ES2254941T3 - Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina. - Google Patents

Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina.

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Abstract

Una preparación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo farmacéutico para la misma.

Description

Interacción sinérgica entre abacavir y alovudina.
Ámbito técnico
Esta invención se refiere al inesperado nivel de sinergia mostrado entre los antivíricos del VIH y VBH alovudina y abacavir, contra VIH multirresistente. La invención proporciona nuevas preparaciones farmacéuticas que comprenden los dos agentes mezclados o por separado para administración simultánea o secuencial y procedimientos de tratamiento que les implican.
Fundamentos de la invención
La alovudina (3'-desoxi-3'-fluorotimidina, FLT) se describe en la WO 88/00088 como un antivírico activo contra el VIH y VBH. La alovudina es un promedicamento que se convierte in vivo al trifosfato activo.
El abacavir ((1R,4S)-9-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1il]guanina, carbovir), se describe en la EP 0434450 como poseedora de actividad potente contra el VIH y VBH. El abacavir es, igualmente, un promedicamento que se convierte in vivo al trifosfato activo.
La alovudina y el abacavir han mostrado cada uno una sinergia modesta con ciertos nucleósidos seleccionados, especialmente en ensayos in vitro (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.571798 y la WO 00/16779). Sin embargo, los presentes autores han descubierto ahora en el contexto clínico, que la combinación particular de alovudina y abacavir produce un grado de sinergia antivírica que es significativamente superior al nivel usual de sinergia mostrado por el agente activo respectivo.
Breve descripción de la invención
Un primer aspecto de la invención, proporciona una preparación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo farmacéutico para la misma.
Un aspecto adicional de la invención, proporciona el uso de abacavir y alovudina conjuntamente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del HBV o especialmente del HIV multirresistente, en el que el uso comprende la administración combinada, simultánea o secuencial de alovudina y abacavir.
La invención proporciona además un envase para pacientes, que comprende alovudina y/o abacavir y una información incluida que contiene instrucciones sobre el uso tanto de alovudina como de abacavir conjuntamente en combinación.
El grado inesperadamente profundo de sinergia antivírica de la invención, proporciona beneficios tales como supresión vírica más completa, supresión vírica durante períodos más prolongados, limita la emergencia de mutaciones de escape al medicamento y, en consecuencia, el desarrollo de HBV y HIV multirresistente y permite un mejor control de toxicidades relacionadas con medicamentos. El uso de esta combinación de medicamentos puede, en algunas circunstancias, disminuir el número de píldoras a injerir por el paciente y, de esta forma, incrementar el consentimiento del paciente.
Debe resaltarse que la combinación de alovudina y abacavir de la invención puede administrarse simultáneamente, bien en la misma composición o bien en una diferente, o secuencialmente. En el caso de administración secuencial, la demora en la administración del segundo ingrediente activo no suele ser tal como para que se pierda el beneficio sinérgico de la invención. Típicamente, la administración secuencial no implicará demoras superiores a 12 horas, preferiblemente menores de 1 hora, tal como antes y después de una comida.
Debido a su buena tolerabilidad, la alovudina puede administrarse de manera ventajosa, en dosis de una vez al día y dosificación muy pequeña/día, como un añadido a los regímenes HAART existentes, tales como terapias que comprenden uno o dos análogos nucleósidos y un inhibidor de proteasa y/o uno o más NNRTIs. Dichas permutaciones pueden elegirse a partir de antivíricos del VIH convencionales tal como 3TC, ddl (2',3'-didesoxiiosina), nevirapina, delavirdina, efavirenz, ritonavir, kaletra, saquinavir, amprenavir, amprenavir fosfato, indinavir, etc. Preferiblemente, el régimen preexistente o el antivírico simultáneo no incluye d4T.
Para facilidad de administración, la alovudina y el abacavir se presentan de manera conveniente en la misma forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula o comprimido, o en un fluido que contiene las concentraciones apropiadas de los dos agente activos.
La cantidad de alovudina y abacavir necesaria para la supresión del VIH o del VBH variará, por supuesto, de un paciente a otro paciente, y vendrá dada finalmente a discreción del médico que le atienda, teniendo en cuenta factores bien conocidos tales como peso corporal, vía de administración, medicación concomitante, edad, género y estado general y naturaleza y severidad de la enfermedad.
En general, el abacavir se dosifica dentro del intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 120 mg/kg/
día, tal como 1-90 mg/kg/día, preferiblemente 5-60 mg/kg/día. Preferiblemente, el abacavir se presenta en una cantidad de 200-800 mg por dosis unitaria, más preferiblemente 300-500 mg por dosis unitaria.
En general, la alovudina se dosifica dentro del intervalo de aproximadamente 0,001-0,5 mg/kg/día, preferiblemente 0,005-0,15 mg/kg/día. De acuerdo con ello, los regímenes favorecidos incluyen 0,01-0,5 mg/kg/día, tal como 0,05-012 mg/kg/día. Preferiblemente, la alovudina está presente en una cantidad de 0,1-20 mg por dosis unitaria, tal como 0,5-10 mg por dosis unitaria, especialmente 0,5-5 mg/dosis unitaria, tal como 2-5 mg por dosis unitaria.
La alovudina y el abacavir se administran de manera conveniente una o dos veces al día, especialmente una vez al día.
La alovudina y el abacavir se administran y/o presentan de manera conveniente en una relación en peso que corresponde a sus ED_{50} respectivos, por ejemplo en la relación de 1-10:200-800.
El abacavir se encuentra comercialmente disponible y su producción está extensamente descrita en la literatura de patentes y académica. La alovudina se prepara de manera conveniente tal como se describe en la EP 495225 y la
EP 470355.
El abacavir y la alovudina, particularmente a las proporciones de dosificación aquí descritas, se formulan fácilmente en vehículos farmacéuticos convencionales y con excipientes convencionales. Los compuestos de la invención son particularmente adecuados para administración oral, pero pueden igualmente administrarse rectalmente, vaginalmente, nasalmente, tópicamente, transdérmicamente o parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente, intravenosamente o epiduralmente. Los compuestos pueden administrarse solos, por ejemplo en una cápsula, pero, generalmente se administrarán conjuntamente con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. La invención abarca a los procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la presentación de la alovudina y el abacavir conjuntamente o en asociación con un soporte o vehículo aceptable farmacéuticamente.
Las formulaciones orales se preparan de manera conveniente en forma de dosificación unitaria, tal como cápsulas o comprimidos, usando vehículos o aglomerantes convencionales tales como estearato magnésico, yeso, almidón, lactosa, cera, goma o gelatina. Las liposomas o polímeros sintéticos o naturales tales como HPMC o PVP, pueden usarse para proporcionar una formulación de liberación sostenida. Como alternativa, la formulación puede presentarse como una gota nasal u ocular, jarabe, gel o crema comprendiendo una preparación en solución, suspensión, emulsión, aceite en agua o agua en aceite, en vehículos convencionales tales como agua, solución salina, etanol, aceite vegetal o glicerina, opcionalmente con aromatizante y/o conservante y/o emulsificador.
Breve descripción de los dibujos
A modo de ejemplo únicamente, se ilustrará una realización de la invención con referencia a los dibujos, en los cuales:
La Figura 1 representa la reducción media en la carga vírica en pacientes tratados con la combinación sinérgica de la invención, que comprende alovudina agregada a un régimen que contiene abacavir; en contraste con pacientes tratados con alovudina y un régimen que no contiene abacavir.
La Figura 2 representa la reducción en la carga vírica en un experimento comparativo, en el cual se representa gráficamente alovudina/un régimen que contiene ddl en comparación con alovudina/un régimen que no contiene
ddl.
La Figura 3 representa la supresión del VIH como una función de la concentración antivírica de alovudina, abacavir o la combinación 1:200.
Descripción detallada de la invención Ejemplo 1 Ensayo clínico
Se realizó un ensayo fase IIa con 15 pacientes que abandonaron sus regímenes usuales conteniendo NRTI. Cada paciente tenía un RNA de VIH >1000 cp/ml, con al menos dos mutaciones en el RT vírico inducido por la terapia vírica previa, tal como se estableció mediante el ensayo genotípico. Los pacientes tenían una línea basal de carga vírica de 3,93 log_{10} cp/ml.
A los pacientes se les administraron cada día 7,5 mg de alovudina en un vehículo convencional, además de su régimen usual durante cuanto semanas. Los regímenes usuales incluían varias permutaciones de 3-5 antivíricos del VIH seleccionados entre 3TC, ddl, DT, nevirapina, DMP, ritonavir, kaletra, saquinvir, amprenavir e indinavir, administrados en sus formas y regímenes de dosificación convencionales. La evaluación de la carga antivírca se realizó semanalmente y, a continuación, cuatro semanas después de la interrupción de la alovudina. La adición de alovudina fue generalmente bien tolerada y no existió interrupción de la terapia ni ningún episodio serio adverso. Se detectó un incremento medio transitorio en el recuento de CD4 de +52 recuentos/mm^{3}.
Los resultados se representan gráficamente en las Figuras 1 y 2. Con referencia inicialmente a la Figura 1, es evidente que la alovudina/régimen que contiene abacavir da como resultado cargas víricas medias significativamente más pequeñas comparadas con los pacientes a los que se suministró alovudina pero cuyo régimen simultáneo no incluía abacavir. Esta profunda reducción en la carga vírica con alovudina/abacavir de la invención es sorprendente cuando se contrasta con la característica de la alovudina y los regímenes de ddl (didanósido) en la Figura 2, representados gráficamente frente a regímenes que no contienen ddl. La alovudina y ddl muestran clara sinergia en ensayos in vitro (Cox y otros, AIDS Res. Hum. Retrvir., vol. 2, págs. 1275-9, (1994)). Tal como se observa en la Figura 2, esta sinergia conocida se traduce en una estimación clínica de una reducción 0,2-0,3 log. En contraste con ello, la combinación de la invención da como resultado de manera firme reducciones de1-1,5 log, lo cual es un salto cuantitativo en la sinergia, teniendo en cuanta la escala logarítmica usada.
Puesto que el ensayo clínico se realizó como una terapia añadida al régimen preexistente de los pacientes, se valorará el hecho de que la alovudina se administró cada día en una forma de dosificación separada del abacavir (típicamente dos veces al día) y otros antivíricos (típicamente administrados 2-4 veces al día).
Ejemplo 2 Experimentos de cultivo de células
Los efectos antivíricos de MIV-310 en combinación con otros NRTIs sobre la replicación del VIH-1 en células MT4, se examinaron mediante el procedimiento del efecto medio (Chao y Talalay, (1983)). El ensayo se realizó en placas de microvaloración conteniendo cada cavidad 10^{5} células y 20-50 dosis infectivas de cultivo de tejido de VIH-1, IIIb. Cada medicamento solo y una mezcla de los medicamentos en una relación constante, se diluyeron en serie en etapas de 2 veces y se agregaron a las cavidades por cuadruplicado. La relación constante se seleccionó de forma que reflejara la potencia relativa de los medicamentos. Por ejemplo, la potencia del abacavir en el cultivo de células es 200 veces menor que la potencia de la alovudina. De acuerdo con ello, dentro una mezcla, la contribución relativa del abacavir estaría apagada por la potencia de la alovudina si la mezcla fuera equimolar. A una relación de abacavir:alovudina de 1:200, las contribuciones respectivas de los dos medicamentos resultan obvias y la actividad adicional debida a la sinergia es medible. El efecto antivírico se midió el día 5 usando el procedimiento colorimétrico XTT.
La Figura 3 representa gráficamente la actividad antivírica frente a la concentración para alovudina (abreviada como FLT en esta gráfica) y abacavir (abreviado como ABC en esta gráfica) y la mezcla de los dos a 1:200. De la disección de los puntos de la curva alovudina/abacavir a 1:200 , especialmente los de alrededor de ED_{50}, resulta fácilmente obvio que la actividad antivírica de la mezcla es superior a la suma de las contribuciones de las partes respectivas. Por ejemplo, el triángulo a la inhibición al 65% y a 0,63 uM, refleja una mezcla en la que el componente abacavir es 0,63 micromolar y el componente alovudina es 1/200 del mismo, es decir, 0,003 micromolar. Sin embargo, el abacavir solo (diamantes) a 0,53 uM produce una inhibición justamente del 10%, en tanto que la alovudina sola (cuadrados) a 0,003 uM produce una inhibición del 27%. De acuerdo con ello, la suma de los componentes es del 37%. En comparación, la mezcla a estas mismas concentraciones produce un 6% de inhibición.
La dosis eficaz que proporciona un 50% de reducción de replicación del virus, ED_{50} (o ED_{75}, ED_{90}, etc.), se calculó para medicamentos individuales y para las combinaciones, y el Índice de Combinación calculado mediante el efecto medio (véase a continuación) se determinó que era igual a:
D_{A} / Dx_{A} + D_{B} / Dx_{B} + \alpha(D_{A} D_{B} )/(Dx_{A} Dx_{B})
en donde Dx_{A} es la concentración que proporciona una actividad dada del compuesto A solo, D_{A} es la concentración de A en la mezcla para proporcionar la misma inhibición, Dx_{B} y D_{B} se aplican de manera similar para el compuesto B, y alfa es cero si los compuestos son mutuamente exclusivos y 1 si son mutuamente exclusivos.
Un Índice de Combinación (IC) menor de 1 indica sinergismo, un IC igual a cero indica adición y un IC superior a 1 indica antagonismo. Los Índices de Combinación para la combinación de la invención, en comparación con las combinaciones de la técnica anterior, se tabulan en la Tabla 1 más abajo. Una vez más, las combinaciones han sido ensayadas a relaciones molares que reflejan sus ED_{50} en el cultivo de células.
TABLA 1
Combinación Relación molar Índice de Combinación
50% de inhibición 75% de inhibición 90% de inhibición
FLT + estavudina (d4T) 1:40 0,94 0,96 0,99
FLT + zidovudina (AZT) 1:1 0,70 0,71 0,72
FLT + didaosina (ddi) 1:250 0,95 0,76 0,61
FLT + abacadir (ABC) 1:200 0,74 0,57 0,47
La combinación de alovudina preferida en la técnica anterior (Patente de EE.UU. 5.571.798) es AZT/alovudina, la cual, en este experimento, produce un IC promedio de 0,71 a lo largo de los tres niveles ensayados. En contraste, la combinación de la invención produce un IC promedio de 0,59, es decir, un grado significativamente más profundo de sinergia que el demostrado en la combinación de la técnica anterior. De manera similar, otra combinación favorecida en la Patente de EE.UU. 5.571.798, ddl conjuntamente con FLT, produce un IC promedio de 0,77, lo que muestra una vez más que la combinación de la invención produce sinergias significativamente más intensas que los niveles de sinergia previamente observados.
Puesto que el objetivo de la mayoría de las terapias antivíricas es mantener niveles mínimos en suero correspondientes al menos a ED_{90} para prevenir el desarrollo de mutantes específicos, la característica sinérgica en el extremo superior del espectro tiene la máxima ventaja. A partir de la Tabla 1, resultará obvio que el IC relativo entre la combinación de la invención y las combinaciones de la técnica anterior, es incluso mejor a ED_{90} comparado con las figuras promedio ciadas en el párrafo inmediatamente precedente.
De conformidad con el ensayo clínico del Ejemplo 1, la Tabla 1 indica que la estavudina (d4T) es un componente menos favorecido para combinar con la alovudina y no muestra ningún grado significativo de sinergia medida mediante el IC.

Claims (11)

1. Una preparación farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de abacavir y alovudina y un vehículo farmacéutico para la misma.
2. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la alovudina está presente en una cantidad de
1-10 mg por dosis unitaria.
3. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 2, en la que la alovudina está presente en una cantidad de 0,5-7,5 mg por dosis unitaria.
4. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 3, en la que la alovudina está presente en una cantidad de 0,5-5 mg por dosis unitaria.
5. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el abacavir está presente en una cantidad de
200-800 mg por dosis unitaria.
6. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 5, en la que el abacavir está presente en una cantidad de
300-500 mg por dosis unitaria.
7. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la alovudina y el abacavir están presentes en una relación en peso correspondiente a sus ED_{50} respectivos.
8. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la alovudina y el abacavir están presentes en la relación 1-10:200-800.
9. Un envase para pacientes que comprende alovudina y abacavir y una información incluida conteniendo instrucciones sobre el uso tanto de alovudina como de abacavir conjuntamente en combinación.
10. Uso de abacavir y alovudina conjuntamente en la fabricación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de VIH multirresistente, en el que el compuesto farmacéutico está formulado para permitir la administración simultánea, combinada o secuencial de alovudina y abacavir.
11. Uso de acuerdo con la Reivindicación 10, en el que el abacavir y la alovudina están en la forma de la preparación de cualquiera de las Reivindicaciones 1-8.
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