ES2256243T3 - Metodo para tratar la criptorquidia. - Google Patents

Metodo para tratar la criptorquidia.

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Abstract

Uso de un inhibidor de la aromatasa para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de individuos de sexo masculino afectos de criptorquidia.

Description

Método para tratar la criptorquidia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de la criptorquidia, es decir, la ausencia de descenso testicular en individuos de sexo masculino.
Antecedentes de la invención
Las publicaciones y materiales restantes utilizados en este documento para ilustrar los antecedentes de la invención y, en particular, los casos para ofrecer detalles adicionales relativos a la práctica, se incorporan como referencias.
El descenso testicular tiene lugar en dos fases en la etapa embrionaria, y el proceso está afectado por diversos factores. El descenso trans-abdominal se inicia tras la diferenciación sexual a las 8 a 10 semanas. Los testículos alcanzan la región inguinal alrededor de la 15ª semana. La fase inguinal de descenso testicular se inicia a las 24-28 semanas, cuando los testículos atraviesan rápidamente el canal inguinal y, entonces, más lentamente, alcanzan el escroto en la semana 35 a 40 (1).
La incidencia de testículos no descendidos (llamado, en lo sucesivo, también criptorquidia, término que significa la incapacidad de uno o de los dos testículos para descender) ha sido de 4,3% en todos los niños recién nacidos de sexo masculino. A la edad de tres meses, la incidencia es de 1,0% y, a la edad de un año, de 0,8%. De acuerdo con un reciente estudio británico, la incidencia de testículos no descendidos ha aumentado a 5,1% entre los recién nacidos, y a 1,6% a la edad de tres meses (2). También en Dinamarca se ha comunicado un incremento de esta incidencia. Parte de este aumento puede atribuirse a la viabilidad incrementada de bebés de muy bajo peso al nacer, pero incluso en bebés a término, la incidencia se ha elevado a 4,1% en el nacimiento y 1,6% a los tres meses (2). Se ha sugerido que una excesiva exposición materna a estrógenos tales como dietilestilbestrol y a anticonceptivos orales como factor etiológico asociado con el aumento de incidencia de la criptorquidia. Asimismo, se ha señalado que los estrógenos endógenos son importantes para la falta de descenso testicular. Se ha asociado un incremento del riesgo de criptorquidia y cáncer testicular con concentraciones elevadas de estrógenos maternos durante la gestación (3). Las mujeres con sobrepeso y nulíparas exhiben niveles más bajos de SHBG, con una mayor biodisponibilidad resultante para los estrógenos. El aumento de la cantidad de estrógenos biológicamente activos se puede prolongar durante la gestación y conducir, subsiguientemente, a una alteración clínica que expone al feto a elevados niveles de estrógenos (3). Existen pruebas experimentales que confirman el papel de los estrógenos. La exposición perinatal del ratón a 17\beta-estradiol o dietilestilbestrol tiene como consecuencia anomalías testiculares tales como criptorquidia, hipoplasia testicular, anomalías del esperma, quistes del epidídimo, y tumores testiculares (4 y 5).
La ausencia de descenso testicular puede influir de forma intensa sobre la fertilidad masculina incluso cuando se trata, y la fertilidad se encuentra frecuentemente alterada, especialmente en casos de criptorquidia bilateral. El cáncer testicular también se asocia con la criptorquidia.
Un método de tratamiento de la criptorquidia es la cirugía. Hace algunas décadas, la intervención quirúrgica se practicaba a la edad de aproximadamente 5-10 años. No obstante, ha habido un descenso gradual de la edad a la que se debe llevar a cabo la cirugía, principalmente a causa de las evidencias histológicas del perjuicio testicular que se produce en los testículos no descendidos que no se tratan después de la infancia. En la actualidad, se recomienda realizar la operación antes de los dos años de edad.
La criptorquidia se ha sometido también a tratamiento con hCG (gonadotropina coriónica humana) o LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante). Durante las décadas recientes, el índice de éxito del tratamiento con hCG ha variado desde 6 hasta 55%. Se ha comunicado que los índices de éxito alcanzados con el uso de LHRH varían entre 9 y 78%. Según un estudio, se ha demostrado que tanto la LHRH como la hCG resultan ineficaces en el caso de testículos verdaderamente no descendidos.
Los métodos de tratamiento conocidos también están relacionados con riesgos. La complicación más importante de la cirugía es el daño vascular. El tratamiento hormonal también puede tener efectos adversos sobre los testículos. Se han observado reacciones de tipo inflamatorio en los testículos no descendidos durante el período inmediatamente posterior a las inyecciones de hCG.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de métodos de tratamiento mejorados de la criptorquidia.
Resumen de la invención
Los inventores de la presente invención han encontrado, sorprendentemente, que la criptorquidia se puede tratar eficazmente mediante la administración de un inhibidor de la aromatasa.
De esta forma, esta invención se refiere al uso de un inhibidor de la aromatasa para la fabricación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de individuos masculinos afectos de criptorquidia.
Descripción detallada de la invención
La aromatasa es un complejo enzimático que comprende una reductasa de NADPH-citocromo C y una proteína citocromo P-450 específica. La reacción catalizada por la aromatasa es única en la biosíntesis de esteroides, dado que implica la conversión del anillo A de la estructura esteroide en un anillo aromático, con la eliminación del grupo metilo C-19 angular y la cis-eliminación de los hidrógenos 1\beta y 2\beta para dar estrógeno y ácido fórmico. La aromatización es la etapa última y crítica en la biosíntesis de estrógenos a partir del colesterol. Por lo tanto, el bloqueo específico de esta enzima no provoca la deprivación de otros esteroides esenciales tales como cortisol o las hormonas sexuales masculinas.
Como inhibidores de la aromatasa selectivos adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los compuestos que poseen la fórmula (I) de la publicación de la solicitud de Patente Internacional Nº WO 94/13645. Dichos compuestos
1
incluyen miembros en los que R_{1} es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, o halógeno; R_{2} es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, e isotiazolilo; R_{3} es hidrógeno o hidroxi; R_{4} es hidrógeno; R_{5} es hidrógeno o hidroxi; o R_{4} es hidrógeno, y R_{3} y R_{5}, combinados, forman un enlace; o R_{3} es hidrógeno, y R_{4} y R_{5}, combinados, forman =O; R_{6} es metileno, etileno, -CHOH-, -CH_{2}CHOH-, -CHOH-CH_{2}-, -CH=CH-, o –C(=O)-; o R_{4} es hidrógeno, y R_{5} y R_{6}, combinados, son =CH- o =CH-CH_{2}-; o un estereoisómero, o una sal de adición de ácido atóxica, farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido de este grupo es 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol. Particularmente preferido es el compuesto 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, diastereoisómero a + d, conocido también bajo el nombre genérico finrozol. Se prefieren, igualmente, los isómeros a y d separados de esta mezcla de diastereoisómeros.
Como ejemplos de otros inhibidores de la aromatasa adecuados se pueden mencionar anastrozol, fadrozol, letrozol, vorozol, rogletimida, atamestano, exemestano, formestano, YM-511 (4-[N-(4-bromobencil)-N-(4-cianofenil)-amino]-4H-1,2,4.triazol), ZD-1033 (anastrozol) y NKS-01 (14-\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,6,17-triona), y sus estereoisómeros y sales de adición de ácido atóxicas, farmacéuticamente aceptables.
Finrozol, al igual que todos los inhibidores de la aromatasa específicos descritos en este documento, está destinado, principalmente, para el tratamiento del cáncer de mama femenino, en el que los estrógenos estimulan el crecimiento del tumor, y los inhibidores de la aromatasa, al provocar una depleción de estrógenos, inhiben el crecimiento del tumor. En el varón, los inhibidores de la aromatasa reducen de forma importante las concentraciones de estradiol y, simultáneamente, pueden incrementar las concentraciones de testosterona, siendo, por consiguiente, especialmente beneficiosos para aumentar la relación andrógeno a estrógeno disminuida (DATER, en sus siglas en inglés), y para el tratamiento de la disfunción miccional debida a DATER, según se describe en el documento WO 94/13645.
A los efectos de esta invención, el inhibidor de la aromatasa, o su estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable, se puede administrar por diversas vías. Las vías de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, formulaciones orales; inyecciones parenterales, incluidas las inyecciones intravenosas, intramusculares, intradérmicas y subcutáneas; y formulaciones transdérmicas o rectales. Formulaciones orales adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos y cápsulas de gelatina convencionales o de liberación retardada y, en especial, mezclas líquidas.
La dosificación requerida de compuestos inhibidores de la aromatasa variará en función del trastorno particular tratado, la gravedad del trastorno, la duración del tratamiento, la vía de administración, y el compuesto específico utilizado. Por lo general, el tratamiento debe tener una duración desde días hasta pocos meses, y se debe interrumpir tan pronto como se haya producido el descenso de los testículos. Por ejemplo, finrozol se puede administrar por vía oral, preferentemente una vez al día. La dosis diaria es 0,1-1,0 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,2-0,6 mg/kg de peso corporal. Finrozol se puede administrar en forma de comprimidos u otras formulaciones tales como cápsulas de gelatina, solo o combinado con cualesquiera ingredientes no activos, clínicamente aceptables, que se utilicen en la industria farmacéutica.
Preferentemente, el inhibidor de la aromatasa se debe administrar a los niños antes de la pubertad. De manera muy preferible, el tratamiento se debe llevar a cabo en niños de edades comprendidas entre 1 y 5 años.
La invención se ilustrará mediante la siguiente Sección Experimental no restrictiva.
Sección experimental
Andrógenos y estrógenos desempeñan un papel fundamental en la organización y diferenciación del sistema endocrino en desarrollo, en general, y del tracto reproductor periférico, en particular. Aunque se estima que el estrógeno es el esteroide sexual femenino, y el andrógeno, el masculino, existe un considerable solapamiento entre las actividades de los dos grupos de esteroides entre los sexos. De esta forma, las diferencias entre los dos sexos con respecto a su respuesta a estrógenos y andrógenos no son cualitativas, sino debidas meramente a variaciones cuantitativas de las concentraciones de los esteroides sexuales, y al equilibrio entre la acción de andrógenos y estrógenos. Tanto los estrógenos como los andrógenos desarrollan su acción biológica a través de receptores nucleares específicos y, además de la expresión celular específica de los receptores, las concentraciones de esteroides sexuales en las células diana determinan el grado de acción esteroide. Los andrógenos se pueden convertir en estrógenos por medio de una reacción catalizada por el complejo enzimático denominado P450 aromatasa.
La aromatización de andrógenos es la etapa clave en la producción de estrógenos y en la regulación del delicado equilibrio entre estrógenos y andrógenos en las gónadas y los tejidos diana de los esteroides sexuales.
Compuestos de ensayo y de control
El compuesto de ensayo fue el inhibidor de la aromatasa finrozol {MPV-2213ad (10695U, sin purificar), Hormos Medical Ltda.}. Como sustancia de control se utilizó vehículo (solución de CMC). La solución de CMC se preparó de la forma siguiente: Se pesaron y disolvieron en 50 ml de agua desionizada (Milli-Q) 0,25 g de carboximetilcelulosa (CMC) (lote 939512, Tamro OYJ). La solución se preparó una vez a la semana y se almacenó a +4ºC. Se utilizó el nivel de dosis de 10 mg/kg de finrozol. La solución de vehículo-ensayo/control que se administró a animales de ensayo se preparó diariamente del modo siguiente: Se pesó la cantidad apropiada de finrozol en un mortero de vidrio transparente. Se agregaron unas pocas gotas de vehículo, y la mezcla se combinó exhaustivamente. A continuación, se agregó 1/3 del volumen final de vehículo al mortero, y se colocó en un incubador ultrasónico durante cinco minutos. Este procedimiento se repitió un total de tres veces para alcanzar el volumen final.
Animales de ensayo
En este estudio se utilizaron ratones AROM+ (línea 021) que sobre-expresan aromatasa. Los ratones se mantuvieron bajo condiciones de laboratorio convencionales con un ciclo de 12:12 luz/oscuridad, y tuvieron acceso libre a pienso granulado libre de soja (SDS, Witham, Essex, Reino Unido), y agua corriente.
Los presentes inventores han generado un modelo de ratón transgénico portador del gen de fusión de promotor C de ubiquitina humana/P450 aromatasa humana (AROM+). Los ratones machos AROM+ resultantes se distinguen por un desequilibrio del metabolismo de las hormonas sexuales que tiene como consecuencia concentraciones de estradiol en suero típicas de las hembras, combinadas con un nivel significativamente reducido de testosterona. Los machos AROM+ exhiben una multitud de graves anomalías estructurales y funcionales del sistema reproductor tales como criptorquidia, túbulos seminíferos dismórficos, y espermatogénesis interrumpida. Igualmente, los machos exhiben glándulas sexuales accesorias pequeñas o rudimentarias de morfología anormal, un prominente utrículo prostático con metaplasia epitelial escamosa, y morfología anormal del conducto de eyaculación y de los conductos deferentes. Adicionalmente, la capa muscular de la pared abdominal es delgada, y las suprarrenales muestran hipertrofia con hiperplasia cortical. Algunas de estas anomalías, tales como los testículos no descendidos y vesículas seminales no desarrolladas, se asemejan a las observadas en animales expuestos a elevados niveles de estrógenos en su vida perinatal (3 y 4), que indican que la elevada actividad de la aromatasa tuvo como resultado una exposición excesiva a estrógenos también durante la fase precoz de desarrollo. Algunos de los trastornos del sistema reproductor, además, se pueden explicar por el hecho de que los machos AROM+ son hipoandrogénicos. El modelo de ratón AROM+ representa una herramienta útil para investigar las consecuencias del desequilibrio prolongado de la relación andrógeno-estrógeno y, en particular, de una exposición excesiva a los estrógenos sobre las funciones reproductivas masculinas.
En los machos AROM+, las vesículas seminales, los testículos y los lóbulos prostáticos tuvieron un tamaño significativamente reducido. Todos los machos AROM+ mostraron criptorquidia, con los testículos localizados en la cavidad abdominal. Los testículos criptorquídicos tuvieron un tamaño significativamente más pequeño que los del tipo salvaje, al igual que los epidídimos. En el aspecto microscópico, el diámetro del túbulo seminífero de los ratones AROM+ fue menor y la luz fue mayor que en los ratones de tipo salvaje. En el epitelio seminífero no hubo células germinales más allá de la fase de paquiteno. Cerca de la luz se apreciaron numerosas células germinales en degeneración que mostraban núcleos de tinción menos intensa y un citoplasma teñido homogéneamente de color rosa. En el interior del epitelio y del intersticio se observaron numerosas vacuolas de distintos tamaños. Asimismo, el número de células intersticiales por mm^{2} estuvo más aumentado en los ratones AROM+ que en los de tipo salvaje.
Dos de los cinco ratones AROM+ fundadores generados (un macho, número 33 y una hembra, número 21) fueron fértiles, y se les usó para producir generaciones subsiguientes por apareamiento con los antecesores, es decir, el ratón FVB/N de tipo salvaje. Todos los ratones machos nacidos de ambas líneas (a partir de la generación F1 y sucesivas) fueron estériles y, por consiguiente, las líneas transgénicas se establecieron sólo mediante apareamiento de hembras AROM+ con machos FVB/N de tipo salvaje.
En el experimento hubo seis tipos diferentes de grupos de ratones machos, con diez animales en cada grupo. Un grupo de control (FVB/N de tipo salvaje) recibió vehículo, al igual que el otro grupo de control (línea 021). Los últimos grupos se trataron con finrozol (10 mg/kg).
Administración de los compuestos
La administración (4 ml de solución/kg) a los animales tuvo lugar por vía oral durante seis semanas. Sin embargo, los sábados se administró una dosis doble de los compuestos de ensayo. Los domingos no hubo tratamiento.
Resultados
El ensayo se llevó a cabo en un total de 39 ratones. Se palparon los posibles testículos no descendidos, que se examinaron también abriendo al animal. La palpación se llevó a cabo de la forma siguiente: Se presionó la zona abdominal del animal y, simultáneamente, se desplazaron lentamente los dedos hacia el escroto. Si los testículos pueden descender, aparecen en el escroto; en caso contrario, son testículos no descendidos. Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la Tabla 2 se muestran los pesos relativos (peso de los testículos/peso del animal).
TABLA 1 Número de testículos descendidos o no descendidos
Testículos Número de testículos Número de testículos Número de testículos
descendidos no descendidos parcialmente descendidos
Tipo salvaje (FVB/N) grupo de 20
vehículo (10 ratones)
Tipo salvaje, grupo de finrozol 18
(9 ratones)
AROM+ (021), grupo de vehículo 20
(10 ratones)
AROM+ (021), grupo de finrozol 17 1 2
(10 ratones) 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Pesos relativos de los testículos (peso de los testículos/peso del animal) en los grupos de tratamiento con vehículo y finrozol, en los grupos de tipo salvaje y AROM+ 021. (NS = no significativo. A = ANOVA y M = prueba U de Mann-Whitney)
Pesos relativos de los Valor P comparado con el grupo Valor P comparado entre
testículos de vehículo de tipo salvaje vehículo y tratamiento
Tipo salvaje (FVB/N) 0,0027 (DE 0,0002)
grupo de vehículo (n=10)
Tipo salvaje, grupo de 0,0027 (DE 0,0003) NS (A) NS (A)
finrozol (n=7)
AROM+ (021), grupo de 0,0017 (DE 0,0006) 0,002 (M)
vehículo (n=10)
AROM+ (021), grupo de 0,0033 (DE 0,0003) NS (A) 0,0007 (M)
finrozol (n=10)
Es posible observar que los métodos de la presente invención se pueden incorporar en forma de una variedad de realizaciones, de las que tan sólo unas pocas se describen en este documento. Para el experto en la materia resultará evidente que existen otras realizaciones, que no se apartan del espíritu de la invención. Por lo tanto, las realizaciones descritas son ilustrativas y no se deben considerar como restrictivas.
Bibliografía
1. Taskinen, Seppo: "Clinical outcome after treatment of undescended testes". Thesis. University of Helsinki 1997.
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Claims (5)

1. Uso de un inhibidor de la aromatasa para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de individuos de sexo masculino afectos de criptorquidia.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la aromatasa es un compuesto seleccionado de anastrozol, fadrozol, letrozol, vorozol, rogletimida, atamestano, exemestano, formestano, YM-511 (4-[N-((4-bromobencil)-N-(4-cianofenil)-amino]-4H-1,2,4-triazol), ZD-1033 (anastrozol), y NKS-01 (14-\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,6,17-triona); o un compuesto de la fórmula (I)
2
en la cual R_{1} es hidrógeno, metilo, metoxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, o halógeno; R_{2} es un radical heterocíclico seleccionado de 1-imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, e isotiazolilo; R_{3} es hidrógeno o hidroxi; R_{4} es hidrógeno; R_{5} es hidrógeno o hidroxi; o R_{4} es hidrógeno y R_{3} y R_{5}, combinados, forman un enlace; o R_{3} es hidrógeno y R_{4} y R_{5}, combinados, forman =O; R_{6} es metileno, etileno, -CHOH-, -CH_{2}CHOH-, -CHOH-CH_{2}-, -CH=CH- o –C(=O)-; o R_{4} es hidrógeno, y R_{5} y R_{6}, combinados, son =CH- o =CH-CH_{2}-; o un estereoisómero o una sal de adición de ácido atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto inhibidor de aromatasa es 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, un estereoisómero o una sal de adición de ácido atóxica y farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto inhibidor de aromatasa es 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazol, diastereoisómero a + d; el isómero a separado, o el isómero d separado.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica se administra a los individuos antes de la pubertad, preferentemente a la edad de 1 a 5 años.
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