ES2256085T3 - Uso de agonistas de 5ht3 para relajar el fundus. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto que tiene actividad agonista de 5HT3 para la fabricación de un medicamento para restablecer una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos.

Description

Uso de agonistas de 5HT_{3} para relajar el fundus.

La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen una actividad agonista de 5HT_{3} en condiciones que implican una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos, en particular dispepsia.

La dispepsia se describe como un trastorno de la motilidad. Los síntomas pueden estar causados por un vaciamiento gástrico retardado, una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos o por la hipersensibilidad a la relajación gástrica. Los síntomas dispépticos son, por ejemplo, falta de apetito, sensación de plenitud, saciedad temprana, náuseas, vómitos, hinchazón y eructación gaseosa.

Durante el consumo de una comida, el fundus, es decir, la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una función de "depósito". Se ha mostrado que los pacientes que tienen una relajación adaptativa afectada del fundus con la ingestión de alimentos manifiestan síntomas dispépticos. Por lo tanto, se cree que los compuestos que son capaces de normalizar una relajación fúndica afectada son útiles para aliviar a los pacientes que padecen dichos síntomas dispépticos.

Los pacientes pueden tener síntomas dispépticos como resultado de un fundus hipercontraído provocando una distensibilidad disminuida del estómago y anomalías en la relajación fúndica adaptativa. La "distensibilidad del estómago" se puede expresar como la razón del volumen del estómago sobre la presión ejercida por la pared del estómago. La distensibilidad del estómago se refiere al tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, al ejercer una contracción tónica regulada (tono gástrico), cumple la función de depósito del estómago.

Además, también los pacientes con una acomodación fúndica normal pueden tener una sensibilidad aumentada a la relajación fúndica dando como resultado síntomas dispépticos similares.

Los pacientes que padecen saciedad temprana no pueden terminar una comida normal, ya que se sienten saturados antes de ser capaces de terminar dicha comida normal. Normalmente, cuando un sujeto empieza a comer, el estómago mostrará una relajación adaptativa, es decir, el estómago se relajará para aceptar los alimentos que se ingieren. Esta relajación adaptativa no es posible cuando se impide la distensibilidad del estómago, lo que da como resultado una relajación afectada del fundus.

El documento EP-0749966 describe derivados de tiazol fundidos como agonistas de 5HT_{3} útiles para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal. El documento EP-0666263 describe derivados de tiazol condensados como agonistas de 5HT_{3} útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales y trastornos mentales. El documento EP-0591026 describe 2-[4-(4-imidazolil)piperidino]benzimidazoles que interactúan con los receptores 5HT_{3} y 5HT_{4} y son útiles para tratar trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares y problemas respiratorios. El documento EP-0506545 describe el uso de 4-amino-1-(2-piridil)piperidinas como agonistas de 5HT_{3} para el tratamiento y la profilaxis de disfunciones serotoninérgicas.

De forma imprevista, se encontró que los compuestos que tienen actividad agonista de 5HT_{3} también tienen propiedades de relajación fúndica como se demuestra en el ejemplo farmacológico C.1.

Por consiguiente, se proporciona el uso de un compuesto que tiene actividad agonista de 5HT_{3} como medicina, y en particular el uso de un compuesto que tiene actividad agonista de 5HT_{3} para la fabricación de un medicamento para restablecer una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos. Se prevén tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.

En vista de la utilidad de los compuestos que tienen actividad agonista de 5HT_{3}, se deduce que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos (generalmente denominados pacientes en el presente documento), que padecen relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos. Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que padecen condiciones tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, hinchazón, náuseas, vómitos y anorexia de eructación gaseosa, motivadas por una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de 5HT_{3}.

Son agonistas de 5HT_{3} conocidos 5-OH-K (5-hidroxiquinuramina), 2-metilserotonina, CPBG (1-(m-clorofenil)biguanida como se describe por Kilpatrick G. J. y otros en Eur. J. Pharmacol., 182(1), 193-197 (1990)), SR 57277A (clorhidrato de 4-amino-(6-cloro-2-piridil)-1-piperidina) como se describe por Bachy A. y otros en Eur. J. Pharmacol., 237(2-3), 299-309 (1993)), y monoclorhidrato de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxotieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida como se describe en Drugs of the Future, 24(9), 966-968 (1999). El último compuesto demostró una afinidad por el receptor 5HT_{3} en el músculo liso intestinal canino de CI_{50} = 1,3 nM.

C. Ejemplos farmacológicos C.1. Tono gástrico medido mediante un barostato electrónico en perros conscientes

El tono gástrico no se puede medir mediante métodos manométricos. Por lo tanto se usó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de ensayo sobre este tono.

El barostato consiste en un sistema de inyección de aire que está conectado mediante un tubo de polivinilo de 14 French de doble luz a una bolsa flácida ultrafina de polietileno (volumen máximo: \pm 700 ml). Se midieron las variaciones en el tono gástrico mediante el registro de los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante. El barostato mantiene una presión constante (seleccionada previamente) dentro de una bolsa flácida llena de aire introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa mediante un sistema electrónico de retroalimentación.

De este modo, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (disminución o aumento respectivamente) a una presión intragástrica constante. El barostato consiste en un medidor de deformación conectado mediante un relé electrónico a un sistema de inyección-aspiración de aire. Tanto el medidor de deformación como el sistema de inyección están conectados por medio de un tubo de polivinilo de doble luz a una bolsa ultrafina de polietileno. Un dispositivo graduado de marcación en el barostato permite la selección del nivel de presión que se va a mantener dentro de la bolsa intragástrica.

Se entrenaron perros beagle hembra, que pesaban 7-17 kg, para estar parados silenciosamente en marcos de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica con anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparotomía media, se realizó una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre las curvas mayor y menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se aseguró a la pared gástrica por medio de una doble sutura en cierre de monedero y se sacó a través de una herida incisiva en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se les concedió a los perros un periodo de recuperación de dos semanas.

Al principio del experimento, se abre la cánula con el fin de retirar cualquier resto de jugo gástrico o de alimentos. Si fuera necesario, se limpia el estómago con de 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se coloca en el fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Con el fin de garantizar un desdoblamiento fácil de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyecta un volumen de 150-200 ml en la bolsa mediante una subida de la presión hasta un máximo de 14 mm Hg (aproximadamente 1,87 kPa) muy brevemente. Se repite este procedimiento dos veces.

Después de un periodo de estabilización de 60 minutos a una presión intragástrica de 6 mm Hg (aproximadamente 0,81 kPa), se administró el compuesto de ensayo por vía subcutánea o por vía intraduodenal. Se examinaron los compuestos de ensayo, es decir, se midieron los cambios en el volumen gástrico, a 0,63 mg/kg s.c. Si se mostró que un compuesto de ensayo era activo durante el procedimiento de examen, se ensayaron otras dosis y vías. La tabla C-1 resume el cambio máximo medio en volumen una hora después de la administración I.D. o S.C. del compuesto monoclorhidrato de (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxotieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida a concentraciones de ensayo de 0,63 mg/kg, 0,16 mg/kg y 0,04 mg/kg.

TABLA C-1

	Cambio máximo en volumen (ml)
Vía de administración	0,63 mg/kg	0,16 mg/kg	0,04 mg/kg
I.D.	104	51	57
S.C.	156	108	127

Claims (9)

1. Uso de un compuesto que tiene actividad agonista de 5HT_{3} para la fabricación de un medicamento para restablecer una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos da como resultado hipertensión fúndica.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos da como resultado dispepsia.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos da como resultado falta de apetito, sensación de plenitud, saciedad temprana o hinchazón.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una relajación afectada del fundus para la ingestión de alimentos da como resultado anorexia.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agonista de 5HT_{3} es 5-hidroxiquinuramina, 2-metilserotonina o 1-(m-clorofenil)biguanida.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agonista de 5HT_{3} es 4-amino-(6-cloro-2-piridil)-1-piperidina o una sal del mismo.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agonista de 5HT_{3} es (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4,7-dihidro-7-oxotieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida o una sal del mismo.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agonista de 5HT_{3} tiene un valor CI_{50} de 1,3 nM o menos.