ES2281775T3 - Metodo para tratar insuficiencia renal. - Google Patents
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Abstract
Uso de levosimendan o su metabolito (II) (R)-N-[4-(1, 4, 5, 6 - tetrahidro-4-metil 6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia renal.
Description
Método para tratar insuficiencia renal.
La presente invención se relaciona con el
tratamiento de la insuficiencia renal administrando levosimendan o
su metabolito (II) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente
aceptables, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
Levosimendan, el cual es el
(-)-enantiómero de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridasinil)fenil]hidrasono]
propanodinitrilo, y el método para su preparación es descrito en EP
565546 B1. Levosimendan es potente en el tratamiento de
insuficiencia cardiaca y tiene una significativa unión dependiente
de calcio a troponina. Levosimendan está representado por la
fórmula:
Los efectos hemodinámicos de levosimendan en
humanos son descritos en Sundberg, S. et al., Am. J.
Cardiol., 1995;75: 1061-1066 y en Lilleberg, J.
et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.1),
S63-S69, 1995. Pharmacokinetics of levosimendan in
man after i.v. and oral dosing es descrito en Sandell, E.-P. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.1),
S57-S62, 1995. Estudios clínicos han confirmado los
efectos beneficiosos de levosimendan en pacientes con insuficiencia
cardiaca.
Recientemente ha sido encontrado que
levosimendan tiene un metabolito activo
(R)-N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida(II)
la cual esta presente en humanos después de la administración de
levosimendan. Los efectos de (II) son similares a levosimendan. El
uso de (II) para incrementar sensibilidad al calcio de proteínas
contráctiles en el músculo cardíaco ha sido descrito en WO
99/66932.
El sistema renal mamífero cumple roles primarios
tanto en la remoción de productos de desechos catabólicos del
torrente sanguíneo y en el mantenimiento de fluidos y balance de
electrolitos en el cuerpo. La insuficiencia renal se caracteriza
por deterioro agudo o crónico de la función de los riñones. La
insuficiencia renal es una condición muy grave en la cual la
acumulación de catabolitos y otras toxinas, y/o el desarrollo de
desbalances significativos en electrolitos o fluidos, puede llevar
a la falla de otros sistemas de órganos mayores y la muerte.
Diálisis y trasplante de riñón pueden ser usados como tratamientos,
pero estos procedimientos pueden tener serias complicaciones.
Por lo tanto, hay una necesidad para opciones
adicionales a los tratamientos disponibles presentemente para
insuficiencia renal.
La invención se relaciona al uso de levosimendan
en la fabricación de un medicamento que reduce, inhibe o previene
síntomas de insuficiencia renal en un mamífero, incluyendo al
hombre. La administración de levosimendan o su metabolito activo
(II) puede ser enteral, por ejemplo, oral o rectal; parenteral, por
ejemplo, intravenoso; o transdérmico.
Como es usado de aquí en adelante el término
"insuficiencia renal" significa un estado de enfermedad o
condición donde los tejidos renales fallan en realizar sus
funciones normales. Insuficiencia renal incluye insuficiencia renal
aguda y crónica o disfunción.
Insuficiencia renal aguda es ampliamente
definida como una deterioración rápida en función renal suficiente
para resultar en acumulación de desechos nitrogenados en el cuerpo.
Las causas de tal deterioración incluyen hipoperfusión renal,
uropatia obstructiva, y enfermedad renal intrínseca tal como
glomérulonefritis aguda.
Insuficiencia renal crónica es usualmente
causada por lesiones renales de una naturaleza mas sostenida la
cual usualmente lleva a destrucción progresiva de masa nefronal.
Glomérulonefritis, enfermedades tubulointersticiales, nefropatía
diabética y nefroesclerosis están entre las causas más comunes de
insuficiencia renal crónica. La insuficiencia renal crónica puede
ser definida como una reducción progresiva, permanente y
significativa en el índice de filtración glomerular (GFR) debido a
una perdida significativa y continuada de nefronas. El síndrome
clínico que resulta en perdida profunda de función renal es llamado
uremia.
Signos diagnósticos de insuficiencia renal
incluyen despeje de creatinina mas bajo de lo normal; despeje de
agua libre mas bajo de lo normal; niveles mas altos de lo normales
de urea sanguínea y/o nitrógeno y/o potasio y/o creatinina;
actividad alterada de enzimas de los riñones como gamma glutamil
sintetasa; osmolaridad o volumen alterado de la orina; niveles
elevados de microalbuminuria y macroalbuminuria; lesiones
glomerulares y de arteriolas; dilatación tubular; hiperfosfatemia;
o necesidad de diálisis.
La inhibición de la insuficiencia renal puede
ser evaluada midiendo estos parámetros en mamíferos por métodos
bien conocidos en la técnica, por ejemplo, midiendo el despeje de
creatinina.
La insuficiencia renal puede ser dividida en
varias etapas empezando desde la forma suave seguida de formas
moderada y severa y procesamiento a la llamada etapa final de la
enfermedad renal. Estas etapas pueden ser identificadas en una
forma convencional por ejemplo determinando los valores de despeje
de creatinina para los cuales los rangos bien definidos son
asignados a las diferentes etapas de insuficiencia renal.
La cantidad efectiva de levosimendan o su
metabolito activo (II) a ser administrada a un sujeto depende de la
condición a ser tratada, la ruta de administración, edad, peso y la
condición del paciente. En general levosimendan es administrado
oralmente al hombre en dosis diaria desde 0.1 a 20 mg,
preferiblemente desde 0.2 a 15 mg, mas preferiblemente desde 0.5 a
10 mg, dados una vez al día o dividido en varias dosis al día,
dependiendo de la edad, peso corporal y condición del paciente. La
dosis diaria oral del metabolito activo (II) en el hombre está
generalmente dentro del rango de 0.05 - 10 mg.
Levosimendan puede ser administrado por infusión
intravenosa usando el índice de infusión típicamente desde 0.01 a
10 \mug/kg/min, mas típicamente desde 0.02 a 5 \mug/kg/min. Para
el tratamiento intravenoso de la insuficiencia renal puede
necesitarse un bolo intravenoso de 10 - 200 \mug/kg seguido de una
infusión de 0.2 - 3 \mug/kg/min. El metabolito activo (II) puede
ser administrado por vía intravenosa usando un índice de infusión,
que es desde 0.001 a 1 \mug/kg/min, preferiblemente desde 0.005
a 0.5 \mug/kg/min.
Levosimendan o su metabolito activo (II) esta
formulado en formas de dosis apropiadas para el tratamiento de
insuficiencia renal usando los principios conocidos en la técnica.
Es administrado a un paciente como tal o preferiblemente en
combinación con excipientes farmacéuticos aceptables en la forma de
tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones
o soluciones a través del cual los contenidos del compuesto activo
en la formulación es desde alrededor de 0.5 a 100% por peso.
Escogiendo ingredientes apropiados para la composición es una
rutina para aquellos de destreza ordinaria en la técnica. Es
evidente que transportadores, solventes, ingredientes formadores de
gel, ingredientes formadores de dispersión, antioxidantes,
colorantes, endulzantes, compuestos humectantes, componentes
controladores de liberación y otros ingredientes apropiados usados
normalmente en este campo de la tecnología también pueden ser
utilizados.
Para administración oral en forma de tableta,
transportadores apropiados y excipientes incluyen por ejemplo
lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato de calcio y
talco. Para administración oral en forma de cápsula,
transportadores útiles y excipientes incluyen por ejemplo lactosa,
almidón de maíz, estearato de magnesio y talco. Para composiciones
orales de liberación controlada componentes controladores pueden ser
usados. Componentes típicos de liberación controlada incluyen
polímetros formadores de gel hidrofílica tales como
hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil
celulosas, acido algínico o una mezcla del mismo; grasas vegetales
y aceites incluyendo aceites sólidos vegetales tales como aceite de
soya hidrogenado, aceite de castor endurecido o aceite de semilla
de castor (sólido bajo el nombre comercial Cutina HR), aceite de
semilla de algodón (sólido bajo los nombre de mercado Sterotex o
Lubritab) o una mezcla del mismo; esteres de ácidos grasos tales
como triglicéridos de ácidos grasos saturados o sus mezclas por
ejemplo gliceril tristearatos, gliceril tripalmitatos, gliceril
trimiristatos, gliceril tribehenatos (vendidos bajo el nombre
comercial Compritol) y gliceril éster del ácido
palmitoesteárico.
Las tabletas pueden ser preparadas mezclando el
ingrediente activo con los transportadores y excipientes y
comprimiendo la mezcla pulverulenta en tabletas. Las cápsulas pueden
ser preparadas mezclando el ingrediente activo con los
transportadores y excipientes y colocando la mezcla pulverulenta en
cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Típicamente una
tableta o una cápsula comprenden desde 0.1 a 10 mg, más típicamente
0.2 a 5 mg, de levosimendan o su metabolito activo (II).
Formulaciones apropiadas para administración
intravenosa tales como inyección o formulación de infusión,
comprenden soluciones isotónicas estériles de levosimendan o su
metabolito activo (II) y vehículo, preferiblemente soluciones
acuosas. Típicamente una solución de infusión intravenosa comprende
desde 0.01 a 0.1 mg/ml de levosimendan o su metabolito activo
(II).
El ingrediente activo de la invención puede ser
administrado periódicamente, por ejemplo semanalmente o dos veces a
la semana, o diariamente o varias veces al día, dependiendo de las
necesidades del paciente. La vida media de eliminación del
metabolito activo (II) en humanos es más bien larga, alrededor de 72
h. Por lo tanto, un tratamiento periódico, por ejemplo semanal,
puede ser satisfactorio.
Sales de levosimendan o su metabolito activo
(II) pueden ser preparadas por métodos conocidos. Sales
farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamentos activos,
sin embargo, sales preferidas son las sales con álcalis o metales
alcalinos de tierra.
Ejemplo
farmacéutico
- Levosimendan 2.0 mg
- Lactosa 198 mg
La preparación farmacéutica en la forma de una
cápsula fue preparada mezclando levosimendan con lactosa y
colocando la mezcla pulverulenta en la cápsula de gelatina dura.
En total, 701 pacientes con insuficiencia
cardiaca de pruebas levosimendan 3001021b y 3001030 fueron incluidos
en el análisis para determinar el efecto de levosimendan en
mortalidad en pacientes con función renal normal o dañada.
El estudio 3001021b comparó levosimendan con
dobutamina en una prueba doble ciega, grupo paralelo, al azar en
203 pacientes con corazón de bajo rendimiento. Tratamiento con
levosimendan (n=103) fue comenzado con una dosis de carga de 24
\mug/kg infundidos sobre 10 minutos y seguidos por una infusión
continua de 0.1 \mug/kg/min. Para pacientes en los cuales el
índice cardíaco no había aumentado en por lo menos 30% comparado con
el valor basal a las 2 horas, la dosis fue duplicada a 0.2
\mug/kg/min de levosimendan (n=69). Las infusiones fueron
continuadas por 24 horas totales. La mortalidad fue seguida
prospectivamente hasta 31 días y retrospectivamente hasta 180
días.
El estudio 3001030 evaluó la seguridad de
levosimendan en pacientes con fallo ventricular izquierda después
de un infarto agudo del miocardio. El estudio fue placebo
controlado, doble ciego, grupo paralelo, al azar, prueba en 504
pacientes. Levosimendan fue administrado como una dosis de carga de
10 minutos seguida por una infusión continua para un total de 6
horas. Las dosis siguientes fueron usadas: 6 \mug/kg + 0.1
\mug/kg/min (n=103), 12 \mug/kg + 0.2 \mug/kg/min (n=100), 24
\mug/kg + 0.2 \mug/kg/min (n=99), 24 \mug/kg + 0.4
\mug/kg/min (n=100) y una infusión similar de placebo (n=102).
Todas las causas de mortalidad fueron seguidas prospectivamente
hasta 14 días y retrospectivamente hasta 180 días.
Los pacientes combinados de los estudios
anteriores fueron clasificados de acuerdo a la función renal basal.
La fórmula de Cockroft y Gault (Lafayette et al, 1997) fue
usada para calcular los niveles de despeje de creatinina (CLcr)
(desde la línea base de creatinina en suero) valores como sigue:
Para hombres:
CLcr = (140 - edad en años) x peso en kg/creatinina en suero en
mg/dl x
72
Para mujeres:
CLcr = (140 - edad en años) x peso en kg/creatinina en suero en
mg/dl x
85
La mortalidad de 180 días en pacientes con
función renal normal e impedimento renal es mostrada en la Tabla
1.
La disminución en mortalidad fue más alta en
pacientes con función renal impedida, lo que demuestra los efectos
beneficiosos de levosimendan en función renal impedida.
Lafayette RA, Perrone RD,
Levey AS (1997). Laboratory evaluation of renal
function in Diseases of the kidney. Editado por Schrier RW,
Gottschalk CW, 6ta edición, Vol 1, paginas 314-319.
Little, Brown and Company, Boston, New York, Toronto, London.
Claims (2)
1. Uso de levosimendan o su metabolito (II)
(R)-N-[4-(1,4,5,6 -
tetrahidro-4-metil
6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia
renal.
2. El uso de levosimendan o su metabolito (II) o
cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad en un
mamífero que sufre de insuficiencia renal estando asociada la
mortalidad con el deterioro de la función renal.
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