ES2684594B1 - Solución acuosa de ranitidina exenta de etanol - Google Patents

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Description

DESCRIPCION
Solucion acuosa de ranitidina exenta de etanol.
Campo de la tecnica
La presente invention se refiere a una composition farmaceutica de ranitidina en forma de solucion acuosa para administration oral, que esta exenta de etanol.
Estado de la tecnica anterior
La ranitidina es la DCI del compuesto denominado (E)-/V-(2-((5- 10 ((dimetilaminometil) furano-2-il) metiltio) etil)-W,-metil-2-nitroetano-1,1 -diamina, que responde a la estructura:
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La ranitidina es un farmaco antagonista de los receptores de histamina H2 que inhibe la secretion de acido gastrico.
Dicho principio activo fue originalmente descrito en 1978 en una familia de patentes de la empresa Allen & Hanburys (por ejemplo, en la patente norteamericana US4128658). El hidrocloruro de ranitidina fue descrito en la solicitud de patente britanica GB-A-2084580.
Sus principales indicaciones terapeuticas son el tratamiento de ulceras gastroduodenales, asl como el tratamiento y la prevencion de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica.
Segun la information disponible en la pagina Web de la AEMPS, en Espana las especialidades comercializadas de ranitidina son mayoritariamente en forma de comprimidos y no se comercializa ninguna especialidad oral en forma llquida. Las unicas formulaciones llquidas disponibles son inyectables.
En otros palses, en cambio, si se comercializa la ranitidina en forma de jarabe. Asl por ejemplo en EE.u U., segun la informacion disponible en la pagina Web de la FDA, la companla Glaxo comercializa la especialidad Zantac® Syrup, y tambien otras companlas comercializan especialidades genericas equivalentes de ranitidina en forma de jarabe.
La composicion de Zantac® Syrup comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etanol, propilparabeno, butilparabeno, fosfato monopotasico, fosfato disodico, cloruro sodico, sorbitol, aroma de menta y agua.
Las formulaciones llquidas resultan apropiadas para la administracion a pacientes pediatricos o geriatricos, que las prefieren a los comprimidos o capsulas, o por dificultades en la toma de formas solidas orales.
En el estado de la tecnica se han descrito diversas formulaciones llquidas de ranitidina.
Por ejemplo, en la misma patente basica de la ranitidina ya se describe la preparation de un jarabe que comprende un 2,0% de ingrediente activo, acido clorhidrico para obtener un pH de 5,0, solution de sorbitol, aroma y agua destilada.
En la patente norteamericana US4585790 se describe una composition oral de ranitidina (15 mg/ml) en forma de hidrocloruro, que presenta un pH comprendido entre 6,5 y 7,5. Dicha composicion incluye como excipientes hidroxipropilmetilcelulosa, parabenos, dihidrogeno ortofosfato potasico, hidrogeno ortofosfato disodico, edulcorante, aromatizante y agua. Se senala que con el ajuste del pH se consigue aumentar significativamente la estabilidad de la formulacion.
En la solicitud de patente britanica GB-A-2198352 se describen formulaciones acuosas de ranitidina de estabilidad mejorada gracias a la adicion de etanol, preferiblemente en una cantidad comprendida entre el 2,5 y el 10%, expresado en peso/volumen. Las composiciones tienen preferiblemente un pH comprendido entre 6,5 y 7,5. Asimismo, pueden contener un agente para incrementar la viscosidad, tal como goma xantana, sorbitol, glicerol, o derivados de celulosa. Entre los edulcorantes apropiados se cita la sacarina sodica, ciclamato sodico, sorbitol y sacarosa, y entre los conservantes los parabenos. Se proporciona un ejemplo ilustrativo de una formulation liquida de ranitidina de concentration 15 mg/ml, con un contenido de etanol de 75 mg/ml, y un valor de pH de aproximadamente 7.
En la solicitud de patente europea EP-A-0193400 se describen composiciones liquidas para administration oral con la combination sinergica antiulcerosa de ranitidina y poliacrilato sodico.
En la solicitud de patente WO-A-95/10274 se describen soluciones acuosas de ranitidina, tanto para administracion parenteral como oral, donde se aborda el problema de la estabilidad de dicho principio activo, minimizandose la degradacion del mismo mediante el uso de un tampon formado por la sal de un acido organico (citrato, tartrato o succinato, por ejemplo) y un componente tamponante adicional que puede ser un acido organico o sal de acido organico, para obtener un pH comprendido entre 5,5-6,5. Las composiciones pueden contener adicionalmente otros excipientes convencionales, como conservantes, viscosizantes, edulcorantes y aromas. Se describe una solucion que contiene 28 mg/ml de hidrocloruro de ranitidina.
La ranitidina y sus sales presentan un sabor amargo y representa un inconveniente para las composiciones orales existentes, por ejemplo las descritas en GB-A-1565966, US4585790, GB-A-2198352, o WO-A-95/10274.
El problema del enmascaramiento del sabor se abordo a partir de soluciones o suspensiones no acuosas, como, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales WO-A-92/04893, WO-A-94/08576, WO-A-96/06599, WO-A- 97/33621, o en emulsiones del tipo agua en aceite (W/O) como, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A-01/93834.
El problema del enmascaramiento del sabor de las soluciones acuosas de sales solubles de ranitidina se ha abordado desde distintos enfoques en el estado de la tecnica.
En la solicitud de patente europea EP-A-0721785 se aborda la problematica del mal sabor de la ranitidina empleando una sal del farmaco con un acido policarboxflico de peso molecular comprendido entre 1.000 y 200.000 dalton. Se senala que de esta forma se reduce apreciablemente el sabor amargo caracteristico de la ranitidina.
En la solicitud de patente internacional WO-A-99/04788 se aborda el problema del mal sabor e inestabilidad de las composiciones liquidas de ranitidina (5-10 mg/ml) y se proponen composiciones que contienen un tipo de sacarosa denominada LCMT (low colour, metal, turbidity) que contiene un menor numero de impurezas, con lo que se consigue un buen enmascaramiento del mal sabor y buena estabilidad utilizando una menor proportion de etanol en la composition.
La solicitud de patente norteamericana US-A-2006/0100271 se refiere a la preparation de soluciones acuosas de ranitidina (15 mg/ml) que sean estables sin necesidad de emplear etanol en la formulation, mediante el uso de hidroxietilcelulosa como agente estabilizante. Entre los excipientes preferidos se mencionan los parabenos, y sorbitol o sacarosa.
En la solicitud de patente internacional WO-A-2007/022105 se describen formulaciones acuosas de ranitidina (15 mg/ml) que son estables sin necesidad de emplear etanol y que, en su lugar, contienen ciertos sacaridos, almidon, y/o derivados de celulosa.
En la solicitud de patente internacional WO-A-2008/039792 se describen composiciones acuosas de ranitidina (15 mg/ml) sin etanol, que son estables. Dichas composiciones contienen una combinacion de conservantes, y almidon y/o celulosas como estabilizantes.
En la solicitud de patente internacional WO-A-2009/008895 se describen composiciones acuosas de ranitidina (15 mg/ml) que son estables y no contienen etanol, y que comprenden una sal citrato, preferiblemente citrato sodico. Adicionalmente, contienen otros excipientes, como sacarina, cloruro sodico, y aromas, y opcionalmente tambien conservantes (parabenos), espesantes (carboximetilcelulosa sodica) o tampones.
En el artlculo E. Alla, Solution oral pediatrica de ranitidina, Farmacia Profesional, 2006, 20(1), 63-66 se describe una solucion oral pediatrica de ranitidina que comprende 13,4 mg/ml de ranitidina, un jarabe simple formado por sacarosa y agua, que actua de conservante, y agua. El pH de la solucion acuosa al 1,5% se encuentra comprendido entre 5 y 6. Se senala que dicha solucion presenta un debil sabor amargo y tiene una duration de una semana.
En la solicitud de patente griega GR-A-2015/0100003 se describen composiciones con un contenido elevado de ranitidina (20-40 mg/ml) en un vehlculo que contiene hidroxietilcelulosa, sorbitol, etanol, agua, y uno o mas edulcorantes seleccionados de entre el grupo formado por sucralosa, aspartamo, esteviosido y rebaudiosido. Se indica que la composicion presenta un efecto sinergico de enmascaramiento del sabor.
Asl pues, subsiste la necesidad de disponer de una preparacion farmaceutica a base de ranitidina, que mantenga enmascarado el sabor amargo que el ingrediente activo genera en boca y garganta, con un contenido elevado de principio activo, que presente una buena estabilidad, y que sea apropiada para ser administrada tambien a pacientes menores de 3 anos.
Objeto de la invencion
El objeto de la presente invencion es una solucion acuosa de ranitidina exenta de etanol.
Otro aspecto de la invencion es el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para la prevention y/o tratamiento de la ulcera duodenal y gastrica, la prevention y/o el tratamiento de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica.
Description detallada de la invencion
El objeto de la presente invencion es una solucion acuosa de ranitidina que comprende: a) Entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) Entre el 10% (p/v) y el 60% (p/v) de un edulcorante seleccionado de entre el grupo formado por sacarosa, sorbitol y mezcla de los mismos.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
Los autores de la presente invention han desarrollado una composition farmaceutica de hidrocloruro de ranitidina en forma de solucion acuosa para administracion oral que, sorprendentemente, presenta unas buenas propiedades organolepticas, y una buena estabilidad, a pesar de tener un contenido elevado de principio activo y estar sustancialmente exenta de etanol. Dichas caracterlsticas la hacen apropiada para ser administrada incluso a ninos menores de 3 anos.
La composicion desarrollada es una solution transparente, lista para el uso, y que esta especialmente indicada para su aplicacion pediatrica ya que contiene el ingrediente activo en las proporciones idoneas para facilitar la correcta administration en ninos, facilitando el ajuste de dosis de acuerdo al peso corporal de cada paciente, y con unas buenas cualidades organolepticas para su aceptacion por el paciente pediatrico.
Definiciones
A lo largo de la presente description, a no ser que se indique expresamente lo contrario, las proporciones de los componentes de la composicion de la invencion se expresan como porcentajes en peso/volumen (p/v), es decir, expresado, por ejemplo, como gramos de cada componente por cada 100 ml de composicion, por ejemplo.
A lo largo de la presente descripcion, a no ser que se indique expresamente lo contrario, las cantidades de hidrocloruro de ranitidina se expresan como la cantidad equivalente de ranitidina base. El experto en la materia no tendra dificultad en convertir los valores adecuadamente, en base a los pesos moleculares de dichas sustancias.
A lo largo de la presente descripcion, cualquier cifra numerica precedida por el termino “aproximadamente” indica que dicha cifra tambien incluye una variation del 5% por encima y por debajo del valor indicado.
La composicion objeto de la invencion se caracteriza porque esta sustancialmente exenta de etanol. Por sustancialmente exenta de etanol se entiende o bien un preparado que no contiene etanol, o bien un preparado que contiene una pequena cantidad de etanol, que puede provenir, por ejemplo, de los excipientes que constituyen la composicion. En cualquier caso, el contenido de etanol en la formulation no supera el 0,5% (p/v) de etanol, preferiblemente el 0,1% (p/v), y mas preferiblemente el 0,05% (p/v).
En la solucion acuosa de ranitidina habitualmente se emplea agua purificada, segun las especificaciones, por ejemplo, de la Farmacopea Europea (Ph Eur) o de la farmacopea de Estados Unidos (USP).
Hidrocloruro de ranitidina
El hidrocloruro de ranitidina constituye el ingrediente activo de la composition. Por ingrediente activo, principio activo, o farmaco, se entiende la sustancia a la cual se debe el efecto farmacologico de una preparation farmaceutica.
Con la denomination hidrocloruro de ranitidina o clorhidrato de ranitidina, se incluyen tambien sus formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas.
El hidrocloruro de ranitidina esta disponible de forma comercial, o bien puede prepararse, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente britanica GB-A-2084580, por adicion de acido clorhldrico concentrado a una solucion de ranitidina en una mezcla de alcohol isopropllico y agua.
El contenido de hidrocloruro de ranitidina en la solucion de la invention se encuentra comprendido entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v), mas preferiblemente entre el 2,5% (p/v) y el 5,5% (p/v), aun mas preferiblemente entre el 3,5% (p/v) y el 4,5% (p/v), donde los porcentajes de hidrocloruro de ranitidina estan expresados como porcentaje equivalente de ranitidina base. En una realization preferida de la invencion, el contenido de hidrocloruro de ranitidina es aproximadamente el 4% (p/v), expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base, esto es, esta comprendido entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v).
Edulcorante
La solucion acuosa de ranitidina de la invencion comprende un edulcorante seleccionado de entre el grupo formado por sacarosa, sorbitol y mezcla de los mismos.
El contenido de edulcorante en dicha solucion esta comprendido entre el 10% (p/v) y el 60% (p/v), preferiblemente entre el 15% (p/v) y el 50% (p/v).
En una realizacion preferida, la solucion contiene unicamente sacarosa como edulcorante. En una realizacion mas preferida el contenido de sacarosa esta comprendido entre el 20% (p/v) y el 40% (p/v), preferiblemente entre el 25% (p/v) y el 30% (p/v), mas preferiblemente entre el 25% (p/v) y el 26% (p/v), y aun mas preferiblemente es el 25,6% (p/v).
En otra realizacion preferida la solucion contiene unicamente sorbitol como edulcorante. En una realizacion mas preferida el contenido de sorbitol esta comprendido entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v), mas preferiblemente entre el 15% (p/v) y el 25% (p/v), todavla mas preferiblemente entre el 17% (p/v) y el 20% (p/v), y aun mas preferiblemente es el 18,67% (p/v).
En otra realizacion preferida, la solucion contiene una mezcla de sorbitol y sacarosa como edulcorante. En una realizacion mas preferida el contenido de sorbitol esta comprendido entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v), mas preferiblemente entre el 15% (p/v) y el 25% (p/v), todavla mas preferiblemente entre el 17% (p/v) y el 20% (p/v), y aun mas preferiblemente es el 18,67% (p/v), y el contenido de sacarosa esta comprendido entre el 1% (p/v) y el 40% (p/v), preferiblemente entre el 1% (p/v) y el 30% (p/v) y aun mas preferiblemente entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v).
Sistema tamponante
La solucion acuosa de ranitidina de la invention comprende un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
El sistema tamponante permite ajustar el pH de la solucion al rango comprendido entre 6,5 y 7,5, preferiblemente entre 6,7 y 7,3, y mas preferiblemente entre 6,8 y 7,1.
El experto en la materia puede determinar mediante ensayos rutinarios la cantidad de sistema tamponante que se anade a la solucion de ranitidina para ajustar el pH a un valor especlfico dentro del rango citado. La description de la preparation de soluciones tampon se encuentra descrita en manuales de qulmica como, por ejemplo, Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC-Press, 1984, o en manuales de tecnologla farmaceutica como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1990.
En una realization preferida, la solucion acuosa de ranitidina comprende entre el 0,05% (p/v) y el 0,15% (p/v) de dihidrogeno fosfato potasico, preferiblemente entre el 0,075% (p/v) y el 0,125% (p/v), mas preferiblemente entre el 0,09% (p/v) y el 0,1% (p/v), y aun mas preferiblemente un 0,095% (p/v).
En una realizacion preferida, la solucion acuosa de ranitidina comprende entre el 0,1% (p/v) y el 0,6% (p/v) de hidrogeno fosfato disodico, preferiblemente entre el 0,2% (p/v) y el 0,5% (p/v), mas preferiblemente entre el 0,3% (p/v) y el 0,4% (p/v), y aun mas preferiblemente un 0,35% (p/v).
Sistema conservante
La solucion acuosa de ranitidina de la invencion comprende bromuro de domifeno como sistema conservante.
El bromuro de domifeno (CAS 538-71-6) es un compuesto de amonio cuaternario que tiene propiedades antisepticas.
El contenido de bromuro de domifeno esta comprendido generalmente entre el 0,02% (p/v) y el 0,5% (p/v), preferiblemente entre el 0,05% (p/v) y el 0,25% (p/v), mas preferiblemente entre el 0,075% (p/v) y el 0,15% (p/v), y aun mas preferiblemente entre el 0,09% (p/v) y el 0,11% (p/v). La combination del bromuro de domifeno con el sistema tampon de dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico proporciona una buena estabilidad de la solucion acuosa de ranitidina a pesar de tener una alta concentration en principio activo y estar sustancialmente exenta de etanol.
Otros componentes
La solucion acuosa de ranitidina puede comprender otros compontes adicionales como, por ejemplo, saborizantes o colorantes.
Saborizante
La solucion acuosa de la invencion puede contener opcionalmente agentes saborizantes para mejorar la sensation en el paladar. Dichas sustancias saborizantes pueden ser, por ejemplo, aceites esenciales de origen natural como menta piperita, eucalipto, lima o limon, entre otros, o sus mezclas. El saborizante tambien puede ser de origen sintetico, de diferentes sabores, por ejemplo, fresa, platano, pina, caramelo, vainilla, canela, albaricoque, entre otros. Se emplean preferiblemente sustancias saborizantes solubles en agua.
En una realization preferida, la solution de la invention incluye ademas un saborizante.
En el caso de estar presente, el saborizante, o mezcla de saborizantes, se emplean en concentraciones adecuadas, habitualmente comprendidas entre el 0,05% (p/v) y el 1,5% (p/v). Colorante
La solucion acuosa de la invencion puede contener opcionalmente un colorante para mejorar el aspecto visual de la misma.
En el caso de estar presente, el colorante se emplea en concentraciones adecuadas, habitualmente comprendidas entre el 0,01% (p/v) y el 0,2% (p/v).
En una realizacion preferida de la invencion, la solucion acuosa de ranitidina comprende:
a) Entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base, preferiblemente entre el 2,5% (p/v) y el 5,5% (p/v), aun mas preferiblemente entre el 3,5% (p/v) y el 4,5% (p/v), y todavla mas preferiblemente entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v).
b) Entre el 10% (p/v) y el 60% (p/v) de sacarosa, preferiblemente entre el 20% (p/v) y el 40% (p/v), mas preferiblemente entre el 25% (p/v) y el 30% (p/v), mas preferiblemente entre el 25% (p/v) y el 26% (p/v), y aun mas preferiblemente el 25,6% (p/v).
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En una realizacion mas preferida, la solucion acuosa comprende ademas un agente saborizante.
En una realizacion particularmente preferida, la solucion acuosa de ranitidina comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En una realization particularmente preferida, la solucion acuosa de ranitidina consiste esencialmente en:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En otra realizacion preferida de la invention, la solucion acuosa de ranitidina comprende: comprende:
a) Entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base, preferiblemente entre el 2,5% (p/v) y el 5,5% (p/v), aun mas preferiblemente entre el 3,5% (p/v) y el 4,5% (p/v), y todavla mas preferiblemente entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v).
b) Entre el 10% (p/v) y el 60% (p/v) de sorbitol, preferiblemente entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v), mas preferiblemente entre el 15% (p/v) y el 25% (p/v), aun mas preferiblemente entre el 17% (p/v) y el 20% (p/v), y aun mas preferiblemente el 18,67% (p/v).
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Agua,
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En una realizacion mas preferida, la solucion acuosa comprende ademas un agente saborizante.
En otra realizacion particularmente preferida, la solucion acuosa de ranitidina comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En otra realization particularmente preferida, la solucion acuosa de ranitidina consiste esencialmente en:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En otra realizacion preferida de la invention, la solucion acuosa de ranitidina comprende: comprende:
a) Entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base, preferiblemente entre el 2,5% (p/v) y el 5,5% (p/v), aun mas preferiblemente entre el 3,5% (p/v) y el 4,5% (p/v), y todavla mas preferiblemente entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v).
b) Entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v) de sorbitol, mas preferiblemente entre el 15% (p/v) y el 25% (p/v), todavla mas preferiblemente entre el 17% (p/v) y el 20% (p/v), y aun mas preferiblemente es el 18,67% (p/v), y entre el 1% (p/v) y el 40% (p/v) de sacarosa, preferiblemente entre el 1% (p/v) y el 30% (p/v) y aun mas preferiblemente entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v).
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En una realization mas preferida, la solution acuosa comprende ademas un agente saborizante.
En otra realization particularmente preferida, la solution acuosa de ranitidina comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol, y entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
En otra realization particularmente preferida, la solution acuosa de ranitidina consiste esencialmente en:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol, y entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solution esta sustancialmente exenta de etanol.
Caracteristicas y uso de la composition
La solution segun la presente invention es una solution de hidrocloruro de ranitidina y presenta unas buenas propiedades organolepticas, y una buena estabilidad a pesar de tener un contenido elevado de principio activo y estar sustancialmente exenta de etanol. Una caracterlstica de la solution desarrollada es la ausencia de la formation de cristales y/o agregados tras un perlodo de tiempo prolongado de al menos 12 meses.
El efecto enmascarante del sabor se consigue incluso en soluciones con un contenido relativamente alto del principio activo, por ejemplo, de hasta el 6% (p/v). Las elevadas concentraciones de principio activo en la solution de la invention junto con la ausencia de etanol en la formula son la clave que posibilita la administration de la preparation a pacientes incluso menores de 3 anos, en volumenes manejables y ajustables que contengan las dosis exactas requeridas de acuerdo al peso corporal de cada paciente pediatrico.
Por lo tanto, otro aspecto de la invention es la solution acuosa de la invention para su uso para la prevention y/o tratamiento de la ulcera duodenal y gastrica, la prevention y/o el tratamiento de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica.
O formulado de otro modo, otro aspecto de la invencion es el uso de la solucion acuosa de la invencion para la preparation de un medicamento para la prevencion y/o tratamiento de la ulcera duodenal y gastrica, la prevencion y/o el tratamiento de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica.
O formulado aun de otro modo, otro aspecto de la invencion es un metodo para la prevencion y/o tratamiento de la ulcera duodenal y gastrica, la prevencion y/o el tratamiento de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica en un paciente necesitado de ello, que comprende la administration de la composition de la invencion.
En particular, en el caso de adultos, la solucion acuosa de ranitidina de la invencion esta indicada para el tratamiento de la ulcera duodenal y ulcera gastrica benigna, incluyendo la asociada a medicamentos antiinflamatorios no-esteroideos; para la prevencion de ulceras duodenales asociadas al uso de antiinflamatorios no- esteroideos; para el tratamiento de ulceras post-operatorias, slndrome de Zollinger-Ellison y enfermedad por reflujo gastroesofagico incluyendo el tratamiento a largo plazo de esofagitis por reflujo. Tambien esta indicada para pacientes con dispepsia episodica cronica, caracterizada por dolor (epigastrico o retroesternal), relacionado con comidas o alteraciones del sueno, pero no asociado con patologlas precedentes, y para las patologlas en las que se requiere una reduction de la secretion gastrica y la production de acido; la profilaxis de hemorragias gastrointestinales debida a ulcera de estres, en enfermos graves, la profilaxis de la hemorragia recurrente en pacientes con ulcera sangrante y en el preoperatorio, en pacientes con riesgo de slndrome de aspiration acida (slndrome de Mendelson), especialmente pacientes obstetricas durante el parto.
Para la poblacion pediatrica de 3 a 18 anos, la solucion de ranitidina de la invencion esta indicada para el tratamiento a corto plazo de la ulcera peptica, el tratamiento de reflujo gastroesofagico, incluyendo esofagitis por reflujo y alivio sintomatico del reflujo gastroesofagico.
La dosis de principio activo administrada podra variar segun la indication concreta y la gravedad de la afectacion as! como, particularmente en el paciente pediatrico, en funcion del peso corporal.
Para pacientes pediatricos menores de 3 anos, la dosis diaria de ranitidina generalmente es de 2 mg/kg para los recien nacidos a termino (RNT) y para los recien nacidos pretermino (RNPT); de entre 12 y 27 mg/kg repartidos en 2 o 3 dosis para los neonatos con una edad comprendida entre 1 dla y 1 mes; de entre 6 y 27 mg/kg repartidos en 2 o 3 dosis para los ninos con una edad comprendida entre 1 y 6 meses, y de entre 8 y 16 mg/kg repartidos en 2 dosis para los ninos con una edad comprendida entre 6 meses e inferior a 3 anos.
Para pacientes pediatricos de entre 3 y 18 anos la dosis inicial diaria recomendada de ranitidina esta generalmente comprendida entre 4 y 10 mg/kg de peso, repartida en dos dosis individuales. Para el tratamiento de la ulcera duodenal la dosis inicial diaria esta preferiblemente comprendida entre 4 y 8 mg/kg y para el tratamiento del reflujo gastroesofagico entre 5 y 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento diaria de ranitidina esta generalmente comprendida entre 2 y 5 mg/kg de peso. Para el tratamiento de la ulcera duodenal la dosis de mantenimiento diaria preferiblemente esta comprendida entre 2 y 4 mg/kg y para el tratamiento del reflujo gastroesofagico entre 2,5 y 5 mg/kg.
Orientativamente, la dosificacion recomendada de ranitidina en adultos es de 300 mg al dla, repartidos en dos dosis de 150 mg. En el caso de una solucion acuosa que contiene un 4% (p/v) de ranitidina, los 150 mg corresponden a 3,75 ml.
La composition de la invention es apta para ser usada para dicho uso o metodo de tratamiento en pacientes de cualquier edad, si bien sus caracterlsticas especlficas en cuanto a su presentation, cualidades organolepticas y concentration del principio activo, la hacen particularmente idonea para su administration al paciente pediatrico, en particular a los ninos menores de 3 anos. Asl, una realization preferida de la invencion se refiere a dicho uso o metodo de tratamiento en el paciente pediatrico.
En el contexto de la presente invencion, el paciente pediatrico abarca los ninos menores de 3 anos hasta los 18 anos de edad, aproximadamente, en particular la franja de menores de 3 anos, y la franja entre 3 anos y 18 anos.
A continuation, se proporciona un ejemplo, a modo ilustrativo de la presente invencion, pero que no debe entenderse como limitante de la misma.
Ejemplos
Ejemplos 1-3.- Solucion acuosa de hidrocloruro de ranitidina
Se prepararon 250 ml de diferentes soluciones orales de ranitidina de acuerdo a la presente invencion, utilizando los componentes que se detallan en la Tabla I:
TABLA I
Figure imgf000013_0001
Para la preparation de la composicion se disolvio el hidrocloruro de ranitidina en 100 ml de agua purificada. A continuacion se disolvio el bromuro de domifeno en la solucion anterior, asl como el dihidrogeno fosfato potasico y el hidrogeno fosfato disodico. En un recipiente aparte se disolvio la sacarosa (si la llevara) en 36 ml de agua purificada, y sobre esta solucion se anadio el sorbitol (si lo llevara). Esta solucion se anadio a la solucion que contenla el principio activo, el conservante y el sistema tamponante y se mezclo hasta homogeneizacion completa. A continuation se anadio el aroma y se homogeneizo. Finalmente se llevo a volumen 250 ml con agua purificada.
En todos los ejemplos, la solucion obtenida contenla 40 mg/ml de ranitidina, y era transparente de un color amarillento.
La composition fue valorada desde un punto de vista organoleptico por un panel formado por tres personas. Los panelistas coincidieron en senalar que la perception organoleptica en boca era ligeramente dulce y sin practicamente amargor alguno.
Ejemplo 4.- Estabilidad de la solucion acuosa de hidrocloruro de ranitidina
Se prepararon tres lotes de 300 I de la solucion de ranitidina del Ejemplo 4. Con dicha solucion se llenaron en frascos de vidrio ambar de 30 ml y 100 mi, tapados con un obturador de polietileno de baja densidad, y un tapon de polietileno de alta densidad a prueba de ninos. Dichos frascos se sometieron a ensayo de estabilidad de acuerdo con las condiciones que se exponen en la Tabla II:
TABLA II
Figure imgf000014_0001
Uno de los lotes tambien se sometio a un ensayo complementario en nevera a una temperatura de 5° C ± 3° C, a un ensayo de fotoestabilidad, a un ensayo de estabilidad del producto como granel, y a un estudio de estabilidad en uso.
Los parametros que se evaluaron para determinar la estabilidad a largo plazo fueron los siguientes: aspecto, pH, analisis de ranitidina, analisis de bromuro de domifeno, contenido de impurezas, y ensayo microbiologico.
Se observo que tras 12 meses bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo la solucion mantenla su aspecto inicial de solucion transparente sin aparicion de cristales y/o agregados, de un color ligeramente amarillo, exenta de sustancias extranas y con el olor caracterlstico del agente aromatizante empleado, en este caso aroma de fresa. Los contenidos de ranitidina, bromuro de domifeno e impurezas se mantuvieron dentro de las especificaciones establecidas.
Tras seis meses a una temperatura de 2-8° C en una nevera, la solucion tambien cumplio con las especificaciones.
La solucion de ranitidina tambien cumplio con las especificaciones tras ser sometida al ensayo de fotoestabilidad a 1,2 millones de lux y una energla integrada UV de 200 vatios/m2. Por ello, se puede concluir que si el producto es expuesto directamente a la luz, no se produce el deterioro del mismo.
El producto como granel envasado en una bolsa doble de polietileno de baja densidad y colocada en un bidon de polietileno de alta densidad, cerrado con una tapa de polipropileno, se sometio a un ensayo de estabilidad durante 2 meses a una temperatura de 25° C ± 2° C y bajo una humedad relativa de 60% ± 5%, y a una temperatura de 30° C ± 2° C y bajo una humedad relativa de 60% ± 5%. En ambos casos, el producto como granel cumplio con las especificaciones.
La estabilidad en uso se llevo a cabo en frascos de vidrio ambar de 100 ml de capacidad, tapados con un obturador de polietileno de baja densidad, y un tapon de polietileno de alta densidad a prueba de ninos durante un perlodo de tiempo de 90 dlas. Las condiciones de temperatura y humedad fueron las mencionadas en la Tabla II para la estabilidad a largo plazo. En los tres ensayos, la solucion de ranitidina cumplio con las especificaciones, por lo que se puede concluir que en las condiciones de uso, la solucion de ranitidina es estable al menos 3 meses desde el primer uso.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Solucion acuosa de ranitidina caracterizada porque comprende:
a) Entre el 2% (p/v) y el 6% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) Entre el 10% (p/v) y el 60% (p/v) de un edulcorante seleccionado de entre el grupo formado por sacarosa, sorbitol y mezcla de los mismos.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
2. Solucion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque el contenido de hidrocloruro de ranitidina se encuentra comprendido entre el 3,5% (p/v) y el 4,5% (p/v), expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
3. Solucion segun la reivindicacion 2, caracterizada porque el contenido de hidrocloruro de ranitidina se encuentra comprendido entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v)), expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
4. Solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la solucion contiene unicamente sacarosa como edulcorante.
5. Solucion segun la reivindicacion 4, caracterizada porque el contenido de sacarosa esta comprendido entre el 20% (p/v) y el 40% (p/v).
6. Solucion segun la reivindicacion 5, caracterizada porque el contenido de sacarosa esta comprendido entre el 25% (p/v) y el 26% (p/v).
7. Solucion segun la reivindicacion 6, caracterizada porque el contenido de sacarosa es el 25,6% (p/v).
8. Solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la solucion contiene unicamente sorbitol como edulcorante.
9. Solucion segun la reivindicacion 8, caracterizada porque el contenido de sorbitol esta comprendido entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v).
10. Solucion segun la reivindicacion 9, caracterizada porque el contenido de sorbitol esta comprendido entre el 17% (p/v) y el 20% (p/v).
11. Solucion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque el contenido de sorbitol es el 18,67% (p/v).
12. Solucion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene una mezcla de sorbitol y sacarosa como edulcorante.
13. Solucion segun la reivindicacion 12, caracterizada porque el contenido de sorbitol esta comprendido entre el 12% (p/v) y el 30% (p/v), y el contenido de sacarosa esta comprendido entre el 1% (p/v) y el 40% (p/v).
14. Solucion segun la reivindicacion 13, caracterizada porque el contenido de sorbitol es el 18,67% (p/v), y el contenido de sacarosa esta comprendido preferiblemente entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v).
15. Solucion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende entre el 0,05% (p/v) y el 0,15% (p/v) de dihidrogeno fosfato potasico, y entre el 0,1% (p/v) y el 0,6% (p/v) de hidrogeno fosfato disodico.
16. Solucion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de bromuro de domifeno esta comprendido entre el 0,02% (p/v) y el 0,5% (p/v).
17. Solucion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
18. Solucion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
19. Solucion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque comprende:
a) Entre el 3,8% (p/v) y el 4,2% (p/v) de hidrocloruro de ranitidina, expresado como porcentaje equivalente de ranitidina base.
b) El 18,67% (p/v) de sorbitol, y entre el 1% (p/v) y el 25,6% (p/v) de sacarosa.
c) Un sistema tamponante formado por dihidrogeno fosfato potasico e hidrogeno fosfato disodico.
d) Bromuro de domifeno.
e) Un saborizante.
f) Agua.
en donde la solucion esta sustancialmente exenta de etanol.
20. Uso de una composition segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparation de un medicamento para la prevention y/o tratamiento de la ulcera duodenal y gastrica, la prevencion y/o el tratamiento de hemorragias gastrointestinales y el tratamiento de esofagitis peptica.
21. Uso segun la reivindicacion 20, caracterizado porque el tratamiento se efectua a un paciente pediatrico.
22. Uso segun la reivindicacion 21, caracterizado porque el paciente pediatrico tiene una edad inferior a 3 anos.
23. - Uso segun la reivindicacion 21, caracterizado porque el paciente pediatrico tiene 5 entre 3 anos y 18 anos.
24. - Uso segun la reivindicacion 22, caracterizado la dosis diaria de ranitidina es de 2 mg/kg para los recien nacidos a termino y para los recien nacidos pretermino; de entre 12 y 27 mg/kg repartidos en 2 o 3 dosis para los neonatos con una edad comprendida entre 0 y 1 mes; de entre 6 y 27 mg/kg repartidos en 2 o 3 dosis para los ninos con una edad comprendida entre 1 y 6 meses, y de entre 8 y 16 mg/kg repartidos en 2 dosis para los ninos con una edad comprendida entre 6 meses e inferior a 3 anos.
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