ES2282851T3 - Proceso libre de azida para preparar compuestos de 1,2-diamino. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar compuestos de 1, 2-diamino de la fórmula y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: R1, R1'', R2 y R2'', independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo-alquenilo inferior, ciclo-alquilo-alquenilo inferior, heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior, heterociclilo-alquenilo inferior, hetero-ciclilo-alquinilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, arilo-alquenilo inferior o arilo-alquinilo inferior, o R1 y R2, R1 y R2'', R1'' y R2 o R1'' y R2'' tomados juntos con los dos átomos de carbono a los que se enlazan, son un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, o R1 y R1'' o R2 y R2'' tomados juntos con el átomo de carbono al que se enlazan, son un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, en donde por lo menos uno de R1, R1'', R2 y R2'' no sea H, y R3 es un sustituyente de un grupo amino el proceso comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un 1, 2-epóxido de la fórmula en donde R1, R1'', R2 y R2'' son como se ha expuesto anteriormente con una amina de la fórmula R5NH2, en donde R5 es un sustituyente de un grupo amino, pero no H, para formar un 2-aminoalcohol de la fórmula: en donde R1, R1'', R2, R2'' y R5 son como se ha expuesto anteriormente; b) convertir el 2-aminoalcohol de la fórmula (III) a la aziridina de la fórmula en donde R1, R1'', R2, R2'' y R5 son como se ha expuesto anteriormente; c) hacer reaccionar la aziridina de la fórmula (IV) con una amina de la fórmula R7NHR8, en donde R7 y R8, independientemente entre sí, son H o un sustituyente de un grupo amino, con la condición de que ni R7 ni R8 sean H, para obtener un compuesto de 1, 2-diamino de la fórmula en donde R1, R1'', R2, R2'', R5, R7 y R8 son como se ha expuesto anteriormente; d) acilar el grupo amino secundario en la posición 1 del compuesto 1, 2-diamino de la fórmula (V) para formar un compuesto de 1, 2-diamino acilado de la fórmula en donde R1, R1'', R2, R2'', R3, R5, R7 y R8 son como se ha expuesto anteriormente; e) separar R5 del compuesto de 1, 2-diamino acilado (VI) para producir un compuesto de 1, 2-diamino acilado de la fórmula en donde R1, R1'', R2, R2'', R3, R7 y R8 son como se ha expuesto anteriormente; y f) desproteger el grupo amino en la posición 2 del compuesto de 1, 2-diamino de la fórmula (VII) para producir el compuesto de 1, 2-diamino de la fórmula (I).
Description
Proceso libre de azida para preparar compuestos
de 1,2-diamino.
El presente invento se refiere a un proceso
multi-etapas para la preparación de compuestos
1,2-diamino a partir de
1,2-epóxidos, en particular para la preparación de
compuestos 1,2-diamino útiles como inhibidores de
neura-minidasas virales o bacterianas, así como
intermedios específicos útiles en dicho proceso
multi-etapas.
La Publicación de patente del PCT Nº 96/26933
describe una clase amplia de compuestos útiles como inhibidores de
las neuraminidasas virales o bacterianas y su preparación. Estos
compuestos comprenden un sistema de anillo carbocíclico o
heterocíclico parcialmente no saturado de seis miembros, que puede
sustituirse mediante varios sustituyentes diferentes.
M. Karpt et al, J. Org. Chem. 2001, 66,
2044-2051 describe una transformación de epóxidos
libre de azida en compuestos 1,2-diamino de
oseltavir fosfato (Tamiflu) profármaco inhibidor de la influenza
neuraminidasa.
La Patente Europea Nº 1146036 describe una etapa
múltiple para la preparación de derivados de ácido shikímico a
partir de ácido isoftálico, sus etapas de proceso individuales, así
como nuevos intermedios específicos.
La Publicación de patente del PCT Nº 98/07685
describe varios métodos para preparar compuestos de la clase
anterior que son derivados de carboxilato de ciclohexeno. Un
compuesto particularmente interesante es el etil éster del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
(C.U. Kim et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119,
681-690). Un método para la preparación de tal
compuesto de 1,2-diamino en 10 etapas comenzando a
partir del ácido shikímico, o en 12 etapas comenzando a partir del
ácido químico, se describe por J.C. Rohloff et al., J. Org.
Chem., 1998, 63, 4545-4550. El método de 10 etapas
involucra una secuencia de reacción final de 4 etapas a partir de
etil éster del ácido 1,2-epóxido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
por medio de tres intermediarios de azida potencial y altamente
tóxicos y explosivos. Se requieren conocimientos dedicados y equipo
costoso para llevar a cabo este proceso. En un proceso técnico, se
prefiere evitar el uso de reactivos de azida e intermediarios de
azida.
La Patente U.S. Nº 6.437.171 describe un método
mejorado para preparar compuestos de 1,2-diamino a
partir de 1,2-epóxidos usando eterato de bromuro de
alilamina-magnesio para abrir el epóxido y la
alilamina-ácido de Bronsted para abrir la aziridina. Aunque este
nuevo método se refiere al problema de manejo de la azida, tiene un
rendimiento global bajo del epóxido a la sustancia del fármaco
final.
Por lo tanto, el problema que va a resolverse
por la presente invención, es encontrar un proceso libre de azida
para preparar compuestos de 1,2-diamino a partir de
1,2-epóxidos que tenga un rendimiento global
superior.
Este problema se ha resuelto por la invención,
como se describe a continuación, y como se define en las
reivindicaciones anexas.
La invención proporciona un proceso para
preparar compuestos de 1,2-diamino de la
fórmula:
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y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde,
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'},
independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo-alquenilo
C_{1-6}, cicloalquilo-alquenilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclilo-alquilo C_{1-6},
heterociclilo-alquenilo C_{1-6},
heterociclilo-alquinilo C_{1-6},
arilo, arilo-alquilo C_{1-6},
arilo-alquenilo C_{1-6}, o
arilo-alquinilo C_{1-6}, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'}
y R^{2} o R^{1'} y R^{2'} tomados juntos con los dos átomos
de carbono a los que se enlazan, son un sistema de anillo
carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados
juntos con el átomo de carbono al que se enlazan, son un sistema de
anillo carbocíclico o heterocíclico, con la condición de que por lo
menos uno de R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no sea H, y
R^{3} es un sustituyente de un grupo amino
el proceso se caracteriza porque comprende las
etapas
a) hacer reaccionar un
1,2-epóxido de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'} son como se ha expuesto
antes,
con una amina de la fórmula R^{5}NH_{2}, en
donde R^{5} es un sustituyente de un grupo amino, pero no H, para
formar un 2-aminoalcohol de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'} y R^{5} son como se ha expuesto
antes;
b) convertir el 2-aminoalcohol
de la fórmula (III) a la aziridina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'} y R^{5} son como se ha expuesto
antes,
c) hacer reaccionar la aziridina de la fórmula
(IV) con una amina de la fórmula R^{7}NHR^{8}, en donde R^{7}
y R^{8}, independientemente entre sí, son H o un sustituyente de
un grupo amino, con la condición de que ni R^{7} ni R^{8} sean
H, para obtener un compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se ha expuesto
antes;
d) acilar el grupo amino secundario en la
posición 1 del compuesto 1,2-diamino de la fórmula
(V) para formar un compuesto de 1,2-diamino acilado
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'}, R^{3}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se ha
expuesto
antes;
e) separar R^{5} del compuesto de
1,2-diamino acilado (VI) para producir un compuesto
de 1,2-diamino acilado de la fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son como se ha expuesto
antes;
f) desproteger el grupo amino en la posición 2
del compuesto de 1,2-diamino de la fórmula (VII)
para producir el compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula (I).
Si se desea, el compuesto de
1,2-diamino resultante de la fórmula (I) puede
transformarse en una sal de adición farmacéuticamente
aceptable.
El término "alquilo" significa un grupo
alquilo saturado de cadena lineal o ramificada con
1-20, de preferencia 1-12, átomos
de C, que puede portar uno o más sustituyentes.
El término "alquenilo" significa un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2-20, de
preferencia 2-12, átomos de C, que puede portar uno
o más sustituyentes.
El término "alquinilo" significa un grupo
alquinilo de cadena lineal o ramificada con 2-20, de
preferencia 2-12, átomos de C, que puede portar uno
o más sustituyentes.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo de hidrocarburo cíclico, saturado con 3-12, de
preferencia 5-7, átomos de C, que puede portar uno
o más sustituyentes.
El término "arilo" representa un grupo
aromático mono-nuclear o di-nuclear
que puede portar uno o más sustituyentes, por ejemplo, fenilo,
fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido.
El término "heterociclilo" significa un
grupo monocíclico o bicíclico saturado o no saturado con 1 ó 2
átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, por ejemplo, piranilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, isobenzofuranilo,
furanilo, tetrahidrofuranilo, tiofuranilo, dihidrotiofuranilo,
benzo[b]dihidrofuranilo,
tetrahidrotio-furanilo, tioxanilo, dioxanilo,
ditianilo, cromanilo, isocromanilo, ditiolanilo, piridilo,
piperidilo, imida-zolidinilo, pirrolidinilo,
quinolilo o isoquinolilo, que puede portar uno o más
sustituyentes.
El término "sistema de anillo carbocíclico"
significa un grupo alquilo cíclico con 3-12, de
preferencia 5-7, átomos de C, que puede incluir uno
o dos enlaces dobles carbono-carbono, y que puede
portar uno o más sustituyentes, por ejemplo, ciclopenteno,
ciclopenteno sustituido, ciclo-hexeno, ciclohexeno
sustituido, ciclohepteno o ciclohepteno sustituido.
El término "sistema de anillo
heterocíclico" significa un grupo monocíclico o bicíclico con 1 ó
2 átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, que puede incluir uno o
dos enlaces dobles y puede portar uno o más sustituyentes, como se
ejemplificó anteriormente bajo el término
"hetero-ciclilo", por ejemplo tetrahidropirano,
dihidropirano, dihidropirano sustituido, tetrahidrofurano,
isobenzotetra-hidrofurano, tioxano,
1,4-dioxano, ditiano, ditiolano, piperidina o
piperazina.
El término "mm de Hg" significa milímetro
de mercurio que es una unidad de presión igual a 0.001316 atmósferas
(0,00133 bar).
Los sustituyentes apropiados en los grupos
anteriores son los que son inertes en las reacciones
involucradas.
Ejemplos de los sustituyentes apropiados, en
tales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquenilo inferior,
ciclo-alquilo-alquinilo inferior,
heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquenilo inferior,
hetero-ciclilo-alquinilo inferior,
arilo o arilo-alquilo inferior,
arilo-alquenilo inferior,
arilo-alquinilo inferior son alquilo inferior,
alcoxi inferior, carboxilato de alquilo inferior, ácido
carboxílico, carboxamida, N-(mono/di-alquilo
inferior)-carboxamida.
Ejemplos de los sustituyentes apropiados en tal
sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico son alquilo de 1 a
12 átomos de C, alquenilo de 2 a 12 átomos de c, alquinilo de 2 a 12
átomos de C, alcoxi de 1 a 12 átomos de c, alquilo de 1 a 12 átomos
de C-carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida,
N-(mono/di-alquilo de 1 a 12 átomos de
C)-carboxamida. Los sustituyentes preferidos son
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi
inferior, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo inferior,
carboxamida, N-(mono/di-alquilo
inferior)-carboxamida.
El término "inferior" en la presente,
representa un grupo con 1-6, de preferencia
1-4, átomos de C. Ejemplos de grupos alquilo
inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo y sus isómeros y hexilo y sus
isómeros. Ejemplos de los grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
ter-butoxi y
1-etil-propoxi. Ejemplos de los
carboxilatos de alquilo inferior son carboxilato de metilo,
carboxilato de etilo, carboxilato de propilo, carboxilato de
isopropilo y carboxilato de butilo. Ejemplos de los grupos alcanoilo
inferior son acetilo, propionilo y butirilo.
De acuerdo con la presente invención, el término
"sustituyente de un grupo amino" se refiere a cualquiera de
los sustituyentes usados convencionalmente para impedir la
reactividad de un grupo amino, como se describe en Green, T.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", Capítulo 7, John
Wiley and Sons, Inc., 1991, 315-385, incorporado en
la presente por referencia. Tales sustituyentes preferidos son
acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo-alquilo
inferior, silil metilo en donde el sililo está trisustituido con
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y/o arilo.
De manera ventajosa, la reactividad del grupo amino también puede
impedirse por protonación, por ejemplo, con ácidos de Lewis,
incluyendo H^{+}.
El término "acilo" significa alcanoilo, de
preferencia alcanoilo inferior, alcoxi-carbonilo, de
preferencia alcoxi-carbonilo inferior,
ariloxi-carbonilo o aroilo, tal como benzoilo.
En una modalidad preferida, la invención
comprende un proceso para preparar derivados del ácido
4,5-diamino-shikímico de la
fórmula
y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde
R^{11} es un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} es un
sustituyente de un grupo amino de un óxido de ciclohexano de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{12} son
como se ha indicado
antes.
El término alquilo en R^{11} tiene el
significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1
a 20 átomos de C, de preferencia de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos de
los grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, ter-butilo, pentilo y sus
isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y
sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo
y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede sustituirse con uno o
más sustituyentes como se define en, por ejemplo, WO 98/07685. Los
sustituyentes apropiados son alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de C
(como se define anteriormente), alquenilo que tiene de 2 a 20
átomos de C, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de C, hidroxi,
alcoxi que tiene de 1 a 20 átomos de C, alcoxicarbonilo que tiene
de 1 a 20 átomos de C, F, Cl, Br e I.
El significado preferido para R^{11} es
1-etilpropilo.
R^{12} en la presente es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de C, de preferencia de
1 a 6 átomos de C, como se ejemplificó anteriormente.
El significado preferido para R^{12} es
etilo.
En el compuesto de la fórmula (VIII), el
sustituyente de un grupo amino es como se definió anteriormente.
Los sustituyentes apropiados de los grupos amino también se
describen en, por ejemplo, la WO 98/07685.
Los sustituyentes preferidos de un grupo amino
para R^{3} son los grupos alcanoilo, más preferentemente
alcanoilo inferior con 1 a 6 átomos de C, tales como hexanoilo,
pentanoilo, butanoilo, (butirilo), propanoilo (propionilo),
etanoilo (acetilo) y metanoilo (formilo). El grupo alcanoilo
preferido y por lo tanto el significado preferido para R^{3} es
acetilo.
El compuesto 1,2-diamino
preferido de la fórmula (I) o derivado del ácido
4,5-diamino-shikímico de la fórmula
(VIII), es por lo tanto, el etil éster del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
o el etil éster fosfato del ácido
(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
(1:1). El 1,2-epóxido preferido de la fórmula (II)
u óxido de ciclohexeno de fórmula (IX) es por lo tanto, el etil
éster del ácido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico.
La etapa (a) comprende hacer reaccionar un
1,2-epóxido de la fórmula (II) con una amina de la
fórmula R^{5}NH_{2} para formar el
2-aminoalcohol respectivo de la fórmula (III).
La amina de la fórmula R^{5}NH_{2} en la
etapa (a) es una amina primaria que muestra reactividad para abrir
el anillo 1,2-epóxido.
R^{5} en la amina de la fórmula
R^{5}NH_{2} es de preferencia un alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de C.
El alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a
6 átomos de C es de preferencia ter-butilo o un
análogo del mismo, tal como ter-butilo o cualquiera
de los alquilo ramificados con un átomo de carbono terciario que se
enlaza al nitrógeno. Los ejemplos apropiados son, por ejemplo,
2-metilbutilo y 2-metilpentilo. Por
lo tanto, las aminas preferidas de la fórmula R^{5}NH_{2} con
el significado de un alquilo de cadena lineal o ramificada de un
grupo de 1 a 6 átomos de C, incluyen ter-butilamina,
2-metilbutilamina o
2-metilpentilamina y más preferentemente
ter-butilamina.
La amina preferida de la fórmula R^{5}NH_{2}
es ter-butilamina.
La amina de la fórmula R^{5}NH_{2} se usa en
general en una cantidad molar de 1,0 a 3,0 equivalentes, de
preferencia de 1,5 a 2,5 equivalentes, con base en un equivalente
del 1,2-epóxido de la fórmula (II).
La etapa (a) puede realizarse sin un catalizador
bajo presión normal o elevada, sin embargo, el tiempo de reacción
de la etapa (a) puede reducirse significativamente en presencia de
un catalizador.
De forma conveniente el catalizador es un
catalizador metálico o un haluro de magnesio.
Los catalizadores metálicos convenientes
conocidos para catalizar las reacciones de abertura del anillo de
1,2-epóxidos con aminas son compuestos lantánidos,
tales como trifluorometansulfonatos lantánicos como
Yb(OTf)_{3}, Gd(OTf)_{3} y
Nd(OTf)_{3} (M. Chini et al., Tetrahedron
Lett., 1994, 35, 433-436), yoduros de samario (P.
Van de Weghe, Tetrahedron Lett., 1995, 36,
1649-1652) u otros catalizadores metálicos tales
como reactivos de cuprato de amida (Y. Yamamoto, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1993, 1201-1203) y
Ti(O-i-Pr)_{4} (M.
Caron et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 1557 y M. Müller,
et al., J. Org. Chem., 1998, 68, 9753).
La abertura del anillo con catalizadores
metálicos se lleva a cabo en presencia de un solvente inerte, tal
como tetrahidrofurano a temperaturas entre 20°C y 150°C.
De acuerdo con la presente invención, los
haluros de magnesio son los catalizadores preferidos para la
abertura del anillo de 1,2-epóxidos con aminas. El
término "derivado de haluro de magnesio" en la presente,
representa cloruro de magnesio anhidro o hidratado, bromuro de
magnesio o yoduro de magnesio o un eterato, en particular un
eterato de dimetilo, un eterato de dietilo, un eterato de dipropilo
o un eterato de diisopropilo del mismo.
El cloruro de magnesio anhidro es el catalizador
preferido.
El haluro de magnesio se usa convenientemente en
una cantidad molar de 50-120% en mol, de preferencia
de 100% en mol.
Los solventes apropiados para los catalizadores
de haluro de magnesio son solventes próticos, tales como etanol o
metanol, o de preferencia, un solvente aprótico, tales como
tetrahidrofurano, dioxano, ter-butil metil éter,
éter diisopropílico, acetato de isopropilo, acetato de etilo,
acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, piridina,
cloruro de metileno, dimetilformamida,
N-metilformamida y dimetilsulfóxido o mezclas de los
mismos.
El solvente aprótico se selecciona de
preferencia de tetrahidrofurano, éter diisopropílico,
ter-butil metil éter, acetonitrilo, tolueno o una
mezcla de los mismos, y más preferentemente es tolueno o
MTBE-acetonitrilo.
La catálisis con haluro de magnesio se lleva a
cabo de manera ventajosa a temperaturas entre 0°C y 200°C, de
preferencia entre 25°C y 70°C.
El 2-aminoalcohol respectivo de
la fórmula (III) puede aislarse después de que ha terminado la
reacción y si se desea, purificarse por los métodos bien conocidos
por los experimentados en el arte.
La etapa (b) comprende convertir el
2-aminoalcohol de la fórmula (III) a la aziridina de
la fórmula (IV).
Debido a R^{5} es un alquilo de cadena lineal
o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono como se indicó anteriormente
en la etapa (a), la mesilación-ciclización es la
etapa principal para la conversión en la etapa (b).
La mesilación-ciclización se
lleva a cabo usando un agente de sulfonilación, tal como halogenuros
o los anhídridos de los siguientes ácidos sulfónicos: ácido metan
sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
p-nitrobencen-sulfónico, ácido
p-bromobencensulfónico y ácido
trifluoro-metansulfónico.
Los agentes de sulfonilación preferidos son los
halogenuros o anhídridos del ácido metan sulfónico, tal como,
cloruro de metansulfonilo.
El agente de sulfonilación se adiciona de
preferencia en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes con relación
a un equivalente del 2-aminoalcohol de la fórmula
(III).
La mesilación-ciclización se
lleva a cabo de manera ventajosa en un solvente aprótico acuoso, tal
como, cloruro de metileno o tolueno.
La temperatura de reacción se elige de
preferencia en el intervalo de 25°C y 70°C.
La etapa (c) comprende convertir la aziridina de
la fórmula (IV) a un compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula (V) con una amina de la fórmula R^{7}NHR^{8}, en donde
R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí, son H o un
sustituyente de un grupo amino, con la condición de que ni R^{7} y
R^{8} sean H.
La amina de la fórmula R^{7}NHR^{8} de la
etapa (c) es una amina primaria o secundaria que muestra reactividad
para abrir el anillo de aziridina.
R^{7} o R^{8} en la amina de la fórmula
R^{7}NHR^{8} es de preferencia un alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 6 átomos de C, bencilo opcionalmente sustituido o
heterociclil metilo.
El alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2
a 6 átomos de c es de preferencia alilo o un análogo del mismo, tal
como, un alilo o grupo alilo que se sustituye en el carbono
\alpha, \beta o \gamma por un grupo alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior o arilo. Los ejemplos
apropiados son, por ejemplo 2-metilalilo,
3,3-dimetilalilo, 2-fenilalilo y
3-metilalilo. Por lo tanto, las aminas preferidas de
la fórmula R^{7}NHR^{8} con el significado de un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de C
incluyen alilamina, dialilamina o 2-metilalilamina y
más preferentemente, dialilamina.
El bencilo opcionalmente sustituido es de
preferencia bencilo o análogos de bencilo que se sustituyen sobre
el átomo de carbono \alpha con uno o dos grupos alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior o arilo o se sustituye sobre
el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior o nitro.
Los ejemplos apropiados son \alpha-metilbencilo,
\alpha-fenilbencilo,
2-metoxibencilo,
3-metoxi-bencilo,
4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo o
3-metilbencilo. Las aminas preferidas de la fórmula
R^{7}NHR^{8} con el significado de un grupo bencilo
opcionalmente sustituido incluyen bencilamina, dibencilamina,
metilbencilamina, 2-metoxibencilamina,
3-metoxibencilamina o
4-metoxibencilamina y se prefiere más la
bencilamina.
Heterociclil metilo es de preferencia
heterociclil metilo en donde el grupo metilo se sustituye con uno o
dos grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior
o arilo o el anillo heterocíclico se sustituye con uno o más grupos
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi
inferior. Los ejemplos apropiados son furfurilo o pico-
lilo.
lilo.
La amina preferida de la fórmula
R^{7}NHR^{8} es dialilamina.
La mina de la fórmula R^{7}NHR^{8} se usa en
general en una cantidad molar de 1,0 a 2,0 equivalentes, de
preferencia de 1,0 a 1,5 equivalentes, con base en un equivalente de
la aziridina de fórmula (IV).
La etapa (c) puede realizarse sin un catalizador
bajo presión normal o elevada, sin embargo, el tiempo de reacción
de la etapa (c), en general, puede reducirse significativamente en
presencia de un catalizador.
Si R^{7} o R^{8} es un grupo bencilo o un
análogo de bencilo, los catalizadores apropiados pueden ser
triflato de iterbio (20 en mol) o perclorato de litio (1
equivalente).
Si R^{7}NHR^{8} es una amina alifática, los
catalizadores apropiados pueden ser el ácido sulfónico y sus
derivados, tales como el ácido metan sulfónico, ácido bencen
sulfónico y el ácido 10-canforsulfónico (CSA).
El catalizador del ácido sulfónico se adiciona
de preferencia en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes con
relación a un equivalente de la aziridina de la fórmula (IV).
Los catalizadores del ácido de Lewis
(10-20% en mol) tales como cloruro de cobre (II),
bromuro de cobre (II) o triflato de cobre (II), cloruro de zinc,
triflato de zinc o eterato de trifluoruro de boro son también
apropiados si se usa dialilamina en exceso.
Los catalizadores preferidos son el ácido
10-canforsulfónico y el ácido metansulfónico.
La abertura del anillo con el ácido sulfónico se
lleva a cabo de manera conveniente sin un solvente a temperaturas
entre 100°C y 120°C.
La etapa (d) comprende la acilación del grupo
amino secundario en la posición 1 del compuesto de
1,2-diamino de la fórmula (V) para formar un
compuesto de 1,2-diamino acilado de la fórmula
(VI).
La acilación puede efectuarse bajo condiciones
ácidas fuertes mediante el tratamiento del compuesto de
1,2-diamino de la fórmula (V) con agentes de
acilación conocidos por un experimentado en el arte. El agente de
acilación puede ser un ácido carboxílico alifático o aromático, o
un derivado activado del mismo, tal como un haluro de acilo, un
éster del ácido carboxílico o un anhídrido del ácido carboxílico.
Los agentes de acilación apropiados son de preferencia agentes de
acetilación, tales como cloruro de acetilo, cloruro de
trifluoroacetilo o anhídrido acético. Un agente de acilación
aromático apropiado es cloruro de benzoilo.
La reacción puede llevarse a cabo sin
catalizadores, pero el rendimiento es bajo en ausencia de
catalizadores. Los catalizadores pueden seleccionarse de bases
orgánicas como piridina y sus derivados, tales como
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), acetato de sodio o
potasio o de bases inorgánicas, tales como fosfato de di- o
tri-potasio u óxido de calcio.
De preferencia, la acilación se lleva a cabo
bajo condiciones ácidas usando una mezcla de 0,5 a 2,0 equivalentes
de anhídrido acético usando acetato de sodio o piridina como
catalizadores. El catalizador preferido es acetato de sodio.
Puede adicionarse un solvente inerte, tal como
ter-butil metil éter, sin embargo, también es
posible desarrollar la reacción sin la adición de ningún
solvente.
El anhídrido acético se adiciona de preferencia
en una cantidad de 1,0 a 10,0 equivalentes, de preferencia de 5
equivalentes con relación al compuesto de
1,2-diamino de la fórmula (V). Cuando la cantidad de
anhídrido acético está entre 1,5 y 5,0 equivalentes, la velocidad
de reacción aumenta con la cantidad de anhídrido acético
adicionada.
La temperatura se elige en el intervalo de 70°C
a 120°C, la temperatura preferida está entre 100°C y 120°C.
La etapa (e) comprende separar el grupo alquilo
de la posición 1 del compuesto de 1,2-diamino (VI)
para producir un compuesto de 1,2-diamino acilado
de la fórmula (VII). Como el significado preferido de R^{5} es un
grupo ter-butilo, el proceso preferido de la etapa
(e) es la separación del grupo ter-butilo del
1,2-diamino acilado de la fórmula
(VI).
(VI).
El grupo ter-butilo de la
acetamida de la fórmula (VI) se corta por calentamiento en ácido,
por ejemplo, HCl 2N a reflujo durante períodos prolongados.
El método preferido para la disociación del
grupo ter-butilo de la acetamida de la fórmula (VI)
es el ácido trifluoroacético (TFA) a 25°C o con cloruro de
hidrógeno en etanol a reflujo.
El TFA se adiciona de preferencia en una
cantidad de 1,0 a 10,0 equivalentes, de preferencia de 5
equivalentes, con relación a un equivalente del compuesto de
1,2-diamino de la fórmula (VI).
La temperatura para la reacción usando TFA está
en el intervalo de 25°C a 50°C.
El cloruro de hidrógeno en etanol se adiciona de
preferencia en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes con relación
a un equivalente del compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula (VI).
La temperatura para la reacción usando cloruro
de hidrógeno en etanol está en el intervalo de 50°C a 70°C, de
preferencia a 64°C.
Puede adicionarse un solvente inerte, sin
embargo también es posible desarrollar la reacción sin la adición
de solvente.
La etapa (f) comprende desproteger el grupo
amino en la posición 2 del 1,2-diamino de la fórmula
(VII) y, si se desea, transformar adicionalmente el compuesto de
1,2-diamino resultante de la fórmula (I) en una sal
de adición farmacéuticamente aceptable.
La desprotección del grupo amino, es decir, la
separación del sustituyente del grupo amino en la posición 2 es
dependiente del residuo R^{7} y R^{8}.
Debido a que los significados preferidos para
R^{7} y R^{8} son alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2
a 6 átomos de C cono se representa en la etapa (c), la separación
del grupo alquenilo se lleva a cabo en presencia de un catalizador
metálico apropiado, de preferencia un catalizador metálico preciso,
tal como Pt, Pd o Rh, ya sea aplicarse en un soporte inerte, tal
como carbón natural o alúmina o en forma acomplejada. Debido a que
la amina preferida de R^{7}NHR^{8} es la dialilamina de acuerdo
con la etapa (c), un catalizador preferido es acetato de paladio, y
un catalizador más preferido es tetracis(trifenilfosfina)
paladio en presencia de ácido
1,3-dimetilbarbitúrico (NDMBA) que sirve como un
aceptor de transferencia de alilo.
Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo de
forma efectiva con 1% en mol de acetato de paladio con relación al
1,2-diamino de la fórmula (VII). Cargas menores del
catalizador (0,1-0,5% en mol) también funciona, pero
el tiempo de reacción es mayor.
El NDMBA se adiciona de preferencia en una
cantidad de 0,6 a 1,5 equivalentes con relación a un equivalente
del 1,2-diamino de la fórmula (VII).
La separación del grupo alquenilo se lleva a
cabo de manera ventajosa en un solvente acuoso. El solvente mismo
puede ser prótico o aprótico. Los solventes próticos apropiados son,
por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol.
Los solventes apróticos apropiados son, por ejemplo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano (THF), tolueno y dioxano. El solvente preferido es
etanol.
La temperatura de reacción está de preferencia
en el intervalo de 20°C y 70°C.
El compuesto de 1,2-diamino de
fórmula (I) puede aislarse, por ejemplo, por evaporación y
cristalización, pero se mantiene de preferencia en, por ejemplo,
una solución etanólica y después se transforma adicionalmente en
una sal de adición farmacéuticamente aceptable siguiendo los métodos
descritos en J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63,
4545-4550; WO 98/07685).
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
La formación de la sal se efectúa de acuerdo con
los métodos que son conocidos per se y que son familiares para un
experimentado en el arte. No sólo las sales con ácidos inorgánicos,
sino también las sales con ácidos orgánicos entran en
consideración. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos,
citratos, acetato, maleatos, succinatos, metansulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de tales
sales.
La sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable preferidas es la sal 1:1 con ácido fosfórico que puede
formarse, de preferencia, en solución etanólica a una temperatura de
-20°C a 50°C.
La solicitud también describe los siguientes
nuevos intermedios:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5}, R^{11} y
R^{12} son como se estableció anteriormente, o una sal de adición
del
mismo.
Un representante preferido de los compuestos de
la fórmula (X) es
(3R,4S,5R)-5-N-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo y
R^{5} = ter-butilo).
Un nuevo intermedio adicional es un compuesto de
la fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5}, R^{11} y
R^{12} son como se estableció anteriormente, o una sal de adición
del
mismo.
Un representante preferido de los compuestos de
la fórmula (XI) es
(3R,4S,5R)-4,5-(1,1-dimetiletil)-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo y
R^{5} = ter-butilo).
Otro nuevo intermedio de la invención es un
compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{5}, R^{7},
R^{8}, R^{11} y R^{12} son como se establecieron anteriormente
o una sal de adición del
mismo.
Los representantes preferidos de los compuestos
de la fórmula (XII) son
(3R,4S,5R)-5-N,N-dialilamino-4-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo,
R^{5} = ter-butilo, R^{3} = H, R^{7} = alilo,
R^{8} = alilo),
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo,
R^{5} = ter-butilo, R^{3} = acetilo, R^{7} =
alilo, R^{8} = alilo) y clorhidrato de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil
(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (con R^{11} =
1-etil-propilo, R^{12} = etilo,
R^{5} = ter-butilo, R^{3} = acetilo, R^{7} =
alilo, R^{8} = alilo).
La solicitud también describe un nuevo proceso
para preparar un 2-aminoalcohol de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'}, independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquenilo inferior,
cicloalquilo-alquinilo inferior, heterociclilo,
hetero-ciclilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquenilo inferior,
heterociclilo-alquinilo inferior, arilo o
arilo-alquilo inferior,
arilo-alquenilo inferior,
arilo-alquinilo inferior,
o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'}
y R^{2} o R^{1'} y R^{2'} tomados juntos con los dos átomos
de carbono a los que se enlazan, son un sistema de anillo
carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados
juntos con el átomo de carbono al que se enlazan, son un sistema de
anillo carbocíclico o heterocíclico,
con la condición de que por lo menos uno de
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no sea H, y
R^{5} es un sustituyente de un grupo amino
pero no H, que comprende:
tratar un 1,2-epóxido de la
fórmula
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'} son como se ha expuesto
antes
con una amina de la fórmula
R^{5}NH_{2} en donde R^{5} es como se describió anteriormente,
en presencia de un catalizador de haluro de
magnesio.
Este proceso corresponde al método preferido de
la etapa a) como se describe en la presente.
Las aminas preferidas de la fórmula
R^{5}NH_{2}, por lo tanto, son la
ter-butilamina, 2-metilbutilamina y
2-metilpentilamina y más preferentemente,
ter-butilamina y el catalizador de haluro de
magnesio preferido es cloruro de magnesio.
La solicitud describe además un nuevo proceso
para la transformación del compuesto de 1,2-diamino
acilado de la fórmula (VI)
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se
ha indicado
antes,
en un compuesto de 1,2-diamino
acilado de la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son como se ha
expuesto
antes.
Este proceso corresponde a la etapa e) como se
describe en la presente anteriormente. También, las mismas
preferencias como las proporcionadas en la etapa e) aplican en la
presente.
Como se estableció anteriormente, este proceso
comprende separar el grupo alquilo del nitrógeno en la posición 1
del 1,2-diamino acilado de la fórmula VI.
La invención se ilustra adicionalmente por los
siguientes ejemplos.
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de
500 ml equipado con un condensador con adaptador de nitrógeno seco,
un agitador de paleta de cabeza y un septo con un termopar de
teflón, se adicionan 21.1 mL (14,67 g, 200,6 mmol, 1,7
equivalentes) de ter-butilamina a una suspensión de
21,32 g (82,6 mmol, 70% en mol) de eterato de bromuro de magnesio
en 70 mL de tolueno a 25°C (baño de H_{2}O fría), la suspensión
incolora resultante se agita durante 60 minutos. En un matraz de
fondo redondo de 1 cuello de 100 mL tapado con un septo, se prepara
una solución de 30,00 g (118,00 mmol) de etil éster del ácido
(1S,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
en 60 mL de tolueno seco, que después se adiciona por medio de una
cánula de acero inoxidable de calibre 18 a la suspensión del
complejo de bromuro de magnesio-amina a
20-25°C. La suspensión resultante se calienta a
50°C (baño de aceite de silicio) durante 23 h.
Después de enfriar la suspensión a 25°C, se
adicionan 57 mL de una solución de cloruro de amonio 2,5 M y la
suspensión resultante se agita a 25°C durante 20 min. Los sólidos se
retiran por filtración por succión y se separan las capas. La capa
orgánica se concentra in vacuo (rotavapor a 35°C y 0,033 bar,
(25 mmHg) después con una bomba de vacío a 25°C y 0,00133 bar (1
mmHg) durante 17 h) para producir como producto crudo 37,73 g
(38,63 g teórico) de
(3R,4S,5R)-5-N-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-4-hidroxi-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como un aceite anaranjado con trazas de sólidos. Se
prepara una muestra analítica por cromatografía radial en gel de
sílice.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,84-6,82 (m, 1H), 4,23 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,20
(q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,6-3,0 (ancho, 1H, NH u OH),
3,55 (p, 1H, J = 6,0 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, J = 9,5 Hz),
3,12-3,08 (m, 1H, J = 5,0 Hz), 2,91 (dd, 1H, J =
5,5 Hz, J = 17 Hz), 1,97-1,91 (m, 1H, J = 8,0 Hz, J
= 17 Hz), 1,59-1,54 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0
Hz), 1,13 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,5
Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 166,9, 135,7,
131,7, 82,8, 72,6, 71,3, 61,0, 51,3, 48,9, 34,3, 30,5, 26,8, 26,7,
14,5, 10,4, 9,5.
IR (puro) 3600-3300, 2970, 2940,
2880, 1720, 1660, 1470, 1400, 1370, 1240, 1110, 1080, 1060, 670
cm^{-1}.
HRFABMS encontrado m/z 328.2481
(M+H)^{+}, calculado para C_{18}H_{34}NO_{4},
328.2488.
En un matraz de fondo redondo de cuellos de 500
ml equipado con un condensador con adaptador de nitrógeno seco, un
agitador de palea de cabeza y un septo con termopar de teflón, se
adicionan 9,36 mL de cloruro de metansulfonilo (13,86 g, 121,0
mmol, 1,05 equivalentes) a una solución de 37,73 g de alcohol
ter-butilamino crudo obtenido de acuerdo con (a) en
150 mL de tolueno seco a 20-25°C (baño de H_{2}O
fría) durante 6 min. La solución resultante se agita a 25°C durante
60 min. Se adicionan después gota a gota 32,1 mL de trietilamina
(23,31 g, 230,4 mmol, 2,0 equivalentes), a 20-30°C
(baño de H_{2}O fría) durante 12 min. La suspensión resultante se
agita a 25°C durante 67 min y después se calienta a 70°C (baño de
aceite de silicio) durante 3 h.
Después de que la suspensión se enfría a 25°C,
se adicionan 16,7 g (120,8 mmol) de carbonato de potasio anhidro en
60 mL de H_{2}O. La suspensión se agita durante 15 min, antes de
que se separen las capas. La capa orgánica se concentra in
vacuo (rotavapor a 35°C y 0,033 bar (25 mmHg) después con una
bomba de vacío a 25°C y 0,00133 bar (1 mmHg) durante 17 h) para
producir 35,66 g (teórico 35,65 g) de
(3R,4S,5R)-4,5-(1,1-dimetiletil)imino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo crudo en la forma de un aceite anaranjado con trazas de
sólidos. Se prepara una muestra analítica por cromatografía radial
en gel de sílice.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6,80-6,78 (m, 1H), 4,17 (dq, 2H, J = 7,5 Hz, J = 1,5
Hz), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,39 (p, 1H, J = 6,0 Hz),
2,62-2,52 (m, 2H), 2,13-2,11 (m,
1H), 2,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,61-1,51 (m, 4:H),
1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,00 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz),
0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,3, 134,4,
128,6, 82,4, 70,9, 60,7, 53,3, 33,2, 29,9, 27,0, 26,9, 26,8, 25,0,
14,, 10,2, 9,9.
IR (puro) 3575, 2970, 2930, 2875, 1720, 1650,
1460, 1370, 1250, 1230, 1215, 1080, 1070, 1050, 670 cm^{-1}.
HRFABMS encontrado m/z 310.2378 (M+H^{+}),
calculado para C_{18}H_{32}NO_{3}, 310.2382.
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 500
mL equipado con un condensador, adaptador de nitrógeno seco y una
barra agitadora magnética, se adicionaron 29,45 g de ácido
10-canforsulfónico (126,8 mmol, 1,1 equivalentes) a
una mezcla de 35,66 g de
(3R,4S,5R)-4,5-(1,1-dimetiletil)
imino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como se obtiene de (b) y 17,1 mL (13,44 g, 138,3 mmol, 1,2
equivalentes) de dialilamina. La suspensión resultante se calienta
a 120°C (baño de aceite de silicio) durante 4 h.
La suspensión se enfría a 25°C y se adiciona una
solución de 5,27 g (132 mmol) de hidróxido de sodio en 70 mL de
H_{2}O. La suspensión se agita durante 15 min, antes se separan
las capas. La capa orgánica se concentra in vacuo (rotavapor
a 35°C y 0,033 bar (25 mmHg) después con una bomba de vacío a 25°C y
0,00133 bar (1 mmHg) durante 18 h) para producir 44,00 g (teórico
46,86 g) de
(3R,4R,5S)-5-N,N-dialilamino-4-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como un aceite café con trazas de sólidos. Se prepara una
muestra analítica por cromatografía radial en gel de sílice.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (t, 1H, J
= 2,5 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,17 (d, 2H, J = 17,5 Hz), 5,11 (d, 2H, J
= 10,5 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,94-3,92 (m,
1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,31-3,27
(dm, 2H, J = 14 Hz), 2,92 (dd, 2H, J = 14 Hz, J = 8,0 Hz), 2,81
(dd, 1H, J = 10,5 Hz, J = 6,5 Hz), 2,69 (dt, 1H, J = 10,5 Hz, J =
4,5 Hz), 2,56 (dd, 1H, J = 17,0 Hz, J = 4,5 Hz), 2,19 (dt, 1H, J =
17,0 Hz, J = 3 Hz), 1,82-1,74 (m, 1H),
1,64-1,56 (m, 1H), 1,51-1,38 (m,
2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,15 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5
Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,1, 137,9,
136,9, 130,3, 117,7, 80,1, 78,8, 60,9, 58,5, 55,3, 52,6, 50,7,
31,1, 26,7, 25,3, 22,5, 14,5, 10,5, 9,87.
IR (puro) 3590, 3640-3000, 2980,
2930, 2875, 2820, 1720, 1665, 1640, 1230, 675 cm^{-1}.
HRFABMS encontrado m/z 407.3280 (M+H^{+}),
calculado para C_{24}H_{43}N_{2}O_{3}, 407.3274.
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 500
mL equipado con un condensador, adaptador de nitrógeno seco y una
barra agitadora magnética, se adicionaron 20,4 mL de anhídrido
acético (22,09 g, 216,4 mmol, 2,0 equivalentes) a una mezcla de
44,00 g de
(3R,4R,5S)-5-N,N-dialilamino-4-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como se prepara en (c) y 44 mL de piridina seca a
20-25°C (baño de H_{2}O fría). La solución parda
clara resultante se calienta a 100°C (baño de aceite de silicio)
durante 22 h.
La solución se enfría a 25°C y se recuperan 40
mL de piridina in vacuo (rotavapor a 35°C y 0,02 bar (15
mmHg)). El aceite residual se recoge en 150 mL de tolueno. Una
solución de 14,00 g (350 mmol) de hidróxido de sodio en 45 mL de
H_{2}O se prepara y 50 mL de esta solución de NaOH se adicionan a
la mezcla. La suspensión después se agita durante 15 min., antes de
separarse las capas. La capa orgánica se concentra in vacuo
(rotavapor a 35°C y 25 mmHg después con una bomba de vacío a 25°C y
1 mmHg durante 19 h) para producir 49,52 g de un aceite pardo opaco
con sólidos.
El aceite pardo (49,52 g) después se recoge en
250 mL de hexanos y se adiciona 12,5 g de carbón activado, por
ejemplo Darco G60^{TM}. Después de agitar durante 15 min, la
suspensión se filtra por succión a través de una almohadilla de
10,0 g de sílice-alúmina 135. La torta de filtrado
se enjuaga con 50 mL de hexanos frescos. Los licores madre
combinados se concentran in vacuo (rotavapor a 30°C y 0,1 bar
(80 mmHg) después con una bomba de vacío a 25°C y 0,00133 bar (1
mmHg) durante 25 h) para producir 42,56 g (teórico 48,12 g) de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetil-etil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como un jarabe anaranjado. Se prepara una muestra
analítica por cromatografía radial en gel de sílice. Se prepara la
sal de clorhidrato después se recristaliza a partir de acetato de
etilo para proporcionar agujas incoloras, p.f.
131-133°C (decanta con la evolución del gas).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la base libre:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (m, 1H),
5,81-5,73 (m, 2H), 5,12 (d, 2H, J = 17 Hz, 5,07 (d,
2H, J = 10,5 Hz), 5,02-4,85 (br), 4,22 (dt, 2H, J =
7 Hz), 3,85-3,75 (br), 3,58-3,46
(br), 3,28 (br), 3,24 (br d, 2H, J = 14 Hz), 2,88 (dd, 2H, J = 14
Hz, J = 8 Hz), 2,46-2,38 (m, 2H),
2,28-2,18 (br, 3H), 1,88 (br),
1,63-1,54 y 1,44-1,34 (m, m, 4H),
1,51 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,81
(t, 3H, J = 7,5 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 172,5, 166,8,
140,5, 137,2, 130,7, 117,1, 79,5, 73,2, 62,2, 60,9, 56,0, 53,2,
32,2, 31,8, 27,2, 26,6, 25,4, 23,6, 14,5, 10,0, 9,9.
IR (puro) 3570, 3090, 2975, 2940, 2880, 2820,
1720, 1625, 1475, 1450, 1370, 1240, 1120, 1060, 675 cm^{-1}.
HRFABMS encontrado m/z 449.3368 (M+H^{+}),
calculado para C_{26}H_{45}N_{2}O_{4}, 449.3379.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la sal de clorhidrato:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,97 (br, 1H),
6,61-6,51 (m, 1H), 6,356,25 (m, 1H),
5,53-5,39 (m, 4H), 5,01-4,98 (br d,
1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,26 (q, 2H, J = 7 Hz),
4,24-4,18 (br, 1H), 4,06-3,99 (br,
1H), 3,88 (br, t, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H),
3,41-3,33 (m, 1H), 3,33-3,27 (m,
1H), 2,80-2,73 (br d, 1H), 2,66-2,58
(m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,68 (s, 9h),
1,68-1,54 (m, 2H), 1,46-1,34 (m,
2H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,82 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,9, 165,5,
140,0, 128,3, 127,4, 127,0, 125,1, 124,0, 79,7, 71,0, 61,4, 59,3,
58,9, 58,2, 55,4, 43,0, 32,5, 28,1, 26,6, 25,1, 24,2, 14,3, 10,1,
10,0.
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 500
mL equipado con un adaptador de nitrógeno seco y una barra
agitadora magnética, se adicionan 210 mL de ácido
tri-fluoroacético preenfriado
(0-5°C) (311 g) a 42,56 g de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialil-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como se obtiene en (d), y la solución se agita a 25°C
durante 5,5 h. Después se destila ácido trifluoroacético (\sim145
mL) in vacuo (rotavapor a 30°C y 90 a 30 mmHg). Se adicionan
150 mL de toluen-hexanos (1:1, v:v) y la solución
se concentra nuevamente in vacuo (rotavapor a 30°C y 0,1 a
0,04 bar (80 a 30 mmHg)). El aceite residual (80 g) se diluye con
150 mL de tolueno-hexanos 1:1 (v:v) antes se
adicionan 150 mL de solución de carbonato de sodio saturado. La
suspensión se agita durante 15 min, después se adicionan 150 mL y
las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 50 mL de
tolueno-hexanos 1:1 (v:v). Las capas orgánicas
combinadas se extraen dos veces con HCl 3,0M (primera vez 30 mL y
segunda vez 15 mL). Las capas acuosas combinadas se diluyen con 100
mL de tolueno y se adiciona una solución, preparada disolviendo 5,67
g (142 mmol) de hidróxido de sodio en 17 mL de H_{2}O, a
20-25°C (baño de agua fría) (acuoso = pH
13-14). Las capas se separan y la capa acuosa se
extrae con 50 mL de tolueno tres veces. Los extractos de tolueno
combinados se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran in
vacuo (rotavapor a 35°C y 25 mmHg) para producir 38,73 g de
jarabe pardo.
El jarabe se tritura cinco veces con hexanos
(primera vez 200 mL después 100 mL durante cuatro veces) a 25°C. El
sobrenadante se decanta después de cada vez. La suspensión final se
filtra por succión y el sólido se seca in vacuo (bomba de
vacío a 25°C y 1 mmHg durante 17 h) para producir 26,76 g (teórico
37,24 g, en cinco etapas, rendimiento 72%) de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etil-propoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo con un sólido beige ligeramente pegajoso. Se preparó una
muestra analítica por recristalización a partir de
heptano-acetato de etilo, p.f.
101,8-102,3°C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 1H),
5,76-5,68 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,16 (d, 2H, J =
16,5 Hz), 5,07 (d, 2H, J = 10 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,08
(dm, 1H, J = 9 Hz), 3,91 (dt, 1H, J = 11,5, J = 9 Hz), 3,32 (p, 1H,
J = 5,5 Hz), 3,28 (dm, 2H, J = 14,5 Hz), 3,05 (dt, 1H, J = 11,5 Hz,
J = 5 Hz), 2,92 (de, 2H, J = 14,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,58 (dd, 1H, J
= 17 Hz, J = 5 Hz), 2,17 (ddt, 1H, J = 17 Hz, J = 10,5 Hz, J = 3,5
Hz), 2,00 (s, 3H), 1,54-1,47 (m, 4H), 1,30 (t, 3H, J
= 7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,4, 166,9,
138,5, 137,3, 129,9, 116,9, 82,4, 77,7, 61,1, 56,5, 53,5, 52,5,
26,3, 25,8, 23,9, 23,7, 14,5, 9,8, 9,5.
IR (KBr) 3270, 3110, 2980-2960,
2930, 2880, 2810, 1720, 1650, 1580, 1470, 1450, 1380, 1270, 1235,
1120, 1075, 1055, 925 cm^{-1}.
HRFABMS encontrado m/z 393.2756 (M+H^{+}),
calculado para C_{22}H_{37}N_{2}O4, 393.2753.
Análisis calculado para
C_{32}H_{36}N_{2}O_{4}: C, 67,32; H, 9,24; N, 7,14.
Encontrado: C, 67,00; H, 9,42; N, 7,03.
Un matraz de 50 mL sin aire (línea de vacío de
N_{2} en el brazo lateral) equipado con un septo y una barra
agitadora magnética se carga con 1,874 g de ácido
1,3-dimetil-barbitúrico (NDMBA)
(12,00 mmol). El matraz se sella y la atmósfera se cambia a
nitrógeno seco (10 ciclos de vacío con nitrógeno). El matraz se
transfiere a una bolsa para guantes y se cargan 50,0 mg (0,0433
mmol) de
tetracis(tri-fenilfosfina)paladio.
Una solución de 3,925 g (10,0mmol) de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo preparado como un (e) en 5 mL de THF seco se prepara en un
matraz de 1 cuello de 15 mL tapado con un septo (10 ciclos de vacío
con nitrógeno antes de adicionar THF). Esta solución después se
transfiere al matraz de reacción usando una cánula de acero
inoxidable de calibre 20. La transferencia se completa usando 2 mL
de THF seco fresco. La suspensión amarilla resultante se calienta a
50°C durante 133 min.
La suspensión se enfría a 25°C y se adicionan 10
mL de tolueno y 8 mL de HCl 1,5M. Las capas se separan (pH acuoso =
1 acuoso). La capa acuosa se lava tres veces con 10 mL de tolueno.
Una solución de 0,52 g (13 mmol) de NaOH en 1,5 mL de H_{2}O se
adiciona lentamente a la capa acuosa (pH acuoso = 12). Después se
adicionan 5 mL de salmuera. La suspensión resultante se extrae tres
veces con 10 mL de acetato de isopropilo. Los extractos combinados
se concentran in vacuo (rotavapor a 30-35°C y
60 mmHg, trituración con hexanos, después con bomba de vacío a 25°C
y 0,00133 bar (1 mmHg) durante 16 h) para producir
2-770 g (teórico 3.124 g, rendimiento 88,7%) de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como un sólido incoloro.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las etapas (a), (b) y (c) se realizan como se
describe supra, en el Ejemplo 1.
En un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 500
mL equipado con un adaptador Claisen, un agitador de cabeza
(paleta) y un condensador enfriado con agua con un adaptador de
nitrógeno seco, se adicionan 40,9 mL de anhídrido acético (44,2 g,
433 mmol, 4,83 equivalentes) a una mezcla de 45,55 g (36,49 g o 89,7
mmol a 80,1% en peso) de
(3r,4R,5S)-5-N,N-dialilamino-4-(1,1-dimetiletil)amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como se obtiene de (c) y 10,66 g (130 mmol, 1,45
equivalentes) de acetato de sodio anhidro. La suspensión resultante
se calienta a 120°C (baño de aceite de silicio) durante 4 h.
La suspensión se enfrió a 25°C, se diluyó con
150 mL de heptano, se enfrió a -5°C, después se apagó mediante la
adición gota a gota de una solución preparada disolviendo 31,0 g
(776 mmol) de hidróxido de sodio en 155 mL de H_{2}O (153,4 g)
durante 40 min a de -5 a 0°C. La solución resultante se calentó a
25°C durante 30 min. Las capas se separaron, y la capa acuosa se
extrajo con 25 mL de heptano. Las capas orgánicas combinadas se
lavan con 25 mL de H_{2}O y después se concentran in vacuo
(rotavapor a 30°C y 40-10 mmHg) para producir 49,72
g de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (prueba de LC 81,6% en peso, teórico 40,26 g, rendimiento
199,8%) como un jarabe café con trazas de sólidos.
En un matraz de 3 cuellos de 500 mL con una
paleta de teflón, un eje de agitación de vidrio, un cojinete de
vidrio enfriado con agua, un adaptador de nitrógeno seco y un septo
con termopar recubierto con teflón, se prepara a
250-300 rpm una solución de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxi-lato
de etilo crudo (49,54 g, 40,0 g a 81,6% en peso, 89,2 mmol) en 85
mL de etanol anhidro. Otra solución de cloruro de hidrógeno seco
(3,86 g de HCl, 106 mmol, 1,19 equivalentes) en 15 mL de etanol
anhidro se prepara de forma separada a <25°C y después se
adiciona a la solución de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialil-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo en el matraz a 20°C durante unos cuantos minutos. Se usan
5 mL adicionales para completar la transferencia. La suspensión
después se enfría a 0-5°C.
Se adicionan gota a gota 105 mL de heptano
durante unos cuantos minutos y la suspensión se enfría a -15°C y
después se agita durante 1 h a 150 rpm. El precipitado se filtra por
succión, se lava primero con 15 mL de
etanol-heptano 1:1 a -15°C, después se lava con 35
mL de heptano a -5°C, antes de un lavado final con 35 mL de heptano
a 25°C. El precipitado lavado después se saca in vacuo (bomba
de vacío a 25°C y 0,00133 bar (\sim1 mmHg) durante 15 h) para
producir 41,38 g de clorhidrato de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxi-lato
de etilo (prueba LC 97,9% en peso de la sal de clorhidrato, teórico
43,3 g, 93,6% de rendimiento) como cristales casi incoloros
esponjados.
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500
mL equipado con un agitador de cabeza (paleta), un condensador con
adaptador de nitrógeno seco y un septo con termopar, se carga con
41,28 g (40,45 g, 83,4 mmol a 98,0% en peso) de clorhidrato de
(3R,4R,5S)-4-N-acetil(1,1-dimetiletil)amino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo como se obtiene de (d2). Se adicionan 70 mL de etanol
anhidro al matraz, antes se adiciona una solución de 3,20 g (87,8
mmol, 1,05 equivalentes) de cloruro de hidrógeno seco en 10 mL de
etanol anhidro a 25-30°C (cánula de teflón). La
suspensión se calienta a 62-63°C (recipiente) (baño
a 70°C) durante 3,5 h. Se adicionan 200 mL de tolueno (recipiente
metálico) a 45°C y la solución resultante se destila a presión
atmosférica bajo nitrógeno seco hasta que la temperatura del
recipiente alcanza 92°C. la solución se enfría de 0 a -5°C y se
adicionan 35 mL de H_{2}O Después se adiciona porción por porción
una solución preparada disolviendo 4,81 g (120 mmol) de hidróxido
de sodio en 9,85 mL de H_{2}O de 0 a -5°C hasta que el pH de la
capa acuosa está entre 13 y 14 (10,79 g de solución, 3,54 g de
NaOH, 97,1 mmol, 0,57 equivalentes requeridos). La suspensión se
calienta a 20°C y las capas se separan. La capa acuosa después se
extrae con 25 mL de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se
concentran in vacuo (rotavapor a 30-33°C y
0,04-0,01 bar (30-10 mmHg)) para
producir 44,63 g de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (prueba LC 68,7% en peso, teórico 32,73 g, 93,7% de
rendimiento) como un jarabe amarillo con trazas de sólidos.
31,78 g (0,08096 mol) de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-N,N-dialilamino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo crudo, como se preparó en (e), se disuelven en 77 mL de
EtOH y se cargan a un matraz con camisa y de fondo redondo de 3
cuellos de 500 mL equipado con un agitador de cabeza (paleta), una
entrada de nitrógeno y un septo con termopar. Se usan 56 mL de
etanol para enjuagar el recipiente de transferencia al reactor. Se
cargan 15,17 g de ácido dimetilbarbitúrico (0,09715 mol) al matraz
del reactor, seguido de 0,8493 g de trifenilfosfina (0,003238 mol).
Se coloca en el reactor un barrido de nitrógeno durante 5 minutos y
se adicionan acetato de paladio (0,1817 g, 0,0008096 mol) y etanol
(58 mL) y la temperatura de la chaqueta se ajusta a 36°C. La mezcla
de reacción se agita durante 2 h con agitación (284 RPM) bajo una
atmósfera de nitrógeno. La reacción se muestrea para el análisis de
LC y se completa. La temperatura de la chaqueta se establece a 10°C
durante una retención de toda la noche.
Un matraz con camisa de fondo redondo, 3 cuellos
y 500 mL, equipado con un agitador (paleta) de cabeza, un embudo de
adición con entrada de nitrógeno y un septo con termopar, se carga
con una solución de 9,40 g (0,08153 mol) de ácido fosfórico al 85%,
seguido de 120 mL de EtOH absoluto. La solución se calienta a 52°C.
La solución de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo cruda de (f) se calienta a 25°C, después, aproximadamente
2/3 de la solución se adiciona rápidamente al recipiente de
cristalización. La mezcla de cristalización se siembra con 102 mg
de fosfato de oseltamivir y se presenta la cristalización
inmediatamente. La suspensión se envejece 30 minutos, antes de
adicionarse el resto de la solución de aminoacetamida durante 30
minutos. La suspensión se enfría a -18,8°C (-20°C en la camisa)
durante 15 h y se envejece 2 h. Un embudo fritado, con camisa, de
600 mL con un barrido de N_{2} (punto de ajuste de -17°C) se usa
para el aislamiento. La suspensión se vierte en un embudo y tan
pronto como el solvente alcanza la cima de la torta, el recipiente
de cristalización se enjuaga con acetona (50 mL) y se vierte en la
parte superior de la torta. La torta húmeda se lava con acetona
(4x50 mL) seguido de heptano (3x50 mL). El producto se seca in
vacuo (45°C y \sim0,027 bar (\sim20 mmHg) con un barrido de
N_{2} durante 18 h) para proporcionar 29,86 g (rendimiento de
89,9%) de fosfato de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo [1:1] como un sólido incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un complejo de cloruro de
magnesio-amina se prepara primero adicionando 65 mL
(45,2 g, 0,619 mol, 1,50 equivalentes) de
ter-butilamina a una suspensión de 35,7 g (0,375
mol, 0,90 equivalentes) de cloruro de magnesio en 200 mL de tolueno
seco a 25°C. La suspensión incolora resultante se agita a 25°C
durante 6 h. Una solución de 105,0 g (0,413 mol) de epóxido en 250
mL de tolueno seco se adiciona por medio de una cánula de acero
inoxidable de calibre 18 a la suspensión del complejo de cloruro de
magnesio-amina a 20-25°C. La
suspensión resultante se calienta a 50°C durante 8 h. Se adiciona
más ter-butilamina (52 mL, 36,2 g, 0,495 mol, 1,20
equivalentes) y la solución se calienta durante 12 h adicionales,
resultando una solución amarilla.
Después de enfriar la solución amarilla a 25°C,
se adicionan 200 mL de una solución de ácido cítrico acuoso al 10%
p/p y la solución se agita a 25°C durante 30 min. Las capas después
se separan. La capa orgánica se concentra in vacuo
(rotavapor a 40°C y 25 mmHg después con bomba de vacío a 25°C y
0,00133 bar (1 mmHg) durante 17 h) para proporcionar 135,3 g de
aceite anaranjado (prueba LC 96,0% en peso, rendimiento de
96,1%).
Las etapas (b), (c), (d), (e) y (f) se realizan
como se describió supra, en el Ejemplo 1.
Claims (18)
1. Un proceso para preparar compuestos de
1,2-diamino de la fórmula
y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado
porque:
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'},
independientemente entre sí, son H, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior,
cicloalquilo-alquenilo inferior,
ciclo-alquilo-alquenilo inferior,
heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior,
heterociclilo-alquenilo inferior,
hetero-ciclilo-alquinilo inferior,
arilo, arilo-alquilo inferior,
arilo-alquenilo inferior o
arilo-alquinilo inferior, o
R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{2'}, R^{1'}
y R^{2} o R^{1'} y R^{2'} tomados juntos con los dos átomos
de carbono a los que se enlazan, son un sistema de anillo
carbocíclico o heterocíclico, o
R^{1} y R^{1'} o R^{2} y R^{2'} tomados
juntos con el átomo de carbono al que se enlazan, son un sistema de
anillo carbocíclico o heterocíclico, en donde por lo menos uno de
R^{1}, R^{1'}, R^{2} y R^{2'} no sea H, y
R^{3} es un sustituyente de un grupo amino
el proceso comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un
1,2-epóxido de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'}, R^{2}
y R^{2'} son como se ha expuesto anteriormente con una amina de la
fórmula R^{5}NH_{2}, en donde R^{5} es un sustituyente de un
grupo amino, pero no H, para formar un
2-aminoalcohol de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'} y R^{5} son como se ha expuesto
anteriormente;
b) convertir el 2-aminoalcohol
de la fórmula (III) a la aziridina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'} y R^{5} son como se ha expuesto
anteriormente;
c) hacer reaccionar la aziridina de la fórmula
(IV) con una amina de la fórmula R^{7}NHR^{8}, en donde R^{7}
y R^{8}, independientemente entre sí, son H o un sustituyente de
un grupo amino, con la condición de que ni R^{7} ni R^{8} sean
H, para obtener un compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se ha
expuesto
anteriormente;
d) acilar el grupo amino secundario en la
posición 1 del compuesto 1,2-diamino de la fórmula
(V) para formar un compuesto de 1,2-diamino acilado
de la fórmula
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se
ha expuesto
anteriormente;
e) separar R^{5} del compuesto de
1,2-diamino acilado (VI) para producir un compuesto
de 1,2-diamino acilado de la fórmula
en donde R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{7} y R^{8} son como se ha
expuesto anteriormente;
y
f) desproteger el grupo amino en la posición 2
del compuesto de 1,2-diamino de la fórmula (VII)
para producir el compuesto de 1,2-diamino de la
fórmula (I).
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el
1,2-epóxido es un óxido de ciclohexeno de la
fórmula:
en donde R^{11} y R^{12} son
como se ha expuesto anteriormente y el compuesto de 1,2 diamino
resultante es un derivado del ácido
4,5-diamino-shikímico de la
fórmula:
y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
R^{11} es un grupo alquilo o un grupo alquilo
sustituido, R^{12} es un grupo alquilo y R^{3} es un
sustituyente de un grupo amino.
3. El proceso de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque el óxido de
ciclohexeno de la fórmula (IX) es etil éster del ácido
(1S,5R,6R)-5-(1-etil-propoxi)-7-oxa-biciclo[4.1.0]hept-3-en-3-carboxílico
y el derivado del ácido
4,5-diamino-shikímico resultante de
la fórmula (VIII) se selecciona del grupo que consiste de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo y fosfato de
(3R,4R,5S)-4-N-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (1:1).
4. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{5} en la
amina de la fórmula R^{5}NH_{2} es un alquilo de cadena lineal
o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
5. El proceso de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque la amina de la fórmula
R^{5}NH_{2} es ter-butilamina.
6. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1 a 5, caracterizado porque la etapa de
reacción a) se realiza en presencia de un catalizador.
7. El proceso de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador es un
catalizador metálico, un haluro de magnesio o un derivado de haluro
de magnesio.
8. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la ciclización
en la etapa (b) se realiza en presencia de un agente de
sulfonilación.
9. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R^{7} y
R^{8} en la amina de la fórmula R^{7}NHR^{8} es
independientemente, un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2
a 6 átomos de C, bencilo, bencilo sustituido o heterociclil
metilo.
10. El proceso de conformidad con la
reivindicación 9, caracterizado porque la amina de la fórmula
R^{7}NHR^{8} es una amina primaria o secundaria.
11. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la amina de la
fórmula R^{7}NHR^{8} es dialilamina.
12. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1 a 11, caracterizado porque la abertura del
anillo en la etapa c) se realiza en presencia de un
catalizador.
13. El proceso de conformidad con la
reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador es
ácido sulfónico, un derivado de ácido sulfónico o un ácido de
Lewis.
14. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la reacción en
la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un agente de
acilación.
15. El proceso de conformidad con la
reivindicación 14, caracterizado porque el agente de
acilación es anhídrido acético.
16. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la reacción en
la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o
inorgánica como catalizador y a una temperatura de 70°C a
120°C.
17. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la separación
del grupo alquilo R^{5} en la etapa e) se lleva a cabo en
presencia de un ácido.
18. El proceso de conformidad con las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la etapa de
desprotección en la etapa f) se lleva a cabo en presencia de un
catalizador.
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