compuesto de fórmula (XII). El aminoácido de fórmula (XI) se protege, por ejemplo, por medio de un grupo N-terc-butiloxicarbonilo (Boc). A continuación, se desprotege el compuesto (XII) mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, si el grupo protector utilizado es Boc, la desprotección se puede hacer por hidrólisis ácida, en presencia de cloruro de hidrógeno anhidro gas.
Los compuestos de partida, especialmente los compuestos de fórmula (IV), (IX), (X), (XI) y (XIV) están disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o se pueden preparar por métodos que ya están descritos o que son conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, el 5-bromo-2-amino-tiazol (IV), se puede obtener por bromación del 2-amino-tiazol correspondiente según una adaptación del procedimiento descrito por Kaye, J. Chem. Soc. Perkins 1, 1981, 2335-2339.
\newpage
Esquema 3
8
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se puede obtener por los procedimientos descritos en las solicitudes de patentes WO98/22430 y WO98/22441.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XIV) se puede obtener por adaptación de los procedimientos descritos por Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883-2887 y por Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, 6256-6257.
Cuando una función de un compuesto es reactiva, por ejemplo cuando R_{1} representa un hidroxi, puede necesitar protección previa antes de la reacción. El experto en la técnica podrá determinar fácilmente la necesidad de protección previa.
Los significados de n, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{5'} y R_{6} en los compuestos de fórmula (II) a (XIV) son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (VI), cuando -NPg representa una difenilimina, de fórmula (VII) y de fórmula (XIII) son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos según la invención.
Los números de los compuestos ejemplificados reenvían a los dados en la tabla dada más adelante. Los microanálisis elementales y los espectros de RMN, IR o masas confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.
Ejemplo 1 (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida (compu- esto nº 26).
Ejemplo 1.1
1-bromo-2-[(ciclohexiloxi)metil]benceno
A 5 g de ciclohexanol disuelto en 150 ml de dimetilformamida, se añaden a 5ºC y en pequeñas porciones 1,2 g de hidruro de sodio en suspensión al 50% en aceite. Se agita 1 hora a temperatura ambiente y se introducen, a 5ºC, 12,5 g de bromuro de 2-bromobencilo disuelto en 15 ml de dimetilformamida. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se vierte el medio de la reacción sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para obtener 13,3 g de aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,2-1,95 (banda ancha, 10H); 3,45 (m, 1H); 4,53 (s, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 1H).
Ejemplo 1.2
Ácido 2-[(ciclohexiloxi)metil]fenilborónico
A 13,45 g de 1-bromo-2-[(ciclohexiloxi)metil]benceno, obtenido en la etapa 1.1, disuelto en 150 ml de tetrahidrofurano, se añaden gota a gota a -70ºC, 31,2 ml de n-butil-litio (1,6 M) disuelto en n-hexano. Después de 2 horas a -70ºC, se introducen gota a gota 10,2 ml de borato de trimetilo y se deja remontar la temperatura del medio de la reacción a -30ºC. Se hidroliza con una solución saturada de cloruro de amonio, y después se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro. Después de 
\hbox{evaporación se obtienen  11,7 g de un
aceite amarillo.}
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,95 (banda ancha, 10H); 3,35 (m, 1H); 4,61 (s, 2H); 7,20-7,35 (banda ancha, 3H); 7,52 (d, 1H); 8,00 (s, 2H).
Ejemplo 1.3
5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina
A 34 g de hidrobromuro de 5-bromo-1,3-tiazol-2-amina, en suspensión en 300 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 26 g de benzofenona imina. Se mantiene durante 18 horas a reflujo. El precipitado formado se filtra y el filtrado se concentra para dar 37,2 g de sólido. F = 109ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 7,34 (m, 2H); 7,50-7,76 (banda ancha, 9H).
Ejemplo 1.4
5-{2-[(ciclohexiloxi)metilfenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina
A 17 g de 5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina, obtenida en la etapa 1.3, en suspensión en 250 ml de 1,4-dioxano, se añaden sucesivamente 24 g de fosfato de tripotasio trihidratado, 16,7 g de ácido 2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenilborónico, obtenido en la etapa 1.2, 2 g de tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0) y se mantiene 18 horas a 60ºC. El medio de la reacción se evapora a sequedad, se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano para obtener 37,2 g de aceite amarillo.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,30-1,95 (banda ancha, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,64 (s, 2H); 7,20-7,85 (banda ancha, 15H).
Ejemplo 1.5
5-{-2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina
A 11 g de 5-{-2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina, obtenida en la etapa 1.4, disuelta en 150 ml de metanol, se añaden 75 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y se agita 18 horas a 20ºC. Se evapora a sequedad y el residuo se recoge en éter dietílico y se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,5 M). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano / metanol 98/2 (v/v), para obtener 5,3 g de un sólido de color beige. F = 102ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,95 (banda ancha, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,25-7,40 (banda ancha, 4H).
Ejemplo 1.6
(1S)-2-[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
A 4 g de ácido (2S)-2-[(terbutiloxicarbonil)amino]propiónico disuelto en 35 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 9 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio y a continuación, gota a gota, 5,5 ml de N-etilmorfolina. Después de 15 minutos a esta temperatura, se introducen 3,7 g de 5-{-2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina, obtenida en la etapa 1.5, disuelta en 10 ml de dimetilformamida y se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio se recoge en acetato de etilo y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano / metanol 96/4 (v/v), para obtener 5,4 g de un aceite incoloro.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,16-1,49 (banda ancha, 18H); 1,68-1,88 (banda ancha, 4H); 3,36 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,25 (d, 1H), 7,37-7,61 (banda ancha, 5H); 12,19 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -56,7 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 1.7
Hidrocloruro de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida
A 4 g de (1S)-2-[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo, obtenido en la etapa 1.6, disuelto en 60 ml de acetato de etilo, se añaden gota a gota a 0ºC, 25 ml de una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso (4,5 N) en éter dietílico. Se agita 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se recoge por filtración, se lava 2 veces con éter dietílico y se seca para obtener 2,9 g de sólido blanco. F = 140ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,48 (banda ancha, 9H); 1,66-1,90 (banda ancha, 4H); 3,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 7,37-7,57 (banda ancha, 4H), 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 3H); 12,80 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = + 4,3 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 1.8
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
A 0,344 g de ácido 3,5-difluorofenilacético disuelto en 10 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 0,884 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamina)fosfonio, 0,5 ml de N-etilmorfolina y se agita 15 minutos a esta temperatura. Se introducen en porciones 0,65 g de hidrocloruro de (2S)-2-amino-N-(5{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida, obtenida en la etapa 1.7, y se agita 18 horas a 20ºC. El medio se recoge en acetato de etilo y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano / metanol 98/2 (v/v), para obtener, después de la precipitación en agua, 0,73 g de un sólido de color blanco. F = 140ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,15-1,36 (banda ancha, 8H); 1,46 (m, 1H); 1,64-1,86 (banda ancha, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,56 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,98-7,11 (banda ancha, 3H); 7,36-7,53 (banda ancha, 4H); 7,56 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -138,6 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 2 (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorofenil)-2-fluoroetanoil]amino}propio- namida (compuesto nº65) y (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorofenil)-2-fluoroetanoil]amino}propionamida (compuesto nº66)
Ejemplo 2.1
3,5-difluoromandelato de metilo
A 2 g de ácido 3,5-difluoromandélico disuelto en 25 ml de metanol, se añaden 2 ml de ácido sulfúrico al 95% en masa y se mantiene 6 horas a reflujo. El medio se concentra y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución de hidróxido de sodio (0,1 N). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se obtienen 2 g de aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 3,70 (s, 3H); 5,10 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,11-7,44 (banda ancha, 3H).
Ejemplo 2.2
(3,5-difluorofenil)fluoroacetato de metilo
A 2 g de 3,5-difluoromandelato de metilo, obtenido en la etapa 2.1, disuelto en 25 ml de diclorometano, se añaden gota a gota a 20ºC 2,3 g de N-etil-N-(trifluoro-\lambda^{4}-sulfanil)-1-etanamina y se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio de la reacción se recoge en diclorometano y se lava con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación con una solución (0,5 N) de ácido clorhídrico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 1,9 g de aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 3,72 (s, 3H); 6,28 (d, 1H); 7,21-7,42 (banda ancha, 3H).
Ejemplo 2.3
Ácido (3,5-difluorofenil)fluoroacético
A 1,9 g de (3,5-difluorofenil)fluoroacetato de metilo, obtenido en la etapa 2.2, en 60 ml de metanol, se añaden 15 ml de una solución de hidróxido de sodio (1 N) y se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio se concentra a vacío y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa (0,5 M) de ácido clorhídrico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 1,6 g de aceite naranja.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 6,10 (d, 1H); 7,12-7,39 (banda ancha, 3H).
Ejemplo 2.4
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroetanoil]amino} propionamida y (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroetano- il]amino}propionamida
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del ejemplo 1 reemplazando el ácido 3,5-difluorofenilacético por ácido (3,5-difluorofenil)fluoroacético, obtenido en la etapa 2.3. Se obtienen 0,5 g del diastereoisómero (SR) y 0,5 g del diastereoisómero (SS).
Compuesto nº65 (SR)
F = 78ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,88 (banda ancha, 13H); 3,38 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,57 (c, 1H); 6,07 (d, 1H); 7,21-7,59 (banda ancha, 8H); 8,96 (d, 1H); 12,36 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -115,4 (c = 1/CH_{3}OH).
Compuesto nº66 (SS)
F = 158ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,88 (banda ancha, 13H); 3,34 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 4,57 (c, 1H); 6,09 (d, 1H); 7,21-7,62 (banda ancha, 8H); 8,91 (d, 1H); 12,35 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -92 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 3 (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorofenil)-2-hidroxietanoil]amino}pro- pionamida (compuesto nº50) y (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorofenil)-2-hidroxietanoil]amino}propionamida (compuesto nº51)
A 0,5 g de ácido 3,5-difluoromandélico disuelto en 25 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 1,8 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y 0,45 ml de N-metilmorfolina. Después de 20 min a 0ºC, se introducen 0,9 g de hidrocloruro de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida, obtenida en la etapa 1.7 del ejemplo 1, y se agita durante 18 horas a 20ºC. El medio de la reacción se vierte sobre una solución acuosa de hidróxido de sodio (0,5 M) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 99,5/0,5 (v/v) y se obtienen 0,22 g de diastereoisómero (SS) y 0,20 g de diastereoisómero (SR).
Compuesto nº50 (SR)
F = 169ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,18-1,47 (banda ancha, 9H); 1,64 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,12-7,57 (banda ancha, 8H); 8,35 (d, 1H); 12,28 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -106 (c = 1/CH_{3}OH).
Compuesto nº51 (SS)
F = 159ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,19-1,48 (banda ancha, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,54 (d, 1H); 7,09-7,60 (banda ancha, 8H); 8,59 (d, 1H); 12,25 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -95 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 4 (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetil]amino}propionamida (compuesto nº 61)
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del ejemplo 1 reemplazando el ácido 3,5-difluorofenilacético por ácido (3,5-difluorofenil)-oxoacético. Se obtienen 0,54 g del compuesto. F = 78ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 1,17-1,48 (banda ancha, 9H); 1,63 (m, 2H); 1,82-1,86 (m, 2H); 3,36 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,71 (m, 1H); 7,34-7,74 (banda ancha, 8H); 9,46 (d, 1H); 12,48 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -122,9 (c = 1/CH_{3}OH).
Ejemplo 5 (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)propanoil]amino}pentanamida (compuesto nº 58)
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del ejemplo 1 haciendo reaccionar el hidrocloruro de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida, obtenido por un método similar al descrito para la preparación de hidrocloruro de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida (etapas 1.1 a 1.7 del ejemplo 1), con ácido 2-(3,5-difluorofenil)propanoico. Se obtienen 0,52 g del compuesto. F = 88ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 0,82 (t, 3H); 1,18-1,91 (banda ancha, 17H); 2,51 (m, 1H); 3,82 (c, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,49 (m, 1H); 7,01-7,09 (banda ancha, 3H); 7,36-7,64 (banda ancha, 5H); 8,44 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -78 (c = 1/CH_{3}OH).
\newpage
Ejemplo 6
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida (compuesto nº 75)
Ejemplo 6.1
2-bromo-5-metoxi-benzol
El 2-bromo-5-metoxi-benzol se prepara a partir de 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo, disponible en el mercado, según un método descrito por Stara, Irena G. et al., Tetrahedron, 54, 37, 1998, 11209-11234.
Ejemplo 6.2
Bromuro de 2-bromo-5-metoxi-bencilo
El bromuro de 2-bromo-5-metoxi-bencilo se prepara a partir de 2-bromo-5-metoxibenzol, obtenido en la etapa 6.1, según un método descrito por Fukuyama, Yoshiyasu et al., Heterocycles, 54, 1, 2001, 259-274.
Ejemplo 6.3
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida
La (2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida se prepara a partir de bromuro de 2-bromo-5-metoxibencilo, obtenido en la etapa 6.2, según un método análogo al descrito en las etapas 1.1 a 1.8 del ejemplo 1.
F = 73,9ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 0,87 (t, 3H); 1,12 (d, 6H); 1,26-1,40 (m, 2H); 1,60-1,72 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,41 (s, 2H); 4,51 (m, 1H); 6,92-7,34 (banda ancha, 6H); 7,46 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 12,26 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -121 (c = 1/CH_{3}OH).
Las Tablas siguientes ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención.
En estas tablas:
-
F(ºC) representa el punto de fusión del compuesto en grados Celsius;
-
[\alpha_{D}] (c = 1, CH_{3}OH) representa el poder rotatorio del compuesto a la concentración de 1 g/l en metanol;
-
(S) o (R) en las columnas "R_{3}" y "R_{5}, R_{5'}" indican la estereoquímica de los carbonos asimétricos, a los que están unidos respectivamente R_{3} o R_{5}, en la fórmula (I). Para el carbono al que está unido R_{5}, la indicación (S) o (R) no concierne al caso en que R_{5} y R_{5'} juntos forman un grupo oxo.
Los compuestos descritos en esta tabla están en forma de bases, salvo el compuesto nº 68 que está en forma de sal hexafluorofosfato. Se han preparado según los métodos descritos anteriormente.
TABLA 1
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18
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas en terapéutica.
En particular, se han ensayado en cuando a sus efectos de inhibición de la producción del péptido \beta-amiloide (\beta-A4).
El péptido \beta-amiloide (\beta-A4) es un fragmento de una proteína precursora más importante llamada APP (por sus siglas en inglés, Amyloid Precursor Protein). Esta última es producida y está presente en diferentes células de tejido animal o humano. A nivel cerebral, su escisión por enzimas de tipo proteasa conducen a la formación del péptido \beta-A4 que se acumula en forma de placa amiloidea. Las dos proteasas responsables de la producción del péptido amiloide se conocen por el nombre de beta y gamma-secretasas (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 Jun 21;44(13), 2039-60).
Ahora bien, se ha demostrado que este depósito progresivo de péptido \beta-A4 es neurotóxico y podría jugar un papel importante en la enfermedad de Alzheimer.
Así, los compuestos de la presente invención, como inhibidores de la producción del péptido \beta-amiloide (\beta-A4) por inhibición de la gamma proteasa, se pueden utilizar en el tratamiento de patologías como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloidea y/o trastornos cerebrovasculares.
Los ensayos se han realizado siguiendo el protocolo descrito aquí más adelante.
Para el ensayo celular \beta-amiloide, se utiliza la línea CHO-K1 que expresa simultáneamente CT100 de APP y PS1 M146L clon 30-12. La línea se dirige a la inhibición de gamma secretasa. La presenilina está asociada a la actividad gamma-secretasa (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb 23, 276(8), 5413-6) y su coexpresión con la proteína amiloidea o su fragmento N-terminal entraña un aumento de secreción del péptido A1-42 (\beta-A4) generando así una herramienta farmacológica que permite evaluar la inhibición de la producción de péptido \beta-A4 por los compuestos de fórmula (I). La siembra de las placas de cultivo de 96 pocillos se realiza a razón de 1x10^{5} células por pocillo en 150 \mul de medio de incubación. La presencia de un porcentaje mínimo (1,3% final) de suero permite la adherencia celular al plástico después de 2-3 horas de incubación a 37ºC, en presencia de 5% de CO_{2}. Los productos (15 \mul) se ensayan en DMSO 10 \muM 1% final y se incuban durante 24-25 h a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2} y de 100% de humedad. Después de esta incubación de 24-25 h, los materiales sobrenadantes celulares (100 \mul) se transfieren en las placas ELISA, tratadas con los anticuerpos de captura 6E10 (6E10, épitopo: aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10), para determinar la tasa de péptidos amiloides secretados por las células en presencia de compuestos según la invención. Paralelamente se trata una gama de péptido control "péptido 1-40", sintético a 5 y 10 ng/ml. Las placas ELISA se incuban durante una noche a 4ºC.
La cantidad de péptido fijado se detecta de manera indirecta en presencia de un competidor correspondiente al péptido truncado, el péptido 1-28 acoplado a la biotina que a continuación es detectado por la estreptavidina acoplada a la fosfatasa alcalina. El sustrato, fosfato de p-nitrofenilo (pNPP FAST p-Nitrofenil Phosphate, Sigma N2770), da un producto de reacción soluble amarillo, detectable a 405 nm. La reacción se detiene con una solución de EDTA 0,1 M. Para ello, después de fijar el péptido amiloide en la placa ELISA, se añaden 50 \mul de péptido 1-28 biotinilado a 100 \mul de sobrenadante celular y se incuba 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas ELISA se lavan 3 veces. Después de secar por inversión sobre papel absorbente, se añaden 100 \mul de estreptavidina-fosfatasa alcalina (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084), en cada pocillo y se incuban 1 hora a temperatura ambiente. Se lavan de nuevo las placas y, a continuación, se añade el sustrato de la fosfatasa alcalina (pNPP 1 mg/ml) a razón de 100 \mul por pocillo. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene por adición de 100 \mul de EDTA 0,1 M a cada pocillo y se efectúa la lectura a 405 nm.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención han mostrado una CI50 (concentración inhibidora a 50%) inferior a 500 nM, más particularmente inferior a 100 nM.
Los resultados de los ensayos biológicos muestran que los compuestos son inhibidores de la formación del péptido \beta-amiloide (\beta-A4).
Así, estos compuestos se pueden emplear en el tratamiento de patologías en las que un inhibidor de la formación del péptido \beta-amiloide (\beta-A4) aporta un beneficio terapéutico. Especialmente, tales patologías son demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloide y trastornos cerebro-vasculares.
La utilización de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención también tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, especialmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
Por ejemplo, cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Los comprimidos se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de celulosa, u otras sustancias. Los comprimidos se pueden preparar por diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente.
Con el fin de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar entre 0,1 mg y 200 mg por kg de peso corporal al día. Si bien estas dosis son ejemplos de situación intermedia, puede haber casos particulares donde serán apropiadas dosis más altas o más bajas, y tales dosis también están dentro del alcance de esta invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.
Cada dosis unitaria puede contener de 0,1 a 1000 mg, con preferencia de 0,1 a 500 mg, de principio activo en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos. Esta dosis unitaria se puede administrar 1 a 5 veces al día, de manera que se administre una dosis diaria de 0,5 a 5000 mg, con preferencia de 0,5 a 2500 mg.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato de dicho compuesto.

Claims (12)

1. Compuesto que responde a la fórmula general (1):
19
en la que:
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi;
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, un grupo alcoxi C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-3}; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, o trifluorometoxi;
en forma de base, sal de adición de ácido, hidrato o solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, metilendioxi, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometoxi;
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C_{4-7,} piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3};
R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi o un grupo alquilo C_{1-3}; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1-3};
en forma de base, sal de adición de ácido, hidrato o solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
X representa un átomo de oxígeno;
R_{1}, independientemente uno de otro, representa un átomo de halógeno cuando n = 2 o 3;
R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C_{4-7,} piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};
R_{3} representa metilo, etilo o propilo;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o metilo;
R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, flúor, hidroxi o metilo; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o metoxi;
en forma de base, sal de adición de ácido, hidrato o solvato.
4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
se lleva a cabo un acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (VII)
20
con el aminoácido de fórmula (VIII)
21
en las que n, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{5'} son tal como se han definido para la fórmula (I) según la reivindicación 1.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{3} no representa un átomo de hidrógeno, por acoplamiento peptídico de una amina de fórmula (XIII)
22
con un ácido de fórmula (XIV)
23
en las que n, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{5'} son tal como se han definido para la fórmula (I) según la reivindicación 1.
6. Compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que X, R_{2} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1 y Pg representa una difenilcetona imina.
7. Compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que X, R_{2} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
8. Compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
26
en la que X, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
9. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar una patología en la que un inhibidor de la formación del péptido \beta-amiloide \beta-A4 aporta un beneficio terapéutico.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía amiloidea y/o trastornos cerebrovasculares.
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