ES2256233T3 - Procedimiento usado para transformar la funcion carbonilo en la posicion 4" de una unidad cladinosa de una aza macrolida en un derivado amina. e. - Google Patents

Procedimiento usado para transformar la funcion carbonilo en la posicion 4" de una unidad cladinosa de una aza macrolida en un derivado amina. e.

Info

Publication number
ES2256233T3
ES2256233T3 ES01931825T ES01931825T ES2256233T3 ES 2256233 T3 ES2256233 T3 ES 2256233T3 ES 01931825 T ES01931825 T ES 01931825T ES 01931825 T ES01931825 T ES 01931825T ES 2256233 T3 ES2256233 T3 ES 2256233T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
general formula
lewis acid
isopropoxide
nitrogen reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01931825T
Other languages
English (en)
Inventor
Jildaz Dhainaut
Patrick Leon
Frederic Lhermitte
Gilles Oddon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Merial SAS
Merial Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merial SAS, Merial Inc filed Critical Merial SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2256233T3 publication Critical patent/ES2256233T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Surface Treatment Of Glass Fibres Or Filaments (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I en la que: - R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 o arilsulfonilo C6-C12, en su caso sustituidos, y - R1 y R2, idénticos o diferentes, representan - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo C1-C10, eventualmente sustituido por uno o varios grupos arilo, en su caso sustituidos, o un grupo arilo C6-C12, en su caso sustituido, por aminación reductora de un compuesto de fórmula general II: - con R tal como se ha definido en la fórmula general I, y - P representando un átomo de hidrógeno o un grupo protector.

Description

Procedimiento usado para transformar la función carbonilo en la posición 4'' de una unidad cladinosa de una aza macrólida en un derivado amina.
La presente invención tiene como objeto un procedimiento útil sobre todo para transformar la función carbonilo en posición 4'' del motivo cladinosa de un aza-macrólido en un derivado aminado.
La presente invención se refiere más en particular al dominio de los antibióticos macrólidos de tipo eritromicina, y más especialmente a sus derivados aza-macrólidos que constituyen el objeto de la patente EP-508699 y que responden a la siguiente fórmula general:
1
en la que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, en su caso sustituidos.
Estos compuestos se obtienen a partir de la eritromicina, y su síntesis implica dos etapas principales:
-
la creación del macrociclo 8a-azálido al principio de la oxima (Z), que sufre una transposición estereospecífica de Beckmann y
-
la modificación del grupo cladinosa en posición 4'' consistente en la transformación del 4''(S)-OH en 4''(R)-NH_{2}, es decir, con inversión de configuración, que se puede ilustrar de la siguiente manera:
2
De hecho, la vía elegida actualmente para asegurar esta transformación de la función 4''(S)-OH en 4''(R)-NH_{2} no es por completo apropiada para una producción a escala industrial.
Implica sucesivamente una oxidación de la función hidroxilo en posición 4'' a función cetónica, después la transformación de esta cetona en oxima, que por reducción lleva a una mezcla de aproximadamente 1 a 1 del derivado aminado que se espera y de su epímero en 4''. Los isómeros obtenidos a la salida de esta vía de síntesis se obtienen con un bajo rendimiento, del orden del 20%, y además resultan difícilmente separables por cromatografía. De manera que, por ejemplo, para un rendimiento bruto de reacción del orden de 20% se obtiene sólo aproximadamente 7% del derivado aminado con inversión de configuración.
La presente invención tiene precisamente como objeto proponer una nueva vía de acceso a estos derivados aminados en posición 4'' con un rendimiento satisfactorio.
De manera más precisa, la presente invención tiene como objeto un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
-
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, en su caso sustituidos, y
-
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos arilo, en su caso sustituidos, o un grupo arilo C_{6}-C_{12}, en su caso sustituido,
por aminación reductora de un compuesto de fórmula general II:
4
con:
-
R tal como se ha definido en la fórmula general I, y
-
P representando un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
caracterizado por el hecho de que comprende:
-
la puesta en contacto del compuesto de fórmula general II con al menos un reactivo nitrogenado y un ácido de Lewis aprótico en condiciones favorables para la transformación de la función carbonilo en 4'',
-
la reducción de la mezcla resultante con ayuda de un agente reductor, y
-
eventualmente, la desprotección de la función hidroxilo en posición 2',
para obtener el compuesto de fórmula general I esperado.
A la salida de dicho procedimiento se obtienen las dos formas isoméricas R y S del derivado 4'' aminado esperado. No obstante, la diastereo-selectividad es tal que por lo general se obtiene de manera predominante la forma 4'' R. Como se deduce de los ejemplos que se someten más adelante, el procedimiento reivindicado puede llevar ventajosamente a una mezcla 4''R/4''S con una razón molar de 60/40, y que puede llegar a ser de hasta 90/10.
En consecuencia, el procedimiento reivindicado demuestra ser particularmente interesante para obtener este derivado (4''R)-amino, cuya separación con la forma (4''S)-amino obtenida minoritariamente se puede llevar a cabo entonces por medio de las técnicas conocidas por el especialista.
En el marco de la presente invención, así pues, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general II con un agente nitrogenado y un ácido de Lewis aprótico en condiciones suficientes para permitir la transformación de la función carbonilo en posición 4''. Cuando ha concluido esa transformación, se reduce directamente la mezcla resultante para obtener el compuesto de fórmula general I.
De manera ventajosa, el procedimiento reivindicado no necesita ninguna etapa intermedia, y permite el encadenamiento de las dos reacciones en el seno de un mismo medio de reacción.
Como reactivo nitrogenado se puede utilizar principalmente un compuesto elegido de entre el amoníaco, las sales de amonio como el acetato de amonio, el clorhidrato de amonio, las aminas primarias NH_{2}R_{A}, las aminas secundarias NH(R_{A})_{2}, representando los radicales R_{A}, idénticos o diferentes, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo arilo de C_{6}-C_{12} o un grupo sililo del tipo SiR_{B}R_{C}R_{D}, en el que los grupos R_{B}, R_{C} y R_{D}, idénticos o diferentes, pueden ser un grupo alquilo o arilo.
Son muy particularmente convenientes para la invención la bencilamina, el amoníaco y el hexametildisilazano.
Se puede utilizar el reactivo nitrogenado en una proporción de entre 1 y 30 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula general II, y preferentemente en una proporción de entre 1 y 10 equivalentes.
Son muy particularmente convenientes como ácido de Lewis los complejos organometálicos de los elementos de las columnas IVB, IIIA o IIB de la tabla del sistema periódico, en especial los complejos a base de titanio, de zinc o de aluminio. Los sustituyentes en estos complejos pueden ser de tipo alcoxi, aciloxi, sulfonato, halogenado, base de Schiff, acetilacetonato o ligando pi donador como el ciclopentadienilo.
Son también convenientes para la invención los siguientes compuestos: el isopropóxido de titanio (IV), el isopropóxido de aluminio (III), el isopropóxido bis(acetil acetonato) de titanio (IV), el trifluoroacetato de zinc (II).
Este ácido de Lewis se puede también utilizar en una proporción de entre 1 y 30 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula general II, y más preferiblemente en una proporción de entre 1 y 10 equivalentes.
Tal como se ha discutido anteriormente, en una primera etapa se ponen en contacto el ácido de Lewis y el reactivo nitrogenado con el compuesto de fórmula general II.
También es posible hacer reaccionar:
-
el ácido de Lewis y el compuesto de fórmula general II antes de introducir el reactivo nitrogenado,
-
el ácido de Lewis con el reactivo nitrogenado, y después el compuesto de fórmula general II, y además
-
simultáneamente el reactivo nitrogenado, el compuesto de fórmula general II y el ácido de Lewis.
\newpage
Sea cual sea el orden de puesta en contacto elegido, sólo se añade el agente reductor a partir del momento en que ha concluido la transformación de la función cetónica en 4''.
De manera ventajosa se procede directamente a la reducción del medio de reacción con ayuda de un agente reductor.
Son muy particularmente convenientes para la invención como agente reductor los hidruros metálicos. Se trata preferentemente de un hidruro de aluminio o de boro, y más preferentemente de boro, sustituido o no.
Se pueden utilizar también como borohidruros sustituidos los borohidruros mono-, di- o trisustituidos por:
-
ácidos mono- o dicarboxílicos como RCO_{2}H, donde R representa un grupo alquilo o arilo, en su caso sustituido,
-
alcoholes de tipo ROH, con R tal como se acaba de definir, o
-
dioles-1,2, 1,3 ó 1,4 y asociados a un contracatión, bien de naturaleza alcalina, como Li, Na, K, bien de naturaleza orgánica de tipo amonio cuaternario o también metálico, como zinc, calcio, circonio.
De manera ventajosa se trata de un borohidruro distinto de un cianoborohidruro.
Son muy particularmente convenientes para la invención los borohidruros de sodio, de litio y de zinc, o el dibenzoiloxiborohidruro de sodio.
Se utiliza el agente reductor en cantidad suficiente para formar el compuesto de fórmula general III:
5
En general la cantidad que se utiliza varía de 1 a 10 equivalentes, y más preferiblemente de 1 a 5.
La totalidad del procedimiento se lleva a cabo por lo general en el seno de un disolvente orgánico.
Este disolvente se puede elegir principalmente de entre los hidrocarburos aromáticos como el tolueno, los disolventes halogenados como el diclorometano, los alcoholes como el metanol, los nitrilos como el acetonitrilo, los éteres como el THF y los sulfóxidos como el DMSO.
Por lo que respecta a los otros parámetros de reacción, a saber, la temperatura y el tiempo de reacción, su ajuste compete al especialista. Se puede también conducir la reacción a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, y esta temperatura de reacción puede variar en el curso de la reacción.
En lo que respecta al compuesto de fórmula general II, en general se obtiene previamente a partir del compuesto de fórmula general IV:
6
por protección de la función hidróxila en posición 2' de dicho compuesto, y posterior oxidación de la función hidróxila en posición 4''.
La protección se lleva a cabo de la manera clásica con ayuda de un grupo protector de función hidróxila convencional, como los que figuran en "Protective groups in organic synthesis" Second Edition Theodora W. Greene, P.G. Wuts, Wiley Intersciences p. 10-142. Los protocolos de realización de las operaciones, protección y desprotección, se describen asimismo en la obra a la que se hace referencia.
En lo que respecta a la oxidación, se puede llevar a cabo según el protocolo descrito en la patente EP-508699.
A la salida de la reducción conforme al procedimiento reivindicado, se procede por lo tanto, en caso necesario, a la desprotección de la función en 2'.
Según variantes preferidas de la invención, como ácido de Lewis se utilizan el isopropóxido de titanio o de aluminio. En lo que respecta al reactivo nitrogenado asociado, se elige preferiblemente de entre el amoníaco, el hexametildisilazano y la bencilamina. En estas condiciones el disolvente utilizado se elige preferiblemente de entre el diclorometano, el tetrahidrofurano y el tolueno.
El agente reductor preferido es el borohidruro de sodio o de litio.
Según una primera variante de la invención, se añade el compuesto de fórmula II, en solución en un disolvente orgánico, preferentemente el tolueno o el diclorometano, a una mezcla del ácido de Lewis, como por ejemplo el isopropóxido de titanio IV o el isopropóxido de aluminio II, con el reactivo nitrogenado, como la bencilamina, el hexametildisilazano o el amoníaco, y se mantiene el conjunto agitado a temperatura ambiente, y eventualmente calentado a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
En una segunda variante, se pone en contacto el ácido de Lewis, como por ejemplo el isopropóxido de titanio (IV), con el compuesto de fórmula II en el seno de un disolvente orgánico como el THF o el tolueno, y se procede a continuación a la adición lenta del reactivo nitrogenado, preferiblemente el hexametildisilazano. Se mantiene el conjunto agitado a temperatura ambiente, y eventualmente calentado a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
Según una tercera variante, se mezcla el compuesto de fórmula general II con el reactivo nitrogenado, preferiblemente el amoníaco, en un disolvente orgánico. Se añade a continuación el ácido de Lewis, preferentemente el diisopropóxido bis(acetil acetonato) de titanio en solución en el mismo disolvente orgánico, y se mantiene el conjunto agitado a temperatura ambiente, y eventualmente calentado a la temperatura de reflujo del medio de reacción.
Sea cual sea la variante considerada, la reducción se lleva a cabo a continuación añadiendo directamente el agente reductor al medio de reacción. Se deja que acabe la reducción, y después se procede a una hidrólisis del medio de reacción, y a continuación una extracción como mínimo.
Se procede después, si es necesario, a la desprotección del compuesto de fórmula general III con el fin de obtener el compuesto de fórmula general I, que a continuación se aisla según un modo operativo convencional, que por lo general implica operaciones de extracción, de lavado y después de secado.
Los ejemplos que figuran a continuación se presentan a título ilustrativo, y no limitativo de la presente invención.
Ejemplo 1
Síntesis de la 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-N-bencilamino-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A
Una solución de isopropóxido de titanio (IV) (0,3 ml, 1 mmol, 8 equiv.) y de bencilamina (100 mg, 0,93 mmol, 7,4 equiv.) se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añade una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (100 mg, 0,12 mmol) en THF (0,5 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 96 h, y después se añade una solución 2M de borohidruro de litio en THF (0,25 ml, 0,5 mmol, 4 equiv.). Después de 2 h de reacción, se hidroliza el medio de reacción añadiendo metanol, después se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico con pH = 3 (10 ml). La fase acuosa se separa y se basifica a pH = 10 con sosa, y se extrae con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. El análisis RMN indica la formación predominante de la 4''-desoxi-4''(R)-N-bencilamino-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A.
Ejemplo 2
Síntesis de la 4''-desoxi-4''-(R)-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A 2.1 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/LiBH_{4}
Una solución de isopropóxido de titanio (IV) (7,5 ml, 24,4 mmol, 4 equiv.) y de hexametildisilazano (10,5 ml, 50 mmol, 8 equiv.) se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Se añade entonces una solución de 2'-O-acetil-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A( 5 g, título = 69% p/p, 4,4 mmol) en tolueno (20 ml), y se agita el conjunto durante 4 h a temperatura ambiente, y después durante 20 h a 70ºC. Después de volver a la temperatura ambiente se añade una solución al 10% de borohidruro de litio en THF (5 ml, 22,9 mmol, 3,6 equiv.) diluida en tolueno (15 ml). Después de 2 h de reacción se añade metanol, después se diluye el medio con acetato de etilo y se vierte sobre agua (50 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3, a continuación se separa después de extracción y se basifica a pH = 10 por adición de sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x60 ml), las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan (4,27 g). Se recoge en metanol (30 ml) el residuo bruto y se calienta esta solución durante 24 h a 45ºC. Después de la evaporación del metanol, el análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 73/27, y un rendimiento de 41% para el derivado (4''R)-amino.
2.2 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/NaBH_{4}
Una solución de isopropóxido de titanio (IV) (3,75 ml, 12,7 mmol, 2,9 equiv.) y de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (5 g, título = 69% p/p, 4,4 mmol) en THF (15 ml) se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Se añade lentamente hexametildisilazano (5,25 ml, 24,9 mmol, 5,8 equiv.) a temperatura ambiente. A continuación se calienta la mezcla de reacción durante 20 h a 55ºC. Después de volver a la temperatura ambiente se añade en pequeñas fracciones borohidruro de sodio (1 g, 26,4 mmol, 6 equiv.). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se vierte sobre agua con pH = 3 (50 ml) y acetato de etilo (20 ml). Después de extracción, la fase acuosa se separa, se basifica a pH = 10 y se extrae con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan (4,44 g). Se recoge el residuo bruto en metanol (30 ml) y se calienta esta solución durante 24 h a 45ºC. Después de la evaporación del metanol, el análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 76/24 y un rendimiento de 60% para el derivado (4''R)-amino.
2.3 Con el sistema Al(Oi/Pr)_{3}/NH_{3}/LiBH_{4}
Se hace burbujear durante 10 minutos amoníaco en una solución en tolueno (2 ml) de isopropóxido de aluminio (III) (1 g, 4,9 mmol, 3,9 equiv.). Se añade a continuación una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (0,500 g, 0,63 mmol) en tolueno (0,6 ml). Después de agitar durante 42 h a temperatura ambiente, se enfría la mezcla de reacción a 0ºC, y después se añade una solución 2M de borohidruro de litio en THF (1,27 ml, 2,5 mmol, 4 equiv.). Después de agitar durante 5 h, se añade metanol, y después se diluye el medio con acetato de etilo y se vierte en agua (30 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3, y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo soda. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x40 ml), las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. Se recoge el residuo bruto en metanol (30 ml) y se calienta esta solución durante 24 h a 45ºC. Después de la evaporación del metanol (0,382 g), el análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 88/12, y un rendimiento de 56% para el derivado (4''R)-amino.
2.4 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/NH_{3}/LiBH_{4}
Se hace burbujear amoníaco durante 30 minutos en una solución de isopropóxido de titanio (IV) (1,5 ml, 5,1 mmol, 4 equiv.). Se transfiere a continuación esta mezcla a una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (1 g, título = 72% p/p, 0,9 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, se añade una solución al 20% (en el THF) de borohidruro de litio (0,93 g, 5 mmol, 4 equiv.) diluida con THF (1 ml). Después de agitar durante 2 h se añade metanol, y después se diluye el medio con acetato de etilo y se vierte en agua (30 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3, y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo soda. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x40 ml) las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan (0,96 g). Se recoge el residuo bruto en metanol (10 ml) y se calienta esta solución durante 24 h a 45ºC. Después de la evaporación del metanol, el análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 72/38, y un rendimiento de 73% para el derivado (4''R)-amino.
2.5 Con el sistema Ti(acac)_{2}(Oi-Pr)_{2}/NH_{3}/LiBH_{4}
Se solubiliza 4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (100 mg, 0,13 mmol) en una solución 2N de amoníaco en isopropanol (0,27 ml). Se añade a continuación una solución al 75% de diisopropóxido bis(acetil acetonato) de titanio en isopropanol (0,13 ml, 0,27 mmol, 2 equiv.). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente se añade una solución 2M de borohidruro de litio en THF (0,27 ml, 0,53 mmol, 4 equiv.). Después de 1,5 h de reacción se añade metanol, y a continuación se diluye el medio con acetato de etilo y se vierte en agua (20 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x15 ml) las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. El análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 61/39.
2.6 Con el sistema Zn(OCOCF_{3})_{2}/HMDS/NaBH_{4}
Una mezcla de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (100 mg, 0,13 mmol), de trifluoroacetato de zinc (43 mg, 1,4 mmol, 1,15 equiv.) y de hexametildisilazano (0,2 ml, 0,9 mmol, 7 equiv.) en acetato de etilo se calienta durante 13 h a 60ºC. Después de volver a la temperatura ambiente se añade borohidruro de sodio (20 mg, 0,53 mmol, 4 equiv.). Después de agitar durante 18 h, se diluye el medio con metanol y se agita durante 24 h a temperatura ambiente. A continuación se diluye el medio con acetato de etilo (10 ml) y se vierte en agua (20 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x15 ml), las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evapora. El análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 50/50.
2.7 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/(PhCO_{2})_{2}BH_{2}Na
A una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (200 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente hexametildisilazano (0,5 ml, 2,4 mmol, 9,3 equiv.) e isopropóxido de titanio (IV) (0,12 ml, 0,41 mmol, 1,6 equiv.). Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente, se añade una suspensión de dibenzoiloxiborohidruro de sodio (10 equiv.) (preparado por reacción entre 1 equiv. de borohidruro de sodio y 2 equiv. de ácido benzoico) en THF (1 ml.). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se diluye a continuación el medio con acetato de etilo (10 ml) y se vierte en agua (20 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x15 ml), las bases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. El análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 73/27.
2.8 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/Zn(BH_{4})_{2}
A una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (100 mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente hexametildisilazano (0,25 ml, 1,2 mmol, 9,3 equiv.) e isopropóxido de titanio (IV) (60 \mul, 0,20 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente se añade borohidruro de zinc (8 equiv.). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente se diluye a continuación el medio con acetato de etilo (10 ml) y se vierte en agua (20 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo de sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x15), las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. El análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 73/27.
2.9 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/n-pentOBH_{3}Na
A una solución de 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (100mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente hexametildisilazano (0,25 ml, 1,2 mmol, 9,3 equiv.) e isopropóxido de titanio (IV) (60 \mul, 0,20 mmol, 1,6 equiv.). Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente, se añade n-pentoxiborohidruro de sodio (9 equiv.: preparado por reacción entre 1 equiv. de borohidruro de sodio y 1 equiv. de n-pentanol). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se diluye el medio a continuación con acetato de etilo (10 ml) y se vierte en agua (20 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 con adición de sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x15 ml), las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. El análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 63/37.
2.10 Con el sistema Ti(Oi-Pr)_{4}/HMDS/LiBH_{4}
Una solución de isopropóxido de titanio (IV) (0,15 ml, 0,5 mmol, 4 equiv.) y de hexametildisilazano (0,11 ml, 0,5 mmol, 4 equiv.) se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añade entonces la 2'-O-acetil-4''-desoxi-4''-oxo-9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A (0,100 g, 0,13 mmol), y se agita esta solución durante 18 h a temperatura ambiente. Se añade una solución 2M de borohidruro de litio en THF (0,25 ml, 0,5 mmol, 4 equiv.). Después de 4 h de reacción se añade metanol, y a continuación se diluye el medio con acetato de etilo y se vierte en agua (10 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 2-3 y después se separa tras extracción y se basifica a pH = 10 añadiendo sosa. Después de la extracción con el acetato de etilo (2x20 ml) las fases orgánicas reunidas se secan en sulfato de sodio y se evaporan. Se recoge el extracto en metanol (10 ml), y se calienta esta solución durante 24 h a 45ºC. Después de la evaporación del metanol, el análisis HPLC indica una proporción (4''R)/(4''S) = 91/9.

Claims (18)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I
7
en la que:
-
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o arilsulfonilo C_{6}-C_{12}, en su caso sustituidos, y
-
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos arilo, en su caso sustituidos, o un grupo arilo C_{6}-C_{12}, en su caso sustituido,
por aminación reductora de un compuesto de fórmula general II:
8
-
con R tal como se ha definido en la fórmula general I, y
-
P representando un átomo de hidrógeno o un grupo protector,
\newpage
caracterizado por el hecho de que comprende:
-
la puesta en contacto del compuesto de fórmula general II con al menos un reactivo nitrogenado y un ácido de Lewis aprótico en condiciones favorables para la transformación de la función carbonilo 4'',
-
la reducción del medio resultante con ayuda de un agente reductor, y
-
eventualmente, la desprotección de la función hidroxilo en posición 2', para obtener el compuesto de fórmula general I esperado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el compuesto de fórmula general I se obtiene en forma de una mezcla de sus dos isómeros 4''R y 4''S.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que se obtiene predominantemente el isómero 4''R.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que se elige el reactivo nitrogenado de entre el amoníaco, las sales de amonio como el acetato de amonio, el clorhidrato de amonio, las aminas primarias NH_{2}R_{A}, las aminas secundarias NH(R_{A})_{2}, representando los radicales R_{A}, idénticos o diferentes, un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, arilo de C_{6}-C_{12} o sililo del tipo SiR_{B}R_{C}R_{D}, en el que los grupos R_{B}, R_{C} y R_{D}, idénticos o diferentes, pueden ser un grupo alquilo o arilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que se elige el reactivo nitrogenado de entre la bencilamina, el hexametildisilazano y el amoníaco.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se introduce el reactivo nitrogenado en una proporción de entre 1 y 30 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula general II, y preferentemente en una proporción de entre 1 y 10 equivalentes.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se introduce el ácido de Lewis en una proporción de entre 1 y 30 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula general II.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se elige el ácido de Lewis de entre los complejos organometálicos de los elementos de las columnas IVB, IIIA o IIB de la tabla del sistema periódico, en especial el titanio, el zinc o el aluminio.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que se elige el complejo de entre el isopropóxido de titanio (IV), el isopropóxido de aluminio (III), el isopropóxido bis(acetil acetonato) de titanio (IV) y el trifluoroacetato de zinc (II).
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el agente reductor es un hidruro metálico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que el agente reductor es un hidruro de boro o de aluminio.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado por el hecho de que se trata de borohidruro de sodio, de litio o de zinc.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se pone en práctica en presencia de un disolvente orgánico elegido de entre los hidrocarburos aromáticos, principalmente el tolueno, los disolventes halogenados como el diclorometano, los alcoholes como el metanol, los nitrilos como el acetonitrilo, los éteres como el THF o los sulfóxidos como el DMSO.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el ácido de Lewis es el isopropóxido de titanio o el isopropóxido de aluminio, el reactivo nitrogenado es el amoníaco, el hexametildisilazano o la bencilamina, y el disolvente es el diclorometano, el tetrahidrofurano o el tolueno.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que el agente reductor es el borohidruro de sodio o de litio.
16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se añade el compuesto de fórmula II disuelto en un disolvente orgánico a la mezcla del ácido de Lewis y el reactivo nitrogenado.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por el hecho de que el compuesto de fórmula II y el ácido de Lewis se mezclan en un disolvente orgánico y se añade lentamente a esa mezcla el reactivo nitrogenado.
18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por el hecho de que el compuesto de fórmula II se mezcla con el reactivo nitrogenado en un disolvente orgánico, y a continuación se añade el ácido de Lewis.
ES01931825T 2000-05-30 2001-05-09 Procedimiento usado para transformar la funcion carbonilo en la posicion 4" de una unidad cladinosa de una aza macrolida en un derivado amina. e. Expired - Lifetime ES2256233T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0006942 2000-05-30
FR0006942A FR2809728B1 (fr) 2000-05-30 2000-05-30 Procede utile pour transformer la fonction carbonyle en position 4" du motif cladinose d'un aza macrolide en un derive amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2256233T3 true ES2256233T3 (es) 2006-07-16

Family

ID=8850803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01931825T Expired - Lifetime ES2256233T3 (es) 2000-05-30 2001-05-09 Procedimiento usado para transformar la funcion carbonilo en la posicion 4" de una unidad cladinosa de una aza macrolida en un derivado amina. e.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1284983B1 (es)
JP (1) JP2003535101A (es)
CN (1) CN1232527C (es)
AT (1) ATE310743T1 (es)
AU (2) AU2001258518B8 (es)
BR (1) BR0111293A (es)
CA (1) CA2410745C (es)
DE (1) DE60115229T2 (es)
DK (1) DK1284983T3 (es)
ES (1) ES2256233T3 (es)
FR (1) FR2809728B1 (es)
NZ (1) NZ522818A (es)
PL (1) PL206682B1 (es)
WO (1) WO2001092281A1 (es)
ZA (1) ZA200209956B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4879894B2 (ja) 2004-07-14 2012-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー カルボシランポリマーを含有する歯科用組成物
AU2005275246B2 (en) 2004-07-14 2011-10-06 3M Deutschland Gmbh Dental compositions containing carbosilane monomers
CN110482548A (zh) * 2019-09-04 2019-11-22 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种脱除超级电容活性炭含氧官能团的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions

Also Published As

Publication number Publication date
DE60115229D1 (de) 2005-12-29
ZA200209956B (en) 2003-12-09
WO2001092281A1 (fr) 2001-12-06
EP1284983B1 (fr) 2005-11-23
DK1284983T3 (da) 2006-04-03
CN1232527C (zh) 2005-12-21
FR2809728B1 (fr) 2003-02-28
BR0111293A (pt) 2003-06-10
CA2410745C (en) 2006-04-25
AU2001258518B2 (en) 2005-09-29
AU5851801A (en) 2001-12-11
FR2809728A1 (fr) 2001-12-07
PL359459A1 (en) 2004-08-23
CA2410745A1 (en) 2001-12-06
EP1284983A1 (fr) 2003-02-26
CN1437609A (zh) 2003-08-20
ATE310743T1 (de) 2005-12-15
AU2001258518B8 (en) 2005-10-13
PL206682B1 (pl) 2010-09-30
JP2003535101A (ja) 2003-11-25
DE60115229T2 (de) 2006-08-03
NZ522818A (en) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2267549T3 (es) Procedimiento para la produccion de azitromicina.
US6600025B1 (en) Intermediates, process for preparing macrolide antibiotic agent therefrom
JP4040877B2 (ja) クラリスロマイシンの製造方法
ES2256233T3 (es) Procedimiento usado para transformar la funcion carbonilo en la posicion 4" de una unidad cladinosa de una aza macrolida en un derivado amina. e.
KR20070085067A (ko) Ｂ10ｈ10 2- 암모늄염의 생산 방법 및 ｂ18ｈ22의 생산방법
CN112778190B (zh) 一种丁二酰亚胺型三氟甲硫化试剂的合成方法
RU2001117216A (ru) Новые промежуточные соединения и способ получения из них макролидного антибиотика
GB2409453A (en) Process for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
ES2282225T3 (es) Proceso para la prepacion de (e,z) 3-(2-aminoetoxiimino)-androstane-6,17-diona y sus analogos.
ES2260047T3 (es) Proceso de etapa unica para la preparacion de 7,16-deoxi-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametilbiciclo(11.2.1)hexadeca-1(2)-en-ona y obtencion de una forma nueva de 9-deoxo-9a-metil-9a-homoeritromicina a.
US6562953B2 (en) Process which is useful for converting the carbonyl function in position 4″ of the cladinose unit of an aza-macrolide into an amine derivative
CN116102391B (zh) 二硫转移试剂及其合成与应用
EP2035465A2 (en) Method for deprotecting aryl or alkyl sulfonamides of primary or secondary amines
ES2221807B1 (es) Un procedimiento para la obtencion de claritromicina.
Ruiz et al. Amino acid based diastereoselective synthesis of fucosamines
HUP0100841A2 (hu) 4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása
WO1998041532A1 (en) Erythromycin a oxime dihydrate
RU2703286C1 (ru) Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения
ES2232414T3 (es) Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2.
KR100361397B1 (ko) 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법
CN106631824B (zh) 一种(1-环丙基-1-甲基)乙基胺盐酸盐的合成方法
EP1887013A1 (en) A process for preparing didanosine
Cao et al. Reduction of α-Amino acids to chiral amino alcohols with potassium borohydride and aluminum chloride
KR20000037127A (ko) 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법
CN111943894A (zh) 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法