ES2256096T3 - Tamiflu via diles-alder. - Google Patents
Tamiflu via diles-alder.Info
- Publication number
- ES2256096T3 ES2256096T3 ES01103934T ES01103934T ES2256096T3 ES 2256096 T3 ES2256096 T3 ES 2256096T3 ES 01103934 T ES01103934 T ES 01103934T ES 01103934 T ES01103934 T ES 01103934T ES 2256096 T3 ES2256096 T3 ES 2256096T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- ethyl
- azide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/26—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de un derivado del ácido 4, 5-diamino shikimico de **fórmula** y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R2 es un grupo alquilo y R3 y R4, independientemente uno del otro, son H o un grupo alcanoilo condición de que ambos R3 y R4 no sean H, caracterizado porque en el paso a) el furano se hace reaccionar con un derivado de ácido acrílico, para formar un compuesto biciclo.
Description
Tamiflu vía Diles-Alder.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de pasos múltiples para la preparación de derivados
del ácido 4,5-diamino shikimico, especialmente para
la preparación del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxílico
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, a partir del
furano, así como a nuevos productos intermedios específicos.
Los derivados del ácido
4,5-diamino shikimico,
espe-cialmente el éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxílico
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, son potentes
inhibidores de la neuraminidasa viral (J.C. Rohloff y colaboradores,
J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550;
WO 98/07685).
WO 98/07685).
Se describe una síntesis de pasos múltiples del
éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxílico
partiendo del ácido (-)-quínico o del ácido
(-)-shikimico en (J.C. Rohloff y colaboradores,
loc., cit).
Tanto el ácido (-)-quínico como
el ácido (-)-shikimico son compuestos de partida que
son bastante caros y difícilmente accesibles en cantidades técnicas.
Una síntesis de pasos múltiples capaz de efectuarse a escala
técnica, deberá, por lo tanto, basarse preferiblemente en compuestos
de partida que sean más atractivos en precio y que estén disponibles
en cantidades técnicas.
El objeto de la presente invención es, por lo
tanto, proporcionar un tal acceso a los derivados del ácido
4,5-diamino shikimico mencionados anteriormente, con
buenos rendimientos y excelente calidad.
Se ha descubierto que con la síntesis, de
conformidad con la reivindicación 1, este objeto se logra
sorprendentemente.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a
un procedimiento para la preparación de un derivado del ácido
4,5-diamino shikimico de fórmula
y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables del
mismo
en
donde
- R^{1}
- es un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
- R^{2}
- es un grupo alquilo y
R^{3} y R^{4},
independientemente uno del otro, son H o un grupo alcanoilo, con la
condición de que ambos R^{3} y R^{4} no sean H, un procedimiento
que se caracteriza porque en
el
paso
a)
el furano se hace reaccionar con un derivado de
ácido acrílico de fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente, para formar un compuesto biciclo de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como
anteriormente, en
el
paso
b)
se separa el 2R-exo isómero del
compuesto biciclo de fórmula (III), en el
paso
c)
se hace reaccionar este 2R-exo
isómero del compuesto biciclo de fórmula (III) con una azida de
fórmula R^{5}N_{3} para formar una aziridina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como
anteriormente y en donde R^{5} es el residuo de una
azida,
a continuación, en el
paso
d)
se efectúa la apertura eliminadora del anillo
para dar un derivado de ciclohexeno aziridina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} y R^{5} son como
anteriormente, en
el
\newpage
paso
e)
se introduce un sustituyente R^{6} en la
posición del OH libre y el anillo de aziridina se abre con un
alcohol de fórmula R^{1}OH para dar un derivado de ciclohexeno de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como anteriormente y R^{6} es un sustituyente de un grupo OH,
en
el
paso
f)
se elimina el R^{5} para dar un derivado de
4-amino ciclohexeno de fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como
anteriormente
este derivado de 4-amino
ciclohexeno de fórmula (VII) se procesa finalmente para dar los
derivados de ácido 4,5-diamino shikimico de fórmula
(I) mediante el
paso
g)
que comprende tanto la transformación g11 del
derivado de 4-amino ciclohexeno de fórmula (VII) en
una aziridina de fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
anteriormente,
la formación g_{12} son como anteriormente,
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como anteriormente
y
la reducción g_{13} y, si es necesario, la
formación de una sal de adición farmacéuticamente aceptable,
g_{21} transformación del derivado de
4-amino ciclohexeno de fórmula (VII) con una amina
de fórmula R^{7}NHR^{8} en un derivado del ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
anteriormente y R^{7} y R^{8}, independientemente uno del otro,
son H o un sustituyente de un grupo amino, con la condición de que
ambos R^{7} y R^{8} no sean
H,
la acilación g_{22} del grupo amino en la
posición 4 y
la liberación g_{23} del grupo amino en la
posición 5 y, si es necesario, la formación de la sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
El término alquilo en R^{1} tiene el
significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1
hasta 20 átomo de C, convenientemente de 1 hasta 12 átomos de C.
Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo, terc.-butilo,
pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus
isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus
isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede sustituirse con uno o
más de los sustituyentes que se definen en, por ejemplo, la patente
WO 98/07685. Los sustituyentes apropiados son alquilo de 1 hasta 20
átomos de C (como se define anteriormente), alquenilo de 2 hasta 20
átomos de C, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomo de C, hidroxilo,
alcoxilo de 1 hasta 20 átomos de C, alcoxicarbonilo de 1 hasta 20
átomos de C, F, Cl, Br y I. El significado preferido para R^{1} es
1-etilpropilo.
R^{2} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 hasta 12 átomos de C, convenientemente de 1 hasta 6
átomos de C, como se ejemplifica anteriormente.
El significado preferido para R^{2} es
etilo.
El sustituyente R^{6} se refiere a cualquier
sustituyente de los grupos OH convencionalmente usados y ya
conocidos en la técnica. Están descritos, por ejemplo, en el
"compendium of Organic Methods" o en el "Advanced Organic
Chemistry", editores March J., John Wiley & Sons, Nueva York,
1992, 353-357.
Preferiblemente, R^{6} es un grupo sulfonilo,
más preferiblemente, aril sulfonilo o alquil sulfonilo
opcional-mente sustituido, tal como
p-toluensulfonilo,
p-nitro-bencenosulfonilo,
p-bromobencenosulfonilo,
trifluorometano-sulfonilo o metanosulfonilo, más
preferiblemente, metano-sulfonilo.
El término sustituyente de un grupo amino en
R^{7} y R^{8}, se refiere a cualquier sustituyente
convencionalmente usado y ya conocido en la técnica. Están
descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in organic
Chemistry", Teodora W. Greene y colaboradores, John Wiley &
Sons Inc., Nueva York, 1991, 315-385. Sustituyentes
apropiados se dan también por ejemplo, en la patente WO
98/07685.
Sustituyentes para R^{3} y R^{4} son grupos
alcanoilo, más preferiblemente alcanoilo inferior de 1 hasta 6
átomos de C, tales como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo),
propanoilo (propionilo), etanoilo (acetilo) y metanoilo (formilo).
El grupo alcanoilo es el preferido, y, por lo tanto, el significado
preferido para R^{3} es acetilo y para R^{4} es H.
Sustituyentes preferidos para R^{7} y R^{8}
es alquenilo de cadena lineal o ramificada, de 2 hasta 6 átomos de
C, preferiblemente alilo o un análogo del mismo. Análogo apropiado
de alilo es un grupo alilo que está sustituido en el \alpha-,
\beta- o \gamma-carbono por un grupo alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o arilo. Ejemplos
apropiados son, por ejemplo 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo, o
3-metilalilo. El significado más preferido para
R^{7} es alilo y para R^{8} es H.
El derivado preferido del ácido
4,5-diamino shikimico de fórmula (I) es el éster
etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxílico
y el
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexeno-1-carboxílico
fosfato de etilo (1:1).
Paso
a)
El paso a) comprende una reacción
Diles-Alder de furano con un derivado de ácido
acrílico. Las reacciones de Diles-Alder, por sí
mismas, son ya conocidas por el experto en la técnica (ver, por
ejemplo, Tetrahedron Letters, 23, 1982, 5299-5302).
La presente conversión puede, por lo tanto, realizarse siguiendo los
métodos y condiciones ya descritas en la técnica.
Los derivados apropiados de un ácido acrílico son
los ésteres con más preferencia los ésteres de alquilo inferior de
ácido acrílico.
Usualmente, este tipo de reacción necesita la
presencia de ácidos Lewis. Ácidos Lewis apropiados son los haluros
de magnesio tales como el cloruro de magnesio, bromuro de magnesio o
yoduro de magnesio o haluros de zinc tales como el cloruro de zinc,
bromuro de zinc o yoduro de zinc. Se ha descubierto que el ácido
Lewis preferido es el cloruro de zinc.
Como regla, se aplican cantidades catalíticas de
ácido Lewis, sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que
cantidades estequiométricas o incluso un exceso de ácido Lewis,
preferiblemente cloruro de zinc, dentro de un tiempo razonable,
conducen a una excelente relación exo/endo del compuesto biciclo de
fórmula (III), de hasta
9:1.
9:1.
Preferiblemente, se usan cantidades
esteoquiométricas de cloruro de zinc.
Convenientemente, el disolvente para el paso a)
es el propio derivado de ácido acrílico reactivo, usado en un exceso
de hasta el 50%. Sin embargo, siempre es posible agregar un
disolvente inerte.
La temperatura de reacción puede elegirse en el
margen de 20°C hasta 70°C.
Después de terminar la reacción, las operaciones
siguientes pueden efectuarse usando métodos ya bien conocidos por el
experto en la técnica.
Paso
b)
El paso b) comprende la separación del
2R-exo isómero del compuesto biciclo de fórmula
(III), preferiblemente del 2R-exo isómero
ópticamente puro del compuesto biciclo fórmula (III).
El paso a) proporciona el racemato de una mezcla
exo-endo del compuesto biciclo, en donde la forma
exo de la mezcla se enriquece hasta una relación de 9:1.
Como un principio, la separación de las formas
endo y exo de un compuesto, puede efectuarse aprovechando las
diferentes propiedades físicas de estas formas, tales como sus
diferentes puntos de ebullición. La separación de cada uno de los
dos isómeros ópticos, sin embargo, tiene que efectuarse ya sea por
técnicas clásicas de resolución de racematos, o por métodos
estereoselectivos, por ejemplo, un método enzimático.
La forma 2R-exo deseada del
compuesto biciclo puede, en consecuencia, obtenerse por la
separación físicas de la forma exo y endo, por ejemplo, por
destilación, convirtiendo el exo éster en el respectivo ácido y
finalmente por una resolución subsiguiente del racemato usando
agentes de resolución clásicos, tales como el clorhidrato de
(-)-efedrina o
S-(-)-1-fenil etilamina.
Preferiblemente, sin embargo, la mezcla exo/endo
del paso a) se trata con una enzima capaz de hidrolizar
específicamente el 2S-exo isómero solamente y el
cual deja al isómero 2R-exo sin tocarlo. Se ha
descubierto que se usan idealmente las lipasas de la clase EC
3.1.1.3 o las lipasas de lipoproteína de la clase EC 3.1.1.34.
Representantes apropiadas de estas clases son las clases son las
lipasas del género Candida, más preferiblemente de la Candida
antarctica. Tales lipasas están comercialmente disponibles. La
enzima más preferida es la forma B de la lipasa Candida antarctica
que se vende bajo la marca comercial Chirazyma® de Roche Diagnostics
o como Lipase SP-525 de Novo Nordisk.
Como una alternativa común, se pueden usar
enzimas inmovilizadas.
La reacción se lleva a cabo usualmente en un
sistema acuoso monofásico o bifásico, preferiblemente en un sistema
bifásico con un disolvente polar como co-disolvente.
Co-disolventes apropiados son los alcanos,
cicloalcanos o cicloalquenos. Se ha descubierto que los
co-disolventes más preferidos son el ciclohexano,
ciclohexeno y octano.
Las soluciones tampones acuosas comunes conocidas
para usarse en las conversiones bioquímicas se usan con objeto de
mantener el pH en el margen de 6,5 hasta 8,0. Pueden aplicarse
soluciones tampones de fosfato de sodio o potasio o soluciones
tampones de borato apropiadas. Tal solución tampón puede contener
adicionalmente NaCl o KCl en una concentración de 50 hasta 300 mM.
Un sistema tampón preferido contendrá, por ejemplo, 0,1 M de KCl y
5mM de borato de potasio, para un pH de 7,5.
La relación disolvente orgánico/fase acuosa está
en el margen de 1:10 hasta 3:2. La concentración del sustrato
global se elige convenientemente en el margen de 5 hasta 20% en
peso, preferiblemente en el margen de 5 hasta 10% en peso.
La temperatura de reacción apropiada es de 0°C
hasta 25°C, preferiblemente próxima a la temperatura de congelación
de la mezcla de reacción.
El 2S-exo ácido resultante se
neutraliza preferiblemente por la adición controlada de una base tal
como NaOH o KOH, por medio de lo cual el 2R-exo
éster no escindido junto con los endo isómeros quedan en la fase
orgánica y se separan por medio de la referible con un disolvente
orgánico común.
La separación del 2R-exo éster de
los endo isómeros puede tener lugar mediante una destilación al
vacío, preferiblemente a una temperatura en el margen de 70°C y
100°C y a una presión de 0,1 mbar hasta 10 mbar.
Paso
c)
El paso c) comprende la reacción del
2R-exo isómero del compuesto biciclo de fórmula
(III) con una azida.
Se ha descubierto que azidas apropiadas son
aquellas capaces de formar un anillo aziridina en la posición endo
del puente superior del sistema biciclo. Las inesperadas azidas de
fosforilo de fórmula
XIR^{5}N_{3}
en donde R^{5'} es
dialcoxifosforilo o diariloxifosforilo, preferiblemente
diariloxifosforilo, más preferiblemente difeniloxifosforilo, cumplen
esta
función.
La azida de fosforilo más preferida es la azida
de difeniloxi-fosforilo (DPPA).
La preferencia de la DPPA se basa principalmente
en su disponibilidad en cantidades técnicas y su baja toxicidad
comparada con las azidas de dialcoxifosforilo.
La azida de fosforilo se agrega convenientemente
en una cantidad de 0,8 equivalentes hasta 1,0 equivalentes en
relación al compuesto 2R-exo biciclo obtenido en el
paso b). Preferiblemente, se agregan cantidades estequiométricas de
la azida de fosforilo.
La elección de un disolvente no es crítica
mientras éste sea inerte a los reactivos. Los solventes que se
encuentran que son apropiados son el tolueno o el dioxano.
La temperatura de reacción se elige
convenientemente entre 40°C y 80°C.
En el caso de que R^{5'} tenga el significado
preferido de diariloxi fosforilo, puede efectuarse un
transestirificación para transformar el grupo diariloxi fosforilo en
un grupo dialcoxi fosforilo.
En consecuencia, el residuo azida R^{5} es
dialcoxi-fosforilo, preferiblemente
di-(C_{1}-C_{6})alcoxi-fosforilo,
más preferiblemente dietoxi-fosforilo. Las
transesterificaciones son métodos ya conocidos por los expertos en
la técnica, pero, como regla, tienen lugar en presencia de un
alcoholato en el correspondiente alcohol. En consecuencia, el
método más preferido de transesterificación tiene lugar en presencia
de etanolato de sodio en etanol.
Paso
d)
El paso d) comprende la apertura eliminadora del
anillo de aziridina de fórmula (IV) para dar el derivado de
ciclohexeno aziridina de fórmula (V).
Esta reacción se efectúa en presencia de una base
orgánica fuerte. Convenientemente se usan amidas alcalinas
bis-(trialaquilsilil), preferiblemente amidas alcalinas
bis-(trimetilsilil) tales como bis-(trimetilailil)amida de
litio,
bis-trimetilsilil)amida de sodio o bis-(timetil-silil)amida de potasio.
bis-trimetilsilil)amida de sodio o bis-(timetil-silil)amida de potasio.
Usualmente, la base orgánica fuerte se usa en una
cantidad de 1,0 equivalente hasta 2,5 equivalentes en relación a un
equivalente de aziridina de fórmula (V).
La elección de un disolvente para este paso
tampoco es crítica mientras sea inerte a los reactivos. Los
disolventes que se encuentran que son apropiados son el dioxano o
tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción se mantiene
convenientemente en un margen de -80°C hasta 0°C, preferiblemente en
el margen de -80°C hasta -20°C.
La ciclohexeno aziridina de fórmula (V) puede
aislarse después de un tratamiento ácido aplicando métodos ya
conocidos por los expertos en la técnica.
Paso
e)
El paso e) comprende la introducción de un
sustituyente R^{6} en la posición OH libre y la apertura anular
del anillo de aziridina para dar los derivados de ciclohexeno de
fórmula (VI).
La secuencia, sin embargo, puede también
cambiarse de tal manera que la apertura del anillo se efectúe en
primer lugar y la introducción del sustituyente R^{6} en la
posición OH libre se efectúe en segundo lugar. Preferiblemente, sin
embargo, se introduce primero el sustituyente R^{6} en la posición
OH libre y la apertura del anillo se ejecuta como un segundo
paso.
Los compuestos y métodos para efectuar tal
sustitución, son ya bien conocidos en la técnica y se describen en,
por ejemplo, "Compendium of Organic Methods" o en "Advanced
Organic Chemistry", editados por March J., John Wiley & Sons,
Nueva York, 1992, 353-357.
Se ha descubierto que el grupo hidroxilo se
transforma preferiblemente en un éster de ácido sulfónico, R^{6}
por lo tanto, preferiblemente, es un grupo sulfonilo, más
preferiblemente aril sulfonilo o alquilo sulfonilo opcionalmente
sustituido tal como p-toluensulfonilo,
p-nitrobenceno-sulfonilo,
p-bromobencenosulfonilo, triflourometanosulfonilo o
metanosulfonilo, más preferiblemente metanosulfonilo.
Los agentes comúnmente usados para producir
ésteres de ácido sulfónico, por ejemplo, son los haluros o los
anhídridos de los siguientes ácidos sulfónicos: ácido
metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
p-nitro-bencenosulfónico, ácido
bromobencenosulfónico o ácido
tri-fluorometanosulfónico.
El agente preferido es un haluro o anhídrido de
ácido metanosulfónico tal como sulfonilcloruro de metano.
El agente sulfonante se agrega convenientemente
en una cantidad de 1,0 hasta 1,2 equivalentes en relación a un
equivalente de la ciclohexeno aziridina de fórmula (V).
Usualmente, la reacción se efectúa en un
disolvente inerte tal como en acetato de etilo, a una temperatura de
reacción de 0°C hasta 20°C y en presencia de una base orgánica.
Para efectuar la apertura del anillo del anillo
de aziridina, el derivado de ciclohexano sustituido en o de fórmula
(V) se convierte adicionalmente con un alcohol R^{1}OH, en donde
R^{1} es como anteriormente, en presencia de un ácido Lewis.
Siguiendo las preferencias de R^{1} dadas anteriormente, el
alcohol más apropiado es el
pentan-3-ol.
Un ácido Lewis adecuado, por ejemplo, el eterato
de bortrifluoruro de etilo que se agrega usualmente en una cantidad
de 1,0 equivalente hasta 1,5 equivalentes en relación a un
equivalente de la ciclohexeno aziridina de fórmula (V).
La reacción tiene lugar convenientemente en un
disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado similar al
cloruro de metileno a temperaturas entre 0°C y 40°C.
Alternativamente, la reacción puede realizarse
sin un disolvente extra, empleando el respectivo alcohol en un
exceso suficiente.
Paso
f)
El paso f) cubre la eliminación del R^{5} para
dar el derivado de 4-amino ciclohexeno de fórmula
(VII).
R^{5} como se ha descrito anteriormente, es de
preferencia dialquil fosforilo ventajosamente dividido
completamente usando condiciones ácidas fuertes. Apropiadamente,
puede usarse un ácido mineral fuerte tal como ácido sulfúrico. Con
objeto de lograr una mejor cristalización, el sulfato formado puede
transformarse con ácido clorhídrico en el clorhidrato.
La reacción tiene lugar convenientemente en un
disolvente orgánico polar, tal como alcoholes,
preferible-mente en alcoholes que corresponden al
residuo éster R^{2}.
Paso
g)
Como se ha descrito anteriormente, el paso g)
ofrece dos diferentes rutas para obtener el derivado de ácido
4,5-diamino shikimico de fórmula (I).
4,5-diamino shikimico de fórmula (I).
Una de las rutas comprende los pasos g_{11}
hasta g_{13} pasando por un intermedio de azida, mientras que la
otra ruta comprende los pasos g_{21} hasta g_{23} siguiendo una
ruta libre de azida. La ruta preferida es la ruta libre de azida
g_{21} hasta g_{23}.
Pasos g_{11} hasta
g_{13}
Paso
g_{11})
La transformación del derivado de
4-amino ciclohexeno de fórmula (VII) en la aziridina
de fórmula (VIII) puede efectuarse mediante reacción con una amina
terciaria en presencia de un disolvente inerte.
Preferiblemente, la trietilamina se selecciona
como una amina terciaria.
La amina terciaria, como regla, se aplica en
cantidades de 2,0 equivalentes hasta 2,5 equivalentes en relación a
un equivalente del derivado de
4-amino-ciclohexeno de fórmula
(VII).
La elección de los disolventes no es crítica. Se
obtienen buenos resultados con etilacetato o
tetra-hidrofurano.
La reacción tiene lugar usualmente a una
temperatura de 40°C hasta 80°C.
Pasos g_{12},
g_{13}
Estos pasos comprenden la conversión de la
aziridina de fórmula (VIII) en una azida y la subsiguiente
reducción al producto final. Estos pasos son ya conocidos en la
técnica y pueden procesarse siguiendo la descripción en el esquema
5 de J.C. Rohloff y colaboradores, J. Org. Chem., 1998, 63,
4545-4550 y la correspondiente parte experimental
del mismo.
Pasos g_{21} hasta
g_{23}
Paso
g_{21})
El paso g_{21}) comprende la transformación del
derivado de 4-amino ciclohexeno de fórmula (VII) en
un derivado del ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula (X).
Esta transformación se efectúa convenientemente
con una amina de fórmula R^{7}NHR^{8}, en donde R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados anteriormente. Las aminas
preferidas son la alilamina, dialilamina o
2-metilalilamina, de las cuales la alilamina es la
más preferida.
Con objeto de liberar la amina, la sal del
derivado de 4-amino ciclohexeno de fórmula (VII)
obtenido en el paso f), se neutraliza convenientemente primero, ya
sea por adición de una base inorgánica común tal como bicarbonato de
sodio, o usando la amina de fórmula R^{7}NHR^{8} en exceso.
La reacción con la amina misma puede efectuarse
en un disolvente inerte, aplicando ya sea la presión normal o una
presión elevada, a temperaturas de 20°C hasta 150°C. Como disolvente
apropiado puede seleccionarse el terc.-butil metal éter.
Paso
g_{22})
El paso g_{22}) comprende la acilación de la
función amino libre del derivado de ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula (X).
La acilación puede efectuarse bajo condiciones
ácidas fuertes usando agentes acilantes ya conocidos por los
expertos en la técnica. El agente acilante puede ser un ácido
carboxílico alifático o aromático, o un derivado activado del
mismo, tal como un haluro de acilo, un éster de ácido carboxílico o
un anhídrido de ácido carboxílico. El agente acilante apropiado
preferiblemente es un agente acilante tal como el cloruro de
acetilo, cloruro de trifluoroacetilo o anhídrido acético. El agente
acilante aromático apropiado es el cloruro de benzoilo. Los ácidos
fuertes apropiados usados son, por ejemplo, mezclas de ácido
metanosulfónico y ácido acético o ácido sulfúrico y ácido
acético.
La acilación, sin embargo, puede tener lugar en
condiciones no ácidas, usando por ejemplo, la
N-acetil-imidazol o
N-acetil-N-metoxi-acetamida.
Preferiblemente, sin embargo, la acilación tiene
lugar en condiciones ácidas usando 0,5 hasta 2,0 equivalentes de
anhídrido acético, 0 hasta 15,0 equivalentes de ácido acético y 0
hasta 2,0 equivalentes de ácido metanosulfónico en acetato de
etilo.
Puede agregarse un disolvente inerte tal como el
terc.-butil metil éter, sin embargo también es posible efectuar la
reacción sin la adición de ningún disolvente.
La temperatura como regla, se elige en el margen
de -20°C hasta 100°C.
Paso
g_{23})
El paso g_{23}) comprende la liberación del
grupo amino en la posición 5 y, si es necesario, la transformación
adicional del derivado de ácido 4,5-diamino
shikimico resultante, de fórmula (I) en una sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
La liberación del grupo amino se efectúa
convenientemente por la isomeración/hidrólisis en presencia de un
catalizador de metal apropiado. Convenientemente, puede usarse un
catalizador de metal precioso tal como Pt, Pd o Rh ya sea aplicado
en un soporte inerte tal como carbón mineral o alumina, o en una
forma compleja. El catalizador preferido es paladio sobre carbón del
5 al 10% (Pd/C).
El catalizador se usa apropiadamente en una
cantidad de 2 hasta 30% en peso, preferiblemente, 5 hasta 20% en
peso en relación al derivado de ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula (X).
La isomerización/hidrólisis se lleva a cabo
ventajosa-mente en un disolvente acuoso. El
disolvente por si mismo puede ser prótico o aprótico. Los
disolventes próticos apropiados son, por ejemplo, alcoholes tales
como metanol, etanol o isopropanol. El disolvente aprótico apropiado
es, por ejemplo acetonitrilo o dixoano.
La temperatura de reacción se elige
preferiblemente en el margen de 20°C y 150°C.
Se ha descubierto que la isomerización/hidrólisis
se efectúa preferiblemente en presencia de una amina primaria.
Las aminas primarias usadas apropiadamente son la
etilendiamino o etanolamina, o derivados apropiados de las mismas.
Una amina primaria particularmente interesante es la
etanolamina.
La amina primaria se usa apropiadamente en una
cantidad de 1,0 hasta 1,25 equivalentes, preferiblemente de 1,05
hasta 1,15 equivalentes con relación al derivado de ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula
(X).
(X).
Con objeto de hidrolizar completamente
cualesquiera de las iminas que pueden formarse en este paso, la
mezcla de reacción se trata usualmente con un ácido mineral, por
ejemplo, con ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
Aunque el derivado del ácido
4,5-diamino shikimico puede aislarse, por ejemplo,
por evaporación y cristali-zación, éste se mantiene
de preferencia en, por ejemplo, solución etanólica y a continuación
se transforma adicionalmente en la sal de adición farmacéuticamente
aceptable siguiendo los métodos descritos en J.C. Rohloff y
colaboradores, J. Org. Chem., 1998, 63; 4545-4550;
WO 98/07685).
El término "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
La formación de sal se efectúa de conformidad con
los métodos que se conocen por sí mismos y los cuales son
familiares para cualquier persona experta en la técnica. No sólo
entran en consideración las sales con ácidos inorgánicos, sino
también las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metansulfonatos, p-toluenosulfonatos y
similares son ejemplos de tales sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable, preferida, es la sal 1:1 con ácido fosfórico la cual
puede formarse preferiblemente en una solución etanólica a una
temperatura de 50°C hasta -20°C.
La invención comprende adicionalmente un
procedimiento por la preparación de una aziridina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como
anteriormente y en donde R^{5} es el residuo de una
azida.
Este procedimiento se caracteriza por la
conversión de un 2R-exo isómero del compuesto
biciclo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como
anteriormente, con una
azida.
Esta conversión es idéntica al paso e) de la
síntesis de pasos múltiples descrita en la presente anteriormente.
La respectiva descripción del paso c) se incorpora a la presente
como referencia.
La azida preferida como se indicó anteriormente
es la azida del difeniloxi-fosforilo (DPPA).
Los siguientes productos intermedios clave con
nuevos y no son conocidos en el estado actual de la técnica, y en
consecuencia son un elemento esencial de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como se indicó
anteriormente y en donde R^{5} es un residuo de
azida,
preferiblemente éster etílico del ácido
(1S,2S,4R,5R,6R)-3-(dietoxi-fosforil)-8-oxa-3-azatriciclo[3.2.1.0
2,4]octano-exo-6-carboxílico
(con R^{2} = etilo y R^{5} = dietoxi-fosforilo)
y éster etílico del ácido
(1S,2S,4R,5R,6R)-3-(difeniloxi-fosforil)-8-oxa-3-aza-triciclo[3.2.1.0
2,4]octano-exo-6-carboxílico
(con R^{2} = etilo y R^{5} =
dietoxi-fosforilo).
en donde R^{2} y R^{5} son como
anteriormente,
preferiblemente éster etílico del ácido
(1S,5S,6S)-7-(dietoxifosforil)5-hidroxi-7-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-carboxílico
(con R^{2} = etilo y R^{5} =
dietoxi-fosforilo).
en donde R^{1}, R^{2}, R^{6}
son como anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables,
preferiblemente
clorhidrato del éster etílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-5-metanosulfoniloxi-ciclohex-1-eno
carboxílico (con R^{1} = etilpropilo, R^{2} = etilo, R^{6} =
metano-sulfonilo).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
más detalle sin limitarla.
Una mezcla de 300 g de furano (4,32 mol) y 611 g
de acrilato de etilo (6,05 moles), se enfrió a 3°C en un baño de
hielo bajo una atmósfera inerte. Se agregó 706 g de cloruro de zinc
(5,2 mol) en porciones a la solución durante 30 minutos,
manteniendo la temperatura entre 10°C y 20°C. Después de completar
la adición, se apartó el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó
calentar gradualmente durante 30 minutos a 50°C exotérmicamente. Se
mantuvo a continuación a 50°C durante 27 horas por medio de un baño
de aceite, se enfrió entonces a 40°C y se diluyo con 200 ml de
diclorometano con objeto de reducir su viscosidad. La solución se
enfrió a continuación a temperatura ambiente, se vació en una
mezcla de 1,0 Kg de hielo molido y 1,5 litros de agua y se extrajo.
La fase acuosa se extrajo con 2,5 litros de acetato de etilo, y las
fases orgánicas combinadas se lavaron a continuación con 2,5 litros
de agua, una solución de 109 g de bicarbonato de sodio en 2,5 litros
de agua, y 250 ml de salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato
de sodio, se filtró, se evaporó a 45°C/1 mbar y se secó a 40°C/0,06
mbars durante 45 minutos, para dar 580 g (80%) de una mezcla
exo/endo 87:13 del producto. Pureza: 98% (HPLC; ISTD).
Datos del exo-isómero: IR
(película): 2984, 1734, 1448, 1370, 1343, 1315, 1277, 1217, 1098,
1047, 1019, 907, 874, 808, 722, 704 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 139,
123, 94, 81, 68, 55, 41, 39, 29, m/z.
Datos del endo-isómero: IR
(película): 2984, 1736, 1451, 1370, 1337, 1320, 1304, 1194, 1131,
1095, 1055, 1025, 905, 855, 795, 712, 702 cm^{-1}; EM (EI, 70 iV):
139, 123, 99, 95, 81, 68, 55, 43, 41, 39, 29 m/z.
507,5 g (2,77 mol) de una mezcla exo/endo 92:8
del éster etílico del ácido
7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico
racémico, se emulsionó en 5,7 litros de cloruro de potasio 100 mM,
solución tampón de fosfato de potasio 3 mM a un pH 7, y 3,7 litros
de octano ("Octane Fraction", Fluka 74830) con agitación
vigorosa. La emulsión se enfrió a 1°C y el pH se ajustó a 7,5 con
una solución de 1N NaOH. Después de la adición de 0,75 MU de
Cirazima L-2 (Roche Diagnostics), el pH se mantuvo
a 7,5 con agitación vigorosa a 1°C por la adición controlada
(pH-stat) de una solución de 2,0 N NaOH. Después de
consumir un total de 930 ml de una solución de 2,0 N NaOH
(correspondiente al 67% aproximada-mente de la
conversión con respecto al isómero-exo), después de
10,6 horas la mezcla de reacción se extrajo con 3 x 8 litros de
diclorometano (la primera vez la emulsión se pasó a través de un
lecho de filtro auxiliar de 500 g de dicalite con objeto de
aumentar la fase de separación; el disolvente para el segundo paso
de extracción se pasó a través de un lecho filtro antes de su uso).
Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se
evaporaron y se secaron al alto vacío para dar 160,5 g de un aceite
de color parduzco. De conformidad con la GC, el compuesto del
título (93% ee) conteniendo 20,5% del isómero endo, que fue
mayormente eliminado de la mezcla por destilación a
82°C-86°C/3 mbars.
Datos del exo-isómero: IR
(película): 2984, 1734, 1448, 1370, 1343, 1315, 1277, 1217, 1098,
1047, 1019, 907, 874, 808, 722, 704 cm^{-1}: EM (EI, 70 eV): 139,
123, 94, 81, 68, 55, 41, 39, 29 m/z.
Una solución de 32,3 g (192 mmol) del éster
etílico del ácido
(1S,2R,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-exo-2-carboxílico
y 48,4 g (167 mmol) de difenilfosforil azida en 32 ml de tolueno,
se agitó a 70°C durante 18 horas. Se agregó entonces 260 ml de
etanol, la mezcla se enfrió a 3°C y se agregó 150 ml (403 mmol) de
una solución de etilato de sodio al 21% durante 15 minutos, dejando
que la mezcla alcance la temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente, se vació entonces en una
solución de 650 g de hielo molido en 650 ml de salmuera. La fase
acuosa se extrajo dos veces con 650 ml de acetato de etilo, las
fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron para dar 64,8 g del producto crudo, el
cual se cromatografió a continuación sobre gel de sílice con una
mezcla 9:1 de acetato de etilo y dioxano como eluyente, dando 32,5
g (53%) del producto en forma de un aceite. Pureza: 99% (ISTD).
[\alpha]D_{20} = +1,88 (c=1, EtOH).
IR (película): 3741, 2983, 2908, 1735, 1479,
1445, 1393, 1369, 1356, 1299, 1265, 1184, 1097, 1042, 983, 925,
897, 864, 833, 800, 740, 673 cm^{-1}; EM (EI, 70 eV): 320
(MH^{+}), 290, 274, 262, 246, 234, 219, 191, 163, 109, 91, 81, 65,
55, 39 m/z.
Una solución de 64,1 g (197 mmol) del éster
etílico del ácido
(1S,2S,4R,5R,6R)-3-(dietoxifosforil)-8-oxa-3-aza-tri-ciclo[3.2.1.0
2,4]octano-6-carboxílico en
320 ml de THF, se enfrió a -65°C. Entonces, se agregó 148 ml (296
mmol) de sodio-bis-(trimetilsilil)amida 2 M
en THF gota a gota durante 20 minutos, manteniendo la temperatura
debajo de -60°C. La mezcla se agitó a -60°C durante 5 horas,
entonces se agregó 1,20 litros de solución de cloruro de amonio a la
mezcla fría, dejando que se alcanzaran los 0°C después de completar
la adición. Se agregó 110 ml de agua a la suspensión para dar una
solución clara, la cual se agitó durante 30 minutos mientras se
alcanzaba la temperatura ambiente. La solución se extrajo con 1,60
litros de acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 60 ml de
bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó para dar 57,1 g (91%) de producto en forma de
un aceite. Pureza: 94% (ISTD). Rotación óptica del material
adicionalmente purificado [\alpha]D_{20} = -37,7° (c = 1,
EtOH).
IR (película): 3381, 2983, 2910, 1712, 1647,
1446, 1393, 1258, 1213, 1165, 1136, 1096, 1028, 960, 932, 882, 848,
821, 801, 771, 748, 707, 655 cm^{-1}; MS (EI, 780 eV): 319
(M^{+}), 301, 290, 273, 262, 246, 234, 216, 202, 188, 174, 165,
137, 119, 109, 99, 91, 81, 65, 53, 45 m/e.
Una solución de 25,13 g (78,7 mmol) del éster
etílico del ácido
(1S,5S,6S)-7-dietoxifosforil)-5-hidroxi-7-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-carboxílico
y 9,61 (94,4 mmoles) de trietilamina en 250 ml de acetato de etilo,
se enfrió a 0°C. Se agregó 10,0 g (94,4 mmoles) de cloruro del
ácido metanosulfónico gota a gota durante 10 minutos, manteniendo la
temperatura debajo de 10°C. Una vez terminada la adición, la mezcla
se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante 20 minutos, y
entonces el clorhidrato de trietil-amina precipitado
se filtró completamente y se lavó en varias porciones con un total
de 75 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron
hasta dar 35,1 g de un aceite de color parduzco, el cual se
disolvió a continuación en 75 ml de diclorometano. Se agregó 220 ml
(2,03 mol) de 3-pentanol, la mezcla se enfrió a 0°C,
y se agregó 14,8 ml (118 mmoles) de BF3*OEt_{2} durante 10
minutos, manteniendo la temperatura debajo de 4°C. Una vez terminada
la adición, la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción cruda se evaporó a 30°C (eliminando
el exceso de 3-pentanol), y el aceite resultante se
dividió entre 500 ml de acetato de etilo y 250 ml de solución de
bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con 20 ml de
salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para
dar 36,4 g de un sólido de color parduzco.
Purificación: 36,3 g del producto crudo anterior
se disolvió en 240 ml de acetato de etilo y se calentó a 60°C para
dar una solución clara. Se dejó que la solución se enfriara
gradualmente hasta temperatura ambiente durante 2 horas, y se
sembró con cristales de producto a 50°C. La suspensión resultante se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró, se lavó en
porciones con un total de 35 ml de acetato de etilo, y se secó a
45°C/5 mbars durante 30 minutos para dar una primera porción de
15,67 g de producto en forma de cristales blancos. El licor madre
combinado y los lavados se evaporaron, se disolvió en una mezcla de
50 ml de acetato de etilo y 25 ml de n-heptano y se
calentó a 70°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente
durante 1,5 horas, y se sembró con cristales de producto a 50°C. La
suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se
filtró. El residuo se lavó con una mezcla de 7,5 ml de acetato de
etilo y 2,5 ml de n-heptano y se secó a 45°C/5
mbars durante 45 minutos obteniéndose una segunda porción de 8,28 g
de producto en forma de cristales blancos. Ambas porciones del
producto se combinaron para dar 23,95 g (63%) de producto, p.f.
140,5-141,0°C. Pureza: 95% (ISTD). Rotación óptica
del material adicionalmente purificado: [\alpha]D_{20} =
-26,5° (c=1, EtOH).
IR (película): 3210, 2925, 2854, 1720, 1663,
1466, 1351, 1286, 1252, 1221, 1175, 1156, 1142, 1107, 1070, 1040,
966, 915, 895, 838, 811, 782, 748, 732 cm^{-1}; MS (EI, 70 eV):
486 (M^{+}), 416, 398, 320, 302, 286, 274, 246 m/e.
Una solución de 22,07 g del éster etílico del
ácido
(3R,4S,5S)-4-dietoxifosforilamino-3-(1-etil-propoxi)-5-meta-nosulfoniloxi-ciclohex-1-enocarboxílico
en 90 ml de etanol, se enfrió a 0°C. Se agregó 22 ml (395 mmol) de
ácido sulfúrico al 96%, gota a gota, durante 25 minutos,
manteniendo la temperatura debajo de 20°C. Una vez finalizada la
adición, la mezcla se agitó durante 22 horas a 70°C, se enfrió a
continuación a 0° y se vació en una mezcla fría de hielo de 1,0
litros de acetato de etilo y 1,0 litros de solución de hidróxido de
sodio (p/v) al 10%. Después de la extracción, las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con 280 ml de agua, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 14,9 g del
producto crudo. Este material se disolvió en 90 ml de éter
tert-butilo metilo, la suspensión se calentó a 50°C
para dar una solución de color parduzco, clara, y se enfrió a 10°C,
se agregó 30 ml de HCl 4M en etanol, manteniendo la temperatura
debajo de 20°C. Después de aproximadamente 1 minuto, el producto
comenzó a precipitar. La suspensión, espesa, se diluyó con 50 ml de
n-hexano y se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó a 40°C/3 mbars durante 30 minutos para dar 11,09 g (63%) de
producto en forma de cristales blancos.
IR (película): 3233, 2923, 2853, 2687, 2579,
1989, 1717, 1654, 1586, 1487, 1464, 1357, 1340, 1266, 1225, 1177,
1067, 1021, 973, 940, 906, 885, 830, 747, 729 cm^{-1}.
Una solución de 6,95 g (19,9 mmoles) del
clorhidrato del éster etílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-5-metanosulfoniloxi-ciclohex-1-enocarboxílico
y 6,1 ml (79,6 mmoles) de alilamino en 82 ml de éter tert.-butilo
metilo se selló en una vasija de presión bajo argón y se calentó a
110°C, resultando una presión interna de 4 bars. Después de 20
horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en
30 ml de éter tert.-butilo metilo y 120 ml de solución de
bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrajo con 50 ml
de éter tert.-butilo metilo, y las fases orgánicas combinadas se
secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar
5,90 g (96%) de producto en forma de un aceite de color ligeramente
parduzco. Pureza: 77% (ISTD).
IR (película): 3274, 3084, 2925, 2853, 1721,
1645, 1556, 1457, 1373, 1318, 1249, 1185, 1130, 1087, 1057, 1037,
995, 938, 770, 736; MS (70 eV): 353 (M^{+}), 296, 283, 265, 226
m/e.
En un matraz de fondo redondo de 4 litros de 4
bocas equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un
condensador Claisen y un suministro de gas inerte, se disolvió 278,0
g de éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-5-alilamino-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-enocarboxílico
obtenido de conformidad con (c), a temperatura ambiente, con
agitación, bajo argón, en 2.800 ml de éter metilo de terc.-butilo.
De la solución de color rojo, se destiló 1.400 ml de éter metilo
tert.-butilo. Nuevamente, se agregó 1.400 ml de éter metilo
tet.-butilo y se destiló completamente. La solución de color rojo se
enfrió a 0-5°C y se trató con 512 ml de ácido
acético (9,0 mol) con lo cual la temperatura se elevó hasta
alrededor de 23°C. Después de enfriar a 0°C-5°C, se
agregó 58,1 ml de ácido metano-sulfónico (d=1,482,
0,90 mols), gota a gota, en el curso de 27 minutos, seguido por
84,7 ml de anhídrido acético (d=1,08, 0,90 mol) agregado gota a
gota en el curso de 40 minutos, manteniendo la temperatura en el
margen de 0°C hasta 5°C. La mezcla de reacción de color parduzco se
agitó sin enfriar durante 14 horas, se trató a continuación con una
agitación vigorosa, con 1.400 ml de agua (desionizada) durante 30
minutos, y la fase orgánica de color parduzco se extrajo con 450 ml
de ácido metanosulfónico 1M acuoso. Las fases acuosas combinadas
(pH=1,6) se trataron con agitación con aproximadamente 694 ml de
hidróxido de potasio acuoso al 50%, hasta que se alcanzó un pH de
10,0 manteniendo la temperatura en el margen de 10 hasta 25°C. La
mezcla turbia, de color parduzco, se extrajo primero con 1.000 ml y
a continuación con 400 ml, en total con 1.400 ml de éter metilo de
terc.-butilo, los extractos orgánicos combinados se agitaron con 32
g de carbón vegetal y se filtraron. La torta del filtro se lavó con
aproximadamente 200 ml de éter metilo de terc.-butilo los filtrados
combinados se evaporaron en un evaporador rotatorio a 47°C/380
hasta 10 mbars para dar 285,4 g de cristales amorfos de color rojo
pardo, los cuales se disolvieron con agitación en una mezcla de 570
ml de éter metilo de terc.-butilo y 285 ml de
n-hexano a 50°C. La solución de color pardo se
enfrió en 45 minutos con agitación de -20°C hasta -25°C y se agitó
durante 5 horas, con lo cual precipitaron cristales de color pardo.
La suspensión se filtró sobre un filtro de embudo de vidrio
enfriado previamente (-20°C) y la torta del filtro se lavó con una
mezcla previamente enfriada (-20°C) de 285 ml de éter metilo de
terc.-butilo y 143 ml de n-hexano y se secó en un
evaporador rotatorio a 48°C <10 mbars para dar 200,33 g (83%)
del éster etilo del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-enocarboxílico;
p.f. 100,2°C-104,2°C.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1
litro, equipado con un termómetro, un agitador mecánico, un
condensador de reflujo y un suministro de gas inerte, se disolvió
176,2 g del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-alilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-eno-carboxílico
obtenido de conformidad con el ejemplo 8 y 30,0 ml de etanolamina
(d=1,3015, 0,54 moles) a temperatura ambiente en 880 ml de etanol y
se trató con 17,6 g de paladio al 10% en carbón vegetal. La
suspensión de color negro, se calentó hasta temperatura de reflujo
durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La
torta del filtro se lavó con 100 ml de etanol y los filtrados
combinados se evaporaron en un evaporador rotatorio a 50°C/<20
mbars. El aceite residual, de color pardo, (207,3 g) se trató con
600 ml de ácido clorhídrico 2N, y la solución de color pardo se
destiló en un evaporador rotatorio a 50°C/75 mbars durante 5
minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con
600 ml de éter metilo terc.-butilo y se trató, agitando y
enfriando, con aproximadamente 110 ml de amoniaco acuoso al 25%
manteniendo la temperatura por debajo de la temperatura ambiente
hasta que se alcanzó un pH de 9-10 y se formó la
emulsión de color pardo. La emulsión se extrajo tres veces con 600
ml, en total con 1.800 ml, de acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron con aproximadamente 200 g de sulfato de sodio
y se filtraron. La torta del filtro se lavó con aproximadamente 200
ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se evaporaron en
un evaporador rotativo a 50°C/<20 mbar para dar 158,6 g de un
aceite de color pardo, el cual se disolvió en 650 ml de etanol. La
solución de color pardo se agregó en el curso de 1 minuto, con
agitación, a una solución caliente (50°C) de 57,60 g de ácido
orto-fosfórico al 85% (d=1,71, 0,50 moles) en 2.500
ml de etanol. La solución resultante se enfrió en el curso de 1
hora hasta 22°C. A 40°C, se añadieron cristales de siembra, de éster
etilo del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-enocarboxílico
(alrededor de 10 mg) con lo cual la cristalización comenzó. La
suspensión de color beige se enfrió en el curso de 2 horas, de
-20°C hasta -25°C y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. La
suspensión se filtró a través de un embudo de filtro de vidrio
enfriado previamente (-20°C) durante 2 horas. La torta del filtro
se lavó primero con 200 ml de etanol previamente enfriado a -25°C, y
a continuación dos veces con 850 ml, en total, con 1.700 ml de
acetona, a continuación dos veces con 1.000 ml, en total con 2.000
ml de n-hexano, se secó entonces a 50°C/20 mbars
durante 3 horas para dar 124,9 g (70%) del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-enocarboxílico
en forma de cristales blancos; p.f. 205-207°C, con
descomposición.
Claims (21)
1. Procedimiento para la preparación de un
derivado del ácido 4,5-diamino shikimico de
fórmula
y sales de adición
farmacéuticamente aceptables del
mismo,
en
donde
- R^{1}
- es un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
- R^{2}
- es un grupo alquilo y
R^{3} y R^{4},
independientemente uno del otro, son H o un grupo
alcanoilo
condición de que ambos R^{3} y
R^{4} no sean H, caracterizado porque en
el
paso
a)
el furano se hace reaccionar con un derivado de
ácido acrílico de fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente, para formar un compuesto biciclo de
fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente,
en
paso
b)
se separa el 2R-exo isómero del
compuesto biciclo de fórmula (III), en
\newpage
paso
c)
se hace reaccionar este 2R-exo
isómero del "compuesto biciclo" de fórmula (III) con una azida
de fórmula R^{5}N_{3} para formar una aziridina en fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como
anteriormente y R^{5} es el residuo de una azida, a continuación
en
paso
d)
se efectúa la apertura eliminadora del anillo
para generar un derivado de ciclohexeno aziridina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} y R^{5} son como
anteriormente,
en
paso
e)
se introduce un sustituyente R^{6} en la
posición OH libre y el anillo de aziridina se abre con un alcohol de
fórmula R^{1}OH para dar un derivado de ciclohexeno de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como anteriormente y R^{6} es un sustituyente de un grupo OH,
en
\newpage
paso
f)
se elimina R^{5} para generar un derivado de
4-amino ciclohexeno de fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como
anteriormente
este derivado de 4-amino
ciclohexeno de fórmula (VII) se procesa finalmente hasta obtener los
derivados del ácido 4,5-diamino shikimico de fórmula
(I) mediante
paso
g)
comprendiendo tanto g_{11} transformación en
una aziridina de fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
anteriormente,
g_{12}) formación de la azida de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como
anteriormente,
y
g_{13}) reducción y, si es necesario, la
formación de una sal de adición farmacéuticamente aceptable,
o
g_{21} transformación con una amina de fórmula
R^{7}NHR^{8} en un derivado de ácido
5-N-sustituido-4,5-diamino
shikimico de fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
anteriormente y R^{7} y R^{8}, independientemente uno del otro,
son H o un sustituyente de un grupo amino, con la condición de que
ambos R^{7} y R^{8} no sean
H,
g_{22}) acilación del grupo amino en la
posición 4 y
g_{23}) liberación del grupo amino en la
posición 5 y, si es necesario, formación de la sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento de la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso a) se ejecuta en presencia de un
ácido Lewis.
3. Procedimiento de la reivindicación 2,
caracterizado porque el ácido Lewis es el cloruro de zinc
usado en cantidades estequiométricas en relación al compuesto
biciclo de fórmula (III).
4. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
3, caracterizado porque la separación del
2R-exo isómero del compuesto biciclo de fórmula
(III) se efectúa por medio de una lipasa de la clase EC 3.1.1.3 o
una lipasa de lipoproteína de la clase EC 3.1.1.34, ambas capaces
de hidrolizar específicamente sólo el 2S-exo isómero
del compuesto biciclo de fórmula (III), y mediante la separación
del 2R-exo isómero de los endo isómeros mediante la
subsiguiente destila-
ción.
ción.
5. Procedimiento de la reivindicación 4,
caracterizado porque se usa una lipasa del género Candida
antarctica.
6. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
5, caracterizado porque la azida usada en el paso c) para
formar la aziridina de fórmula (IV) es la difenil fosforil
azida.
7. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
6, caracterizado porque la eliminación de la apertura del
anillo en el paso d) se efectúa en presencia de una base orgánica
fuerte.
8. Procedimiento de la reivindicación 7,
caracterizado porque se usa una
alcali-bis(trimetilsilil)amida.
9. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
8, caracterizado porque el paso e) comprende la
transformación del grupo OH en un éster de ácido sulfónico.
10. Procedimiento de la reivindicación 9,
caracterizado porque se forma el éster del ácido
metanosulfónico.
11. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
10, caracterizado porque la eliminación de R^{5} en el paso
f) tiene lugar aplicando condiciones ácidas fuertes.
12. Procedimiento de las reivindicaciones 1 hasta
11, caracterizado porque la transformación del derivado de
4-amino ciclohexeno de fórmula (VII) en los
derivados de ácido 4,5-diamino shikimico, se ejecuta
siguiendo los pasos g_{21} hasta g_{23}.
\newpage
13. Procedimiento para la preparación de una
aziridina de fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente, y R^{5} es un residuo de azida,
caracterizado porque el 2R-exo isómero del
compuesto biciclo de
fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente,
se hace reaccionar con una
azida.
14. Procedimiento de la reivindicación 13,
caracterizado porque la difeniloxi-fosforil
azida es la azida usada.
15. Compuesto de fórmula
en donde R^{2} es como
anteriormente y en donde R^{5} es un residuo de
azida.
16. Compuesto de la reivindicación 15,
caracterizado por el nombre químico éster etílico del ácido
(1S,2S,4R,5R,
6R)-3-(dietoxi-fosforil)-8-oxa-3-aza-triciclo[3.2.1.0
2,4]
octano-exo-6-carboxílico
(con R^{2} = etilo y R^{5} =
dietoxi-fosforilo).
17. Compuesto de la reivindicación 15,
caracterizado por el nombre químico éster etílico del ácido
(1S,2S,4R,
5R,6R)-3-(difeniloxi-fosforil)-8-oxa-3-aza-triciclo[3.2.1.0
2,4]octano-exo-6-carboxílico
(con R^{2} = etilo y R^{5} =
dietoxi-fosforilo).
18. Compuesto de fórmula
en donde R y R^{5}son como
anteriormente.
19. Compuesto de la reivindicación 18,
caracterizado por el nombre químico éster etílico del ácido
(1S,5S,6S)-7-dietoxifosforil)-5-hidroxi-7-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-carboxílico
(con R^{2} etilo y R^{5} =
dietoxi-fosforilo).
20. Compuesto de formula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como
anteriormente.
21. Compuesto de la reivindicación 2,
caracterizado por el nombre químico clorhidrato del éster
etílico del ácido
(3R,4S,5S)-4-amino-3-(1-etil-propoxi)-5-metanosulfo-niloxi-ciclohex-1-enocarboxílico
(con R^{1} = 1-etilpropilo, R^{2} = etilo,
R^{6}= metanosulfonilo).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00103673 | 2000-02-22 | ||
| EP00103673 | 2000-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2256096T3 true ES2256096T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=8167922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01103934T Expired - Lifetime ES2256096T3 (es) | 2000-02-22 | 2001-02-19 | Tamiflu via diles-alder. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403824B2 (es) |
| EP (1) | EP1127872B1 (es) |
| JP (1) | JP4954378B2 (es) |
| KR (1) | KR100743305B1 (es) |
| CN (1) | CN1280258C (es) |
| AT (1) | ATE316952T1 (es) |
| CA (1) | CA2337452C (es) |
| DE (1) | DE60116909T2 (es) |
| DK (1) | DK1127872T3 (es) |
| ES (1) | ES2256096T3 (es) |
| IN (1) | IN192890B (es) |
| JO (1) | JO2251B1 (es) |
| PT (1) | PT1127872E (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6518048B2 (en) * | 2000-04-10 | 2003-02-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stereo-specific synthesis of shimikic acid derivatives with improved efficiency |
| US7122684B2 (en) | 2003-03-13 | 2006-10-17 | Roche Colorado Corporation | Process for preparing 1,2-diamino compounds |
| EP1602730A3 (en) * | 2004-06-04 | 2006-01-25 | DSM IP Assets B.V. | Biosynthetic production of 4-amino-4-deoxychorismate (ADC) and [3R,4R]-4-amino-3-hydroxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid (3,4-CHA) |
| MX2007002316A (es) * | 2004-09-02 | 2007-04-17 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparacion de acido 4,5-diamino shikimico. |
| US7977077B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-07-12 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Synthesis of intermediates of oseltamivir carboxylates |
| US20080009639A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of oseltamivir phosphate (Tamiflu) and intermediates starting from D-glucose or D-xylose |
| WO2008077809A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives |
| CA2699580C (en) * | 2007-09-18 | 2016-07-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process from shikimic acid to oseltamivir phosphate |
| KR101049475B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2011-07-15 | (주)팜스웰바이오 | 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법 |
| JP5796762B2 (ja) * | 2010-10-18 | 2015-10-21 | 国立大学法人豊橋技術科学大学 | 光学活性なシクロヘキセン誘導体の製造方法 |
| CN102464596A (zh) * | 2010-11-10 | 2012-05-23 | 南开大学 | “一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体 |
| EP2754716B1 (en) | 2011-09-07 | 2018-03-28 | Masanobu Kojima | Method for producing shikimic acid and an antitumour agent from basidiomycetes by light stimulation |
| CN105801445B (zh) * | 2016-04-13 | 2017-08-25 | 福建师范大学 | 一种具有抗菌活性的非蛋白质氨基酸及其制备方法 |
| US10385010B1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-08-20 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Expedient synthesis of oseltamivir and related compounds via direct olefin diazidation-diamidation reaction |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU738577C (en) | 1996-08-23 | 2002-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| BR9812649A (pt) | 1997-09-17 | 2000-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compostos contendo anéis de seis membros, processo para sua preparação, e seu uso como medicamentos |
| BR0010525A (pt) | 1999-10-19 | 2002-11-26 | Abbott Lab | cido 1-ciclo-hexeno-1-carboxìlico e 1-ciclo-hexeno-1carboxilatos como inibidores de neuraminidase |
-
2001
- 2001-02-06 US US09/777,277 patent/US6403824B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 JP JP2001039289A patent/JP4954378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 CA CA002337452A patent/CA2337452C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-18 JO JO200122A patent/JO2251B1/en active
- 2001-02-19 EP EP01103934A patent/EP1127872B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-19 AT AT01103934T patent/ATE316952T1/de active
- 2001-02-19 DE DE60116909T patent/DE60116909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-19 DK DK01103934T patent/DK1127872T3/da active
- 2001-02-19 PT PT01103934T patent/PT1127872E/pt unknown
- 2001-02-19 ES ES01103934T patent/ES2256096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 KR KR1020010008380A patent/KR100743305B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 IN IN153MA2001 patent/IN192890B/en unknown
- 2001-02-21 CN CNB011046805A patent/CN1280258C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1127872T3 (da) | 2006-06-12 |
| US20020006960A1 (en) | 2002-01-17 |
| CA2337452C (en) | 2008-04-15 |
| CA2337452A1 (en) | 2001-08-22 |
| CN1280258C (zh) | 2006-10-18 |
| DE60116909T2 (de) | 2006-09-28 |
| US6403824B2 (en) | 2002-06-11 |
| KR100743305B1 (ko) | 2007-07-26 |
| JP4954378B2 (ja) | 2012-06-13 |
| PT1127872E (pt) | 2006-06-30 |
| ATE316952T1 (de) | 2006-02-15 |
| KR20010083189A (ko) | 2001-08-31 |
| DE60116909D1 (de) | 2006-04-13 |
| CN1310170A (zh) | 2001-08-29 |
| JO2251B1 (en) | 2004-10-07 |
| EP1127872A1 (en) | 2001-08-29 |
| JP2001288152A (ja) | 2001-10-16 |
| EP1127872B1 (en) | 2006-02-01 |
| IN192890B (es) | 2004-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2282851T3 (es) | Proceso libre de azida para preparar compuestos de 1,2-diamino. | |
| EP1127872B1 (en) | Tamiflu via Diels-Alder | |
| US11370739B2 (en) | Sacubitril intermediate and preparation method thereof | |
| US10183945B2 (en) | Method of preparing AZA-pyridone compounds | |
| US20200115329A1 (en) | Difluoroalkylcyclopropyl amino acids and esters, and syntheses thereof | |
| ES2472240T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios | |
| ES2198244T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa. | |
| JP3245427B2 (ja) | 安定化されたカルバペネム中間体および合成における使用 | |
| ES2238035T3 (es) | Preparacion de tamiflu con el acido gallocarboxilico. | |
| ES2360654T3 (es) | Métodos para la preparación de derivados de n-isobutil-n-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida. | |
| JP4738416B2 (ja) | Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼを使用した光学分割による光学活性Ｎ−カルバメート保護化β−ラクタムを調製するためのプロセス | |
| EP2300416A1 (en) | Processes for making pregabalin and intermediates therefor | |
| ES2323555T3 (es) | Procedimiento mejorado para la preparacion de ramiprilo. | |
| MXPA01001859A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de acido 4,5-diamino shikimico | |
| US7148362B2 (en) | Process for the preparation of enantiopure pyrrolidin-2-one derivatives | |
| ES2356225T3 (es) | Procedimiento para producir un derivado de ácido tropinona-monocarboxílico ópticamente activo. | |
| ES2228274B1 (es) | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. | |
| JPH0662891A (ja) | （±）トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の光学分割法 | |
| Jessen et al. | Synthesis of N‐protected 14C‐Labelled (2E)‐5‐amino‐5‐methylhex‐2‐enoic acid analogues | |
| JP2001131144A (ja) | ７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステル類の製造方法 | |
| Weymouth-Wilsone et al. | Inhibition of Non-Mammalian Glycosidases by Azetidine Iminosugars Derived from Stable 3, 5-Di-O-triflates of Pentoses | |
| PT84947B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzazepinonas e de intermediarios para esse fim | |
| KR980009266A (ko) | 광학 활성을 갖는 2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 그 유도체의 제조방법 | |
| KR20010068164A (ko) | 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 이소세린 및 그유도체들을 제조하는 방법 |