ES2255016T3 - Concentrado para solucion de gemcitabina listo para el uso. - Google Patents

Concentrado para solucion de gemcitabina listo para el uso.

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ES2255016T3 ES04011905T ES04011905T ES2255016T3 ES 2255016 T3 ES2255016 T3 ES 2255016T3 ES 04011905 T ES04011905 T ES 04011905T ES 04011905 T ES04011905 T ES 04011905T ES 2255016 T3 ES2255016 T3 ES 2255016T3
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Stefan-Peter Dr. Gimmel
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Abstract

Composición farmacéutica que incluye la gemcitabina en forma de concentrados para solución listos para el uso, donde la gemcitabina se disuelve en una mezcla de agua y al menos otro disolvente o bien medio solubilizante tolerable desde el punto de vista fisiológico.

Description

Concentrado para solución de gemcitabina listo para el uso.
La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que engloban la gemcitabina en forma de concentrados para solución listos para el uso.
La gemcitabina (2'-deoxi-2,2'-difluorcitidina;1-(4-amino-2-oxo-1H-pirimidin-1-il)-2-deoxi-2,2-difluorribosa;
dFdC; CAS Nr. 95058-81-4; C_{9}H_{11}F_{2}N_{3}O_{4}, M_{r} 263,2) es una sustancia monografiada oficialmente en la farmacopea (Oficial Monographs, USP 27, 1st Supplement USP-NF, página 3060-61 referente a "Gemcitabine Hydrochloride" and "Gemcitabine for Injection") y tiene la estructura química
1
La gemcitabina fue descrita por primera vez en la US 4.526.988 y puede ser empleada para el tratamiento de infecciones víricas o bien en la terapia inmunosupresora de las enfermedades autoinmunitarias. La eficacia antineoplásica de la gemcitabina se describe en US 5.464.826. Puede emplearse terapéuticamente sola o en combinación con otros citostáticos como, por ejemplo, la cisplatina en el tratamiento del carcinoma bronquial avanzado o metastatizado así como del adenocarcinoma o cistoadenocarcinoma del páncreas exocrino. La dosis recomendada en la terapia de la gemcitabina es de 1 g/m^{2} superficie corporal. Como otros análogos de los nucleósidos, la gemcitabina puede ser empleada también citostáticamente en el tratamiento terapéutico de distintos tipos de cáncer, por ejemplo, la leucemia linfática o mieloide. Para ello la gemcitabina se administra por vía intravenosa en la terapia de las distintas enfermedades cancerosas, por lo que es preciso que la sustancia activa se encuentre disponible en
solución.
Los preparados de gemcitabina necesarios para la administración parenteral se encuentran disponibles actualmente en forma de liofilizados, que deben ser reconstituidos previamente a su administración a los pacientes. El uso de dichos preparados secados por congelación tiene, sin embargo, unos inconvenientes considerables. Por un lado, el método de fabricación de los liofilizados es complicado y caro, por otro lado la reconstitución representa unas etapas adicionales de trabajo equivale pues unos riegos no deseados para el personal implicado. Especialmente en la reconstitución de soluciones de fármacos de una sustancia seca puede producirse el llamado efecto "spray-back", a través del cual puede producirse una contaminación adicional y poner en peligro al personal. De acuerdo con ello, tanto en la fabricación del liofilizado como también en su reconstitución debe evitarse cualquier contaminación del personal o del inventario con el citostático más activo. Además los preparados de gemcitabina conocidos, reconstituidos a base de liofilizados presentan el inconveniente de que su concentración de gemcitabina se encuentra limitada a 38 mg/ml y ésta se puede conseguir únicamente a un pH de 2,7 hasta 3,3. Esto depende por lo que se sabe de que la solubilidad de la gemcitabina en agua disminuye a medida que aumenta el valor del pH, de manera que su solubilidad en una región del pH de 2,7 hasta 3,3 es de aproximadamente 38 mg/ml, para un valor del pH de 5 es de 16,0 mg/ml, de 7 es de 15,3 mg/ml y de 9 es de 15,8 mg/ml. Para reducir el volumen de la solución secado por congelación para dar el liofilizado se disuelve la sustancia activa en agua con un valor de pH de 2,7 hasta 3,3. Según la información técnica o de uso del liofilizado GEMZAR® se obtiene un valor de pH en exactamente esta región de solubilidad máxima (pH 2,7 hasta 3,3) en las soluciones del liofilizado GEMZAR® reconstituidas con ayuda de una solución
de NaCl.
Además es un inconveniente que tengan que emplearse grandes volúmenes de solución en la terapia de la gemcitabina para la obtención de la dosis recomendada de 1g/m^{2} de superficie corporal, con el fin de reconstituir las infusiones de los liofilizados. Por ejemplo, para una dosis media de 1,8 g / 1,8 m^{2} de superficie corporal se diluye un volumen de solución reconstituido de 47 ml con 250 hasta 500 ml de una solución soporte. Por cuestiones de una manipulación segura sería una ventaja manipular el volumen de solución más pequeño posible. Asimismo también sería una ventaja por cuestiones de gastos de servicio emplear los embalajes más pequeños posibles para el almacenamiento de los medicamentos (por ejemplo, frascos perforables). Un concentrado para solución listo para su uso presenta estas ventajas adicionales.
El cometido de la presente invención es por tanto poder disponer de concentrados para solución de gemcitabina listos para su uso, que no presenten los riesgos e inconvenientes anteriormente comentados de las conocidas formas de presentación.
En los experimentos basados en la invención se descubrió sorprendentemente que la solubilidad de la gemcitabina en soluciones concentradas acuosas podía elevarse de forma significativa únicamente a un valor de pH elevado, para que la gemcitabina se disolviera en una mezcla de agua y al menos en un disolvente o medio solubilizante tolerable desde el punto de vista fisiológico.
Además en los experimentos basados en la invención se descubrió sorprendentemente que los concentrados para solución de gemcitabina conforme a la invención presentaban unas estabilidades de almacenamiento inesperadamente elevadas a distintas temperaturas con un valor del pH de aproximadamente 3,5 hasta 10,0.
Según una forma de ejecución especialmente preferida el concentrado para solución conforme a la invención presenta una concentración de gemcitabina de 50 mg/ml o de 80 mg/ml así como un porcentaje de etanol del 50% en volumen o del 60% en volumen y tiene un valor del pH de aproximadamente 8,0.
Los concentrados para solución conforme a la invención engloban entre 16,0 mg y 110,0 mg de gemcitabina por ml de disolvente. Preferiblemente la concentración de gemcitabina es de 50 mg/ml o de 80 mg/ml.
Los concentrados para solución conforme a la invención pueden incluir la base libre de gemcitabina o bien una sal de adición ácida tolerable desde un punto de vista fisiológico. Se prefiere la base libre de gemcitabina, en particular la sal de adición ácida con un ácido inorgánico, especialmente el clorhidrato de gemcitabina para la fabricación de concentrados para solución conforme a la invención.
Como mezclas de disolventes adecuadas para los concentrados para solución conforme a la invención se mencionan, por ejemplo, mezclas de agua con etanol, glicerina, 1,2-propanodiol (propilenglicol), polietilenglicol 200-600, alcohol bencílico, trimetilenglicol, 1,3-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, acetato de etilo, lactato de etilo, glicofurol
(tetraglicol), solketal, ciclodextrinas tolerables desde el punto de vista fisiológico (\alpha-,\beta-,\gamma-ciclodextrinas) así como sus derivados sustituidos por grupos alquilo y arilo y /o urea como coadyuvantes de solución y sustancias auxiliares tonificantes. Preferiblemente se emplea una mezcla de agua con etanol, polietilenglicol 200-600 y /o 1,2-propanodiol (propilenglicol). Se prefiere una mezcla de agua, etanol y /o polietilenglicol 300-400. En particular se prefiere una mezcla de agua y etanol. Las mezclas pueden emplearse en distintos recipientes.
Según una forma de ejecución preferida el valor del pH del concentrado conforme a la invención se encuentra entre 3,5 y unos 10,0. Según una forma o versión los concentrados para solución de gemcitabina conforme a la invención presentan un valor de pH de 4,0 hasta 5,0; según otra forma o versión conforme a la invención entre 7,0 y 10,0; se prefiere especialmente entre 7,0 y 9,0. Conforme a otra versión también preferida el valor del pH del concentrado para la solución coincide con el valor del pH de la sangre y tejido fisiológico de 7,35 hasta 7,55. En una forma de ejecución o versión especialmente preferida de la invención el valor del pH del concentrado se sitúa entre 7,8 y 8,2.
El ajuste del valor del pH de un concentrado conforme a la invención puede realizarse mezclando una cantidad adecuada de base de gemcitabina con una sal de adición ácida tolerable fisiológicamente, preferiblemente con clorhidrato de gemcitabina.
Según la invención también es posible ajustar el valor del pH con al menos un medio acidificante y /o alcalinizante tolerable desde el punto de vista fisiológico. Por ejemplo, aquí son adecuados para ello los ácidos y bases inorgánicos, como por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbónico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; sales de metales alcalinos y alcalinotérreos así como sales hidrogenadas alcalinas y alcalinotérreas de oxácidos inorgánicos del fósforo, azufre, carbono y nitrógeno, como por ejemplo, fosfato sódico y sus hidratos, hidrógeno fosfato sódico y sus hidratos, hidrógeno fosfato disódico y sus fosfatos, sulfato disódico, hidrógeno sulfato sódico, sulfito sódico, sulfito cálcico, sulfito de magnesio, hidrógeno carbonato de calcio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, nitrato sódico, nitrito sódico, nitrito de calcio, nitrato de magnesio y nitrito de magnesio; sales de cloro como, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro cálcico y cloruro de magnesio; bases y sales orgánicas así como sales alcalinas y alcalinotérreas como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido para-toluol-sulfónico, ácido salicílico, ácido ascórbico, tris(hidroximetil)-aminometano(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol; trometamol; TRIS), 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina; meglumina); sales alcalinas y alcalinotérreas de bases y ácidos orgánicos como el acetato sódico; así como mezclas de las mismas.
Preferiblemente, el valor del pH del concentrado para solución conforme a la invención se ajusta con ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, hidróxido sódico, fosfato sódico y sus hidratos, hidrógeno fosfato sódico y sus hidratos, hidrógeno fosfato disódico y sus hidratos, ácido acético, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, tris(hidroximetil)-aminometano (trometamol; TRIS) o bien 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina; Meglumina), en particular con hidróxido sódico, ácido clorhídrico, tris(hidroximetil-)aminometano (trometamol; TRIS) o bien 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol(N-metilglucamina; Meglumina).
El ajuste y /o la estabilización del valor del pH puede realizarse a través de una solución tampón formada a partir de un medio de acidificación y /o de alcalinización tolerable desde el punto de vista fisiológico. Se prefieren en particular los sistemas tampón, en los que el valor del pK de al menos un grupo funcional de la base o del ácido amortiguador que forma la solución tampón se sitúa dentro de los límites de pK de 2,49 y 11,01. Para el ajuste del pH de los concentrados para la solución conforme a la invención se prefieren especialmente los tampones de acetato sódico,
tris(hidroximetil)-aminometano (trometanol; TRIS), 1-desoxi-(metilamino)D-glucitol(N-metilglucamina; Meglumina) e hidrógeno fosfato disódico o mezclas de los mismos.
La concentración tampón en los concentrados conforme a la invención se encuentra entre 0,001 g y 100 g de componente tampón, preferiblemente entre 0,05 g y 20 g de componente tampón y en particular entre 0,1 y 10 g de componente tampón respecto a 1 g de gemcitabina.
Los concentrados para solución conforme a la invención incluyen si fuera preciso al menos una sustancia auxiliar tonificante, al menos un medio conservante y /o al menos un medio antioxidante.
Como medios de tonicidad y sustancias auxiliares coadyuvantes de la disolución para los concentrados conforme a la invención pueden emplearse, por ejemplo, sales alcalinas o alcalinotérreas inorgánicas, tolerables desde el punto de vista fisiológico, como por ejemplo el cloruro sódico, cloruro cálcico, cloruro de magnesio, sulfato sódico, carbonato sódico e hidrógeno carbonato cálcico; sales orgánicas tolerables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, lactato sódico; hidratos de carbono tolerables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, las ciclodextrinas tolerables desde el punto de vista fisiológico (\alpha-,\beta-,\gamma-ciclodextrina) así como sus derivados sustituidos por grupos alquilo y /o arilo, glucosa, fructosa, sorbitol, manitol, galactosa, inositol, maltitol, lactosa, trehalosa, maltosa, sacarosa, dextrano 1, dextrano 10, dextrano 40, dextrano 70, almidón e hidroxietilalmidón; aminoácidos tolerables desde el punto de vista fisiológico, péptidos o proteínas como la glicina, albúmina y gelatina, así como mezclas de
las mismas.
Los medios de tonicidad preferidos son el cloruro sódico, cloruro cálcico, la glucosa, el manitol y la lactosa, en particular se prefieren el cloruro sódico, la glucosa y el manitol.
Como conservantes para concentrados conforme a la invención se pueden emplearse, por ejemplo, el clorocresol, alcohol bencílico, éster del ácido p-hidroxibenzoico así como el propilparabeno, etilparabeno y metilparabeno.
Los conservantes preferidos son el alcohol bencílico, el propilparabeno y el metilparabeno, en particular se prefiere el alcohol bencílico.
Como medios antioxidantes para las soluciones conforme a la invención se pueden emplear, por ejemplo, reductores de oxígeno, como el metabisulfito sódico y el sulfito sódico, o bien antioxidantes que forman complejos (quelatos), enlazados a iones de metales de transición, como por ejemplo, edetato sódico.
Para la fabricación de una solución para infusión se diluye el concentrado para la solución conforme a la invención con la cantidad necesaria de una solución soporte, como por ejemplo, el 0,9% de una solución de cloruro sódico o el 5% de la solución de glucosa. Los siguientes ejemplos aclaran la invención.
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Ejemplos 1-2
Para determinar la estabilidad, se fabricaban unas soluciones acuosas (c = 40 mg/ml de gemcitabina, pH 3,2;
3,25 mg/ml de acetato sódico; ácido clorhídrico, sosa cáustica) soluciones de gemcitabina (ejemplo 1) fabricadas a partir de la sustancia seca, conocidas técnicamente (Journal of Pharmaceutical Sciences 2000, 89(7), 885-891), y se determina el contenido en sustancia activa por medio de HPLC. Dicha composición es casi comparable a un concentrado de Gemcitabina convencional reconstituido conforme a lo prescrito de un liofilizado de GEMZAR®.
Según la información técnica respecto al producto liofilizado GEMZAR®, en su reconstitución se obtienen soluciones con valores de pH del orden de 2,7-3,3. A partir de los estudios técnicos se sabía que estas soluciones reconstituidas no eran muy estables sino que tenían que administrarse inmediatamente a los pacientes. Con los siguientes ejemplos se ha podido demostrar que los concentrados de solución de Gemcitabina conforme a la invención presentan una estabilidad al almacenamiento muy mejorada y por tanto permiten la utilización de soluciones "ready-to-use", listas para el uso, en la práctica terapéutica.
A partir de los datos de estabilidad obtenidos por medio del HPLC puede interpolarse de forma regresiva el periodo de duración t_{95} para cada una de las temperaturas de almacenamiento indicadas, dentro del cual se consigue un contenido mínimo requerido desde el punto de vista farmacéutico del 95% del contenido inicial en sustancia activa a consecuencia de la descomposición.
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TABLA 1 Comparación de la estabilidad de una solución de Gemcitabina conocida por la tecnología actual (ejemplo 1) con una solución de gemcitabina conforme a la invención (ejemplo 2) tipo ejemplo
Ejemplo: 1 2
Gemcitabina (mg/ml) 40 40
Sosa cáustica 1N / ácido clorhídrico 1N c.s. c.s.
Acetato sódico (mg/ml) 3,25 -
Etanol (en % volumen) - 50
Agua para inyecciones c.s. c.s.
Valor del pH 3,2 8,2
25ºC \hskip2,8cm Inicio 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip1cm 3 mes 95,38 99,70
\hskip3,55cm 6 meses 83,70 99,61
t_{95} (días;25ºC) 68 2292
40ºC \hskip2,8cm Inicio 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip1cm 1 mes 89,41 99,77
\hskip3,55cm 2 meses 78,30 99,51
\hskip3,55cm 3 meses 62,05 99,28
t_{95} (días;40ºC) 15 620
60ºC \hskip2,8cm Inicio 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip1cm 1 sem 79,21 99,72
\hskip3,55cm 2 sem 56,06 99,51
\hskip3,55cm 3 sem 20,05 99,30
t_{95} (días;60ºC) 2,2 151
(mes=30 días, sem=7 días)
Una comparación de los valores t_{95} en la tabla 1 aclara la capacidad de rendimiento de la presente invención. Así, por ejemplo, a través de la modificación del pH de aproximadamente 3 a un pH de aproximadamente 8 se consigue un aumento de la estabilidad de 30 hasta 70 veces frente al valor previamente conocido por la tecnología (publicación anteriormente mencionada).
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Ejemplo 3
Para averiguar la concentración de saturación de la gemcitabina en soluciones acuoso-etanólicas se preparaban y analizaban soluciones de gemcitabina con distintos porcentajes en volumen de etanol.
Para ello se colocaba el clorhidrato de gemcitabina en un recipiente con una cantidad estequiométrica de solución alcalinizante disuelta en un medio acuoso (sosa cáustica 1N), y a continuación se mezclaba con respectivamente un 80% de las cantidades requeridas de agua, averiguadas en el ensayo anterior, para los fines de inyección así como con las cantidades correspondientes de etanol.
Los componentes contenidos en la preparación se disolvían seguidamente a temperatura ambiente y agitando durante unas seis horas (19-23ºC), de manera que quedaba un sedimento no disuelto de clorhidrato de gemcitabina en el recipiente de la preparación. El valor del pH de la preparación se determinaba mediante un método potenciométrico y en caso de necesidad se ajustaba a un pH de 10 con sosa cáustica 1N o ácido clorhídrico 1N, para conseguir con este valor de pH una conversión completa del clorhidrato de gemcitabina en base de gemcitabina di-
suelta.
La preparación se almacenaba durante 24 horas a 19-23ºC. Seguidamente se controlaba el valor del pH y únicamente se trataban de nuevo aquellos residuos claros de la preparación cuyo pH fuera de 10 +/-0,5. Estos se filtraban libres de partículas y el contenido en gemcitabina se determinaba por HPLC.
Los resultados de estas investigaciones se recogen en la siguiente tabla 2.
TABLA 2 Concentraciones de saturación de la gemcitabina de soluciones etanólico-acuosas (19-23ºC; pH=9,5-10,5)
Solución de prueba % de etanol (%vol) Contenido de Contenido de
Gemcitabina-HCl (mg/ml) Gemcitabina-base (mg/ml)
1 0 15,81 13,9
2 10 21,92 19,3
3 20 26,26 23,1
4 30 33,67 29,6
5 40 39,22 34,5
6 50 49,38 43,4
7 60 57,39 50,4
8 70 55,28 48,6
9 80 48,30 42,4
10 90 31,21 27,4
11 100 5,35 4,70
La interpolación (polinomio grado 6, R^{2}>0,997) de los datos averiguados en los experimentos daba un máximo de solubilidad de gemcitabina para aprox. un 66% en volumen de etanol de 50 mg/ml de gemcitabina o bien 55 mg/ml de clorhidrato de gemcitabina a un valor de pH de 10 \pm 0,5.
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Ejemplo 4
La solubilidad máxima del clorhidrato de gemcitabina se averiguaba utilizando sosa cáustica 1 N, agua para fines inyectables y etanol absoluto, en un porcentaje del 66% en volumen conocido como óptimo a unas temperaturas de solución elevadas (35-45ºC, 6 horas agitando) y el enfriamiento posterior a temperatura ambiente (19-23ºC) y almacenamiento durante 24 horas a 19-23ºC. Con esto se determinaba en el residuo libre de partículas de las soluciones almacenadas por medio de HPLC un contenido de 95,1 mg/ml de gemcitabina o de 108,3 mg/ml de clorhidrato de gemcitabina.
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Ejemplo 5
La estabilidad de la gemcitabina en concentrados para solución etanólico-acuosos se averiguaba con ayuda de los concentrados para solución de gemcitabina con las composiciones que se indican a continuación (soluciones problema 12-21). La "estabilidad de la solución" se entiende siempre como la estabilidad de la gemcitabina en solución, es decir, como la constancia a largo plazo de la concentración del compuesto de partida después de llevarlo a solución.
Para fabricar las soluciones mencionadas en la tabla 3 se colocaba previamente el agua para fines inyectables con un 90% de la cantidad requerida y se añadía etanol absoluto como otro disolvente con un 90% de la cantidad requerida. La preparación se calentaba a 35-45ºC. Se añadía el 95% de la cantidad requerida en el medio alcalinizante correspondiente (por ejemplo, sosa cáustica 1N) y se calentaba la preparación a 35-45ºC.
El clorhidrato de gemcitabina se añadía con el 100% de la cantidad requerida y se disolvía agitando, se determinaba potenciométricamente el valor del pH y con la cantidad requerida del medio alcalinizante correspondiente (por ejemplo, sosa cáustica 1N) se ajustaba al valor del pH deseado.
La preparación se enrasaba con la cantidad de agua requerida para los fines inyectables y con disolvente (etanol absoluto). La preparación calentada a 35-45ºC se agitaba hasta obtener una solución clara.
El valor del pH se controlaba de nuevo y en caso de necesidad se ajustaba al pH deseado con sosa cáustica o ácido clorhídrico.
La preparación se enfriaba a temperatura ambiente (19-23ºC) y se filtraba en condiciones estériles.
El concentrado para solución obtenido se colocaba de forma aséptica en frascos perforados (5 ml/frasco), que se cerraban con tapones perforados y se rebordeaban.
Los frascos perforados se protegían de la luz a 25ºC y se almacenaban fuera de la luz a 40ºC "en unas condiciones aceleradas".
El análisis de la muestra de prueba daba los resultados siguientes que se recogen en la tabla 3
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TABLA 3 Estabilidad y composiciones de las soluciones de prueba 12-21
Solución de prueba 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Gemcitabina (mg/ml) 50 50 80 40 30 40 30 25 80 60
Sosa cáustica 1N / - c.s. c.s. - - c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Ácido clorhídrico 1N
Hidrógeno fosfato disódico - - - - - - - - - -
(H_{2}O_{2}) (mg/ml)
Trometamol 5N - - - c.s. - - - - - -
Meglumina 5N c.s. - - - c.s. - - - -
Agua para fines inyectables c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
valor del pH 7,0 8,4 8,0 8,9 8,0 8,2 8,1 8,8 7,6 8,4
25ºC \hskip2,1cm Inicio 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip0,3cm 3 mes 99,83 99,70 99,51 99,64 99,44 99,54 99,57 99,84 99,83 99,85
\hskip2,85cm 6 mes 99,59 99,61 99,54 99,34 99,78 99,24 99,34 99,51 99,67 99,70
\hskip2,85cm 9 mes 99,60 99,62 99,63 99,18 99,68 99,63 99,62 99,51 99,49 99,55
\hskip2,85cm 12 mes 99,47 99,51 99,36 99,10 98,57 99,52 99,49 99,40 99,33 99,43
40ºC \hskip2,1cm Inicio 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip0,3cm 3 mes 99,41 99,02 99,11 99,59 98,81 99,28 99,54 98,82 98,82 98,95
\hskip2,85cm 6 mes 98,60 99,21 99,04 98,74 97,58 98,67 97,25 97,63 98,05 97,69
\hskip2,85cm 9 mes 97,05 96,33 96,74 95,11 96,48 97,83 95,81 96,59 96,87 96,79
\hskip2,85cm 12 mes 95,83 94,98 95,52 93,65 95,32 97,28 94,30 95,44 95,99 95,52
Los resultados de las pruebas de estabilidad de los concentrados de gemcitabina etanólico-acuosos muestran claramente que la gemcitabina presenta una inesperada elevada estabilidad al almacenamiento.
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Ejemplo 6
Para averiguar la dependencia de la estabilidad de los concentrados de gemcitabina de la temperatura de almacenamiento se preparaban y analizaban los concentrados para solución de gemcitabina con las siguientes composiciones tamponadas de dihidrato de hidrógeno fosfato disódico (soluciones de prueba 22-27) tal como se han descrito en el ejemplo 3. Los resultados de estas investigaciones se resumen en la tabla 4 siguiente.
TABLA 4 Estabilidad de las soluciones de prueba tamponadas de fosfato 22-27
Solución de prueba 22 23 24 25 26 27
Gemcitabina (mg/ml) 30 25 50 25 50 60
Sosa cáustica 1N / Ácido clorhídrico 1N c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Hidrógeno fosfato disódico (H_{2}O_{2}) (mg/ml) 2 2 2 4 4 4
Trometamol 5N - - - - - -
Meglumina 5N - - - - - -
Agua para fines inyectables c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.
Valor del pH 7,5 7,2 7,1 7,8 7,6 7,4
25ºC \hskip2,8cm Inicio 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip1cm 3 mes 99,54 99,63 99,47 99,74 99,87 99,89
\hskip3,55cm 6 mes 99,82 99,34 99,34 99,34 99,57 99,71
\hskip3,55cm 9 mes 99,63 99,53 99,22 99,22 99,59 99,45
\hskip3,55cm 12 mes 98,51 99,42 99,19 99,19 99,23 99,53
40ºC \hskip2,8cm Inicio 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Contenido (%rel) \hskip1cm 3 mes 98,71 99,28 98,58 98,72 98,73 98,65
\hskip3,55cm 6 mes 97,68 98,56 97,35 97,53 98,15 97,67
\hskip3,55cm 9 mes 96,53 97,73 95,71 96,79 96,59 96,73
\hskip3,55cm 12 mes 95,42 96,68 94,40 95,94 96,11 95,62
Como los resultados recogidos en la tabla 4 quedaban por deducir también los concentrados para solución tamponados en cuanto a la duración del tiempo de almacenamiento sin cristalización libres de partículas. Los resultados de los ensayos de estabilidad realizados a unas temperaturas de almacenamiento de 25ºC y 40ºC mostraban que tanto los concentrados para solución, conforme a la invención, tamponados como no tamponados, son estables a una temperatura de almacenamiento de 40ºC.
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Ejemplos 7-34
Se preparaba la siguiente composición de concentrados acuosos para solución:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Ejemplo de concentrados para solución de gemcitabina conforme a la invención
Ejemplo Contenido Otro disolvente Valor Medio de alcalinización / acidifi- Otras sustancias
Gemci- (V/V) respecto pH cación respecto al tampón (m/V) auxiliares (m/V)
tabina al medio solu-
(mg/ml) bilizante (m/V)
7 20,0 30% vol. 8,2 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de PEG 400
8 20,0 40% vol. 7,6 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico 0,13% (m/V)
de PEG 400 metilparabeno
0,02% (m/V)
propilparabeno
TABLA 5 (continuación)
Ejemplo Contenido Otro disolvente Valor Medio de alcalinización / acidifi- Otras sustancias
Gemci- (V/V) respecto pH cación respecto al tampón (m/V) auxiliares (m/V)
tabina al medio solu-
(mg/ml) bilizante (m/V)
9 20,0 30% vol. 7,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de PEG 400
10 20,0 40% (m/V) 7,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
urea
11 20,0 40% (m/V) 7,2 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
urea 0,1% (m/V) Meglumina
12 30,0 40% vol. 10,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
13 30,0 40% vol. 10,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,1% (m/V) Meglumina
14 30,0 40% vol. 9,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
15 30,0 40% vol. 9,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,1% (m/V) Meglumina
16 30,0 40% vol. 8,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
17 30,0 40% vol. 8,3 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,1% (m/V) TRIS
18 30,0 40% vol. 7,6 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,1% (m/V) TRIS
19 20,0 50% vol. 5,1 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,025% (m/V) acetato sódico
20 40,0 50% vol. 6,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
21 40,0 50% vol. 8,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
22 50,0 50% Vol. 9,1 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
23 50,0 50% vol. 7,5 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
24 50,0 50% vol. 6,8 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
25 50,0 50% vol. 6,8 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico 1,0% (m/V)
de etanol alcohol bencilico
26 20,0 60% vol. 5,2 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,025% (m/V) acetato sódico
TABLA 5 (continuación)
Ejemplo Contenido Otro disolvente Valor Medio de alcalinización / acidifi- Otras sustancias
Gemci- (V/V) respecto pH cación respecto al tampón (m/V) auxiliares (m/V)
tabina al medio solu-
(mg/ml) bilizante (m/V)
27 20,0 60% vol. 5,2 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico 1,0% (m/V)
de etanol 0,025% (m/V) acetato sódico alcohol bencílico
28 80,0 60% vol. 8,8 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,1% (m/V) TRIS
29 80,0 60% vol. 7,8 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
30 80,0 60% vol. 7,8 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico 0,13% (m/V)
de etanol metilparabeno,
0,02% (m/V)
propilparabeno
31 80,0 60% vol. 8,9 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol
32 20,0 30% vol. 3,5 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,025% (m/V) lactato sódico
33 20,0 30% vol. 4,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,025% (m/V) lactato sódico
34 20,0 30% vol. 4,0 Sosa cáustica / Ac.clorhídrico
de etanol 0,025% (m/V) lactato sódico

Claims (17)

1. Composición farmacéutica que incluye la gemcitabina en forma de concentrados para solución listos para el uso, donde la gemcitabina se disuelve en una mezcla de agua y al menos otro disolvente o bien medio solubilizante tolerable desde el punto de vista fisiológico.
2. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, donde el concentrado de gemcitabina ha sido reconstituido no justo antes de su administración a los pacientes.
3. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 ó 2, donde se emplea como otro disolvente tolerable desde el punto de vista fisiológico el etanol, el polietilenglicol 200-600 y/o el 1,2-propanodiol (propilenglicol) o bien la urea como otro medio solubilizante.
4. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1 hasta 3, donde la concentración de gemcitabina se sitúa entre 16,00 mg/ml y 110 mg/ml.
5. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 4, donde la concentración de gemcitabina es de
50 mg/ml o de 80 mg/ml.
6. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-5, donde el valor del pH se sitúa en una zona de aproximadamente 3,5 hasta 10,0.
7. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6, donde el valor del pH de la solución coincide con el valor del pH del tejido fisiológico y de la sangre de 7,35 hasta 7,55.
8. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6 o 7, donde el ajuste del valor del pH del concentrado se realiza mezclando la base de gemcitabina con una sal de adición ácida tolerable desde el punto de vista fisiológico, preferiblemente con clorhidrato de gemcitabina.
9. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6 o 7, donde el ajuste del valor del pH del concentrado se realiza con al menos un medio de acidificación tolerable desde el punto de vista fisiológico.
10. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 9, donde el medio de acidificación es el ácido clorhídrico.
11. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6 o 7, donde el ajuste del valor del pH del concentrado se realiza con al menos un medio alcalinizante tolerable desde el punto de vista fisiológico.
12. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 11, donde el medio alcalinizante es hidróxido sódico.
13. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 6 o 7, donde el ajuste del valor del pH del concentrado se realiza con un tampón.
14. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 13, donde se emplea como tampón el tris(hidroximetil)-aminometano, 1-desoxi-(metilamino)-D-glucitol, el acetato sódico y /o el fosfato hidrógeno disódico.
15. Composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-14, que incluye si fuera preciso al menos una sustancia auxiliar tonificante, una sustancia auxiliar conservante y /o un medio antioxidante.
16. Uso de la composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-15 para fabricar una solución que se administrará por vía parenteral.
17. Uso de la composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 1-15 para fabricar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad tumoral.
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