ES2256865T3 - Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. - Google Patents

Abstract

PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LOS RONQUIDOS, LA APNEA DEL SUEÑO Y OTRAS FORMAS DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS DURANTE EL SUEÑO QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION A UN PACIENTE DE UNA DOSIS TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN INHIBIDOR DE ACETIL COLINA ESTERASA (CEI) DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO ADECUADO, PERIODO QUE COINCIDE BASICAMENTE CON EL PERIODO DE SUEÑO DE DICHO PACIENTE. UN CEI PARA UTILIZAR EN ESTE PROCEDIMIENTO ES PIRIDOSTIGMINA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. UNA VIA UTIL DE ADMINISTRACION DE CEI ES PER OS, ESPECIALMENTE PARA SU ABSORCION EN LA CAVIDAD ORAL. TAMBIEN SE DESCRIBE LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS DURANTE EL SUEÑO UTILIZANDO EL CEI, LA ADMINISTRACION DEL CEI EN COMBINACION CON UN AGENTE FOMENTADOR DE UN SUEÑO PROFUNDO, Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE CEI Y UN AGENTE FOMENTADOR DE UN SUEÑO PROFUNDO.

Description

Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desórdenes en la respiración durante el sueño.

Campo de la invención

La presente invención es para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y diagnóstico de ronquidos, apnea de sueño y otras formas de desórdenes de la respiración durante el sueño.

Antecedentes de la invención

Un requisito básico para respirar es que haya patencia (o no haya obstrucción) en el conducto respiratorio superior. Esto también es considerado verdadero, por supuesto, para respirar durante el sueño. Recientemente se ha descrito que tal patencia o estado de apertura, y de esta manera la respiración, puede interrumpirse durante el sueño de manera parcial o total debido a un colapso u obstrucción de las vías respiratorias superiores; se debe observar que esa obstrucción, en el contexto de la presente invención, excluye una obstrucción por objetos ajenos o por material excretado por el cuerpo, tal como moco. En su forma más simple, el colapso o la obstrucción parcial de las vías respiratorias superiores son indicadas por un ronquido profundo y vigoroso. Un colapso u obstrucción más pronunciados da como resultado una hipopnea, una condición en la cual el flujo de aire es reducido durante la inspiración con o sin signos concomitantes de hipoxemia. La condición de colapso total de las vías superiores es referida como una apnea obstructiva de sueño (AOS u OSA, por sus siglas en inglés). Esta condición es asociada con episodios repetidos de flujo interrumpido de aire a pesar de los intentos de inspiración, dando como resultado la hipoxemia, cambios hemodinámicos y despertar del sueño. La fragmentación del sueño, la hipoxemia y/u otros fenómenos asociados a AOS aún no identificados pueden probablemente conducir a síntomas diurnos incluyendo la hipersomnolencia, el disturbio cognoscitivo, el desempeño reducido de trabajo y fuerza, la depresión y la pérdida de memoria. Además, complicaciones cardiovasculares, particularmente hipertensión, falla cardiaca, infarto de miocardio y apoplejía han sido asociados con OSA. Tales síntomas y complicaciones no están limitados a casos severos sino también se ha observado en casos de OSA parcial.

La prevalencia de OSA en la población masculina adulta está en el orden de 10-12%. La prevalencia de OSA en combinación con los síntomas diurnos pronunciados está en el orden de 1-3%. La prevalencia de síntomas diurnos menores inducidos por alteraciones de la respiración relacionadas con sueño discreto es desconocida. Sin embargo, el ronquido habitual es un fenómeno común reportado por 15-25% de la población adulta.

La patofisiología de OSA es virtualmente desconocida. Aunque un número de factores que predisponen han sido identificados, por ejemplo, la obesidad, tejido hipertrofiado en las vías respiratorias superiores (particularmente en niños), y la mandíbula corta, hay un gran número de individuos propensos a OSA que carecen de estos factores.

La ausencia de factores anatómicos aberrantes observables, sin embargo, no excluye una disfunción de la lengua y de la musculatura dilatadora de las vías respiratorias superiores. Tales funciones defectuosas se pueden originar en el sistema nervioso central al nivel de la transmisión de señal a los músculos periféricos o de la articulación neuromuscular. Es bien conocido y ha sido reportado en la literatura que las señales registradas electromiográficamente de los músculos linguales (EMG submentoniana) pueden ser atenuadas o incluso desaparecer en asociación con la apnea obstructiva. Este control defectuoso parece ser particularmente pronunciado durante el sueño solamente, sugiriendo que el control de sistema nervioso, neural periférico y/o neuromuscular de las vías respiratorias superiores es particularmente propenso a ser afectado en este estado.

Las formas principales de tratamiento en OSA son la cirugía de la vía respiratoria superior, los dispositivos de avance mandibular intraoral y el tratamiento a largo plazo con presión positiva continua de la vía respiratoria (nCPAP por sus siglas en inglés). Estos métodos de tratamiento son engorrosos y caros. Han sido empleados diversas formas de tratamiento farmacológico, por ejemplo, mediante administración de antidepresivos tricíclicos, teofilina, progesterona, pero no han logrado un uso clínico amplio.

Objetivos de la invención

Como se evidencia de la descripción precedente del estado del arte, existe la necesidad de un mejoramiento en el tratamiento de ronquido, apnea de sueño y otras formas de desórdenes en la respiración durante el sueño. En particular, el tratamiento farmacológico de tales desórdenes ofrecería una ventaja definitiva frente a los métodos invasivos y no invasivos usados en la actualidad, muchos de los cuales sólo suministran alivio insuficiente y algunos de los cuales son engorrosos para el paciente.

Un objeto de la presente invención es pues suministrar el dicho mejoramiento en relación con el tratamiento del ronquido, la apnea de sueño y otras formas de desórdenes de la respiración durante el sueño que reduce y/o elimina algunos o todos los inconvenientes de los métodos conocidos en el estado del arte. Un objeto adicional de la presente invención es suministrar un diagnóstico mejorado en relación con la detección de la presencia de OSA en un paciente.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, se suministra el uso de un agente que tiene efecto inhibitorio sobre la acetilcolina esterasa, es decir, un así llamado inhibidor de acetilcolina esterasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del ronquido, la apnea de sueño y otros formas de desórdenes de la respiración durante el sueño, todas ellas incluidas en el término OSA como se emplea aquí. Por el bien de la simpleza, en la presente solicitud nos referiremos a los inhibidores de acetilcolina esterasa como inhibidores de colina esterasa (CEI, por sus siglas en inglés).

Por muchos años se han usado CEI en medicina para el tratamiento de un número de enfermedades y de condiciones subnormales, pero no para el tratamiento del ronquido, la apnea de sueño y otras formas de respiración desordenada durante el sueño.

El uso conocido de CEI ha dado como resultado la recolección de experiencia clínica substancial específica a los inhibidores de colina esterasa. Las indicaciones médicas conocidas, en las cuales las CEI están presentes o han sido usadas ocasionalmente como medicinas, incluyen la atonía intestinal y de la vejiga y la miastenia hipofisaria. Adicionalmente, los CEI de estructura diversa son empleados ampliamente como antídotos contra agentes relajantes de músculos usados clínicamente, particularmente el curare. Para una inspección reciente con respecto a los usos terapéuticos en que se usan CEI, ver: P. Taylor, Agentes anticolinoesterasa, en "La base farmacológica de la terapéutica" de Goodman y Gilman, 8ª edición Pergamon Press, Nueva York, etc. 1990.

El efecto positivo de CEI en el tratamiento de condiciones relacionadas con OSA puede deberse al aumento de transmisión colinérgica al nivel de la articulación neuromuscular o, posiblemente, en el sistema nervioso, causando tono muscular incrementado en los músculos de la vía respiratoria superior durante el sueño de esa manera reduciendo el ronquido, la apnea de sueño y otras formas de respiración desordenada durante el sueño (OSA). Mientras esta hipótesis suministra una explicación científicamente atractiva para el efecto observado de dichos CEI en las condiciones que la presente invención busca tratar, debe enfatizarse que no puede considerarse de ninguna manera como vinculante sobre el concepto y el funcionamiento de la presente invención. Los mecanismos acetilcolinérgicos nerviosos centrales están íntimamente involucrados en la regulación de los estados de vigilia y sueño, particularmente el sueño de movimiento rápido de ojos (REM, por sus siglas en inglés). Estructuras anatómicas particularmente interesantes que contienen células de nervio colinérgico incluyen el tegumento de la protuberancia anular dorsal, el tálamo, la corteza cerebral y el hipocampo (ver Tononi y Pompelano, Farmacología del sistema colinérgico. En: La farmacología del sueño, Ed. A. Kales, Springer Verlag, Berlín, 1995, pp 143-210). En humanos, la administración sistémica de CEIs puede producir un incremento en el sueño REM y un acortamiento de la latencia desde el inicio del sueño hasta el primer episodio de sueño REM. Se mostró que la infusión del CEI fisostigmina reduce la sedación e induce a despertar en la fase post-operativa en pacientes expuestos a intervenciones quirúrgicas mayores. El efecto de los CEI sobre los mecanismos relacionados con la respiración central no está caracterizado tan bien. Los datos previos publicados sugieren que la activación colinérgica, similar a lo visto durante el sueño REM natural, es asociado con una inhibición predominante de la actividad de vía respiratoria superior (hipoglosal) en modelos animales experimentales. Tal efecto apoyaría una tendencia incrementada al colapso de la vía respiratoria superior durante el sueño y un tono acetilcolinérgico aumentado. Una hipótesis atractiva para el efecto observado de dicho CEI puede por lo tanto ser que el control nervioso central de los músculos de la vía respiratoria superior es modificada profundamente en ciertos estados de enfermedad como la respiración desordenada durante el sueño, un estado asociado en realidad con una supresión del progreso natural del sueño, en particular del sueño REM y del sueño de onda lenta. Además, el soporte indirecto para tal interpretación sería que los efectos observados no se limitarían a períodos de sueño REM sino serían también vistos durante el sueño no REM.

Una cantidad efectiva de un CEI (o una combinación de varios CEI) es una que elimina o reduce substancialmente las manifestaciones de las condiciones relacionadas con OSA por un período de sueño tal como los períodos de sueño desde 10 minutos hasta 10 horas.

Muchos agentes que inhiben el efecto de la colina esterasa son conocidos en el arte. Su estructura química puede variar considerablemente. Los CEI particularmente útiles en la invención incluyen sinstigmina, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambenona (ambenonio), distigmina, demecarium, neostigmina, edrofonium, tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina), metrifonato, ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus derivados alquilcarbamatos, amiridina, linopidina, ENA-713 (un compuesto patentado de Sandoz AG en estudios clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), velnacrina (un compuesto en estudio clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), C1-INH (una glucoproteína regulativa que tiene actividad de CEI), tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina, eseridina y galantamida, incluyendo sales aceptadas por la farmacéutica de los compuestos ya mencionados que son capaces de formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los compuestos ya mencionados se describen totalmente en la literatura; ver, por ejemplo, Therapeutic Drugs, C Dollery, Ed., Churchill Livingstone, Edinburgh etc., 1991, y las referencias allí citadas. En esta publicación para un número de CEI se describen composiciones farmacéuticas útiles en la invención.

Otros CEI útiles en la invención incluyen arisugacin; 5,7-dihidro-3-(2-(1-(fenilmetilo)-4-piperidinilo)etilo)-6H-pirrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-ona; pseudozoantoxantina; aminostigmina; atramina; B 156; quinotilina; crotilsarina; Cui xing an; Cui xing ning; cicloquanida fenilsulfona; ciclofostina; dietil mesoxalato; dietil S-n-propil fosforotiolato; diisopropilamina dicloroacetato; yoduro de diisopropil-fosforiltiocolina; fluoruro de dimetilcarbamilo; dimetilcarbamilcolina; dimetiltionocarbamilcolina; E 2020; EGYT 2347; ENA - 713; etil 4-nitrofenilo metilfosfonato; fasciculin; fordina; GA 95; GD 7; GT 161; GT - 165; hexafluorenio; hexametilenobis(dimetilo-(3-phthalmidopropyl)amonio bromuro); hexil-2,5-diclorofenil-fosforoamidato; HSR 803; huperzina A; huperzina B; huperzinina; indolinil-N,N-dimetilcarbamato; isopropilo S-2-trimetilamonioetilmetilfosfonotioato; KW 5092; LG 63; metacina; metanosulfonilo fluoruro; metilfosfonfluoridato; metilfosfonotiolato; metilsulfometilato; miotol; N-(e-aminocaproil)-p-aminofeniltrimetilamonio; N-dimetilhuperzinina; N-metilhuperzina B; N-metil-piperidina; ácido N,N-dimetilcarbámico 2,3-dihidro-1,3,3-trimetilindol-5-il éster; anhídrido N,N'-diisopropilfosforodiamidico; nibufina; normeperidina; norneostigmina; norpiridostigmina; O-(3-(trimetilamonio)fenil)-1,3,2-dioxafosforinana 2-óxido; O-etil N,N-dimetilamino-S-(2-dietilaminoetil) tiofosfato; O-etil O-4-nitrofenil fosforamidato; O-metil-S-n-hexilmetiltio-phosphonato; onquidal; PD 142676; flegmariurina C; fisostigmina heptil; fisostigmina metiodida; pinacolil S-(2-dimetilaminoetil)metilfosfonotioato; pinacolil S-(2-trimetilaminoetil)metilfosfonotioato; PK-154, piridostigmina; quinolitina; RA 7; Ro 20683; Ro 46-5934; RX 67668; RX 72601; S-(2-(dietilamino)etil)alfa-queto-4-metilbenzotiohidroximato; S-(2-(dietilamino)etil)-4-metilbenzotiohidroximato; S-metil-metilparation; sanguiritrina; SM 1088; stefaglabrina; territrem B; tetraetilpirofosfato; tetrahidropiridostigmina; THB 013; tripropilamonio; VX; zifrosilona; 1-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-(N-benzil-4-piperidinil)propan-1-ona; 1-(3,4-(metilenedioxi)benziol)-3-(2-(1-benzil-4-piperidinil)ethil)-tiourea; 1-benzil-4-(2-(N-[4'-(benzilsulfonil)benzoil]-N-metil-aminoetil)piperidina; 1-bromopinacolona; 1-metil-S-(3-metiltio-fosforil)imidazolio; 1,3,2-dioxafosforinano-2-óxido; 1,5-bis(4-trimetilamoniofenil)pentan-3-ona;
2-(metilsulfonil)etanol; 2-(trimetilsilil)etanol; 2-(trimetilsilil)etil acetato; 2-(trimetilsilil)metil acetato; 2-dimetilami-
noetil-(dimetilamido)fluoro-fosfato; 2-heptil-2-nitrofenilmetilfosfonato; 2-hidroximetil-N,Ndimetilpiperidinio; 2-hidroxitacrina; 2-isopropil-S-(2-diisopropilaminoetil)metiltiofosfonato; 2-N,N-dimetilaminometil-5-metilfurano; 2'-
heptilcarbamoiloxi-2-metil-6,7-benzomorfano; 217A0; 3a, 17b-dibutiriloxi-2-beta, 16b-dipiperidino-5a-androstana dimetobromuro; 3-(N,N-dimetilamino)trifluoroacetofenona; 3-(2-methoxifenil)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-carbamil-N-allilquinuclidinio; 3-deoxivasicina; 3-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 3-hidroximetil-N,N-dimetilpiperidinio; 3-MPAM-ES; 3,3-dimetil-2-butil metilfosfonofluoridato; 3'-cloro-4-stilbazola; 33 SN; 4-azidobretilio tosilato; 4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 4-hidroxitacrina; 4-nitrofenil-metil(4-trifluorometilfenil)-fosfinato; 4-fenilazofeniltrimetilamonio; 5-(1,3,3-trimetilindolinil)-N-(1-feniletil)carbamato; 5-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-il)aminoethilmetilfosfonofluoridato; 51 C; 7-[(metiletoxifosfinil)oxi]-1-metilquinolinio; NXX-066; NLA-814; HP-290; y sus sales y ésteres farmacéuticos.

Puesto que el efecto inhibitorio colina esterasa de los compuestos de la invención, a excepción de los compuestos no iónicos, usualmente reside en la parte de base del nitrógeno del agente, el experto en el arte reconocerá que el efecto farmacológico deseado será mantenido mientras que la estructura de base de nitrógeno permanezca sin cambios. Así, es posible combinar diversos ácidos aceptables farmacológicamente con dichas bases activas para obtener agentes CEI que tengan propiedades deseables desde un punto de vista de formulación farmacéutica, como las sales que son sólo ligeramente solubles en soluciones acuosas y que pueden ser de interés particular en las preparaciones de CEI de liberación controlada.

Los CEI o mezcla de dichos inhibidores se formulan ventajosamente en una forma apropiada a la ruta de administración elegida.

Los CEI o mezcla de dichos inhibidores se pueden administrar por diversas rutas. La ruta más preferida es mediante administración oral. En este contexto el compuesto de la invención se incorpora a tabletas, pastillas, capsulas o similares, en particular preparaciones farmacéuticas sólidas designadas para consumo preferido a través de la mucosa oral. Lo que se prefiere mas es la absorción dentro de la cavidad oral, como la absorción sublingual y, en consecuencia, las composiciones farmacéuticas adaptadas para semejante absorción son de interés particular. El conocimiento sobre la farmacocinética de CEI (ver, por ejemplo: P Hartvig et al., Farmacocinética clínica de inhibidores de acetilcolinaesterasa, en Progress in Brain Research (Progreso en investigación del cerebro), 84 (1990), 139-143, incluyendo referencias secundarias; S-M Aquilonius et al., Farmacocinética y biodisponibilidad oral de piridostigmina en el hombre, Eur. J. Clin. Pharmacol. 18 (1980) 423-428) es útil al diseñar preparaciones de CEI para administración en pacientes.

Para este propósito se pueden usar técnicas de formulación conocidas en el arte; en este contexto se hace referencia a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Formas de dosificación farmacéutica: tabletas). Vol. 1-3, H A Lieberman et al., Eds. Marcel Dekker, New York y Basel, 1989-1990. En particular se hace referencia específica al capítulo 7 (Tabletas especiales, por J W Conine y M J Pika), capítulo 8 (Tabletas masticables, por R W Mendes, A O Anaebonam y J B Daruwala) y capítulo 9 (Pastillas medicadas; por D Peters). La mayoría de CEI son sales de aminas cuaternarias, o aminas terciarias que pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados. Con respecto a sus incorporaciones como ingredientes activos en formulaciones farmacéuticas sólidas o semisólidas se puede esperar que los CEI (como sales) posean propiedades físicas similares a otras clases de agentes activos farmacológicos del tipo de amina cuaternaria o terciaria tales como, por ejemplo, los agentes antimuscarínicos sintéticos (sales clinidio, hioscina metabromuro, orfenadrina hidrocloruro); la información con respecto a las técnicas de formulación para esos agentes antimuscarínicos conocidos es útil al llevar a cabo la presente invención (para referencias ver: Martindale, The Clinical Pharmacopeia (La Farmacopea Clínica), 29 Edición, The Pharmaceutical Press, London 1989.

También es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invención mediante la ruta oral en una forma en la que la absorción de CEI se dirija al tracto gastrointestinal. Las formulaciones apropiadas para esta variante también se encuentran en la publicación mencionada.

Puesto que los nervios que proporcionan el triángulo mandibular, tales como el nervio hipoglósico y el glosofaríngeo, parecen ser particularmente atractivos para ser afectados por el inhibidor de colina esterasa de la invención, se prefiere la administración lenta continua del compuesto de acuerdo con la invención en la proximidad cercana de estos nervios, como por ejemplo la administración sublingual. De esa manera el CEI será llevado por la mucosa en el área sublingual y va a migrar a dichos nervios para exhibir su función inhibitoria de colina esterasa. Es deseable diseñar la formulación farmacéutica bucal o sublingual para una liberación sostenida del inhibidor de colina esterasa para evitar la necesidad de una administración frecuente que sería particularmente difícil durante el sueño. Una solución apropiada para este problema sería la fijación, por lo menos durante un cierto período de tiempo, de la formulación que contiene el inhibidor de colina esterasa en o cerca de la región sublingual. Esto se puede efectuar mediante fijación de un medio sustentador para la tableta, pastilla o similares a uno o varios dientes de la mandíbula inferior, o mediante implante de un medio de sostenimiento, de titanio, por ejemplo, en la mandíbula inferior. Semejante medio para sostener podría ser usado también para sostener un pequeño plástico u otro contenedor que encierre una composición farmacéutica líquida o sólida del inhibidor de colina esterasa de la invención. De dicho contenedor gotearía o se filtraría el inhibidor a través de un orificio diminuto o a través de un sistema de microporos, llevado por, por ejemplo, la presión osmótica, así como en la tecnología para la liberación sostenida de drogas desarrollada por Alza Corp. También es posible incorporar el compuesto de la invención en una matriz polimérica, biodegradable o no, de donde el compuesto gotearía o se filtraría lentamente hacia la cavidad oral. La tecnología apropiada para producir matrices poliestéricas biodegradables del tipo polilactídico o poliglicólico, para incorporación y liberación sostenida de compuestos farmacológicamente activos, está descrita en, por ejemplo, L A Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360, y en la patente estadounidense No. 3,773,919 (Boswell). Pueden ser usados también como matrices los polímeros no degradables de propiedades físicas apropiadas.

Otros dispositivos de materiales absorbentes especialmente diseñados para este propósito tales como esponjas, insertos no tejidos, pedazos de tejido, fieltro, algún otro materia absorbente útil para propósitos de liberación lenta de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser colocados bajo la lengua restringiendo así su desplazamiento, o pueden ser fijados a un marco dental mandibular en una posición bucal o frontal. El tamaño y la forma de estos dispositivos absorbentes deben ser adaptados para disminuir el riesgo de desplazamiento y minimizar la incomodidad. Tal adaptación también es necesaria para evitar tragar o aspirar por accidente el dispositivo que contiene la droga. Esta ruta de administración asegura una absorción altamente localizada de la droga rodeando los tejidos que afectan la libertad de obstrucción en la vía respiratoria superior y en la faringe durante el sueño. Además, un dispositivo de esta clase diseñado para la liberación lenta extenderá el efecto potencial de la droga por períodos más allá de aquellos limitados por las propiedades farmacocinéticas básicas del agente, maximizando de esta manera la eficiencia y la duración de tratamiento, el cual puede ser extendido para cubrir el período entero de sueño.

Donde sea aplicable, los inhibidores de colina esterasa pueden ser usados en forma de sus racematos o como enantiómeros substancialmente puros. La administración parenteral de los CEI de acuerdo con la invención también es factible.

La cantidad de CEI a ser administrada para tratar la respiración desordenada durante el sueño variará dependiendo de factores tales como la naturaleza química particular del inhibidor usado, la ruta de administración, el perfil de liberación de la formulación dentro de la cual está incorporado; la severidad de la enfermedad, las propiedades individuales farmacocinéticas y farmacodinámicas así como también el status del paciente. Por ejemplo, el rango de dosificación para administración oral de piridostigmina estará en el intervalo desde 0,1 hasta 6.000 mg por 24 horas. Se prevé una cantidad desde 0,5 hasta 2.500 mg de piridostigmina como el rango normal usado para administración oral. El rango de dosificación apropiado para un compuesto particular puede ser determinado mediante titulación en experimentos rutinarios.

En adición a los métodos de administración de los compuestos de la invención ya mencionados arriba, también es útil la administración parenteral, intranasal y rectal, así como la administración mediante inhalación o la administración transdérmica, particularmente a la piel de la región del triángulo submandibular.

Cuando se da mediante administración oral para absorción gastrointestinal o se administra por la ruta parenteral o rectal, la formulación de la droga se destina a suministrar un efecto sistémico. La administración sistémica, por ejemplo, ofrece ventajas en casos con capacidad de absorción local reducida o se prefiere cuando un efecto generalizado involucra grupos extendidos de músculos de la faringe y la vía respiratoria superior. Además, la ruta sistémica de aplicación puede ser preferible para alcanzar efectos nerviosos centrales de la droga, específicamente para aumentar el empuje nervioso central hacia la musculatura de la vía respiratoria superior.

Los CEI de acuerdo con la invención pueden ser también administrados eficientemente mediante inhalación por la boca o por la nariz. La mucosa nasal es fácilmente accesible mediante el uso de dispositivos extra- o intranasales; éstas últimas son formadas adecuadamente y diseñadas similarmente a lo que ya ha sido descrito arriba para administración intraoral o sublingual. La ruta transdérmica de administración es específicamente ventajosa en consideración de la simplicidad y desde el punto de vista de la comodidad del paciente. En este caso, el agente se aplica a la piel en forma de un ungüento viscoso o similar. Los sistemas transdérmicos (parches provistos con una composición farmacéutica líquida o semilíquida) para un entrega controlada de droga a través de la piel son bien conocidos en el arte, por ejemplo para la administración de nicotina y drogas usadas para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio. Como ya se ha mencionado, el sitio de aplicación de los parches transdérmicos puede ser ventajosamente un sitio en la proximidad inmediata de la vía respiratoria superior o de la musculatura de la lengua, tal como en el sub-mentón, en la mejilla, el cuello o sobre la garganta. Se prefiere la administración transdérmica a la región submandibular, la región de tiroides, una región ventrolateral del cuello o una región lateral facial.

El tiempo de la administración de la composición y/o el dispositivo que comprende un compuesto inhibidor de colina esterasa de acuerdo con la invención dependerá del compuesto particular, su velocidad de absorción a través de la mucosa o de la piel, el perfil de liberación de la composición y/o dispositivo respectivo de liberación sostenida, si se usa, y similares. Típicamente, la administración de los CEI tendrá, en la mayoría de los casos, que comenzar bien de antemano al período de sueño para alcanzar un efecto óptimo, por ejemplo desde 10 minutos hasta 3 horas previamente al inicio del sueño.

Los CEI de acuerdo con la invención pueden también combinarse, en una y la misma preparación farmacéutica, con otros compuestos activos farmacológicamente útiles en el tratamiento de OSA.

Los inhibidores de colina esterasa de acuerdo con la invención pueden ser también usados para diagnosticar desórdenes de sueño relacionados con el ronquido, la apnea de sueño y otras formas de respiración desordenada durante el sueño para desasociarlos de otros tipos de desórdenes del sueño. Así, de acuerdo con la invención también se revela el uso de un inhibidor de acetilcolina esterasa para la fabricación de un dispositivo de diagnóstico, equipo o composición para el diagnóstico de ronquido, apnea de sueño u otras formas de respiración desordenada durante el sueño. La administración de un CEI a un paciente para propósitos de diagnóstico puede ser antes de o durante una serie de episodios de sueño y en cantidades que aumentan; la administración puede ser en dosis simples o múltiples. La observación de una reducción de la severidad y/o número de los eventos de respiración desordenada durante el sueño o de somnolencia diurna reducida/estado de alerta aumentado es indicativa de la presencia de apnea de sueño obstructiva.

La invención será ahora explicada en más detalle en referencia a una realización preferida pero no limitante ilustrada por una sola gráfica (figura 1) que muestra el efecto placebo versus el de la fisiostigmina en cada uno de los pacientes.

Estudio doble ciego, placebo controlado cruzado con salicilato de fisostigmina

Un estudio doble ciego, placebo controlado cruzado con el CEI salicilato de fisostigmina fue emprendido en 10 pacientes con apnea obstructiva de sueño entre moderada y severa (índice apnea-hipopnea AHÍ 14-94, número n de episodios/hora). La infusión intravenosa continua (12 mg/min/kg durante 7 horas) de salicilato de fisostigmina dio como resultado una reducción promedio de AHÍ de 16,5 (aproximadamente 30%). Tres pacientes no respondieron (diferencia de salicilato placebofisiostigmina en AHÍ dentro de \pm5%), mientras los 7 pacientes restantes redujeron su AHÍ entre 30% y 63%. El cambio en el tiempo total de sueño en los 10 pacientes durante las 7 horas de registro se encontró en el intervalo entre -178 y +34 minutos. Hubo una correlación significativa (p-0,046) negativa entre la reducción en el tiempo total de sueño (TST por sus siglas en inglés) y la reducción en AHÍ que sugiere que una reducción clínicamente relevante del tiempo de sueño (que exceda los 60 minutos) ocurrió sólo en pacientes que no responden con una reducción en AHÍ. No se reportaron efectos laterales o secundarios durante ninguna de las noches del estudio.

Estos hallazgos demuestran un efecto potente de apnea de un agente CEI en los apneicos de sueño. Además, este estudio sugiere que el efecto esperado negativo (que induzca a despertar) de CEI del tipo amina terciaria puede ser diferenciado de aquellos resultantes en un mejoramiento de la patencia (no obstrucción) de la vía respiratoria superior durante el sueño.

El estudio de OSA en modelos animales o en personas sanas (siendo OSA inducida por medios artificiales) puede carecer de relevancia para pacientes en los cuales la disfunción relacionada con la acetilcolina está determinada genéticamente)

Terapia de combinación de agente supresor de sueño CEI/REM

Se sabe que los CEI tienen otros efectos, en particular efectos sistémicos, además de aquellos deseados en el contexto de la presente invención. Estos efectos se deben principalmente a la excesiva estimulación colinérgica e incluyen una salivación aumentada, náusea y vómito, espasmos abdominales, calambres musculares, bradicardia, secreción bronquial aumentada y diarrea. Dentro del alcance la presente invención se debe contrarrestar un efecto lateral específico de este tipo mediante la administración de un agente conocido en el arte por ser efectivo en su supresión, por ejemplo un agente antidiarreico tal como el hidrocloruro de loperamida e hidrocloruro de lidamina, en caso de diarrea, o un agente anti-vómito tal como la domperidona, en caso de náusea y vómito.

Se puede esperar un efecto mejorado de administración de CEI de acuerdo con la invención cuando se da la medicina en combinación con un agente capaz de contrarrestar los efectos indeseados de CEI, incluyendo un agente para la promoción profunda de sueño, en particular un agente supresor de sueño REM. Tales agentes supresores de sueño REM son conocidos en el arte e incluyen pero no se limitan a los antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de re-consumo de serotonina, benzodiacepinas, ciclopirrolonas e histaminas. Ejemplos de tales agentes son hidrocloruro de amitriptilina o embonato, fluoxetina, hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de nortriptilina, hidrocloruro de paroxetina, sulfato de fenelcina, hidrocloruro de protriptilina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina, hidrocloruro de viloxacina, alpraxolama, clormetiazol edisilato, hidrocloruro de clorpromazina, diazepam, droperindol, decanoato de flufenazina, hidrocloruro de flurazepam, glutetimida, decanoato de haloperindo, lorazepam, meprobamate, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, periciazina, pimozida, proclorperazina mesilato, sodio quinalbarbiton, sulpirida, hidrocloruro de tioridazina, triazolam, hidrocloruro de trifluoperazina, zopiclona, zaleplona, solpidem, difenhidramina, succinato de doxilamina e hidrocloruro de prometazina.

Para administración del CEI en combinación con un agente promotor de sueño profundo, en particular un agente supresor de sueño REM, se puede usar una composición farmacéutica que los contenga a ambos o ellos pueden ser administrados en composiciones farmacéuticas separadas simultáneamente o consecutivamente. La administración consecutiva es preferida por razones farmacocinéticas tales como el tiempo apropiado del inicio del efecto causado por el agente respectivo. Para este propósito se prefieren composiciones de liberación sostenida o retrasada.

Claims (11)

1. El uso de un inhibidor de acetil colina esterasa (CEI) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de ronquido, apnea de sueño y otras formas de respiración desordenada de sueño, en donde el inhibidor de acetil colina esterasa es apropiado para administración durante un período apropiado de tiempo.

2. El uso, reclamado en la reivindicación 1, en donde el CEI se selecciona de sinstigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambenona (ambenonio), distigmina, demecario, neostigmina, edrofonio, tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina), metrifonato, ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus derivados alquilcarbamato, amiridina, linopidina, ENA-713, velnacrina, C1-INH, tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina, eseridina y galantamida, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente de aquellos de los compuestos ya mencionados que son capaces de formar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos.

3. El uso, de de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el CEI se administra oralmente.

4. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde el CEI se administra oralmente para una absorción preferida a través de la mucosa oral.

5. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, donde el CEI se administra en forma de una composición para liberación controlada o en forma de un dispositivo para liberación controlada, siendo dicha composición o dispositivo preferiblemente adaptados para una retención temporal dentro de la cavidad oral.

6. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el CEI se administra en forma de un ungüento o similares para absorción transdérmica o a través de la mucosa, preferiblemente en combinación con un parche protector.

7. El uso, de la reivindicación 6, donde la administración transdérmica es a la región submandibular, la región de la tiroides, una región ventrolateral del cuello o una región facial lateral.

8. El uso de la reivindicación 3, donde la piridostigmina se administra en una cantidad desde 0,1 hasta 2,500 mg por un período de sueño.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, que comprende además el uso para la dicha fabricación de un agente promotor de sueño profundo, en particular un agente supresor del sueño REM, seleccionada de entre antidepresivos, inhibidores selectivos de re-consumo de serotonina, benzodiazepinas, ciclopirrolonas y antihistaminas.

10. El uso de la reivindicación 9, donde el agente promotor de sueño profundo es seleccionado de entre antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de re-consumo de serotonina, benzodiazepinas, ciclopirrolonas, antihistaminas, en particular dihidrocloruro de amitriptilina o embonato, fluoxetina, hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de nortriptilinea, hidrocloruro de paroxetina, sulfato de fenelzina, hidrocloruro de protriptilina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina, hidrocloruro de viloxazina, alpraxolama, clormetiazol edisilato, hidrocloruro de clorpromazina, diazepam, droperindol, decanoato de flufenazina, hidrocloruro de flurazepam, glutetimida, decanoato de haloperindol, lorazepam, meprobamato, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, pericyazina, pimozida, mesilato de proclorperazina, quinalbarbitona sodio, sulpirida, hidrocloruro de tioridazina, triazolam, hidrocloruro de trifluoperazina, zopiclona, zaleplona, solpidem, difenhidramina, succinato de doxilamina y hidrocloruro de prometazina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ronquido, apnea de sueño u otras formas de respiración desordenadas durante el sueño.

11. El uso de un inhibidor de acetil colina esterasa (CEI) para la fabricación de un dispositivo de diagnóstico, equipo o composición para el diagnóstico de ronquido, apnea de sueño u otras formas de respiración desordenada del sueño.