ES2255754T3 - Tienopirimidinas condensadas con efecto inhibidor de la pde v. - Google Patents

Tienopirimidinas condensadas con efecto inhibidor de la pde v.

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ES2255754T3
ES2255754T3 ES99919263T ES99919263T ES2255754T3 ES 2255754 T3 ES2255754 T3 ES 2255754T3 ES 99919263 T ES99919263 T ES 99919263T ES 99919263 T ES99919263 T ES 99919263T ES 2255754 T3 ES2255754 T3 ES 2255754T3
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Maria Christadler
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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan, independientemente entre si, H, A, OA o Hal; R1 y R2 significan conjuntamente, también, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH2-CH2-, -CH2- O-CH2-, -O-CH2-O- o -O-CH2-CH2-O-, X significa R4, R5 o R6 monosubstituidos por R7, R4 significa alquileno, lineal o ramificado, con 1 a 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por grupos.- CH=CH, R5 significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5 a 12 átomos de carbono, R6 significa fenilo o fenilmetilo, R7 significa COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 o CN, A significa alquilo con 1 bis 6 átomos de carbono y Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Tienopirimidinas condensadas con efecto inhibidor de la PDE V.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2}
significan, independientemente entre si, H, A, OA o Hal;
R^{1} y R^{2}
significan conjuntamente, también, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R4, R5 o R6 monosubstituidos por R7,
R4
significa alquileno, lineal o ramificado, con 1 a 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por grupos.-CH=CH,
R5
significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5 a 12 átomos de carbono,
R6
significa fenilo o fenilmetilo,
R7
significa COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CON(A)_{2} o CN,
A
significa alquilo con 1 bis 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
Se conocen derivados de la pirimidina, por ejemplo, por la publicación EP 201 188 o por la publicación WO 93/06104.
Se conocen otros derivados de tienopirimidina como inhibidores de la PDE V por las publicaciones WO 98/28325 WO 98/17668, WO 98/06722.
Otros inhibidores, heterocíclicos, de la PDE V han sido divulgados en las publicaciones EP 0 728 759 A1, EP 0 579 496 A1, WO 94/22855 y en la publicación EP 0 640 599 A1.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos, que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy buenas con una buena tolerancia.
Especialmente, presentan una inhibición específica de la cGMP-fosfodiesterasa (PDE V).
Se han descrito quinazolinas con actividad inhibidora de la cGMP-fosfodiesterasa, por ejemplo, en las publicaciones J. med. Chem. 36, 3765 (1993) y ibid. 37, 2106 (1994).
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse según métodos, como los que han sido descritos ren la publicación WO 93/06104. La afinidad de los compuestos, según la invención, para las cGMP- y cAMP-fosfodiesterasas se calcula por medio de la determinación de sus valores IC_{50} (concentración del inhibidor, que se requiere para alcanzar una inhibición del 50 % de la actividad enzimática). Para llevar a cabo las determinaciones pueden emplearse enzimas aislados según procedimientos conocidos (por ejemplo W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Para llevar a cabo los ensayos puede emplearse un procedimiento "por tandas" modificado por W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228).
Así pues, los compuestos son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio cardíaco, especialmente de la insuficiencia cardiaca y para el tratamiento y/o la terapia de trastornos de la potencia (disfunción eréctil).
El empleo de las pirazolopirimidinonas substituidas, para el tratamiento de la impotencia, ha sido descrito, por ejemplo, en la publicación WO 94/28902.
Los compuestos son activos como inhibidores de las contracciones en el Corpus cavernosum, inducidas por la fenilefrina - preparaciones de Hasen. Este efecto biológico puede detectarse, por ejemplo, según el método, que ha sido descrito por punto de fusión Holmquist et al. en J. Urol., 150, 1310-1315 (1993). La inhibición de la contracción, muestra la actividad de los compuestos según la invención para la terapia y/o el tratamiento de los trastornos de la potencia.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse, como productos activos para medicamentos, en la medicina humana y veterinaria. Además, pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, por lo tanto, por los compuestos correspondientes de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales,
caracterizado porque,
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
X
tiene el significado indicado,
y
L
significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH esterificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
R_{1} y R_{2}
tienen los significados indicados,
o
b) se transforma, en un compuesto de la fórmula I, un resto X en otro resto X, hidrolizándose, por ejemplo, un grupo éster para dar un grupo COOH o se transforma un grupo COOH en una amida o en un grupo ciano y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X y L tienen los significados indicados en el caso de las fórmulas I, II y III, en tanto en cuanto no se diga otra cosa expresamente.
A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, en las fórmulas precedentes, alquilo no está ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilo,etilo o propilo, además, preferentemente, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como, también, n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo.
X significa un resto R^{4}, R^{5} o R^{6}, monosubstituido por R^{7}.
R^{4} significa un resto alquileno lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, significando el resto alquileno preferentemente, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec.-butileno, pentileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1, 1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, hexileno, 1-, 2-, 3- o 1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropileno, heptileno lineal o ramificado, octileno, nonileno o decileno. Además, R^{5} significa, por ejemplo, but-2-en-ileno o hex-3-en-ileno. De forma muy especialmente preferente significa etileno, propileno o butileno.
R5 significa cicloalquilalquileno con 5 a 12 átomos de carbono, preferentemente, por ejemplo, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o ciclohexilbutileno. Del mismo modo, R^{5} significa, también cicloalquilo con, preferentemente, 5 a 7 átomos de carbono. De manera ejemplificativa, cicloalquilo significa ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Preferentemente, Hal significa F, Cl o Br, así como, también, significa I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en la posición 3 o en la posición 4 del anillo de fenilo. De manera ejemplificativa significan, independientemente entre si, H, alquilo, F, Cl, Br o I o en conjunto significan alquileno, tal como, por ejemplo, propileno, butileno o pentileno, además significan etilenoxi, metilendioxi o etilendioxi. Preferentemente significan, también, respectivamente alcoxi, tal como, por ejemplo, significan metoxi, etoxi o propoxi.
El resto R^{7} significa preferentemente, por ejemplo, COOH, COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, CONH
CH_{3} o CN.
En toda la invención se cumple, que todos los restos, que estén presentes varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los restos citados tiene uno de los significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes Ia hasta Id, que corresponden a la fórmula I y en la que los restos, que no han sido definidos con mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia \hskip0,8cm X
significa R^{4} substituido por COOH, COOA, CONH_{2}, CONA_{2}, CONHA o CN, fenilo o fenilmetilo;
en Ib \hskip0,8cm R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O-
{}\hskip2.5cm o -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
X
significa R^{4} substituido por COOH, COOA, CONH_{2}, CONA_{2}, CONHA o CN, fenilo o fenilmetilo;
en Ic \hskip0,8cm R1, R2 significan, independientemente entre si, H, A, OA o Hal,
\quad
R1 y R2 significan, conjuntamente, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- {}\hskip0.8cm o -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
X
significa R^{4} substituido por COOH, COOA, CONH_{2}, CONA_{2}, CONHA o CN, fenilo o fenilmetilo;
en Id \hskip0,8cm R^{1}, R^{2} significan, independientemente entre si, H, A, OA o Hal,
\quad
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente, también, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, {}\hskip0.8cm -O-CH_{2}-O- o -O-C H_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa alquileno con 2 a 5 átomos de carbono monosubstituido por R^{7}, ciclohexilo, fenilo o fe- nilmetilo,
R^{7}
significa COOH o COOA,
A
significa alquilo con 1 bis 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I.
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida, para su obtención, se preparan, por lo demás, según procedimientos en sí conocidos, tales como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo, en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y concretamente bajo condiciones de reacción, que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse, también, variantes en si conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
En los compuestos de las fórmulas II o III, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y n tienen los significados indicados, especialmente los significados preferentes indicados.
Cuando L sea un grupo OH esterificado, reactivo, este será, preferentemente alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil- o 2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida pueden formarse también, en caso deseado, en situ, de manera, que no se aíslan de la mezcla de la reacción, sino que se hace reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de partida de la fórmula II y III son conocidos por regla general. Cuando no sean conocidos, podrán prepararse según procedimientos en sí conocidos. Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse, por ejemplo, mediante reacción con POCl_{3} a partir de las correspondientes hidroxipirimidinas, que están constituidas a partir de derivados de tiofeno y de ésteres de ácidos alquilencarboxílicos substituidos por CN (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)). La obtención de las hidroxipirimidinas se lleva a cabo bien por medio de la deshidrogenación de los correspondientes compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidina o bien según la ciclación de los derivados del ácido 2-aminobenzotiofen-3-carboxílico con aldehídos o con nitrilos (por ejemplo, Houben Weyl E9b/2), usual para la obtención de los derivados de pirimidina.
En particular se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, en presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, preferentemente entre 20 y 100º.
Puede ser favorable la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolita o de un exceso del componente amino.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Además, es posible transformar, en un compuesto de la fórmula I, un resto X en otro resto X, por ejemplo si se hidroliza un éster o un grupo ciano para dar un grupo COOH.
Los grupos éster pueden saponificarse, por ejemplo, con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o en agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
Los ácidos carboxílicos pueden transformarse en los cloruros de carbonilo correspondientes, por ejemplo con cloruro de tionilo y éstos pueden transformarse en amidas de los ácidos carboxílicos. Mediante la disociación de agua, a partir de los anteriores se obtienen, de manera conocida, los carbonitrilos.
Un ácido de la fórmula I puede transformarse con una base en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente inerte tal como el etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración, especialmente, las bases que proporcionen sales fisiológicamente aceptables.
De este modo, pueden transformarse los ácidos de la fórmula I con una base (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en la correspondiente sal metálica, especialmente de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, o en la correspondiente sal de amonio.
\newpage
Para la reacción entran en consideración, también, especialmente, las bases orgánicas, que proporcionen sales fisiológicamente aceptables, tale como, por ejemplo, la sal de etanolamina.
Por otro lado, puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, tal como el etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración, especialmente, aquellos ácidos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos, especialmente, los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido Se pueden emplear sales con ácidos que no sean fisiológicamente aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar, sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido, también, por los medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables como inhibidores de la fosfodiesterasa V.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricación de un medicamento para reforzar y/o para mejorar la fuerza sexual
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas, o los polvos.. Del mismo modo, los nuevos compuestos pueden ser liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden emplearse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como los agentes lubrificantes, los conservantes, los estabilizantes, y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha contra enfermedades, en las que un aumento del nivel cGMP(ciclo-guanosina-monofosfato) conduzca a una inhibición o a una eliminación de la inflamación y a la relajación muscular. Los compuestos según la invención pueden encontrar un empleo especial en el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio coronario y en el tratamiento y/o la terapia de los trastornos de la potencia.
En este caso se administrarán las substancias, por regla general, en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, de la vía y del momento de la administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de productos farmacéuticos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación oral es preferente.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración usual" significa: en caso necesario, se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
\newpage
Espectrometría de masas (MS): 
\hskip0.5cm
El (ionización por choque electrónico) M^{+}
\hskip5.1cm
FAB 
\hskip0.2cm
(bombardeo atómico rápido -Fast Atom Bombardement-) (M+H)^{+}
Ejemplo 1
Se agitan el 3-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-propionato de metilo [que puede ser obtenido por ciclación de 2-amino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxilato de metilo con 3-cianopropionato de metilo, deshidrogenación con azufre y subsiguiente cloración con oxicloruro de fósforo / dimetilamina] y la 3-cloro-4-metoxibencilamina ("A") en N-metilpirrolidona durante 5 horas a 110º. El disolvente se elimina y se elabora de manera usual. Se obtiene el 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propionato de metilo como aceite incoloro.
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 2-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-acetato de metilo
el 2-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-acetato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
con el 3-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-propionato de metilo
el 3-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propionato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-butirato de metilo
el 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butirato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
con el 4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-butirato de metilo
el 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butirato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 5-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-valerianato de metilo
el 5-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valerianato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
con el 5-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-valerianato de metilo
el 5-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valerianato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 7-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-heptanoato de metilo
el 7-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
con el 7-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-heptanoato de metilo
el 7-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 2-[4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexil-1-il]-acetato de metilo
el 2-{4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acetato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
con el 2-[4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexil-1-il]-acetato de metilo
el 2-{4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acetato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de la bencilamina
con el 3-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-propionato de metilo
el 3-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-propionato de metilo;
con el 4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-butirato de metilo
el 4-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-butirato de metilo;
con el 5-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-valerianato de metilo
el 5-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-valerianato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el 4-(4-cloro-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-ciclohexanocarboxilato de metilo
el 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxilato de metilo
y por reacción de la 3,4-metilendioxibencilamina
el 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxilato de metilo.
Ejemplo 2
Se disuelve el 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propionato de metilo en etilenglicolmonometiléter y, tras adición de NaOH al 32%, se agita durante 5 horas a 110º. Tras adición de HCl al 20% HCl se extrae con diclorometano. Mediante adición de éter de petróleo se obtiene el ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico, punto de fusión 218º.
Los cristales precipitados se disuelven en isopropanol y se combinan con etanolamina. Tras cristalización se obtienen el ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico, sal de etanolamina.
De manera análoga se obtienen los compuestos
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico, punto de fusión 225º;
el ácido 5-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico, punto de fusión 210º;
el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico, hidrocloruro, punto de fusión 245º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen, a partir de los ésteres indicados en el ejemplo 1, los ácidos carboxílicos siguientes:
el ácido 2-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-acético,
el ácido 3-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico,
el ácido 5-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico,
el ácido 7-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 7-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 2-{4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético,
el ácido 2-{4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético,
el ácido 3-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-propiónico,
el ácido 4-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-butírico,
el ácido 5-(4-bencilamino-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il)-valeriánico,
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico.
Ejemplo 3
Se calienta una mezcla de 1,5 g 4-(4-clorobenzotieno)-[2,3-d]-pirimidin de metilo ("B"), preparado por deshidrogenación del correspondiente compuesto de 5,6,7, 8-tetrahidrobenzotieno-[2,3-d]-pirimidina con azufre y subsiguiente cloración con oxicloruro de fósforo / dimetilamina, y 1,5 g de 3-cloro-4-metoxi-bencilamina en 20 ml N-metilpirrolidona, durante 4 horas a 110º. Tras la refrigeración se elabora de manera usual. Se obtienen 2,6 g del 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoato de metilo, punto de fusión 203-204º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene, a partir de 1,2 g del éster, 1,0 g del
ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico, sal de etanolamina,
punto de fusión 189-190º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, a partir de "B" y de la 3, 4-metilendioxibencilamina
el 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoato de metilo y, a partir de este, mediante hidrólisis del éster, el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico, sal de sodio, punto de fusión >260º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtiene el compuesto
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético, sal de etanolamina, punto de fusión 202º.
y
el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético.
Ejemplo 4
Se agitan 1 equivalente del ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico y 1,2 equivalentes del cloruro de tionilo durante 2 horas en diclorometano. El disolvente se elimina y se obtiene el cloruro del ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico. Se transfiere a amoniaco acuoso, se agita durante una hora y, tras elaboración usual, se obtiene la amida del ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxi- bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico.
Ejemplo 5
Se disuelven 1 equivalente de DMF y 1 equivalente de cloruro de oxalilo a 0º en acetonitrilo. A continuación se añade 1 equivalente de la amida del ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico. Se continúa agitando durante una hora. Tras elaboración usual se obtiene el 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propionitrilo.
Ejemplo 6
De manera análoga a la de los ejemplos 1, 2 y 3 se obtienen, por reacción de los correspondiente derivados de cloro-pirimidina con 3,4-etilendioxibencilamina, los ácidos carboxílicos siguientes
el ácido 4-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico,
el ácido 3-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico,
el ácido 5-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico,
el ácido 7-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 2-{4-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético,
el ácido 4-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
el ácido 4-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico, descomposición 220-230º;
el ácido 4-[4-(3,4-etilendioxi-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen, por reacción con 3,4-diclorobencilamina los compuestos siguientes
el ácido 4-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico,
el ácido 3-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico,
el ácido 5-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico,
el ácido 7-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 2-{4-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético,
el ácido 4-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
el ácido 4-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico,
el ácido 4-[4-(3,4-dicloro-bencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen, por reacción con la 3-cloro-4-extoxibencilamina, los compuestos siguientes
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico,
el ácido 3-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico,
el ácido 5-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico,
el ácido 7-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 2-{4-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético,
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico, punto de fusión 185-187º;
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen, por reacción con la 3-cloro-4-isopropoxibencilamina, los compuestos siguientes
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico,
el ácido 3-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-propiónico,
el ácido 5-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico,
el ácido 7-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico,
el ácido 2-{4-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético.
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico,
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico, punto de fusión 240-241º;
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-isopropoxibencilamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A
Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C
Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución puede ser empleada en forma de colirio.
Ejemplo D
Ungüento
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E
Tabletas
Se prensa, de manera usual, una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio, para dar tabletas, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F
Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se recubren, de manera usual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera usual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H
Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
\newpage
Ejemplo I
Aerosol para inhalación
Se disuelve 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bombeo. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverización (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de 0,14 mg aproximadamente.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula I
4
en la que
R^{1}, R^{2}
significan, independientemente entre si, H, A, OA o Hal;
R^{1} y R^{2}
significan conjuntamente, también, alquileno con 3 a 5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R4, R5 o R6 monosubstituidos por R7,
R4
significa alquileno, lineal o ramificado, con 1 a 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH_{2} por grupos.-CH=CH,
R5
significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5 a 12 átomos de carbono,
R6
significa fenilo o fenilmetilo,
R7
significa COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CON(A)_{2} o CN,
A
significa alquilo con 1 bis 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1
(a)
el ácido 3-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2-il]-propiónico;
(b)
el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-butírico;
(c)
el ácido 7-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico;
(d)
el ácido 7-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-heptanoico;
(e)
el ácido 5-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-valeriánico;
(f)
el ácido 2-{4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexil-1-il}-acético;
(g)
el 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico;
(h)
el 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-benzoico;
(i)
el ácido 4-[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-2-il]-fenilacético;
(j)
el ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)benzotieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico;
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
\newpage
3. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales,
caracterizado porque,
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
5
en la que
X
tiene el significado indicado,
y
L
significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH esterificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula III
6
en la que
R_{1} y R_{2}
tienen los significados indicados,
o
b) se transforma, en un compuesto de la fórmula I, un resto X en otro resto X, hidrolizándose, por ejemplo, un grupo éster para dar un grupo COOH o se transforma un grupo COOH en una amida o en un grupo ciano y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I en una de sus sales.
4. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque, se lleva un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables, junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido, en una forma adecuada para la dosificación.
5. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para la lucha contra enfermedades del sistema circulatorio cardíaco y para el tratamiento y/o para la terapia de trastornos de la potencia.
7. Medicamento de la fórmula I, según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como inhibidor de la fosfodiesterasa V.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento.
9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5, que dispone de actividad inhibidora de la PDE V, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables en una dosis comprendida entre 1 y 500 mg.
10. Empleo según la reivindicación 8 de los compuestos de la fórmula I y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para reforzar y/o para mejorar la potencia sexual.
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