ES2238481T3 - Tienopirimidinas. - Google Patents

Tienopirimidinas.

Info

Publication number
ES2238481T3
ES2238481T3 ES01974106T ES01974106T ES2238481T3 ES 2238481 T3 ES2238481 T3 ES 2238481T3 ES 01974106 T ES01974106 T ES 01974106T ES 01974106 T ES01974106 T ES 01974106T ES 2238481 T3 ES2238481 T3 ES 2238481T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrimidin
tetrahydro
thieno
cooh
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01974106T
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Hans-Michael Eggenweiler
Pierre Schelling
Maria Christadler
Norbert Beier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2238481T3 publication Critical patent/ES2238481T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan, de manera in dependiente entre sí H, A, OH, OA, NO2 o Hal, R1 y R2 significan, también, conjuntamente alquileno con 3-5 átomos de carbono, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- o -O-CH2- CH2-O-, X significa R3 o R4 monosubstituido por R5, R3 significa alquileno lineal o ramificado, con 1- 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos uno o dos grupos CH2 por grupos - CH=CH-, O, NH o NA, R4 significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono, R5 significa O(CH2)nCOOH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCONH2, O(CH2)nCONHA, O(CH2)nCONA2 o O(CH2)nCN, S(O)m(CH2)nCOOH, S(O)m(CH2)nCOOA, S(O)m(CH2)nCONH2, S(O)m(CH2)nCONHA, S(O)m(CH2)nCONA2 o S(O)m(CH2)nCN, m significa 0, 1 o 2, n significa 1 o 2, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Tienopirimidinas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2}
significan, de manera independiente entre sí H, A, OH, OA, NO_{2} o Hal,
R^{1} y R^{2}
significan, también, conjuntamente alquileno con 3-5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R^{3} o R^{4} monosubstituido por R^{5},
R^{3}
significa alquileno lineal o ramificado, con 1-10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos uno o dos grupos CH_{2} por grupos -CH=CH-, O, NH o NA,
R^{4}
significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono,
R^{5}
significa O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, O(CH_{2})_{n}CONH_{2}, O(CH_{2})_{n}CONHA, O(CH_{2})_{n}CONA_{2} o O(CH_{2})_{n} CN, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONH_{2}, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONHA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n} CONA_{2} o S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CN,
m
significa 0, 1 o 2,
n
significa 1 o 2,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Se conocen derivados de pirimidina, por ejemplo, por las publicaciones WO 99/55708, EP 934321, EP 201 188 o por la publicación WO 93/06104.
La publicación DE-A-197 52 952 describe inhibidores de PDE-V a base de tienopirimidinas, similares a los compuestos presentes.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos, que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición específica de la cGMP-fosfodiesterasa (PDE V).
Se han descrito quinazolinas con actividad inhibidora de la cGMP-fosfodiesterasa, por ejemplo, en la publicación J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) y en ibid. 37, 2106 (1994).
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse según métodos, como los que están descritos, por ejemplo, en la WO 93/06104.
La afinidad de los compuestos según la invención para las cGMP- y cAMP-fosfodiesterasas se calcula mediante la determinación de sus valores IC_{50} (concentración del inhibidor, que se requiere para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Para la realización de las determinaciones pueden emplearse enzimas aislados según métodos conocidos (por ejemplo W.J. Tompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Para la realización de los ensayos puede aplicarse un método "por tandas" modificado de W.J. Tompson y M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228).
Así pues, los compuestos son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio cardiaco, especialmente de la insuficiencia cardiaca y para el tratamiento y/o la terapia de trastornos de la potencia (disfunción eréctil), ateroesclerosis, condiciones disminuidas del paso a través de los vasos cardiacos, enfermedades vasculares periféricas, apoplegia, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de Bowel irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática y para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos.
El empleo de pirazolopirimidinonas substituidas para el tratamiento de la impotencia está descrito, por ejemplo, en la publicación WO 94/28902.
Los compuestos son activos como inhibidores de la contracción inducida por fenilefrina en preparaciones para Corpus cavernosum en liebres. Este efecto biológico puede demostrarse, por ejemplo, según los métodos, que han sido descritos por F. Holmquist et al. en J. Urol. 150, 1310-1315 (1993).
La inhibición de la contracción muestra la actividad de los compuestos según la invención para la terapia y/o el tratamiento de trastornos de la potencia.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además, pueden emplearse como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1 así como sus sales,
caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
\quad
en la que
X
tiene el significado indicado, y
L
significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH esterificado, reactivo,
\quad
con un compuesto de la fórmula III,
3
\quad
en la que
R^{1} y R^{2}
tienen los significados indicados,
\quad
o
b)
se transforma en un compuesto de la fórmula I un resto X en otro resto X, por ejemplo, por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo COOH- o un grupo COOH- se transforma en una amida o en un grupo ciano,
y/o porque se transforma un compuesto ácido de la fórmula I en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y L tienen los significados indicados en las fórmulas I, II y III, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
A significa alquilo con 1-6 átomos de carbono.
En las fórmulas precedentes alquilo, preferentemente, no está ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, y significa, preferentemente, metilo, etilo o propilo, además preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo.
Además, A significa alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo o propenilo. Además, A significa un resto alquilo halogenado, tal como, por ejemplo, triflúormetilo.
X
significa un resto R^{3} o R^{4} monosubstituido por R^{5}.
R^{3}
significa un resto alquileno lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono, significando el resto alquileno, preferentemente, por ejemplo metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec.-butileno, pentileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropileno, 1-etilpropileno, hexileno, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1-etil-1-metilpropileno, 1-etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno lineal o ramificado.
R^{3}
significa, además, por ejemplo but-2-en-ileno o hex-3-en-ileno.
De manera muy especialmente preferente significa metileno, etileno, propileno o butileno.
R^{4}
significa cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono o, preferentemente, por ejemplo, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o ciclohexilbutileno.
R^{4}
significa, también, cicloalquilo preferentemente con 5-7 átomos de carbono. cicloalquilo significa por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
R^{5}
significa preferentemente, por ejemplo, OCH_{2}COOH, OCH_{2}COOA, S(O)_{m}CH_{2}COOH o S(O)_{m}CH_{2}COOA.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, así como también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se encuentran, preferentemente en la posición 3- o 4 del anillo de fenilo. De manera ejemplificativa significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, OH, alquilo, F, Cl, Br o I o conjuntamente significan alquileno tal como, por ejemplo, propileno, butileno o pentileno, además significan etilenoxi, metilendioxi o etilendioxi. Preferentemente significan, también, respectivamente, alcoxi, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi.
Se entenderán por solvatos los hidratos o, por ejemplo, los alcoholatos.
Se cumple, para toda la invención, que todos los restos, que se presenten varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí.
Por lo tanto constituyen el objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los restos citados tiene uno de los significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes Ia hasta If, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos no designados con mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, O(CH_{2})_{n}CONH_{2}, O(CH_{2})_{n}CONHA, O(CH_{2})_{n} CONA_{2} o O(CH_{2})_{n}CN, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONH_{2}, S(O)_{m}(CH_{2})_{n} CONHA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONA_{2} o S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CN;
en Ib
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, OH o OA,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA;
en Ic
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OH o OA,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH2)_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno;
en Id
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OH o OA,
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente, alquileno con 3-5 átomos de carbono o, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH2)_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno;
en Ie
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, Hal, A, NO_{2}, OH o OA,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente alquileno con 3-5 átomos de carbono o, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}O-,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono o CF_{3};
en If
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, Hal, A, NO_{2}, OH o OA,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono o CF_{3};
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Por lo demás, se obtienen los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida, para su obtención, según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y concretamente bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, no mencionadas aquí mas detalladamente.
En los compuestos de las fórmulas II o III R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados, especialmente los significados preferentes indicados.
Cuando L signifique un grupo OH- esterificado, reactivo, éste será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además, también 2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida pueden formarse también in situ, en caso deseado, de modo que no se aíslan de la mezcla de la reacción, sino que se transforman, inmediatamente de nuevo para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Por regla general, los productos de partida de las fórmulas II y III son conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según métodos en sí conocidos
Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacción con POCl_{3}, a partir de los cuales se obtienen las correspondientes hidroxipirimidinas, que se forman a partir de derivados de tiofeno y de ésteres de ácidos alquilencarboxílicos CN-substituidos (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
La obtención de las hidroxipirimidinas se lleva a cabo bien mediante deshidratación de los correspondientes compuestos de tetrahidrobenzotionopirimidina o según la ciclación, usual para la obtención de derivados de pirimidina, de derivados del ácido 2-aminobenzotiofen-3-carboxílico con aldehídos o nitrilos (por ejemplo Houben Weyl E9b/2).
En particular se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, preferentemente entre 20 y 1001.
Puede ser favorable la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina o de un exceso del componente amino.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Además, es posible transformar en un compuesto de la fórmula I un resto X en otro resto X, por ejemplo por hidrólisis de un grupo éster o de un grupo ciano para dar un grupo COOH-.
Los grupos éster pueden saponificarse, por ejemplo, con NaOH o con KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
Los ácidos carboxílicos pueden transformarse, por ejemplo, con cloruro de tionilo, en los correspondientes cloruros de carbonilo y, éstos, en amidas de ácidos carboxílicos. A partir de estos se obtienen de manera conocida, mediante disociación de agua, los carbonitrilo.
Un ácido de la fórmula I puede transformarse con una base en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes del ácido y de la base en un disolvente inerte tal como etanol y a continuación concentración por evaporación. Para la reacción entran en consideración especialmente bases que proporcionen sales fisiológicamente aceptables.
De este modo pueden transformarse los ácidos de la fórmula I con una base (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en la correspondiente sal metálica, especialmente de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, o en la correspondiente sal de amonio.
Para esta reacción entran en consideración, especialmente también, bases orgánicas, que proporcionen sales fisiológicamente aceptables, tal como, por ejemplo, la etanolamina.
Por otro lado, puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalin-mono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos que no sean fisiológicamente aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención son, también, medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles a modo de inhibidores de la fosfodiesterasa V.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
Estas preparaciones se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como materiales de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono, tales como lactosas o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselinas. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden emplearse para la lucha contra enfermedades, en las que un aumento del nivel cGMP(ciclo-guanosina-monofosfato) conduzca a que se inhiba o a que se impida la inflamación y a la relajación muscular. Los compuestos según la invención pueden encontrar un empleo especial en el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio cardiaco y para el tratamiento y para la terapia de trastornos de la potencia.
El objeto de la invención es el empleo de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de angina, presión sanguínea alta, presión pulmonar alta, fracaso cardiaco congestivo, ateroesclerosis, condiciones disminuidas del paso a través de los vasos cardiacos, enfermedades vasculares periféricas, apoplegia, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de Bowel irritable, tumores, insuficiencia renal, cirrosis hepática y para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos
En este caso se administrarán las substancias, por regla general, preferentemente a dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificado. La dosis diaria se encuentre comprendida, preferentemente entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación oral es preferente
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Espectrometría de masas (MS): El (ionización por choque electrónico) M^{+}
FAB (bombardeo con átomos acelerados) (M+H)^{+}
Ejemplo 1
Se añaden, gota a gota, a una suspensión de 115 g azufre y 300 ml cianacetato de metilo en 500 ml Metanol a temperatura ambiente, 357 ml de ciclohexanona. A continuación se añaden, lentamente, 350 ml dietilamina, manteniéndose la temperatura a max. 50º como máximo. Se agita durante otras 12 horas, se refrigera hasta 4º, se separan los cristales y se lavan con metanol helado. Tras el secado se obtienen 580 g de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carboxilato de metilo ("AA"), F. 130º.
Se añaden a una solución de 106 g de "AA" en 600 ml de dioxano, 40 ml de cloroacetonitrilo y se hace pasar a su través HCl, a 40-50º, durante 3 horas, bajo agitación. Se agita durante otras 2 horas, se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Se obtienen 125 g de 2-clorometil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona ("AB"), F. 285-286º.
Se combina una solución de 5,0 g de "AB" y 2,8 g de glicolato de butilo en 100 ml de TF con 1,7 g de hidruro de sodio (suspensión al 60%) y se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Se elimina el disolvente, se elabora de manera usual y se obtienen 5,0 g de (4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi)-acetato de butilo ("AC").
Se combina una solución de 5,0 g de "AC" en 50 ml cloruro de tionilo con 1 ml de DMF y se agita durante 2 horas a 45º. Tras eliminación del disolvente se elabora de manera usual y se obtienen 4,5 g de (4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi)-acetato de butilo ("AD").
Ejemplo 2
De manera análoga se obtienen, mediante reacción de "AA" con cloropropionitrilo y reacción subsiguiente de manera análoga a la del ejemplo 1 el compuesto (4-cloro-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi)-acetato de butilo ("AE").
Ejemplo 3
Se caliente una solución de 4,5 g de "AD" y 4,5 g de 3-cloro-4-metoxibencilamina en 30 ml 1-metil-pirrolidona, durante 1 hora a 100º. Se elimina el disolvente, se elabora de manera usual y se obtienen 1,8 g de [4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo.
De manera análoga se obtiene, a partir de "AE" el compuesto [4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo.
De manera análoga se obtiene, mediante reacción de
3,4-metilendioxibencilamina,
3,4-dimetoxibencilamina,
4-metoxibencilamina,
3,4-diclorobencilamina,
4-clorobencilamina,
4-metilbencilamina,
4-flúorbencilamina,
bencilamina,
3-cloro-4-nitrobencilamina,
2,4-diclorobencilamina,
2-cloro-4-flúorbencilamina,
3-flúorbencilamina,
2-metoxibencilamina,
2-clorobencilamina,
3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamina,
con "AD" o bien con "AE" los compuestos siguientes
[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
(4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi)-acetato de butilo,
[4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo,
{4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi}-acetato de butilo,
[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
(4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi)-acetato de butilo,
[4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
[4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acetato de butilo,
{4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi}-acetato de butilo.
Ejemplo 4
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen, mediante reacción de "AB" con tioglicolato de etilo el compuesto (4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato de etilo ("AF"), F. 172º.
Se agita una mezcla de 4,0 g de "AF", 50 ml de cloruro de fosforilo y 1 ml de N-etildiisopropilamina durante 2 horas a 90º. Tras eliminación del cloruro de fosforilo se elabora de manera usual. Se obtienen 2,5 g de (4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato de etilo ("AG").
De manera análoga a la del ejemplo 3 se obtienen, a partir de "AG" los derivados de bencilamina siguientes
[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo, F. 98-99º;
[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
(4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-acetato de etilo,
[4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
[4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo,
{4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil}-acetato de etilo.
Ejemplo 5
Se añaden a una solución de 2,0 g de [4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acetato de etilo en 50 ml ácido acético glacial, 1,1 g de peróxido de hidrógeno (al 30%) y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente.
Se elabora de manera usual y se obtienen 1,7 g de [4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetil sulfinil]-acetato de etilo, F. 158-160º.
De manera análoga se obtiene, a partir de los derivados de sulfanilo, obtenidos en el ejemplo 4, los compuestos siguientes
[4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
(4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil)-acetato de etilo,
[4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
[4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acetato de etilo,
{4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil}-acetato de etilo.
Ejemplo 6
Se agita en el baño de vapor una solución de 1,8 g de [4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acetato de butilo en 60 ml de etilenglicolmonoetiléter y 20 ml de NaOH 2M durante 30 minutos.
Se elabora de manera usual y se obtienen 1,7 g del ácido [4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético, F. 136-137º.
El compuesto, obtenido de este modo se disuelve, en caliente, en 20 ml de isopropanol y en 0,3 g de Etanolamina, se refrigera y se combina con éter. Los cristales precipitados se separan y se obtienen 1,7 g de ácido [4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético, sal de etanolamina, F. 148-149º.
De manera análoga se obtiene, a partir de los ésteres, obtenidos en el ejemplo 3, los derivados de ácidos carboxílicos siguientes
ácido [4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido (4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi)-acético,
ácido [4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido [4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi]-acético,
ácido {4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetoxi}-acético,
ácido [4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
sal de atanolamina, 139-140º;
ácido [4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido (4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi)-acético,
ácido [4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido [4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi]-acético,
ácido {4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-iletoxi}-acético.
Ejemplo 7
De manera análoga a la del ejemplo 6 se obtienen, mediante disociación del éster con NaOH en metanol, a partir de los derivados de los ésteres de etilo, obtenidos en los ejemplos 4 y 5, los siguientes derivados de ácidos carboxílicos
ácido [4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
sal de etanolamina, F. 161-162º;
ácido [4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido (4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil)-acético,
éster del ácido [4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido [4-(2-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético,
ácido {4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-2-ilmetilsulfanil}-acético,
ácido [4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
sal de etanolamina, amorfa;
\newpage
ácido [4-(3,4-metilendioxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(3,4-dimetoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(3,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(4-clorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(4-metilbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido (4-bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil)-acético,
ácido [4-(3-cloro-4-nitrobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(2,4-diclorobencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(2-cloro-4-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(3-flúorbencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(2-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido [4-(2-clorobencilanlino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético,
ácido {4-[3,5-di-(triflúormetoxi)bencilamino]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-2-ilmetilsulfinil}-acético.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se completa hasta 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüento
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Aerosol para inhalación
Se disuelve 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (16)

1. Compuestos de la fórmula I
4
en la que
R^{1}, R^{2}
significan, de manera in dependiente entre sí H, A, OH, OA, NO_{2} o Hal,
R^{1} y R^{2}
significan, también, conjuntamente alquileno con 3-5 átomos de carbono, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R^{3} o R^{4} monosubstituido por R^{5},
R^{3}
significa alquileno lineal o ramificado, con 1-10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos uno o dos grupos CH_{2} por grupos -CH=CH-, O, NH o NA,
R^{4}
significa cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 5-12 átomos de carbono,
R^{5}
significa O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, O(CH_{2})_{n}CONH_{2}, O(CH_{2})_{n}CONHA, O(CH_{2})_{n}CONA_{2} o O(CH_{2})_{n} CN, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONH_{2}, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONHA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n} CONA_{2} o S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CN,
m
significa 0, 1 o 2,
n
significa 1 o 2,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, O(CH_{2})_{n}CONH_{2}, O(CH_{2})_{n}CONHA, O(CH_{2})_{n} CONA_{2} o O(CH_{2})_{n}CN, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONH_{2}, S(O)_{m}(CH_{2})_{n} CONHA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CONA_{2} o S(O)_{m}(CH_{2})_{n}CN;
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
3. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, OH o OA,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH2)_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA;
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
4. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, OH o OA,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno;
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
5. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, Hal, OH o OA,
R^{1} y R^{2}
significan, conjuntamente, alquileno con 3-5 átomos de carbono o, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH2)_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno;
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, Hal, A, NO_{2}, OH o OA,
R^{1} y R^{2}
significan conjuntamente alquileno con 3-5 átomos de carbono, -O-CH_{2}CH_{2}-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}O-,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono o CF_{3};
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí H, Hal, A, NO_{2}, OH o OA,
R^{1} y R^{2}
significan conjuntamente -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
X
significa R^{3} substituido por O(CH_{2})_{n}COOH, O(CH_{2})_{n}COOA, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOH, S(O)_{m}(CH_{2})_{n}COOA,
R^{3}
significa metileno, etileno o propileno,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono o CF_{3};
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
8. Compuestos según la reivindicación 1
(a) ácido 2-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-[4,5]-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-ilmetoxi]-acético;
(b) ácido 2-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-[4,5]-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-ilmetilsulfanil]-acético;
(c) ácido 2-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-[4,5]-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-ilmetilsulfinil]-acético;
(d) ácido 2-[4-(3-Cloro-4-metoxi-bencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-[4,5]-benzotieno-[2,3-d]-pirimidin-2-iletoxi]-acético;
así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
9. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
X
tiene el significado indicado, y
L
significa Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo OH esterificado, reactivo,
\quad
con un compuesto de la fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{1} y R^{2}
tienen los significados indicados,
\quad
o
b)
se transforma en un compuesto de la fórmula I un resto X en otro resto X, por ejemplo, por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo COOH- o un grupo COOH- se transforma en una amida o en un grupo ciano,
y/o porque se transforma un compuesto ácido de la fórmula I en una de sus sales.
10. Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 a 8, así como sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
11. Medicamento según la reivindicación 10 para la inhibición de la fosfodiesterasa V.
12. Medicamento según la reivindicación 10 u 11 para la lucha contra enfermedades del sistema circulatorio cardiaco para el tratamiento y/o la terapia de trastornos de la potencia.
13. Medicamento según la reivindicación 10, 11 o 12 para el tratamiento de angina, de presión sanguínea alta, de presión pulmonar alta, de fracaso cardiaco congestivo, de ateroesclerosis, de condiciones disminuidas del paso a través de los vasos cardiacos, de enfermedades vasculares periféricas, de apoplegia, de bronquitis, de asma alérgica, de asma crónica, de rinitis alérgica, de glaucoma, de síndrome de Bowel irritable, de tumores, de insuficiencia renal, de cirrosis hepática y para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos.
14. Preparación farmacéutica, que contiene, al menos, un medicamento según una de las reivindicaciones 10 a 13 así como, en caso dado, productos de soporte y/o auxiliares y, en caso dado, otros productos activos.
15. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de medicamentos para la lucha contra enfermedades del sistema circulatorio cardiaco y para el tratamiento y/o la terapia de trastornos de la potencia.
16. Empleo de compuestos según las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de angina, de presión sanguínea alta, de presión pulmonar alta, de fracaso cardiaco congestivo, de ateroesclerosis, de condiciones disminuidas del paso a través de los vasos cardiacos, de enfermedades vasculares periféricas, de apoplegia, de bronquitis, de asma alérgica, de asma crónica, de rinitis alérgica, de glaucoma, de síndrome de Bowel irritable, de tumores, de insuficiencia renal, de cirrosis hepática y para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos.
ES01974106T 2000-09-01 2001-08-03 Tienopirimidinas. Expired - Lifetime ES2238481T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10042997 2000-09-01
DE10042997A DE10042997A1 (de) 2000-09-01 2000-09-01 Thienopyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2238481T3 true ES2238481T3 (es) 2005-09-01

Family

ID=7654560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01974106T Expired - Lifetime ES2238481T3 (es) 2000-09-01 2001-08-03 Tienopirimidinas.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6780867B2 (es)
EP (1) EP1351962B1 (es)
JP (1) JP4927299B2 (es)
KR (1) KR20030032000A (es)
CN (1) CN1620458A (es)
AR (1) AR034148A1 (es)
AT (1) ATE291025T1 (es)
AU (2) AU9371901A (es)
BR (1) BR0113582A (es)
CA (1) CA2420894C (es)
CZ (1) CZ2003794A3 (es)
DE (2) DE10042997A1 (es)
ES (1) ES2238481T3 (es)
HU (1) HUP0303677A2 (es)
MX (1) MXPA03001773A (es)
NO (1) NO20030948L (es)
PL (1) PL360298A1 (es)
RU (1) RU2003108860A (es)
SK (1) SK3372003A3 (es)
WO (1) WO2002018389A2 (es)
ZA (1) ZA200302513B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10058663A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
MXPA03009925A (es) * 2001-04-30 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas.
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1620458A (zh) 2005-05-25
SK3372003A3 (en) 2003-07-01
JP2004519426A (ja) 2004-07-02
DE10042997A1 (de) 2002-03-14
AU2001293719B2 (en) 2007-03-01
US6780867B2 (en) 2004-08-24
WO2002018389A3 (de) 2003-07-03
HUP0303677A2 (hu) 2004-04-28
CZ2003794A3 (cs) 2003-06-18
ZA200302513B (en) 2004-08-24
EP1351962B1 (de) 2005-03-16
RU2003108860A (ru) 2004-09-20
WO2002018389A2 (de) 2002-03-07
CA2420894C (en) 2010-03-30
CA2420894A1 (en) 2003-02-27
NO20030948D0 (no) 2003-02-28
EP1351962A2 (de) 2003-10-15
BR0113582A (pt) 2003-07-15
US20030187260A1 (en) 2003-10-02
AR034148A1 (es) 2004-02-04
NO20030948L (no) 2003-02-28
KR20030032000A (ko) 2003-04-23
PL360298A1 (en) 2004-09-06
MXPA03001773A (es) 2003-06-04
DE50105652D1 (en) 2005-04-21
ATE291025T1 (de) 2005-04-15
JP4927299B2 (ja) 2012-05-09
AU9371901A (en) 2002-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2285796T3 (es) Tienopirimidinas.
US20040034040A1 (en) Use of thienopyrimidines
US6787548B1 (en) Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
ES2255754T3 (es) Tienopirimidinas condensadas con efecto inhibidor de la pde v.
US6777419B1 (en) Pyrazolo [4,3-d]pyrimidines
US20040063731A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and endothelin receptor antagonists or thienopyrimidines and endothelin receptor antagonists
US20040077664A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
ES2238481T3 (es) Tienopirimidinas.
SK7592003A3 (en) Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines
US20040023991A1 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
AU2001237379B2 (en) Use of benzothieno-2,3-D-pyrimidines with PDE V inhibitory effect for the treatment of erectile dysfunction
CA2387123A1 (en) Use of thienopyrimidines