ES2241008T3 - Profarmacos de benzamidoxina y uso de los mismos para el tratamiento de la neumonia. - Google Patents

Profarmacos de benzamidoxina y uso de los mismos para el tratamiento de la neumonia.

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ES2241008T3
ES2241008T3 ES96942773T ES96942773T ES2241008T3 ES 2241008 T3 ES2241008 T3 ES 2241008T3 ES 96942773 T ES96942773 T ES 96942773T ES 96942773 T ES96942773 T ES 96942773T ES 2241008 T3 ES2241008 T3 ES 2241008T3
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Richard Ray Tidwell
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Abstract

SE REVELA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII EN UN SUJETO QUE REQUIERE ESTE TRATAMIENTO. EL METODO CONSISTE EN LA ADMINISTRACION ORAL AL SUJETO DE UNA BIS - BENZAMIDOXINA, O DE UNA SAL DE ESTA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, QUE ES REDUCIDA EN EL SUJETO PARA PRODUCIR UNA BENZAMIDINA CON ACTIVIDAD ANTI - PNEUMOCYSTIS CARINII. EL METODO DE LA PRESENTE INVENCION PUEDE CONSISTIR DE MANERA ALTERNATIVA EN LA ADMINISTRACION INTRAVENOSA AL SUJETO DE UN COMPUESTO ACTIVO COMO SE REVELA AQUI. TAMBIEN SE REVELAN FORMULACIONES FARMACEUTICAS Y COMPUESTOS ACTIVOS UTILES EN LA PRACTICA DE LA PRESENTE INVENCION.

Description

Profármacos de benzamidoxima y uso de los mismos para el tratamiento de la neumonia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bis-benzamidoxima, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para fabricar un medicamento útil para combatir la neumonía por Pneumocystis carinii, así como a compuestos profármacos útiles para lo mencionado.
Antecedentes de la invención
La pentamidina se usa para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii o "NPC". Recientemente, la importancia de la pentamidina ha aumentado mucho debido al aumento notable de pacientes que padecen NPC. El aumento de la población de pacientes afectada es una consecuencia lamentable del aumento de la presencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"). Se calcula que ahora aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con SIDA contraen la NPC. Debido a la alta incidencia de la NPC en los pacientes con SIDA, la pentamidina se ha convertido en útil no sólo en el tratamiento de la NPC, sino también en la profilaxis, para prevenir o retrasar la aparición o recurrencia de la NPC, especialmente en los pacientes con SIDA. Actualmente, la pentamidina se administra habitualmente como un agente terapéutico por infusión intravenosa y como un agente profiláctico por dosificación con aerosol.
Sin embargo, un lamentable efecto secundario de la pentamidina es su toxicidad. Se han atribuido algunas muertes a la hipotensión grave, disglicemia, y arritmias cardiacas en pacientes tratados con pentamidina. Por el contrario, la dosificación insuficiente puede dar como resultado la diseminación de la enfermedad más allá del pulmón, un hecho que está asociado con un mal pronóstico. No se usa el control terapéutico del fármaco debido al alto coste y complejidad de las técnicas de ensayo disponibles actualmente, que requieren la extracción de plasma y el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). Como resultado, la toxicidad de la pentamidina es un problema importante, que está dirigiendo al mercado hacia el desarrollo de sustitutos de pentamidina que puedan evitar o minimizar los efectos secundarios indeseables asociados con el uso de la pentamidina. Véase, por ejemplo, J. Spychala y col., Eur. J. Med. Chem., 29, 363-367 (1994); I.O. Donkor y col., J. Med, Chem., 37, 4554-4557 (1994); R.R. Tidwell y col., J. Protozool. 6, 148S-150S (1991).
El documento WO 95/01168 describe formulaciones farmacéuticas útiles para tratar la neumonía por pneumocystis carinii. El ingrediente activo contiene al menos un grupo funcional amidina efectivo en forma de una amidoxima, un amidoximaéster o un 1,2,4-oxadiazol. Los compuestos activos preferidos tienen la fórmula Ph-X-(CH_{2})_{n}-Y-Ph en la que X e Y son independientemente O, N o S, y los dos grupos fenilo están independientemente sustituidos en 4 por un grupo funcional amidina efectivo así como opcionalmente sustituidos en 2 y 5.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento de la neumonía por P. carinii.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos útiles para tratar la NPC, así como formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y su uso para la fabricación de medicamentos.
En otro aspecto, la invención reside en el uso de ciertos compuestos para fabricar medicamentos intravenosos para tratar la NPC.
Los compuestos son bis-benzamidoximas como se define en las reivindicaciones, a las que se remite al lector para una descripción más completa de los diferentes aspectos de la invención y sus realizaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración de los espectros del metabolismo de las bis-benzamidoximas de la presente invención por la fracción de líquido sobrenadante del homogeneizado a 9000 x g de hígado de rata. En los estudios de metabolismo ilustrados en las Figuras 1A, 1B, 1C y 1D, los homogeneizados que contienen compuesto de ensayo 167 \muM como sustrato más una solución de cofactor, se incubaron a 37ºC durante 10 minutos, y después se ensayaron por HPLC como se describe a continuación en el Ejemplo 7. En todas las Figuras, "IS" significa patrón interno (por sus siglas en inglés internal standard).
La Figura 1A ilustra el metabolismo del compuesto 1 en su análogo de amidina pentamidina (indicado en la Figura por el número 2) y su derivado de monoamidina-monoamidoxima (indicado en la Figura por el número 9).
La Figura 1B ilustra el metabolismo del compuesto 3 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 4).
La Figura 1C ilustra el metabolismo del compuesto 5 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 6).
La Figura 1D ilustra el metabolismo del compuesto 7 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 8).
La Figura 2 es una ilustración gráfica del transcurso del tiempo de la reducción del compuesto de bis-benzamidoxima 1a su producto monoamidina-monoamidoxima, expresado por la medida de nmoles de producto/mg de proteína (valor del eje y) en función del tiempo en minutos (valor del eje x). Los círculos blancos representan los puntos de datos de la reducción del compuesto 1 en la fracción de líquido sobrenadante postmitocondrial de hígado de rata descrita a continuación en el Ejemplo 7. Los círculos oscuros representan puntos de datos de la reducción del compuesto 1 en las fracciones microsomales de hígado de rata, descritas también en el Ejemplo 7.
La Figura 3 es una ilustración de espectros del metabolismo del compuesto de bis-benzamidoxima 1 en su análogo de amidina pentamidina (indicado en la Figura por el número 2) y su derivado de monoamidina-monoamidoxima (indicado en la Figura por el número 9) por líquidos sobrenadantes de homogeneizados a 9000 x g de hígado de rata (Figura 3A); riñón de rata (Figura 3B); pulmón de rata (Figura 3C) y corazón de rata (Figura 3D).
La Figura 4 es una ilustración de espectros del metabolismo de bis-benzamidoximas de la presente invención en hepatocitos BRL 3A intactos in vitro. En los estudios de metabolismo ilustrados en las Figuras 4A, 4B, 4C y 4D, se incubaron células cultivadas en medio Ham F-12 que contenía suero bovino fetal al 5% y sustrato diamidoxima 10 \muM durante 24 horas a 37ºC en CO_{2} al 5%. El medio extracelular se extrajo y después se ensayó por HPLC como se describe a continuación en el Ejemplo 7. En todas las figuras "IS" significa patrón interno.
La Figura 4A ilustra el metabolismo del compuesto 1 en su análogo de amidina pentamidina (indicado en la Figura por el número 2) y su derivado de monoamidina-monoamidoxima (indicado en la Figura por el número 9).
La Figura 4B ilustra el metabolismo del compuesto 3 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 4).
La Figura 4C ilustra el metabolismo del compuesto 5 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 6).
La figura 4D ilustra el metabolismo del compuesto 7 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el número 8).
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos activos de la presente invención son derivados bis-benzamidoxima de benzamidinas que tienen actividad anti-Pneumocystis carinii. Las benzamidinas que tienen actividad anti-P. carinii pueden ser mono-benzamidinas, en las que un grupo amidoxima del derivado de la bis-benzamidoxima está reducido; alternativamente, pueden ser bis-benzamidinas en las que están reducidos ambos grupos amidoxima del derivado de bis-benzamidoxima. Por lo tanto, los derivados bis-benzamidoxima de benzamidinas que tienen actividad anti-P. carinii son un aspecto de la presente invención. Se describen ejemplos de dichas benzamidinas, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 2.277.861 de Ewins y col.; 2.410.796 de Newberry y col.; 4.933.347 de Tidwell y col.; y solicitud PCT nº US93/09477.
Tal como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilo" como se usa en esta memoria se refiere a alquilo cíclico de C3 a C6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Actualmente se prefieren ciclohexilo y ciclopentilo. El término "arilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a grupos aromáticos cíclicos de C3 a C10 tales como fenilo, naftilo y similares, e incluye grupos arilo sustituidos tales como tolilo. El término "hidroxialquilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a alquilo sustituido con hidroxi, C1 a C4 lineal o ramificado, es decir, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, etc. El término "aminoalquilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a alquilo sustituido con amino, C1 a C4 lineal o ramificado, en el que el término "amino" se refiere al grupo NR'R'', en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior como se ha definido antes, es decir, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, etc. El término "oxialquilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a alquilo sustituido con oxígeno, C1 a C4, es decir, -OCH_{3}, y el término "oxiarilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a grupos aromáticos cíclicos sustituidos con oxígeno, C3 a C10.
Los compuestos útiles en la práctica de la presente invención son bis-benzamidoximas de fórmula Ia:
1
en la que:
R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es H, alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o halógeno;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (1a) y sus sales son útiles para fabricar un medicamento para tratar la NPC por administración intravenosa del medicamento.
Algunas bis-benzamidoximas de fórmula (Ia) son nuevas, y éstas tienen la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que:
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o
B) n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
Como se ha indicado antes, los productos y usos de la presente invención son útiles en relación con el tratamiento de la neumonía por P. carinii, en cuanto que inhiben la aparición, crecimiento o propagación del estado, producen regresión del estado, curan el estado, o mejoran de otra forma el bienestar de un sujeto aquejado de o con riesgo de contraer el estado.
Los sujetos que se van a tratar son típicamente seres humanos, aunque los productos y usos de la presente invención pueden ser útiles para cualquier sujeto adecuado conocido por los expertos en la técnica.
Como se ha indicado antes, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos mencionados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en vehículos farmacéuticamente aceptables para administración oral, intravenosa o con aerosol, como se discute con mayor detalle a continuación.
La dosificación terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto específico cuyo uso está dentro del alcance de la presente invención, variará algo de un compuesto a otro, de un paciente a otro, y dependerá del estado del paciente y de vía de suministro. Como propuesta general, una dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg tendrá eficacia terapéutica, calculándose todos los pesos basándose en el peso del compuesto base activo, incluyendo los casos en los que se usa una sal. Se puede usar una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg para administración oral. La duración del tratamiento normalmente es una vez al día durante un periodo de dos a tres semanas o hasta que se haya controlado esencialmente la neumonía por P. carinii. Se pueden usar dosis más bajas administradas con menos frecuencia para prevenir o reducir la incidencia de recurrencia de la infección.
De acuerdo con el presente procedimiento, un compuesto activo como se describe en esta memoria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se puede administrar por vía oral en forma de un sólido o en forma de un líquido, o se puede administrar por vía intravenosa. Alternativamente, el compuesto activo o la sal también se puede administrar por inhalación. Cuando se administra por inhalación, el compuesto activo o la sal deben estar en forma de una pluralidad de partículas sólidas o gotas que tengan un tamaño de partículas de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. Los nuevos compuestos de fórmula (Ib) se pueden usar en cualquier formulación, mientras que los únicos aspectos reivindicados de la invención que se pueden aplicar a la clase entera de compuestos de fórmula (Ia) son los relacionados con la administración intravenosa.
Además de proporcionar el tratamiento de la neumonía por P. carinii, los compuestos activos descritos en esta memoria también proporcionan profilaxis frente a la neumonía por P. carinii en un paciente inmunocomprometido, tal como uno que padezca SIDA, que haya tenido al menos un episodio de neumonía por P. carinii, pero que en el momento del tratamiento no presente señales de neumonía. Puesto que la neumonía por P. carinii es una enfermedad potencialmente devastadora para los pacientes inmunocomprometidos, es preferible evitar la aparición de la neumonía por P. carinii, comparado con el tratamiento de la enfermedad después de hacerse sintomática. De acuerdo con esto, la presente invención posibilita la profilaxis frente a la neumonía por P. carinii, que comprende administrar al paciente una cantidad profilácticamente eficaz del compuesto activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Las formas para administrar el compuesto o sal de acuerdo con este procedimiento, pueden ser las mismas que las usadas con el propósito de tratar a un paciente que padece en ese momento neumonía por P. carinii.
Un tratamiento útil adicional que posibilita la presente invención, es la profilaxis frente a un episodio incluso inicial de neumonía por P. carinii en un paciente inmunocomprometido que no haya experimentado nunca un episodio de neumonía por P. carinii. En este aspecto, un paciente al que se le haya diagnosticado que es inmunocomprometido, tal como uno que padezca SIDA o ARC (complejo relacionado con SIDA), incluso antes de la aparición de un episodio inicial de neumonía por P. carinii, puede evitar o retrasar el padecer la infección mediante administración de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto activo descrito en esta memoria o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. El compuesto o sal se puede administrar de la misma forma que en el tratamiento de los pacientes que padecen neumonía por P. carinii.
En la fabricación de un medicamento de acuerdo con la invención (una "formulación"), los agentes activos o sus sales farmacéuticamente aceptables (el "compuesto activo") típicamente se mezclan, entre otros, con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes en la formulación, y no debe ser perjudicial para el sujeto. El vehículo puede ser sólido o líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 99% en peso del compuesto activo. Se pueden incorporan uno o más compuestos activos en las formulaciones de la invención (por ejemplo, la formulación puede contener uno o más agentes anti-P. carinii adicionales como se ha indicado antes), cuyas formulaciones se pueden preparar por cualquiera de las técnicas conocidas en farmacia que consisten esencialmente en la mezcla de los componentes, incluyendo uno o más ingredientes terapéuticos auxiliares.
Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Dichas formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado en farmacia, que incluya la etapa de asociar el compuesto activo y un vehículo adecuado (el cual puede contener uno o más ingredientes auxiliares como se ha indicado antes). En general, las formulaciones de la invención se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después si es necesario, dando forma a la mezcla resultante. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en forma fluida, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o agente(s) tensioactivo/dispersante(s). Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte. Las formulaciones para administración oral pueden incluir opcionalmente, revestimientos entéricos conocidos en la técnica, para prevenir la degradación de la formulación en el estómago y proporcionar la liberación del fármaco en el intestino delgado.
Además de los compuestos activos o sus sales, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos para ajustar el pH. En particular, entre los agentes útiles para ajustar el pH se incluyen ácidos, tales como ácido clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato sódico, acetato sódico, fosfato sódico, citrato sódico, borato sódico, o gluconato sódico. Además, las composiciones pueden contener conservantes microbianos. Entre los conservantes microbianos útiles se incluyen metilparabén, propilparabén, y alcohol bencílico. El conservante microbiano se usa típicamente cuando la formulación se pone en un vial diseñado para uso múltiple. Por supuesto, cuando sea indicado, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden liofilizar usando técnicas conocidas en la técnica.
Se pueden preparar otras composiciones farmacéuticas a partir de compuestos activos insolubles en agua, o sus sales, tales como emulsiones básicas acuosas. En dicho caso, la composición contendrá una cantidad suficiente de agente emulsionante farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto activo o sus sales. Entre los agentes emulsionantes particularmente útiles se incluyen fosfatidil-colinas y lecitina.
Además, la presente invención proporciona formulaciones de liposomas de los compuestos activos y sus sales. La tecnología para formar suspensiones de liposomas es conocida en la técnica. Cuando el compuesto activo o su sal es una sal soluble en agua, se puede incorporar en vesículas lipídicas usando la tecnología de liposomas convencional. En dicho caso, debido a la solubilidad en agua del compuesto o la sal, el compuesto o la sal se pondrán sustancialmente en el centro o núcleo hidrófilo de los liposomas. La capa lipídica usada puede ser cualquier composición convencional, y puede contener colesterol o puede no tener colesterol. Cuando el compuesto o la sal de interés es insoluble en agua, otra vez usando la tecnología de formación de liposomas convencional, la sal se puede introducir sustancialmente dentro de la bicapa lipídica hidrófoba que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso, los liposomas que se producen se pueden reducir de tamaño, tal como usando técnicas de ultrasonidos y homogeneización estándar.
Por supuesto las formulaciones de liposomas que contienen los compuesto activos o sus sales, se pueden liofilizar para producir un liofilizado que se puede reconstituir con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para regenerar una suspensión de liposomas.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para administrar en forma de un aerosol, por inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto activo deseado o una de sus sales, o una pluralidad de partículas sólidas del compuesto o la sal. La formulación deseada se puede poner en una pequeña cámara y nebulizar. La nebulización se puede llevar a cabo mediante aire comprimido o mediante energía de ultrasonidos, para formar una pluralidad de gotas líquidas o partículas sólidas que comprenden los compuestos o sales. Las gotas líquidas o partículas sólidas deben tener un tamaño de partículas en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas sólidas se pueden obtener procesando el compuesto activo sólido, o una de sus sales, de una forma adecuada conocida en la técnica, tal como por micronización. Más preferiblemente, el tamaño de las partículas sólidas o gotas será de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrómetros. En este aspecto, hay nebulizadores comerciales disponibles para lograr este propósito.
Preferiblemente, cuando la formulación farmacéutica adecuada para administrar en un aerosol está en forma de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto activo de la presente invención soluble en agua o una de sus sales, en un vehículo que comprende agua. Puede haber un tensioactivo que disminuya la tensión superficial de la formulación suficiente para que de como resultado la formación de gotas en el intervalo de tamaños deseado cuando se somete a la nebulización.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración intravenosa comprenden preparaciones para inyección no acuosas y acuosas estériles del compuesto activo, cuyas preparaciones preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que va dirigido. Estas preparaciones pueden incluir antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor al que va dirigido. Las suspensiones acuosas y no acuosas estériles pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en un envase de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de usarla. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos o comprimidos estériles del tipo previamente descrito.
Como se ha indicado, la presente invención proporciona compuestos y sales tanto solubles en agua como insolubles en agua. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "soluble en agua" se entiende que define cualquier composición que es soluble en agua en una cantidad de aproximadamente 50 mg/ml o más. También, como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "insoluble en agua" se entiende que define cualquier composición que tenga una solubilidad en agua menor que aproximadamente 20 mg/ml. Para algunas aplicaciones, pueden ser convenientes los compuestos o sales solubles en agua, mientras que para otras aplicaciones pueden ser igualmente conveniente los compuestos o las sales insolubles en agua.
Los ejemplos de los compuestos activos de la presente invención incluyen:
1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
di-hemimaleinato del 1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)propano
di-hemimaleinato del 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-propano
bis-maleinato del 1-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
Los compuestos usados para llevar a cabo la presente invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas por los expertos en la técnica, en particular a la luz de la descripción y ejemplos expuestos a continuación.
Como se ha indicado, los compuestos usados en la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de maleinato, gluconato, lactato, acetato, tartrato, citrato, fosfato, borato, nitrato, sulfato e hidrocloruro.
Las sales de la presente invención se pueden preparar, en general, haciendo reaccionar dos equivalentes del compuesto básico de pirimidina con el ácido deseado, en solución. Cuando se completa la reacción, las sales cristalizan en la solución por adición de una cantidad adecuada de disolvente en el que la sal es insoluble.
Como se ha indicado antes, los compuestos activos se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos activos anteriores se pueden preparar sintetizando primero bis-nitrilos conocidos usando el procedimiento de Allen para la alquilación de fenoles. Véase, J.N. Ashley y col., J. Chem. Soc., 103-116 (1942); C.F.H. Allen y col. Org. Synth. Coll. III, 141-41 (1955). Después, los compuestos activos se pueden obtener usando variaciones de la técnica conocida de Clement y Raether, y usando los reactivos adecuados. Véase, B. Clement and W. Raether, Arzneim. Forsch. 35, 1009-1014 (1985).
Los sujetos con otras infecciones microbianas, además de la neumonía por P. carinii, también se pueden tratar con los compuestos activos de la misma forma descrita antes. Estas infecciones pueden ser causadas por una variedad de microbios, incluyendo hongos, algas, protozoos, bacterias, y virus. Las infecciones microbianas de ejemplo que se pueden tratar por el procedimiento de la presente invención incluyen infecciones producidas por Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida tropicalis, Salmonella typhimurium Plasmodium falciparum y Leishmania mexicana amazonensis.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. En estos ejemplo, mM significa milimolar, ml significa mililitros, mm significa milímetros, cm significa centímetros, ºC significa grados Celsius, g significa gramos, kg significa kilogramos, p.f. significa punto de fusión, MHz significa megahercios, M significa molar, h significa horas, RMN significa resonancia magnética nuclear, FAB significa bombardeo con átomos rápidos, DMF significa dimetilformamida, EtOH significa alcohol etílico, DMSO significa dimetilsulfóxido, HPLC significa cromatografía líquida de alta presión, TLC significa cromatografía en capa fina, desc. significa punto de descompo-
sición.
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes denominaciones de compuestos.
Compuesto n^{o} Nombre
a 1,5-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano
b 1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
c 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
d 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
1 di-hemimaleinato del 1,5-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-pentano
2 1,5-bis(4'-amidinofenoxi)pentano; pentamidina
3 di-hemimaleinato del 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-butano
4 1,4-bis(4'-amidinofenoxi)butano
5 di-hemimaleinato del 1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)-propano
6 1,3-bis(4'-amidinofenoxi)propano
7 di-hemimaleinato del 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(4-hidroxiamidino)-fenoxi)propano
8 1,3-bis(2'-metoxi-4'-amidinofenoxi)propano
Ejemplo 1 Síntesis del los compuestos de Fórmula I: preparación de bis-benzonitrilos
Se añaden 42 mmoles de 1,5-dibromopentano (para preparar los derivados de pentamidina) o de 1,3-dibromopentano (para preparar los derivados de propamidina) a una suspensión de 84 mmoles del 4-hidroxibenzonitrilo adecuado y 126 mmoles de K_{2}CO_{3} en 200 ml de DMF. La mezcla se calienta a 65-70ºC y se deja agitar toda la noche. La mezcla se diluye en 400 ml de H_{2}O, el producto precipitado se recoge y se lava con H_{2}O. Los bis-benzonitrilos brutos se recristalizan en etanol.
Ejemplo 2 Síntesis de los compuestos de Fórmula I: preparación de bis-benzamidoximas
Se añaden 32 ml de una solución de etóxido sódico al 21% (en etanol) a una solución caliente de 98 mmoles de NH_{2}OHxHCl en 100 ml de etanol. El NaCl se separa por filtración y el filtrado se mete directamente en un matraz que contiene 10 mmoles del bis-benzonitrilo adecuado del Ejemplo 1. La mezcla se calienta a reflujo y se deja agitar durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se deja reposar toda la noche. El producto precipitado se recoge, se lava con etanol y se seca en un desecador a vacío. Se recogieron los siguientes datos espectrales y analíticos:
Compuesto (a): p.f. > 164-65ºC; (valor de la bibliografía: 163ºC; véase, R. R. Tidwell y col., J. Med. Chem. 26, 294-98 (1983); 3,6 g, 60%.
Compuesto nuevo (b) : p.f. 162ºC, (1,6 g, 47%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 2,18 (m, 2H), 4,16 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 5,72 (s, 4H), 6,95 (d, 4H, J = 8,6 Hz), 7,59 (d, 4H, J = 8,6 Hz), 9,45 (s, 2H) ppm; FABMS m/z 345 (M+H); Masa exacta calculada para C_{17}H_{21}N_{14}O_{4}: 345,1563; encontrado: 345,1557; Anal. (C_{17}H_{21}N_{14}O_{4}): C, H, N.
Compuesto nuevo (c): p.f. 117ºC, (2,9 g, 73%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 2,17 (m, 2H), 4,14 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 5,74 (s, 4H), 6,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 9,46 (s, 2H) ppm; FABMS m/z 405 (M+H); Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}: 405,1774; encontrado: 405,1795; Anal. C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}x (H_{2}O)_{1,3}: C, H, N
Compuesto nuevo (d): p.f. 200ºC, (1,0 g, 33%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 1,87 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,72 (s, 4 H), 6,95 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 9,45 (s, 2H) ppm; FABMS m/z 359 (M+H); Anal. (C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}): C, H, N.
En la Tabla 1 se muestran datos de análisis elementales adicionales.
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(Tabla pasa a página siguiente)
3
Ejemplo 3 Síntesis de los compuestos de Fórmula I: preparación de sales de maleinato de compuestos de bis-benzamidoximas
Se recogen 2,7 mmoles de la bis-amidoxima adecuada del Ejemplo 2 en 20 ml de THF caliente. Se separan las impurezas (monoaductos) insolubles por adición de 20 ml de una solución en THF de 6,8 mmoles o 3,6 mmoles de ácido maleico. El precipitado resultante se recoge y se lava con éter etílico/etanol y después éter etílico para dar los bis-hemimaleinatos en forma de polvos incoloros en la mayoría de los casos. Se observan los siguientes datos analíticos y espectrales:
Compuesto (1): p.f. 118-120ºC; (bibliografía: 115-120ºC; véase R.R. Tidwell y col., J. Med. Chem. 26, 294-98 (1983); (1,2 g, 75%).
Compuesto nuevo (3) : p.f. 154ºC (1,1 g, 67%); Anal. C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (C, H, N).
Compuesto nuevo (5) : p.f. 135ºC (desc.) (800 mg, 91%); Anal. (C_{25}H_{28}N_{4}O_{12}x (H_{2}O)_{1,6}) (C, H, N).
Compuesto nuevo (7) : p.f. 134ºC (desc.) (700 mg, 86%); Anal. [C_{27}H_{32}N_{4}O_{14}x (H_{2}O)] (C, H, N).
En la Tabla 1 se muestran datos de análisis elementales adicionales.
Ejemplo 4 Actividad de los nuevos compuestos de Fórmula I frente a Pneumocystis carinii
La actividad de los compuestos de fórmula I frente a P. carinii se llevó a cabo de acuerdo con un procedimiento establecido. Véase Tidwell, R.R., y col., J. Protozool. 36, 74S-76S (1989); Jones, S. K., y col., Antimicrob. Agents Chemother. 34, 1026-1030 (1990); Tidwell, R.R., y col., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713-1716 (1993). Brevemente, se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley (criadas en entorno protegido, sin certificado libre de virus) que pesaban 150-200 g cada una (Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA). Inmediatamente tras su llegada, los animales se metieron en jaulas individualmente y empezaron con una dieta baja en proteínas (8%) y con agua para beber que contenía tetraciclina (0,5 mg/ml) y dexametasona (1,0 \mul/ml). Este régimen se continuó durante ocho semanas. Al principio de la séptima semana los animales se dividieron en grupos de 8 o más, y se administraron los compuestos de ensayo durante 14 días. Se incluyeron grupos tratados con solución salina y con pentamidina como testigos.
Los animales se sacrificaron al final de la octava semana por inhalación de cloroformo. Se pesó el pulmón izquierdo, se trituró a través de un tamiz de malla metálica nº 60, y se suspendió en solución de sales de Hanks equilibrada (HBSS) con \beta-mercaptoetanol 10 mM, sin cationes 1:10 (peso/volumen). Se prepararon portaobjetos aplicando manchas puntuales de 5 \mul de homogeneizado de pulmón diluido en HBSS con \beta-mercaptoetanol 1:10 y se dejó secar al aire. Los portaobjetos se tiñeron con violeta de cresilo, y los quistes se contaron en un protocolo ciego. Se calculó el número de quistes por gramo de tejido pulmonar original, y los grupos se describieron como los porcentajes respecto a testigos tratados con solución salina.
El valor anti-P. carinii para cada compuesto se expresa como el porcentaje de quistes en el grupo de tratamiento comparado con el grupo testigo de solución salina. Los valores también se compararon con un grupo testigo positivo que consistía en animales tratados por vía intravenosa con pentamidina.
Las cuatro amidoximas aromáticas ensayadas eran activas frente a P. carinii cuando se administraron por vía oral por alimentación con sonda una vez al día durante 14 días (véase la Tabla 2). El recuento medio de quistes para cada grupo de ensayo era significativamente menor comparado con el grupo testigo de solución salina. Los compuestos 3, 5 y 7 eran los más activos. En contraste, las diamidinas aromáticas que se correspondían con las amidoximas 3, 5 y 7 (compuestos 4, 6 y 8, respectivamente), tenían una actividad anti-P. carinii menor o no tenían cuando se administraban por vía oral (véase la Tabla 3). La única diamidina con actividad oral significativa era el compuesto 8. Su correspondiente diamidoxima (compuesto 7) era más activo (véase la Tabla 2).
Todas las amidoximas aromáticas ensayadas tenían excelente actividad anti-P. carinii cuando se administraban por vía intravenosa. Los recuentos medios de quistes para los compuestos 1, 3, 5 y 7 eran significativamente menores comparados con los testigos de solución salina (véase la Tabla 2), y también eran menores que los recuentos de quistes para el grupo de pentamidina intravenosa. Se mostró previamente que los compuestos de diamidina 4, 6 y 8 tenían actividad intravenosa (véase la Tabla 3). Sin embargo, las comparaciones directas de las actividades intravenosas de diamidinas y las correspondientes diamidoximas (Compuestos 3, 5, 7) no se pueden hacer, ya que las actividades intravenosas de las diamidinas se evaluaron previamente por un procedimiento de puntuación diferente y dosis ligeramente diferentes. Sin embargo, los datos indican que las amidoximas se comparan favorablemente con respecto a la eficacia intravenosa.
Ejemplo 5 Menor toxicidad aguda de las amidoximas de Fórmula I en ratas normales
Se estudió la toxicidad en ratas que no habían sido inmunosuprimidas mediante tratamiento de dexametasona. Se obtuvieron ratas macho adultas Sprague-Dawley, criadas en entorno protegido, sin certificado libre de virus, y que pesaban de 300 a 450 g en ese momento, de Hilltop Laboratories, (Scottsdale, PA). Se administró a los animales enjaulados individualmente agua y alimento para ratas (Agway, Syracuse, NY) a voluntad. Se inyectó en la vena de la cola de cada animal una dosis de compuesto de ensayo. Se observó atentamente en los animales durante un periodo de 10 a 12 minutos después de inyección del fármaco de ensayo cada día, las señales de toxicidad aguda, incluyendo la respuesta hipotensiva (palidez de los ojos y patas, disnea, letargo y disminución de la temperatura corporal) provocada por la pentamidina intravenosa con su dosis eficaz. Véase, R.R. Tidwell, y col., J. Protozool. 36, 74S-76S (1989); R.R. Tidwell, y col., J. Med. Chem. 33, 1252 (1990). Se observó atentamente cada animal durante 15 min después de inyección y se siguieron otra vez durante 30 min, 60 min y 24 h después de inyección. Se observaron y registraron la salud y bienestar general de las ratas diariamente durante el resto del experimento. Se consideró que la pérdida excesiva de peso (una pérdida de peso mayor que 25 g en el periodo de dosificación de dos semanas, se consideró excesiva comparado con los testigos de solución salina) un indicador clave del debilitamiento de la salud debido a la toxicidad del fármaco. En la necroscopia se sacaron el hígado, bazo, riñones y páncreas de cada animal, se examinó la patología general y se guardaron para la histopatología.
En estas ratas normales, las reacciones adversas patentes después de inyecciones intravenosas únicas se redujeron mucho con tres bis-benzamidoximas (compuestos 1, 5 y 7) comparado con las bis-benzamidinas (compuestos 2 (pentamidina), 6 y 8). No se observaron reacciones adversas después de dosis orales únicas muy altas de bis- benzamidoximas. En comparación, las ratas normales a las que se inyectó durante un periodo de 30 segundos pentamidina 20 \mumol/kg aparecieron hipotensas, con rápida palidez de las extremidades, hipoactividad y disnea, que evolucionó a ligera cianosis de las extremidades. Se observó mayor lagrimeo y menor ataxia de las extremidades traseras inmediatamente después del inicio de la hipoactividad. Los animales parecieron recuperarse 5 min después de la inyección. A los animales a los que inyectó pentamidina 40 \mumol/kg tuvieron inmediatamente contracciones graves de las patas traseras, mayor salivación, disnea, palidez inicial de las extremidades que evolucionó a una notable cianosis y profunda hipoactividad, sin movimiento durante al menos 5 minutos. Los animales parecieron recuperarse aproximadamente 20 minutos después de la inyección. En contraste, el análogo de pentamidina diamidoxima (compuesto 1), administrado de la misma forma, no produjo reacciones adversas observables con 20 a 60 \mumol/kg. Con 80 \mumol/kg se observaron menores respuestas tóxicas, incluyendo ataxia de las patas traseras apenas observable y ligera hipoactividad, con recuperación completa 5 minutos después de inyección. Las inyecciones de bolo mayores de 120 \mumoles/kg produjeron disnea grave y profunda hipoactividad.
Se observaron resultados similares para los compuestos de diamidoxima 5 y 7 comparados con sus respectivos análogos de diamidina. El compuesto de diamidina 6 parecía menos agudamente tóxico que la pentamidina, sin toxicidad patente con 20 \mumol/kg. Con 40 \mumol/kg se observaron disnea que evolucionaba a cianosis, salivación y lagrimeo excesivos e hipoactividad. Estas respuestas se hicieron más graves con 80 y 100 \mumol/kg, con síntomas que persistían durante 30 minutos después de inyección. En contraste el compuesto de diamidoxima 5, no producía toxicidad patente con 20, 40 u 80 \mumol/kg, y sólo ataxia poco importante y/o hipoactividad con la dosis alta de 160 \mumol/kg. Los animales se habían recuperado totalmente a los 5 minutos después de la inyección.
El compuesto de diamina 8 parecía incluso más agudamente tóxico que las otras dos diamidinas ensayadas, con produciéndose hipoactividad perceptible en los animales a los que se administró una dosis de 10 \mumol/kg. En los animales a los que se inyectaron 20 \mumol/kg se observaron fuertes contracciones musculares y temblores, salivación y lagrimeo considerables, disnea y notable hipoactividad, que persistían durante más de 15 minutos. En contraste, a los animales a los que se inyectó el análogo de diamidoxima, compuesto 7, no mostraron efectos adversos observables con 20 ó 40 \mug/kg, y sólo hipoactividad y disnea muy poco importante con 80 \mumol/kg, con recuperación a los 5 minutos. La inyección de 160 \mumol/kg de compuesto 7 produjo una pronunciada hipoactividad, disnea, cianosis y mayor salivación y lagrimeo, con síntomas que persistían durante aproximadamente 10 minutos después de inyección.
No se observaron respuestas tóxicas patentes cuando se administró a las ratas cualquiera de los compuestos de ensayo por vía oral, incluyendo dosis orales únicas tan altas como 160 \mumol/kg, para cada uno de los compuestos de diamidoxima 1, 5 y 7.
Ejemplo 6 Metabolismo in vitro de los compuestos de Fórmula I
El metabolismo in vitro de las diamidoximas 1, 3, 5 y 7 por los líquidos sobrenadantes de homogeneizados a 9000 x g de hígado de rata, líquidos sobrenadantes de 105.000 x g postmitocondriales o fracciones microsomales, se llevó a cabo como han descrito previamente B. J. Berger y col., Antimicrob. Agents and Chemotherapy 36, 1825-1831 (1992); B. J. Berger y col., J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 256, 883-89 (1991). Brevemente, a los animales, ratas macho adultas Sprague-Dawley, criadas en entorno protegido (Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA) se les administró agua y comida para ratas (Agway, Syracuse, NY) a voluntad. Se aplicó eutanasia a las ratas por decapitación, se sacaron los hígados inmediatamente, se aclararon con tampón de fosfato potásico 50 mM, pH 7,4, y se pusieron en hielo. Todas las etapas posteriores se llevaron a cabo a 4ºC. Los hígados se picaron, se homogeneizaron, y se prepararon los líquidos sobrenadantes a 9000 x g, 105.000 x g o sedimentos microsomales a 105.000 x g. Se ensayó el contenido de proteína de cada fracción como describen M. M. Bradford, Anal. Biochem. 72, 248-254 (1976) y se almacenaron a -80ºC. Las fracciones de los riñones, pulmones, corazones y cerebros de rata se prepararon de forma similar.
Las mezclas de reacción consistían en 1,5 ml de tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7,4, 0,5 ml de solución de cofactor (NADPH 2 mg/ml, MgCl_{2} 1,6 mg/ml, glucosa-6-fosfato 1,04 mg/ml y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa 2 unidades/ml en tampón de fosfato potásico 50 mM, pH 7,4), 0,5 ml de homogeneizado tisular y 0,5 ml del sustrato de diamidoxima adecuado con una concentración 167 \muM. Las reacciones se iniciaron por adición de sustrato, y después las mezclas se incubaron a 37ºC en un baño de agua con agitación durante los tiempos mostrados en las figuras. Las reacciones se terminaron por extracción en cartuchos C_{18} y se llevaron a cabo los ensayos como se describe a continuación.
Se llevaron a cabo experimentos metabólicos con células cultivadas intactas usando la línea de hepatocitos BRL 3A obtenida de UNC-Chapel Hill Lineberger Tissue Culture Facility. Las células se cultivaron de forma rutinaria en matraces de cultivo tisular de 25 cm^{2} Costar (Cambridge, MA) a 37ºC con humedad, CO_{2} al 5% y aire al 95% en medio Ham F-12 (Gibco, Gaithersburg, MD) que contenía suero bovino fetal al 5% (HyClone Laboratories Inc., Logan, UT). Los cultivos confluentes se trataron con solución de tripsina al 0,25% (Sigma Chemical Co., St. Louis MO), y después aproximadamente 2 x 10^{5} células/pocillo se subcultivaron en cámaras de cultivo tisular de 6 pocillos Costar, y las células se dejaron crecer hasta confluencia. Se añadieron 10 ml de medio reciente a cada pocillo de cultivo y las incubaciones se iniciaron por adición de 100 \mul de solución de amidoxima (preparada en agua estéril) hasta una concentración final de 10 \muM). Los cultivos celulares se incubaron a 37ºC con humedad, CO_{2} al 5% y aire al 95% durante 24 horas, y después se extrajeron partes alícuotas de los líquidos sobrenadantes de los cultivos, y se ensayar los metabolitos como se describe a continuación. Se llevaron a cabo experimentos metabólicos similares con células de monocito-macrófago de ratón J774 A.1 cultivadas en medio DMEM F-12 que contenía suero bovino fetal al 10% y células de mioblasto de corazón de rata H9c2 cultivadas en medio DMEM H que contenía suero bovino fetal al 10%.
Las muestras se extrajeron usando extracción en fase sólida y se llevaron a cabo los ensayos usando cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) mediante procedimientos similares a los descritos previamente por Berger y col. (1992) y Berger y col. (1991), véase antes. Brevemente, se extrajeron las muestras a las que se había añadido dihidrocloruro de 2,4-bis[4-(N-isopropilamidino)fenil]furano como patrón interno (IS), sobre cartuchos C_{18} Bond Elut activados (Varian Associates, Sunnydale, CA), se lavaron con agua, acetonitrilo al 100%, y después se eluyeron con acetonitrilo al 75%/agua al 25% que contenía trietilamina 15 mM y ácido acético 35 mM. Los sustratos de diamidoxima eluyeron en la fase de acetonitrilo al 100%, mientras que los productos de monoamidina y diamidina eluyeron en la mezcla de acetonitrilo/agua que contenía trietilamina y ácido acético. Los eluatos se evaporaron a sequedad a 40ºC con una corriente suave de nitrógeno y se volvieron a suspender en agua de calidad para HPLC.
Los compuestos se resolvieron usando un HPLC de Hewlett-Packard (Avondale, PA) modelo 1090 equipado con un detector de longitud de onda variable HP 1050, ajustado a 265 nm, una columna C8 de diisopropilo 4,6 x 250 mm Zorbax RX (Mac-Mod, Chadd's Ford, PA) mantenida a 40ºC y un ordenador Vectra 486/66U con software HP Chemstations. La fase móvil consistía en trietilamina 15 mM y ácido acético 35 mM en agua de calidad para HPLC para la bomba A, y trietilamina 15 mM y ácido acético 35 mM en acetonitrilo en agua al 75% para la bomba B. El caudal de disolvente era 1,5 ml/min, y el gradiente de disolvente iba de B al 0% a B al 25% a los 22 min, a B al 40% a los 25 min, y después B al 90% a los 35 min. Todos los disolventes y reactivos usados para los ensayos eran de calidad para HPLC. Se calcularon las cantidades de metabolitos formadas, usando las proporciones de las áreas de los picos del patrón auténtico, a partir de las curvas de adición patrón generadas por los patrones añadidos a los homogeneizados de tejidos o medio de cultivo tisular.
Se ha mostrado que los líquidos sobrenadantes de homogeneizado a 9000 x g de hígado de rata reducen fácilmente el análogo de pentamidina diamidoxima (compuesto 1) formando grandes cantidades de derivado de monoamidina-monoamidoxima, y menores cantidades de pentamidina (compuesto 2). B. Clement y col., Drug Metabol. Dispos. 22, 486-97 (1994); véase la Figura 1A. Los metabolitos se han identificado previamente mediante espectrometría de masas. U. Bronner y col., Pharmacol. Toxicol., 77, 114-20 (1995). Parece que las bis-benzamidoximas de la presente invención (compuestos 3, 5 y 7) son metabolizadas de forma similar por los líquidos sobrenadantes de homogeneizados a 9000 x g de hígado de rata, como se muestra en las figuras 1B, 1C y 1D, respectivamente. En cada caso, se eluyeron dos nuevos picos de productos. Los picos menores en las figuras 1B, 1C y 1D coeluyeron con el compuesto patrón de diamidina 4, 6 y 8, respectivamente. Aunque no hay disponibles patrones sintéticos para los derivados de monoamidina/monoamidoxima de los compuestos 3, 5 y 7, los tiempos de retención relativos de los picos cromatográficos están totalmente de acuerdo con los predichos para los derivados de monoamidoxima.
Se sabe que la N-hidroxilación de amidinas aromáticas para formar amidoximas aromáticas es catalizada por citocromos P450 específicos. Véase, B. Clement y col., Drug Metabl. Dispos. 22, 486-97 (1994). Sin embargo, se ha descrito que la reducción de las amidoximas otra vez a las amidinas es catalizada por una actividad de reductasa no dependiente de citocromo P450. Id. Los datos presentados en las Figuras 2 y 3 indican que la reductasa está presente en la fracción microsomal postmitocondrial. Sin embargo, parece que la actividad de la reductasa es incluso mayor en la fracción de líquido sobrenadante mitocondrial (Figura 2). Los resultados también muestran que también muestran una alta actividad de reductasa en homogeneizados de riñones y pulmón de rata, así como de corazón y cerebro (Figura 3). Estos últimos tejidos se sabe que contienen poca actividad de citocromo P450.
Finalmente, las células intactas de la línea de células hepáticas establecida BRL 3A (Figura 4A), la línea de células de corazón H9c2 (no se muestran los datos) y la línea de células macrófagos J77 A.1 (no se muestran los datos) absorbieron todas rápidamente los compuestos de diamidoxina metabolizados. Estos datos indican que el metabolismo de los profármacos de amidoxima es catalizado por actividades distintas de los citocromos P450, y demuestran que los tejidos y células distintas de las del hígado tienen altos niveles de actividad. Parece que con el fin de que los profármacos de diamidoxima sean eficaces frente a parásitos extracelulares tales como P. carinii, aparentemente los compuestos deben entrar en las células hospedantes, volver a ser reducidos al análogo de amidina activo, y después ser liberados al medio extracelular y absorbidos por el organismo infeccioso. El proceso de absorción celular, metabolismo y liberación se produce fácilmente en hepatocitos BRL 3A cultivados in vitro (Figura 4). Cada una de las bis-benzamidoximas 1, 3, 5 y 7 activas por vía oral fueron metabolizadas predominantemente a las correspondientes diamidinas, que después se volvieron a liberar con altas concentraciones en los líquidos sobrenadantes de los cultivos.
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4
5

Claims (17)

1. Un compuesto que es una bis-benzamidoxima de fórmula Ib o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
6
en la que o bien
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o
B) n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es una sal de maleinato de un compuesto de Fórmula Ib.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:
- 1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
- 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
- 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
- di-hemimaleinato del 1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)propano
- di-hemimaleinato del 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-propano
- bis-maleinato del 1-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
6. Una formulación farmacéutica adaptada exclusivamente para la administración oral y que comprende, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Una formulación farmacéutica de la reivindicación 6, que se presenta como una unidad discreta, por ejemplo una cápsula, sello, pastilla o comprimido.
8. Un compuesto que es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y es para usar como un producto farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un medicamento para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii por administración oral del medicamento.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el medicamento es
(i) para la terapia de un sujeto que padece neumonía por Pneumocystis carinii; o
(ii) para la profilaxis de un sujeto que tiene riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii.
11. El uso de una bis-benzamidoxima de la siguiente Fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii por administración intravenosa del medicamento:
7
en la que:
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es H, alquilo inferior, oxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o halógeno;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la bis-benzamidoxima o la sal es como se define por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
13. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto como se define en la reivindicación 11 o reivindicación 12, y adaptada exclusivamente a la administración intravenosa.
14. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto como se define en la reivindicación 11 o reivindicación 12, y contenido en una ampolla o vial sellado, estando el compuesto en estado liofilizado listo para la adición de un vehículo líquido para formar una formulación intravenosa, o estando en una preparación para inyección lista para inyectar.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un medicamento para tratar una infección microbiana mediante administración oral del medicamento.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la infección microbiana es producida por un microbio seleccionado de hongos, algas, protozoos, bacteria y virus.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el microbio se selecciona de Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida tropicalis, Salmonella typhimurium, Plasmodium falciparum y Leishmania mexicana amazonensis.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008247A (en) * 1998-02-27 1999-12-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
ES2198139T3 (es) * 1998-08-20 2004-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compuestos de dibenzotiofeno y procedimientos de uso de los mismos.
JP2002524503A (ja) 1998-09-17 2002-08-06 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 二陽イオン分子の抗真菌活性
CA2377902A1 (en) 1999-07-08 2001-01-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel prodrugs for antimicrobial amidines
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US6787568B1 (en) * 2000-11-27 2004-09-07 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic/analgesic formulation and a method of making this formulation
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
DK2301524T3 (da) 2000-12-27 2013-07-15 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam uden arginin til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US7163955B2 (en) * 2001-01-13 2007-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds, methods and compositions useful for the treatment of bovine viral diarrhea virus (BVDV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection
US20040006092A1 (en) * 2001-08-31 2004-01-08 Neurochem, Inc. Amidine derivatives for treating amyloidosis
JP2006508165A (ja) 2002-11-27 2006-03-09 ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ビス−アリールジアミドキシム化合物の合成法
CA2504740A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 University Of North Carolina At Chapel Hill Dicationic 2,5-diarylfuran aza-analogs as anti-protozoan agents
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050080075A1 (en) * 2003-08-25 2005-04-14 Nichols M. James Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US7994225B2 (en) * 2004-03-17 2011-08-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections
CA2559208A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors
DE102004031656A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-19 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
JP5108768B2 (ja) * 2005-08-30 2012-12-26 エルジー エレクトロニクス インコーポレイティド オーディオ信号をエンコーディング及びデコーディングするための装置とその方法
RU2305555C1 (ru) * 2006-02-16 2007-09-10 ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Способ иммунокоррекции при пневмонии
DE102006034256A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-31 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit Amidinfunktion in Arzneimitteln
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
EP2194981B1 (en) * 2007-10-05 2011-11-23 Université de Mons-Hainaut Bisbenzimidazoles as antimalarial agents
EP2550963B1 (de) * 2011-07-25 2016-10-12 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG Pentamidin-Amidoximsäureesters als Prodrugs und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2461167B (en) * 2008-06-24 2012-12-26 Scynexis Inc Novel amidoxime derivatives
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2011047113A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
NZ703128A (en) 2010-05-11 2016-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2012140120A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2425223A (en) * 1943-08-27 1947-08-05 May & Baker Ltd Production of amidine salts
US2449724A (en) * 1945-07-11 1948-09-21 Short Wallace Frank Manufacture of amidines
US2851495A (en) * 1955-07-06 1958-09-09 Hoechst Ag Di (amidinophenyl) hydrazones
DE1776094A1 (de) 1968-09-19 1970-08-20 Dynamit Nobel Ag Festtreibstoffsatz fuer Raketen
ZA708089B (en) * 1969-12-29 1971-08-25 Abbott Lab Bis-benzimidazole derivatives
US3767616A (en) * 1970-10-30 1973-10-23 Celanese Corp Process for producing polyamidoximes and poly bisbenzimidazobenzophenanthroline bbb type polymers derived therefrom
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
US4237168A (en) * 1979-06-11 1980-12-02 The Dow Chemical Company N-(4-Chloro-2-methylphenyl)-N-hydroxy methanimidamide and its pesticidal use
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines
US5262157A (en) * 1987-03-26 1993-11-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of preventing Pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form
US5366726A (en) * 1987-12-23 1994-11-22 The Regents Of The University Of California Suppression of Pneumocystis carinii using aerosolized pentamidine treatment
US5364615A (en) * 1987-12-23 1994-11-15 Regents Of The University Of California Prophylaxis of pneumocystis carinii with aerosilized pentamidine
US4933347A (en) * 1988-10-25 1990-06-12 University Of North Carolina At Chapel Hill Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US5428051A (en) * 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
WO1995008540A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-30 The Wellcome Foundation Limited Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
US5723288A (en) * 1994-05-06 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of fluorescent detection of nucleic acids and cytoskeleton elements using bis-dicationic aryl furans, and kits useful therefor
IL115875A (en) * 1994-11-14 2000-12-06 Univ Georgia State Res Found Methods of inhibiting pneumocystis carinii pneumonia giardia lamblia and cryptosporidium parvum in an animal subject and compounds useful therefor

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