ES2256420T3 - Medio de andamiaje tisular poroso para la reparacion y regeneracion de tejido dermico. - Google Patents
Medio de andamiaje tisular poroso para la reparacion y regeneracion de tejido dermico.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar espumas biomédicas absorbibles adecuadas para uso en la reparación y/o la regeneración de tejido dérmico, que comprende preparar una solución homogénea que comprende un copolímero sintético biocompatible bioabsorbible alifático elastomérico que comprende å-caprolactona y glicolida copolimerizadas a una relación molar de å- caprolactona:glicolida en el intervalo de 30:70 a 40:60 y un disolvente en el que el copolímero es soluble, en el que la solución homogénea comprende aproximadamente 5% en peso del copolímero y aproximadamente 95% en peso del disolvente, disponer la solución homogénea en un molde u otro dispositivo adecuado para preparar medios de andamiaje de tejido de espuma adecuado para uso en la reparación y la regeneración de tejido dérmico, enfriar la solución homogénea a una temperatura menor de la temperatura de congelación de la solución y a una velocidad de reducción de la temperatura en el intervalo de 2ºC/min a 50ºC/min, solidificar la soluciónpara formar un sólido; y eliminar el disolvente del sólido, proporcionando una espuma porosa biocompatible bioabsorbible adecuada para uso en la reparación y la regeneración de tejido dérmico.
Description
Medio de andamiaje tisular poroso para la
reparación y regeneración de tejido dérmico.
Esta invención se refiere a medios de andamiaje
de tejido de espuma sintética bioabsorbible porosa y a la reparación
y la regeneración de tejido dérmico.
Existe una creciente demanda de espumas para
aplicaciones biomédicas tales como medios de andamiaje para
ingeniería de tejidos, apósitos para curación de heridas y otros
dispositivos implantables de curación de heridas, aumento y
regeneración. Específicamente, estas espumas se han preparado a
partir de polímeros biocompatibles y tienen una microestructura de
celdas abiertas.
Se ha reconocido que las espumas biocompatibles
porosas de celdas abiertas tienen un potencial significativo para
uso en la reparación y la regeneración de tejido. Los esfuerzos
tempranos de reparación de tejido se centraron en el uso de espuma
biocompatible como tapones porosos para rellenar huecos en el
hueso.
Se han hecho varios intentos en el pasado
reciente de preparar medios de andamiaje de ingeniería de tejidos
utilizando diferentes procedimientos para tejido dérmico. Los
materiales derivados de animales son conocidos para uso como medios
de andamiaje acelulares utilizados en la regeneración de la piel.
Sin embargo, la mayoría de los enfoques que utilizan medios de
andamiaje biodegradables sintéticos o materiales derivados de
animales han implicado la expansión celular y el sembrado sobre los
medios de andamiaje, dando como resultado un sustituto de la piel
cultivado in vitro. Estos productos han tenido un éxito
clínico mixto y están lejos del óptimo. Dichos enfoques tienen uno o
más inconvenientes desde el punto de vista de un producto viable en
forma de, por ejemplo, vida útil limitada, dificultado de manejo y
almacenamiento y gastos debido al difícil proceso de cultivo
celular. La liofilización se presta a muchas ventajas cuando se
procesan polímeros térmicamente sensibles. Además se presta a
metodologías de procesamiento aséptico para aplicaciones biomédicas,
especialmente cuando se utilizan combinaciones de polímeros con
fármacos u otros agentes bioactivos tales como factores de
crecimiento, proteínas, etc.
Aunque son conocidos procedimientos mejorados
para preparar espumas generalmente útiles como medios de andamiaje
para ingeniería de tejidos, dichos procedimientos utilizan la
liofilización en ciertas condiciones identificadas, y sería
ventajoso proporcionar un procedimiento de liofilización para
proporcionar espumas que sean particularmente bien adecuadas para
uso como medios de andamiaje de tejido en la reparación y la
regeneración de tejido dérmico, por ejemplo, piel, y para
proporcionar espumas que tengan propiedades fisicoquímicas adecuadas
para uso en la reparación y la regeneración de tejido dérmico.
Según la presente invención, se proporcionan
medios de andamiaje de tejido de espuma sintética biocompatible
bioabsorbible que comprenden propiedades fisicoquímicas adecuadas
para uso en la reparación y/o la regeneración de tejido dérmico como
se definen en las reivindicaciones adjuntas 7 a 16, y a
procedimientos de preparación de dichas espumas como se definen en
las reivindicaciones adjuntas 1 a 6.
La Figura 1a es una microfotografía electrónica
de barrido de la superficie superior de un medio de andamiaje de
espuma según la presente invención.
La Figura 1b es una microfotografía electrónica
de barrido de la superficie inferior de un medio de andamiaje de
espuma según la presente invención.
La Figura 1c es una microfotografía electrónica
de barrido de la sección transversal de un medio de andamiaje de
espuma según la presente invención.
La Figura 2a es una microfotografía electrónica
de barrido de la superficie superior de un medio de andamiaje de
espuma comparativo.
La Figura 2b es una microfotografía electrónica
de barrido de la superficie inferior de un medio de andamiaje de
espuma comparativo.
La Figura 2c es una microfotografía electrónica
de barrido de una sección transversal de un medio de andamiaje de
espuma comparativo.
Las espumas según la presente invención son
particularmente útiles como medios de andamiaje de tejido en la
reparación y la regeneración acelular de tejido dérmico,
concretamente piel. La reparación y la regeneración acelular de
tejido dérmico no requiere sembrado de células sobre los medios de
andamiaje o cultivo de células de otro modo sobre los medios de
andamiaje antes del implante en un paciente.
La piel es un órgano en capas de las que la
dermis puede considerarse como la estructura primaria. Esta
recubierta por la epidermis y recubre la hipodermis. La estructura
básica del tejido dérmico cuando se llega a la reparación y la
regeneración tiene dos capas distintas pero bien integradas, por
ejemplo, la epidermis y la dermis, en las que el grosor de cada capa
varía en diferentes localizaciones del cuerpo. La epidermis, que es
típicamente muy fina, por ejemplo 40-80 micrómetros,
excepto en lugares como la palma y la punta de los dedos, consiste
en hasta cinco capas, dependiendo de la región del cuerpo. Aunque la
capa superficial, concretamente el estrato córneo, podría ser duro y
a veces córneo, la capa más profunda, concretamente el estrato
germinativo, está compuesto por células columnares protoplasmáticas,
muchas en mitosis. La dermis tiene una capa papilar y una reticular.
La capa papilar es adyacente a la membrana basal de la epidermis e
incluye rebordes y papilas de fibras de tejido conectivo fino. La
capa reticular es el lecho fibroso principal de la dermis,
constituida por fibras de colágeno tupidas, gruesas, densamente
entrelazadas paralelas a la superficie. La dermis se fusiona con la
capa subcutánea subyacente, que es la capa hipodérmica. La
hipodermis no se considera como parte de la piel y está compuesta
principalmente por una capa adiposa.
La capa externa, o epidermis, es avascular y
consiste principalmente en queratinocitos, con números menores de
células inmunes (células de Langerhan) y células pigmentadas
(melanocitos). Los queratinocitos producen fibras de queratina y
cubiertas de corneocitos, que proporcionan a la epidermis su
durabilidad y capacidades protectoras. El desarrollo de estas
estructuras depende completamente del estado de diferenciación de la
epidermis. La epidermis forma un epitelio estratificado, con
diferentes patrones de expresión de proteínas a medida que las
células se desplazan desde la membrana basal. Esta capa
estratificada de células de expresión diferencial debe formarse
para el mantenimiento de la función epidérmica.
Por debajo de la epidermis está la dermis, que es
un tejido conectivo irregular compacto que es altamente vascular.
Esta capa está densamente poblada por fibras colagénicas y
elásticas, que le proporcionan su excepcional elasticidad y fuerza.
Los fibroblastos son los tipos celulares principales en esta capa.
Entre estas dos capas está la membrana basal, que sirve como sitio
de unión para células epidérmicas y sirve también para regular su
función y diferenciación. La capa de queratinocitos, que se une
directamente a la membrana basal, es de forma cuboidal y altamente
alineada. Esta unión y arquitectura son requisitos críticos que
impulsan la producción última de las estructuras escamosas
superiores en la epidermis. La capa basal proporciona una fuente de
células precursoras para la reparación y la sustitución de la
epidermis. Las capas escamosas proporcionan firmeza y resistencia al
ataque y la infección.
Muchas úlceras de pierna siguen teniendo restos
de añadidos epidérmicos en el lecho de la herida a partir de los
cuales puede aparecer reepitelización. Utilizando dispersiones de
queratinocitos autólogos, se ha demostrado previamente que los
queratinocitos pueden migrar a través de medios de andamiaje
dérmicos y conseguir la orientación correcta. También se ha
demostrado que los queratinocitos pueden migrar a través de los
medios de andamiaje y pueden ser capaces de contribuir al proceso de
reepitelización.
Las heridas crónicas tienen un desequilibrio de
formación y degradación de tejido, y por tanto están dañadas en la
fase de granulación de la reparación de tejido. Además de actuar
esta invención como medio de andamiaje, puede facilitar también la
progresión de la curación de la herida al cambiar el entorno de la
herida. Es conocido que la fisiología celular está afectada por el
entorno, que puede estar afectado por el medio de andamiaje de
diversos modos, tales como cambiando la disponibilidad de factores
de crecimiento, niveles de humedad e interacciones físicas. Las
propiedades físicas de un medio de andamiaje sobre el que las
células son capaces de migrar pueden afectar a la fisiología
celular. Las células experimentarán un sustrato y fuerzas tensoras
diferentes en el medio de andamiaje comparado con la matriz dérmica
de los márgenes de la herida. Se ha demostrado previamente que
diferentes sustratos y fuerzas mecánicas afectan a la expresión de
fibroblastos de matriz, receptores de factor de crecimiento,
integrinas, factores de crecimiento, proteasas y proteínas de
matriz.
Las espumas de esta invención son adecuadas para
apósito de curación de heridas y otras situaciones de curación de
heridas implantables. Podrían ser adecuadas para curar o reparar
úlceras de estasis venosa, úlceras de pie diabético, llagas de
presión, quemaduras u otras situaciones de rotura dérmica. Además,
este implante de espuma biomédica puede utilizarse también para
curar grandes defectos de tejido blando que aparecen en función de
una excisión quirúrgica. Dichas excisiones quirúrgicas pueden
aparecer en aplicaciones de cirugía plástica, incluyendo defectos
cosméticos tales como aumento y restauración de pechos. Estas
espumas biomédicas pueden utilizarse también como medios de
andamiaje para defectos de tejido blando creados por procedimientos
quirúrgicos para la eliminación de tumores en procedimientos
oncológicos. Estos medios de andamiaje pueden utilizarse también
para otras reparaciones y el aumento de tejido blando relacionados
con traumatismo.
Cualquier material utilizado para la sustitución
de la piel debe poseer ciertas propiedades fisicoquímicas adecuadas
para uso como medio de andamiaje de tejido en la reparación y la
regeneración de tejido dérmico. Dichas propiedades incluyen una
morfología apropiada de los medios de andamiaje de espuma,
incluyendo grosor y porosidad de espuma adecuados, de tal modo que
los medios de andamiaje de espuma estén infiltrados por y
eventualmente cubiertos por tejido de granulación al cabo del
periodo apropiado de tiempo para dichos usos. La selección del
copolímero apropiado adecuado para el uso particular en la
reparación y la regeneración de tejido dérmico es también clave
para preparar medios de andamiaje de espuma que tengan los perfiles
de bioabsorción apropiados.
Se propone que el mecanismo primario de acción de
la realización preferida es mediante su capacidad de proporcionar
una matriz tridimensional de poros de interconexión, que actúa como
medio de andamiaje para la migración celular. La morfología del
medio de andamiaje guía la migración celular y la vascularización de
tejidos. Las células tales como fibroblastos, células endoteliales y
queratinocitos son capaces de migrar dentro de o sobre el medio de
andamiaje, respectivamente. Las células son después capaces de
proliferar y sintetizar nuevo tejido de granulación y formar un
epitelio. El medio de andamiaje facilita el proceso de formación de
tejido de granulación y reepitelización al posibilitar que las
células migren y sinteticen nueva matriz dérmica en el defecto de
herida.
Por consiguiente, los materiales de espuma
utilizados en los medios de andamiaje de tejido según la presente
invención deben ser capaces de atraer la invasión de los mismos por
fibroblastos u otras células necesarias para producir los
componentes dérmicos del tejido curado. Adicionalmente, el material
no debe inhibir, y preferiblemente debería potenciar, la velocidad
de reepitelización de tal manera que se forme una capa basal
epidérmica discreta. Los materiales que permiten la invasión del
medio de andamiaje por queratinocitos migratorios pueden producir
células parcialmente diferenciadas. En consecuencia, el control del
acceso de tipos celulares particulares y un diseño poroso que
facilite la regeneración del tejido natural pueden tener beneficios
funcionales. Preferiblemente, tejido de granulación de alta calidad
infiltrará el medio de andamiaje de espuma en un grado de
aproximadamente 50% del grosor de espuma al cabo de aproximadamente
10 días desde la implantación del medio de andamiaje. Más
preferiblemente, aproximadamente un 75% del grosor de espuma estará
infiltrado por tejido de granulación al cabo de aproximadamente 7
días desde la implantación del medio de andamiaje. Preferiblemente,
el medio de andamiaje de tejido de espuma estará sustancialmente
sumergido en, por ejemplo 90% o más, o cubierto por tejido de
granulación al cabo de aproximadamente 28 días desde la implantación
del medio de andamiaje. Lo más preferiblemente, el medio de
andamiaje de espuma estará completamente sumergido en o cubierto por
tejido de granulación al cabo de aproximadamente 28 días desde la
implantación.
Para ser útil en la reparación y la regeneración
de tejido dérmico, es deseable preparar medios de andamiaje de
tejido de espuma que tengan un grosor de aproximadamente 0,25 mm a
0,75 mm. Preferiblemente, el grosor de la espuma puede estar en el
intervalo de aproximadamente 0,4 mm a aproximadamente 0,6 mm y, lo
más preferiblemente, el medio de andamiaje de espuma tendrá un
grosor de aproximadamente 0,5 mm. Evidentemente, diferentes lesiones
de la piel, por ejemplo, úlceras diabéticas, úlceras de estasis
venosa, úlceras de decúbito, quemaduras, etc., pueden requerir
diferentes espesores de espuma.
Adicionalmente, la afección del paciente puede
necesitar la incorporación de uno o más agentes terapéuticos
seleccionados del grupo constituido por agentes antimicrobianos,
agentes hemostáticos, fármacos citostáticos y citotóxicos,
antiinfecciosos, hormonas, analgésicos, agentes antiinflamatorios,
productos farmacéuticos oncológicos, péptidos, moléculas pequeñas,
factores de crecimiento y compuestos antifúngicos para facilitar la
curación de heridas. Cuando se utilizan, dichos agentes se emplean
en cantidades eficaces para proporcionar el efecto terapéutico
deseado para el que son conocidos dichos agentes. Una vez se tiene
el beneficio de esta descripción, un experto en la técnica será
capaz de determinar fácilmente cuál es la cantidad eficaz particular
para un agente terapéutico particular.
Las espumas y medios de andamiaje de tejido según
la presente invención deben poseer una porosidad adecuada para la
reparación y la regeneración de tejido dérmico. Dichas espumas y
medios de andamiaje tendrán una porosidad de 90% o mayor en volumen.
Preferiblemente, la espuma tendrá una porosidad de 90 a
aproximadamente 97% en volumen, más preferiblemente de 90 a
aproximadamente 95% en volumen.
Los medios de andamiaje según la presente
invención, que debido a la composición no se degradan
proteolíticamente sino que se hidrolizan lentamente, podrían
permanecer intactos durante un periodo más largo que un medio de
andamiaje basado en proteína en el entorno hostil de una herida
crónica que tiene altos niveles de actividad proteasa. La velocidad
de degradación del copolímero se determina por la relación de sus
polímeros constituyentes, que puede cambiarse para producir una
velocidad de degradación óptima. Preferiblemente, los medios de
andamiaje de espuma de la presente invención se absorberán por el
cuerpo al cabo de aproximadamente 120 días después de la
implantación del medio de andamiaje en el cuerpo. Más
preferiblemente, los medios de andamiaje de la presente invención
estarán sustancialmente absorbidos, por ejemplo más de
aproximadamente al 90%, por el cuerpo al cabo de aproximadamente 90
días desde la implantación, y aún más preferiblemente, los medios de
andamiaje estarán totalmente absorbidos por el cuerpo al cabo de
aproximadamente 90 días desde la implantación.
Son polímeros particularmente bien adecuados para
la preparación de espumas adecuadas para uso como medios de
andamiaje de tejido en la reparación y la regeneración de tejido
dérmico los copolímeros sintéticos biocompatibles bioabsorbibles
elastoméricos alifáticos de poliéster que comprenden glicolida
polimerizada (incluyendo ácido glicólico) y
\varepsilon-caprolactona, proporcionando dichos
copolímeros propiedades fisicoquímicas a dichas espumas que son
necesarias para el uso como medios de andamiaje de tejido en la
reparación y la regeneración de tejido dérmico. Con los fines de
esta invención, un "copolímero elastomérico" se define como un
polímero que, a temperatura ambiente, puede alargarse repetidamente
hasta al menos dos veces su longitud original y que, tras la
liberación inmediata de la tensión, volverá aproximadamente a su
longitud original. Opcionalmente, los copolímeros pueden comprender
adicionalmente p-dioxanona,
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados alquílicos de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato (unidades
repetidas), hidroxivalerato (unidades repetidas),
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona y
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona.
Los copolímeros elastoméricos bioabsorbibles
biocompatibles particularmente bien adecuados incluyen copolímeros
elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y
glicolida; que tienen preferiblemente una relación molar de
\varepsilon-caprolactona:glicolida de
aproximadamente 30:70 a aproximadamente 40:60, preferiblemente
aproximadamente 35:65 de relación molar de
\varepsilon-caprolatona:glicolida. Estos
copolímeros elastoméricos tendrán una viscosidad inherente de
aproximadamente 0,75 dl/g a aproximadamente 4 dl/g, preferiblemente
una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g a
aproximadamente 2 dl/g y lo más preferiblemente una viscosidad
inherente de aproximadamente 1,3 l/g a aproximadamente 1,8 dl/g como
se determina a 25ºC en una solución polimérica de 0,1 gramos por
decilitro (g/dl) en hexafluoroisopropanol (HFIP).
Las espumas según la presente invención se
preparan mediante un procedimiento de liofilización modificada. Se
dan a conocer procedimientos de liofilización en la solicitud de
patente PCT WO 01/02033. Las características de dichas espumas
están controladas para adecuarse a la aplicación deseada mediante un
procedimiento de liofilización modificada que da como resultado (1)
poros de interconexión de tamaños en el intervalo de 10 a 200
micrómetros (o mayores) que proporcionan rutas para el crecimiento
celular y la difusión de nutrientes; (2) porosidades preferiblemente
en el intervalo de 90% o mayores; y (3) canales que atraviesan el
grosor de la espuma para una vascularización y difusión de
nutrientes mejoradas. Se prefiere que las espumas utilizadas en los
medios de andamiaje de tejido de la presente invención tengan una
estructura que proporcione una organización a nivel microestructural
que proporcione un molde que facilite una organización celular que
imite el tejido dérmico natural. Las células se adherirán,
proliferarán y se diferenciarán a lo largo de los contornos de la
estructura. Esto dará como resultado en última instancia un tejido
dérmico cultivado que imita las características anatómicas del
tejido dérmico real en gran medida.
Se ha descubierto ahora que si se seleccionan
apropiadamente la concentración y el volumen eficaz de la solución
polimérica utilizada en procedimientos de la presente invención, y
el procedimiento para preparar las espumas incluye una etapa de
enfriamiento seleccionada y cuidadosamente controlada anterior al
secado primario, pueden prepararse espumas que tienen propiedades
fisicoquímicas adecuadas para uso como medios de andamiaje de tejido
en la reparación y la regeneración de tejido dérmico, por ejemplo,
porosidad y grosor. Dichas espumas tendrán grosores de
aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 0,75 mm, preferiblemente
de aproximadamente 0,4 mm a aproximadamente 0,6 mm, y porosidades
del 90% o superiores.
Como se ha indicado, las etapas críticas
implicadas en la preparación de estas espumas incluyen preparar una
solución polimérica homogénea a una concentración adecuada para
preparar medios de andamiaje de espuma que tengan propiedades
fisicoquímicas adecuadas para uso en la reparación y la regeneración
de tejido dérmico. Si la concentración de polímero es demasiado
alta, la porosidad de la espuma será menor de lo que es útil en la
reparación de tejido dérmico. Además, a mayores concentraciones de
solución, aparece menos contracción durante la etapa de
enfriamiento, dando como resultado un mayor grosor para un volumen
dado de solución. Para los polímeros utilizados en la presente
invención, se ha encontrado particularmente adecuada una
concentración de aproximadamente 5% en peso de polímero para
preparar los medios de andamiaje de espuma preferidos útiles en la
reparación y la regeneración de tejido dérmico. Cuando se emplean
dichas soluciones en procedimientos de liofilización empleando un
ciclo de enfriamiento antes del secado, como se reivindica en la
presente memoria, se proporcionan espumas de aproximadamente 0,5 mm
y que tienen una porosidad suficiente para funcionar como medio de
andamiaje para la reparación y la regeneración de tejido dérmico. El
volumen de la solución polimérica utilizada en la preparación de las
espumas será eficaz para proporcionar espumas que tengan un grosor y
porosidad adecuados para uso como medios de andamiaje en la
reparación de tejido dérmico, como se discute en la presente
memoria. El volumen a emplear para un medio de andamiaje de espuma
particular dependerá generalmente del tamaño, diseño y geometría del
molde particular utilizado para preparar el medio de andamiaje de
espuma. Un experto en la técnica será capaz de determinar
fácilmente el volumen eficaz necesario para una aplicación
particular una vez tenga el beneficio de esta
descripción.
descripción.
Después de la selección de la concentración de
solución y el volumen eficaz apropiados, y antes de congelar y
secar la solución polimérica, se somete la solución a una etapa de
enfriamiento. Como se indica anteriormente, la inclusión de la etapa
de enfriamiento, en combinación con una selección apropiada de la
concentración de polímero en la solución, es crítica para formar
espumas que tengan un grosor y porosidad apropiados para uso en la
reparación y la regeneración de tejido dérmico. La temperatura a la
que se expone la solución para enfriamiento debe ser menor que la
temperatura de congelación de la solución. El procedimiento según la
presente invención requiere una velocidad de enfriamiento eficaz,
concretamente velocidad de refrigeración, en el intervalo de 2ºC/min
a 50ºC/min, más preferiblemente entre 4ºC/min y 20ºC/min. Para
superar las limitaciones de las velocidades de refrigeración
relativamente más lentas de los liofilizadores comerciales, en
ciertas realizaciones de la invención la solución polimérica
contenida en un molde se dispone en un estante preenfriado.
Dependiendo de la temperatura de partida de la solución, de la
temperatura del estante preenfriado y de las características de
transferencia de calor del sistema, se obtiene una velocidad de
enfriamiento eficaz como se observa anteriormente.
Después de enfriar, se solidifica la solución
polimérica, preferiblemente sometiendo la solución a un ciclo de
congelación. Se somete después la solución congelada a un ciclo de
secado a vacío, como se describe más completamente a continuación en
la presente memoria. La fase de etapa de congelación separa la
solución polimérica y la etapa de secado a vacío elimina el
disolvente mediante sublimación y/o secado dejando una estructura
polimérica porosa o una espuma porosa de celdas abiertas
interconectada.
La solución polimérica en un molde experimenta
una refrigeración direccional a través de la pared del molde que
está en contacto con el estante del liofilizador, que está sometido
a un ciclo térmico. El molde y su superficie pueden prepararse
virtualmente de cualquier material que no interfiera con el sistema
polímero-disolvente, aunque se prefiere tener un
material altamente conductor. El frente de transferencia de calor se
mueve hacia arriba desde el estante del liofilizador a través de la
pared del molde a la solución polimérica. El instante en que la
temperatura de la mezcla baja del punto de congelación, la mezcla se
separa también en fases.
La morfología de este sistema separado en fases
se mantiene en su sitio durante la etapa de congelación del
procedimiento de liofilización, y se inicia la creación de los poros
abiertos mediante el inicio del secado a vacío, dando como resultado
la sublimación del disolvente. Sin embargo, la mezcla en el envase o
molde que se enfría desde un sumidero de calor solidificará antes de
congelarse completamente. Aunque la mezcla puede parecer sólida,
parece que inicialmente hay algo de disolvente residual asociado al
polímero que no ha cristalizado. Se ha teorizado que un frente de
congelación se mueve a través de la mezcla desde el sumidero de
calor para completar la solidificación después de que la mezcla
aparentemente haya solidificado. El material delante del frente de
congelación en un momento dado no estará tan frío como el material
detrás del frente, y no estará en un estado completamente
congelado.
El tamaño de poro puede variar desde un tamaño de
poro pequeño generalmente entre aproximadamente 10 micrómetros y
aproximadamente 60 micrómetros hasta un tamaño mayor de
aproximadamente 60 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros. De
nuevo, esto es el resultado de crear un vacío en la solución
aparentemente solidificada antes de que esté completamente
solidificada. La concentración de polímero en la solución y las
velocidades de refrigeración son también parámetros importantes para
controlar el tamaño de celda. Idealmente, la estructura de espuma
podría crearse para servir como molde para restaurar el tejido
dérmico humano.
Las espumas pueden tener también canales. Los
canales formados mediante este procedimiento pueden atravesar el
grosor de la espuma y están generalmente en el intervalo de diámetro
de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 micrómetros de diámetro.
La longitud del canal es generalmente al menos dos veces el diámetro
medio del canal y, preferiblemente, al menos cuatro veces el
diámetro medio del canal y, lo más preferiblemente, al menos ocho
veces el diámetro medio del canal. La longitud y diámetro del canal
se seleccionarán basándose en la funcionalidad deseada del canal,
tal como invasión celular, difusión de nutrientes o como acceso para
la vascularización.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los
principios y la práctica de esta invención.
En los ejemplos siguientes, se caracterizaron los
polímeros y monómeros por composición química y pureza (RMN,
FT-IR), análisis térmico (DSC), peso molecular
(viscosidad inherente) y propiedades mecánicas de línea base e in
vitro (tensión/tracción Instron).
Se realizó la ^{1}H-RMN en un
RMN a 300 MHz utilizando CDCl_{3} o HFAD como disolvente. Se
realizó el análisis térmico de los polímeros segmentados y monómeros
en un calorímetro de barrido diferencial (DSC) Dupont 912. Se
utilizó también un aparato de punto de fusión
Fisher-Johns para determinar los puntos de fusión de
los monómeros. Se midieron las viscosidades inherentes (V.I. dl/g)
de los polímeros segmentados utilizando un viscosímetro de dilución
Cannon-Ubbelhode de diámetro interior 50 sumergido
en un baño de agua controlada termostáticamente a 25ºC utilizando
cloroformo o HFIP como disolvente a una concentración de 0,1
g/dl.
Se sintetizó un copolímero aleatorio de
\varepsilon-caprolactona-glicolida
con una composición molar 35/65 mediante reacción de polimerización
de apertura de anillo. El procedimiento de síntesis fue
esencialmente el procedimiento descrito en la patente de EE.UU.
5.468.253 en el ejemplo 6. La cantidad de iniciador dietilenglicol
añadida se ajustó a 1,15 mmol/mol de monómero para obtener las
siguientes características del polímero secado: la viscosidad
inherente (V.I.) del copolímero fue de 1,59 dl/g en
hexafluoroisopropanol a 25ºC. La relación molar de PCL/PGA se
encontró que era 35,5/64,5 por RMN de protón, con aproximadamente
0,5% de monómero residual. Se encontró que la transición vítrea
(Tg) y los puntos de fusión (Tm) del copolímero eran -1ºC, 60ºC y
126ºC, respectivamente, por DSC.
Se preparó una solución al 5% (p/p) del
poli(\varepsilon-caprolactona-co-glicolida)
descrito en el ejemplo 1 en 1,4-dioxano disolviendo
una parte en peso del polímero por cada 19 partes en peso del
disolvente. Se preparó la solución en un matraz con una barra de
agitación magnética. Para que el copolímero se disuelva
completamente, se calentó suavemente a 60 ± 5ºC y se agitó
continuamente durante un mínimo de 4 horas, pero sin superar las 8
horas. Permanecieron cantidades traza del polímero sin disolver
incluso después de 8 horas de agitación. Se obtuvo después una
solución homogénea transparente del copolímero en
1,4-dioxano mediante filtración de la solución a
través de un filtro de porosidad extragruesa (Kimble, embudo Büchner
Kimax con disco fritado Kimflow) utilizando nitrógeno seco para
ayudar a la filtración de esta solución viscosa.
Se vertió un volumen eficaz de la solución
polimérica en un molde de aluminio de dimensiones internas 11,4 cm
x
11,4 cm x 1,27 cm de altura. El grosor del molde mismo fue de 0,125 cm. Se preparó una lámina de medio de andamiaje de aproximadamente 0,5 mm de grosor del modo siguiente.
11,4 cm x 1,27 cm de altura. El grosor del molde mismo fue de 0,125 cm. Se preparó una lámina de medio de andamiaje de aproximadamente 0,5 mm de grosor del modo siguiente.
Se dispuso cuidadosamente (sin inclinarlo) el
disco de molde con la solución en un estante preenfriado de un
liofilizador FTS Dura Fry. Se mantuvo el estante preenfriado a
aproximadamente -17ºC durante aproximadamente 15 minutos antes de
enfriar la solución polimérica. Se inició el ciclo y se mantuvo la
temperatura del estante a -17ºC
durante 60 minutos para completar la congelación. Después de 60 minutos de congelación a -17ºC, se aplicó un vacío para iniciar el secado primario del dioxano mediante sublimación y se mantuvo a 13,3 Pa durante 1 hora. A continuación, se realizó el secado secundario a 5ºC durante 1 hora y a 20ºC durante 1 hora. A cada temperatura, se mantuvo el nivel de vacío a 2,66 Pa.
durante 60 minutos para completar la congelación. Después de 60 minutos de congelación a -17ºC, se aplicó un vacío para iniciar el secado primario del dioxano mediante sublimación y se mantuvo a 13,3 Pa durante 1 hora. A continuación, se realizó el secado secundario a 5ºC durante 1 hora y a 20ºC durante 1 hora. A cada temperatura, se mantuvo el nivel de vacío a 2,66 Pa.
Al final de la segunda etapa, se llevó el
liofilizador a temperatura ambiente y se rompió el vacío con
nitrógeno. Se purgó la cámara con nitrógeno seco durante
aproximadamente 30 minutos antes de abrir la puerta. Se retiraron
después las espumas de los moldes simplemente levantando la
superficie. Se envasaron después las espumas y se esterilizaron
mediante técnicas bien conocidas tales como esterilización con óxido
de etileno o irradiación gamma, para volver a los medios de
andamiaje estériles y preparados para uso como implante
biomédico.
La espuma preparada mediante este procedimiento
se ejemplifica en las Figuras 1a, 1b y 1c. Se determinó que espumas
preparadas análogamente tenían aproximadamente 0,5 mm de grosor y
una porosidad del 93% determinada por picnometría de helio, según el
procedimiento de ensayo estándar ASTM D6226, "Contenidos de celda
abierta de plásticos celulares rígidos". Se realizaron estudios
in vivo y dichas espumas se absorbieron completamente por el
cuerpo al cabo de aproximadamente 90 a 120 días.
Se preparó una espuma comparativa utilizando una
solución polimérica que comprende 10% en peso del copolímero 35/65
(PCL/PGA) y un procedimiento de liofilización modificada que emplea
un ciclo de refrigeración controlada más lento (aproximadamente
0,5ºC/min) en lugar de una etapa de enfriamiento como en la presente
invención. Se ajustó el volumen de la solución utilizada para
proporcionar un grosor de espuma de aproximadamente 0,5 mm. Dichas
espumas tenían una porosidad de 87,1% y 0,5 mm de grosor. Se
determinó que dichas espumas eran subóptimas para la reparación y la
regeneración de tejido dérmico y exhibían un pobre crecimiento de
tejido cuando se ensayaron en un modelo in vivo porcino.
Se preparó una segunda espuma comparativa
utilizando una solución polimérica que comprendía 10% en peso de un
copolímero 40/60 (PCL/PLA) y un procedimiento de liofilización
modificado que emplea un ciclo de refrigeración controlada más lento
(aproximadamente 0,5ºC/min) en lugar de una etapa de enfriamiento
como la presente invención. Dichas espumas tenían aproximadamente 2
mm de grosor y una porosidad de aproximadamente un 80%. Se determinó
que dichas espumas eran subóptimas para la reparación y regeneración
de tejido dérmico y exhibían un pobre crecimiento de tejido. La
Además, dichas espumas no se absorbieron por el cuerpo hasta
aproximadamente 18 meses después de la implantación.
Se preparó un tercer medio de andamiaje de espuma
comparativo utilizando una solución polimérica 35:65 (PCL/
PGA) y un ciclo de refrigeración lento. La espuma resultante tenía un grosor de aproximadamente 2 mm y una porosidad de aproximadamente un 80%. Se describe la espuma en las Figuras 2a-2c.
PGA) y un ciclo de refrigeración lento. La espuma resultante tenía un grosor de aproximadamente 2 mm y una porosidad de aproximadamente un 80%. Se describe la espuma en las Figuras 2a-2c.
Este ejemplo describe el ensayo clínico para
evaluar la actuación de medios de andamiaje porosos (implantes) en
úlceras de estasis venosa. Éstas son úlceras crónicas que son
difíciles de curar. El concepto es implantar el medio de andamiaje
de tejido de espuma poroso bioabsorbible de la presente invención en
el lecho de la herida, proporcionando así una matriz provisional que
ayudará a la formación de tejido de granulación, que a su vez
ayudará consiguientemente a la reepitelización y al cierre de la
herida. En otras palabras, esta matriz provisional ayuda a la
reparación y la regeneración de los tejidos dérmicos y epidérmicos.
Los pacientes que tienen úlceras de estasis venosa se seleccionan
finalmente basándose en su historial clínico, las afecciones
patológicas subyacentes y algunas contraindicaciones. El objetivo de
este estudio clínico piloto es evaluar la aceptación del paciente
del implante en términos de cómo se incorpora el implante al lecho
de la herida a las 2 semanas. En segundo lugar, el estudio controla
también cómo cura la herida durante un periodo de 12 semanas y
evalúa el cierre de la herida.
Los implantes de medio de andamiaje de espuma,
que están en forma de láminas porosas, son de 10 cm x 10 cm x 0,5
mm de grosor. Estos se preparan en primer lugar utilizando el
procedimiento descrito en el ejemplo 2. El producto se esteriliza
utilizando un ciclo de óxido de etileno estándar. Antes de disponer
el implante sobre el lecho de la herida del paciente, se desbrida la
herida quirúrgica o no quirúrgicamente. El desbridado no quirúrgico
podría incluir desbridado autolítico, enzimático o biológico.
Una vez se desbrida y limpia la herida, está
preparada para el implante. Se toma el medio de andamiaje poroso del
paquete y se corta para ajustarlo a la herida utilizando tijeras. Se
empapa el producto en solución salina inmediatamente antes de la
aplicación para potenciar el ajuste al lecho de la herida. Una vez
se aplica el implante de medio de andamiaje de espuma al lecho de la
herida, se cubre el lecho de la herida con un apósito secundario no
adherente. Pueden utilizarse otros apósitos secundarios apropiados
según sea necesario para terapia de compresión.
El medio de andamiaje de espuma se cubrirá
preferiblemente mediante tejido de granulación y se absorberá por
el cuerpo al cabo de aproximadamente 90 días de la implantación.
Claims (16)
1. Un procedimiento para preparar espumas
biomédicas absorbibles adecuadas para uso en la reparación y/o la
regeneración de tejido dérmico, que comprende
preparar una solución homogénea que comprende un
copolímero sintético biocompatible bioabsorbible alifático
elastomérico que comprende
\varepsilon-caprolactona y glicolida
copolimerizadas a una relación molar de
\varepsilon-caprolactona:glicolida en el intervalo
de 30:70 a 40:60 y un disolvente en el que el copolímero es soluble,
en el que la solución homogénea comprende aproximadamente 5% en peso
del copolímero y aproximadamente 95% en peso del disolvente,
disponer la solución homogénea en un molde u otro
dispositivo adecuado para preparar medios de andamiaje de tejido de
espuma adecuado para uso en la reparación y la regeneración de
tejido dérmico,
enfriar la solución homogénea a una temperatura
menor de la temperatura de congelación de la solución y a una
velocidad de reducción de la temperatura en el intervalo de 2ºC/min
a 50ºC/min,
solidificar la solución para formar un sólido;
y
eliminar el disolvente del sólido, proporcionando
una espuma porosa biocompatible bioabsorbible adecuada para uso en
la reparación y la regeneración de tejido dérmico.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que el copolímero comprende
\varepsilon-caprolactona y glicolida
copolimerizadas a una relación molar de
\varepsilon-caprolactona:glicolida de
aproximadamente 35:65.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la solución se inactiva exponiendo la solución a una
temperatura de aproximadamente -17ºC, reduciéndose la temperatura de
la solución a una velocidad de 2ºC/min a 50ºC/min.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que la solución se inactiva exponiendo la solución a una
temperatura de aproximadamente -17ºC, reduciéndose la temperatura de
la solución a una velocidad de 4ºC/min a 20ºC/min.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la solución comprende adicionalmente un agente terapéutico.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que el agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por
agentes antimicrobianos, agentes hemostáticos, fármacos citostáticos
y citotóxicos, antiinfecciosos, hormonas, analgésicos, agentes
antiinflamatorios, productos farmacéuticos oncológicos, péptidos,
moléculas pequeñas, factores de crecimiento y agentes
antifúngicos.
7. Un medio de andamiaje de espuma sintética
biocompatible bioabsorbible adecuado para uso en la reparación y/o
la regeneración de tejido dérmico, que comprende
un copolímero sintético biocompatible
bioabsorbible alifático elastomérico que comprende
\varepsilon-caprolactona y glicolida
copolimerizadas a una relación molar de
\varepsilon-caprolactona:glicolida en el intervalo
de 30:70 a 40:60, en el que dicho medio de andamiaje es de 0,25 mm
a 0,75 mm de grosor y tiene una porosidad de 90% o mayor.
8. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que dicho medio de andamiaje de espuma es
de 0,4 mm a 0,6 mm de grosor y tiene una porosidad de 90% a 97%.
9. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que el copolímero comprende aproximadamente
35% en moles de \varepsilon-caprolactona
copolimerizada con aproximadamente 65% en moles de glicolida.
10. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 9, en el que el medio de andamiaje es de
aproximadamente 0,5 mm de grosor y tiene una porosidad de
aproximadamente 93%.
11. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que dicho medio de andamiaje de espuma se
absorbe sustancialmente por el cuerpo al cabo de aproximadamente 120
días desde la implantación.
12. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que dicho medio de andamiaje de espuma se
absorbe completamente por el cuerpo al cabo de aproximadamente 90
días desde la implantación.
13. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que aproximadamente un 50% de dicho grosor
de dicho medio de andamiaje de espuma está infiltrado por tejido de
granulación al cabo de aproximadamente 10 días desde la
implantación.
14. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que aproximadamente un 75% de dicho grosor
de dicho medio de andamiaje de espuma está infiltrado por tejido de
granulación al cabo de aproximadamente 7 días desde la
implantación.
15. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que dicho medio de andamiaje de espuma está
sustancialmente sumergido en o cubierto por tejido de granulación al
cabo de aproximadamente 28 días desde la implantación.
16. El medio de andamiaje de espuma de la
reivindicación 7, en el que dicho medio de andamiaje de espuma está
completamente sumergido en o cubierto por tejido de granulación al
cabo de aproximadamente 28 días desde la implantación.
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|---|---|---|---|
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