ES2236551T3 - Combinacion de principios activos para el tratamiento medico de toxicomanias. - Google Patents
Combinacion de principios activos para el tratamiento medico de toxicomanias.Info
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Abstract
Combinación de principios activos constituida al menos por un modulador del sistema colinérgico y al menos una sustancia de acción antiexcitante para el tratamiento médico de toxicomanías, particularmente del alcoholismo, caracterizada por ser el modulador o al menos uno de los moduladores del sistema colinérgico un inhibidor de la acetilcolinesterasa, seleccionado preferentemente del grupo que comprende la galantamina y la desoxipeganina, así como sus sales y derivados farmacológicamente aceptables.
Description
Combinación de principios activos para el
tratamiento médico de toxicomanías.
La presente invención se refiere a combinaciones
de principios activos y su utilización para el tratamiento médico
de toxicomanías, particularmente las relacionadas con el consumo de
alcohol. La combinación de principios activos está constituida por
al menos un modulador del sistema colinérgico y con al menos una
sustancia de acción antiexcitante. Por otro lado, la presente
invención se refiere a la utilización de las combinaciones
mencionadas para la fabricación de medicamentos que contribuyen al
tratamiento de toxicomanías, particularmente las producidas por el
consumo de alcohol.
La incorporación al organismo de drogas y
estupefacientes, particularmente de alcohol, produce los conocidos
síntomas de trastornos de la percepción, pérdida de memoria,
deterioro de las facultades cognitivas, pérdida general de control,
agresividad y deterioro de la coordinación de movimientos. Si bien
el consumidor intencionado de estas sustancias persigue el tipo de
efectos descritos, en determinadas condiciones dichos efectos son
percibidos también como perjudiciales. A esto hay que añadir que la
gravedad y la duración de los síntomas pueden variar y suelen ser
difíciles de valorar con antelación por el propio consumidor.
Especialmente en el caso de la dependencia
crónica y del abuso continuado de sustancias tóxicas, los daños no
se limitan a las conocidas lesiones orgánicas, sino que se presentan
también déficits carenciales prolongados, los cuales deterioran, por
ejemplo, las facultades cognitivas, particularmente las de la
memoria. Esto puede conducir a estados demenciales esporádicos o
permanentes. Los síntomas psiquiátricos antes mencionados también
pueden manifestarse de forma crónica, por ejemplo la pérdida general
de control. Estas secuelas crónicas del abuso del alcohol, que se
presentan análogamente en el caso de otras drogodependencias,
representan un obstáculo considerable a la culminación
satisfactoria de terapias de deshabituación. Así, se sabe que la
pérdida de control producida por el abuso crónico de alcohol conduce
a la incapacidad de abstenerse de su ingestión por parte del
alcohólico. Este es el motivo principal por el cual incluso los
alcohólicos que se han deshabituado tienen tendencia a recaer, con
graves consecuencias en la mayoría de los casos. De esta
observación se dedujo el principio de la imposibilidad de
"ingestión controlada de bebidas alcohólicas" por los adictos
al alcohol.
Por otra parte, es del dominio público que
existen grandes diferencias individuales en relación con el
comportamiento de los consumidores de sustancias tóxicas, por lo
cual los alcohólicos, por ejemplo, se clasifican en distintas
categorías de bebedores.
Algunos consumidores de alcohol acusan el
problema de una rápida pérdida general de control, acompañada de
los síntomas perjudiciales anteriormente mencionados, al sobrepasar
una dosis límite individual determinada. En general, las personas
afectadas no son capaces de reconocer a tiempo que alcanzan su
dosis límite individual ni el riesgo personal de la recaída. La
pérdida de control que padecen suele desencadenar un ulterior
consumo excesivo de alcohol. A menudo se trata de personas que
sufren recaídas después de haberse sometido a terapias de
deshabituación.
Como es notorio, la pérdida de control y el
deterioro de las facultades cognitivas (llegando hasta la demencia)
producidos por el abuso crónico de drogas tiene a menudo
consecuencias de mayor alcance para el afectado y para su entorno,
por ejemplo incapacidad laboral, incapacidad para ordenar las
actividades durante el día, incapacidad para establecer y mantener
relaciones sociales, con la consiguiente marginación.
Los déficits carenciales que acompañan al abuso
de drogas, por ejemplo el deterioro de las facultades cognitivas,
suelen persistir, incluso después de la conclusión satisfactoria de
una terapia de deshabituación. Otros trastornos psiquiátricos o
cerebrales que tienen lugar por el abuso del alcohol o de otras
drogas son, por ejemplo: alucinaciones de la percepción o de los
sentidos, amnesia, alteraciones del conocimiento, trastornos
formales de razonamiento, trastornos de la capacidad de observación,
desvaríos, confabulaciones, desorientación, estados de
irritabilidad.
Actualmente hay cinco preparados autorizados en
los países europeos y/o en Estados Unidos de América para el
tratamiento médico del abuso de alcohol. El más utilizado es el
bis-(dietiltiocarbamoil)disulfuro (Disulfiram, Antabus®), que
conduce por bloqueo de la aldehidodeshidrogenasa a una acumulación
de productos tóxicos residuales de la degradación del alcohol y
subsiguiente malestar tras el consumo de alcohol. A pesar del efecto
de aversión, el ansia de alcohol en sí mismo no se ve afectada.
Tiapride, un antagonista de la dopamina, que actúa sobre los
subtipos D2 y D3 del receptor de la dopamina, apenas ha adquirido
importancia práctica. El antagonista de receptores de opio
naltrexona (ReVia®, DuPont, Trexan®) y Acamprosat (Campral®, Merck
AG; Aortal®), de complejo mecanismo de acción, se utilizan mucho más
extensamente para evitar las recaídas en las toxicomanías por
abuso de alcohol después de un tratamiento satisfactorio de
deshabituación. En algunos países europeos también se dispone desde
hace poco del gamma-hidroxibutirato (por ejemplo,
Alcover®, Gerot Pharmazeutika). No obstante, tanto la naltrexona
como el gamma-hidroxibutirato presentan efectos
secundarios importantes de tipo gastrointestinal y psicomotor, que
afectan a la adaptabilidad de la terapia. El naltrexona se
caracteriza también por su poca biodisponibilidad oral y además es
hepatotóxico, mientras que el gamma-hidroxibutirato
posee en sí mismo potencial adictivo.
Sin embargo, los resultados a largo plazo de
todos los fármacos autorizados deben calificarse de muy limitados
en su conjunto, ya que en la mayoría de los pacientes sólo
producen retrasos marginales de las recaídas tras la deshabituación,
o bien una reducción clínicamente insignificante de la cantidad de
alcohol. El hecho de que sólo el 30% aproximadamente de todos los
pacientes por término medio sigan absteniéndose de beber un año
después del tratamiento de deshabituación, indica que dichos
medicamentos no han influido en la eficacia del tratamiento.
Además, una terapia en los primeros estadios del alcoholismo, cuya
evolución se extiende a menudo durante décadas, requiere
medicamentos especialmente pobres en efectos secundarios, puesto
que los llamados "bebedores sociales" apenas son conscientes de
la problemática de sus hábitos de bebida, dado que aún no padecen
mucho la presión de la adicción, y no están muy dispuestos a
soportar los efectos secundarios de un tratamiento médico de la
ingestión de alcohol. Por todo ello, se ha investigado ampliamente
durante años para introducir mejoras farmacológicas en el
tratamiento contra el alcohol, siendo las sustancias y
combinaciones de sustancias propuestas, así como su aplicación en
el tratamiento del alcoholismo, conocidas desde hace tiempo, salvo
raras excepciones. Un ejemplo de una combinación semejante de
principios activos, de uso común desde hace años para el
tratamiento del abuso de alcohol, es la utilización conjunta de
Acamprosat y naltrexona, descrita en la EP 0 945 133. No obstante,
según los estudios más recientes (Neurosci. Behav. 2001; 23
(2):109-118), esta combinación no presenta efecto
sinérgico alguno.
Como alternativa para el tratamiento del abuso de
alcohol se propone en las patentes DE 40 10 079 y US 5,519, 017 la
utilización de galantamina, sustancia supuestamente supresora del
ansia de nicotina y de alcohol. Por otra parte, la patente US
5,932,238 describe un sistema terapéutico transdérmico apropiado
para galantamina.
La galantamina se utiliza también para el
tratamiento de la poliomielitis, de la enfermedad de Alzheimer y de
diversas afecciones del sistema nervioso, así como para el
tratamiento del glaucoma de ángulo cerrado.
La galantamina
(4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol)
es un alcaloide tetracíclico que se encuentra en determinadas
plantas, particularmente en las amarilidáceas. Puede obtenerse de
dichas plantas por los procedimientos conocidos (p. e., según DE
195 09 663 A1 ó DE-PS 11 93 061) o por vía de
síntesis (p. e., Kametani et al, Chem. Soc. C. 6,
1043-1047(1971); Shimizu et al;
Heterocycles 8, 277-282 (1977)).
Por sus propiedades farmacológicas, la
galantamina se incluye en el grupo de sustancias inhibidoras de
acción reversible de las colinesterasas. Al mismo tiempo, la
galantamina estimula también la secreción del neurotransmisor
acetilcolina por estimulación directa de los receptores
presinápticos nicotínicos de la acetilcolina. Un proceso similar
transcurre asimismo en las terminaciones nerviosas presinápticas
dopaminérgicas, en las que estimula la secreción de dopamina. Según
las teorías en boga, estas propiedades de la galantamina reducen
supuestamente el "craving" (ansia) por el alcohol
independientemente del control cognitivo, lo cual constituye la
cimentación teórica de las patentes DE 40 10 079 y US
5,932,238.
El efecto combinado colinérgico directo y
dopaminérgico indirecto descrito para la galantamina también se
consigue con sustancias, que son al mismo tiempo inhibidoras de la
acetilcolinesterasa y de la monoaminoxidasa. Este es, p. e., el
caso de la desoxipeganina, también denominada desoxivasicina,
particularmente en la antigua bibliografía. Por ello, según la
patente DE 199 06 974 también se reivindica la desoxipeganina para
el tratamiento del abuso de alcohol. Además, se ha propuesto
utilizar también la desoxipeganina para el tratamiento médico de la
demencia de Alzheimer, el tratamiento de la dependencia de la
nicotina por reducción del ansia de nicotina o para la terapia de
sustitución de toxicómanos, o bien para el tratamiento del síndrome
de abstinencia durante la terapia de deshabituación. Por otra parte,
como inhibidor de la colinesterasa, la desoxipeganina puede
utilizarse como antídoto o profiláctico en intoxicaciones por
ésteres orgánicos del ácido fosfórico, actuando en este caso como
antagonista del efecto cerebral de los tóxicos colinérgicos.
La desoxipeganina
(1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]quinazolina)
es un alcaloide de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}, que
se encuentra en las plantas de la familia de las zigofiláceas. La
obtención de desoxipeganina se realiza preferentemente por
extracción selectiva a partir de la ruda esteparia (peganum
harmala) o por vía de síntesis.
A pesar de sus mecanismos de doble efecto, el
efecto supresor del deseo de tomar drogas o estupefacientes que
tiene la galantamina y la desoxipeganina son limitados. El motivo
de ello reside posiblemente en que el ansia de consumo de alcohol,
según el estado actual de los conocimientos científicos, está
provocado en gran medida por una hiperexcitación neuronal. Esta
hiperexcitación impulsa a los adictos a beber una y otra vez, ya
que la intoxicación aguda de alcohol calma dicha hiperexcitación
del sistema nervioso. Ni la galantamina ni la desoxipeganina
influyen sobre la hiperexcitación neuronal crónica, de modo que no
es posible suprimir el "craving" solo con ayuda de dichas
sustancias.
En consecuencia, la presente invención tenía por
objeto la formulación de medicamentos mediante los cuales fuera
posible calmar la hiperexcitación provocada por alcohol sin afectar
por ello de forma importante a la vía fisiológica de transmisión de
estímulos excitatorios, para que los medicamentos así obtenidos no
presenten ningún efecto secundario injustificable, por ejemplo
sedación intensa o deterioro de la cognición, y reducir así el
consumo de alcohol.
Se ha descubierto con sorpresa que el objeto de
la presente invención puede conseguirse especialmente bien mediante
la combinación de un modulador del sistema colinérgico y sustancias
de acción antiexcitante de determinados subgrupos.
Según la invención se utilizan moduladores del
sistema colinérgico que, además de su efecto inhibidor de las
colinesterasas, también actúan sobre las terminaciones nerviosas
dopaminérgicas. Esto se consigue, por ejemplo, mediante sustancias
inhibidoras de las colinesterasas, que también estimulan
directamente los receptores nicotinicos de acetilcolina en las
terminaciones nerviosas presinápticas de terminaciones nerviosas
colinérgicas y dopaminérgicas, o mediante sustancias que inhiben
simultáneamente la acetilcolinesterasa y la monoaminoxidasa.
Como moduladores del sistema colinérgico con las
propiedades anteriormente descritas se utilizan preferentemente
galantamina o desoxipeganina o sus derivados farmacológicamente
aceptables. El experto sabe perfectamente que la galantamina o la
desoxipeganina se utilizan en forma de bases libres o de sus sales
conocidas o sus derivados. Así, p. e. también se pueden utilizar en
lugar de las sales o los derivados de adición de la galantamina
todos los derivados de galantamina indicados o reivindicados en la
bibliografía científica y en las patentes, siempre y cuando sean
inhibidores de las enzimas colinesterasas o moduladores de los
receptores nicotínicos de acetilcolina, o bien que presenten la
combinación de ambas actividades farmacológicas. Entre estos se
cuentan particularmente los siguientes:
- Los compuestos indicados en las patentes de las
familias WO-9612692/EP 0 787 115/US 6,043,359 así
como WO-9740049/EP 0 897 387 y
WO-032199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH o bien
Sanochemia Pharmazeutika AG), particularmente los siguientes:
(-)-N-demetilgalantamina;
(-)-(N-demetil)-N-alilgalantamina;
(-)-(6-demetoxi)-6-hidroxigalantamina
(SPH-1088);
(+/-) N-demetilgalantamina
N-terc-butil carboxamida
(SPH-1221)
(-) N-demetilgalantamina
N-terc-butil carboxamida
- Los compuestos indicados en las patentes de las
familias EP 0 648 771 y EP 0 653 427 (Hoechst Roussel
Pharmaceuticals Inc.) así como Drugs Fut. 21(6),
621-635 (1996) y J. Pharmacol. Exp. Ther.
277(2), 728-738 (1966), particularmente los
siguientes:
(-)-6-O-demetilgalantamina;
(-)-(6-O-acetil)-6-O-demetilgalantamina
(P11012);
(-)-(6-O-demetil)-6-O-[(adamantan-1-il)carbonil]galantamina
(P11149);
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(trietilsilil)galantamina;
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(triisopropilsilil)galantamina;
(-)-(6-O-demetil)-6-O-(trimetilsilil)galantamina;
- Los compuestos indicados en las patentes de las
familias WO-9703987/EP 0 839 149/US 5,958,903
(Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques,
S.C.R.A.S), particularmente los siguientes:
(6-O-demetil)-6-O-(8'-ftalimidooctil)galantaminium
bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(4'-ftalimidobutil)galantaminium
bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(10'-ftalimidodecil)galantaminium
bromhidrato;
(6-O-demetil)-6-O-(12'-ftalimidododecil)galantaminium
bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidobutil)galantaminium
trifluoracetato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidohexil)galantaminium
trifluoracetato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidooctil)galantaminium
bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(10'-ftalimidododecil)galantaminium
bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)galantaminium
bromhidrato;
10-N-demetil-10-N-(6'-pirolohexil)galantaminium
bromhidrato
- Los derivados de
(-)N,N'-demetil-N,N'-bis-galantamina
descritos entre otras, en la publicación Bioorg. Med. Chem.
6(10), 1835-1850 (1998) con la siguiente
fórmula estructural, en la que el grupo puente
("alkyl-spacer") entre los átomos de nitrógeno
de ambas moléculas de galantamina puede tener de 3 a 10 grupos
CH_{2} e independientemente de ello una de las
moléculas(de galantamina puede tener un átomo de nitrógeno
con una carga positiva (catión de galantamina):
- La
(-)N-demetil-N-(3-piperidinopropil)galantamina
(SPH-1286) descrita entre otras, en la publicación
J. Cerebral Blood Flow Metab. 19 (Suppl. 1), S19 (1999), así como en
Proteins 42, 182-191 (2002), y sus compuestos
análogos con "alkyl-spacer" de hasta 10 grupos
CH_{2} de longitud:
Del mismo modo, en lugar de la desoxipeganina
también pueden utilizarse los derivados de desoxipeganina descritos
en la bibliografía en la medida en que inhiban tanto la
acetilcolinesterasa como las monoaminoxidasas. Entre estos se
encuentra la 7-bromodesoxi-peganina
descrita en Synthetic Communs. 25(4),
569-572 (1995) y las
7-halo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganinas
descritas en Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) de
fórmula genérica
7-bromo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-cloro-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-fluor-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
7-yodo-6-hidroxi-5-metoxidesoxipeganina
Por otra parte, también pueden utilizarse los
derivados de desoxipeganina descritos en Ind. J. Chem. 24B,
789-790 (1985).
La dosis individual administrada de galantamina o
una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se
sitúa preferentemente entre 1 y 50 mg, mientras que la dosis
individual administrada de desoxipeganina o una de sus sales o
derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente
entre 10 y 500 mg.
Según la invención se combina galantamina o
desoxipeganina o una de sus sales o derivados farmacológicamente
aceptables con al menos una sustancia de acción antiexcitante.
El objetivo se consigue de un modo
particularmente ventajoso mediante una combinación con
representantes de determinados subgrupos de compuestos de acción
antiexcitante, aceptables desde el punto de vista farmacológico.
Entre estos se encuentran, sobre todo:
- -
- Los antagonistas de situación selectivos, no competitivos del receptor NMDA activado, particularmente los que se encuentran en la clase de sustancias de los derivados de adamantano (p. e., Memantine) y determinados derivados de aminoalquilciclohexano, así como
- -
- Compuestos que, aparte de ejercer un antagonismo sobre los receptores NMDA, ejercen también una acción reforzante sobre el sistema central GABAérgico y, por tanto, una acción reductora adicional sobre el sistema nervioso central, entendiéndose por tales compuestos los de estructura del tipo de los ácidos sulfónico y aminosulfónico, como p. e. los derivados de la taurina, especialmente Acamprosat; y
- -
- Compuestos que modulan los receptores metabotropos de glutamato de tal forma que la hiperexcitación neuronal se reduce del modo descrito anteriormente.
Es evidente que en lugar de Acamprosat pueden
utilizarse sales de los derivados del ácido aminoalcanosulfónico,
de estructura parecida a la del Acamprosat, con una actividad
farmacológica equivalente, en particular todos los reivindicados en
WO-9937606 (Lipha S.A.), entre los cuales se
encuentra sobre todo la sal magnésica del ácido
3-(2-metil-propanoilamino)propanosulfónico.
Otro tanto es válido para los derivados de Memantine, por los que
se entiende a todos los derivados de adamantano, que se unen a la
forma activada del receptor
N-metil-D-aspartato
y bloquean los efectos de los ligantes de actividad excitadora
sobre dicho receptor. En particular se trata de otros derivados de
1-aminoadamantano como Amantadine, pero también de
los análogos de Memantine con las mismas propiedades
farmacológicas, p. e.
1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano
(MRZ 2/579).
Por otra parte, en los preparados farmacéuticos
se combina galantamina o desoxipeganina o sus sales o derivados
farmacológicamente aceptables con antagonistas de diferentes tipos
de receptores metabotropos de glutamato (mGluR). Como antagonistas
de mGluR son particularmente idóneos los compuestos reivindicados
en WO-0026198 y WO-0026199
3,6-dihidro-3,5-dimetil-6-(4-etoxifenil)-2-(4-metansulfonilamino-fenilsulfonil)-2H-1,2-oxazina
o bien
2-(4-acetilaminobencensulfonil)-3,6-dihidro-3,5-dimetil-6-(4-metoxifenil)-2H-1,2-oxazina;
así como el reivindicado en WO-0069816
3-(3-clorobenzoilamino)-1-[2-(3-clorofenil)-etil]-3-metilpirrolidin-2-tion
y sus productos emparentados mencionados en dicho documento.
La dosis individual administrada de Acamprosat o
de una de sus sales o derivados farmacológicamente aceptables se
sitúa preferentemente entre 100 y 5.000 mg, mientras que la dosis
individual administrada de Memantine o de una de sus sales o
derivados farmacológicamente aceptables se sitúa preferentemente
entre 1 y 50 mg. La dosificación de antagonistas de distintos tipos
puede oscilar entre 0,1 mg y 100 mg por unidad farmacológica.
Las formas medicinales que se utilizan según la
presente invención para la administración de una combinación de
moduladores del sistema colinérgico y una sustancia de acción
antiexcitante o un modulador de los receptores metabotropos del
glutamato, pueden contener uno o varios de los siguientes
aditivos:
- -
- Antioxidantes, sinergizantes, estabilizantes;
- -
- Conservantes;
- -
- Correctores de sabor;
- -
- Colorantes;
- -
- Disolventes, coadyuvantes de solubilidad;
- -
- Tensioactivos (emulgentes, solubilizantes, mojantes, antiespumantes);
- -
- Modificadores de la viscosidad y la consistencia, gelificantes;
- -
- Acelerantes de resorción;
- -
- Adsorbentes, conservantes de humedad, lubrificantes;
- -
- Modificadores de desintegración y solución, cargas (diluyentes), peptizadores;
- -
- Retardantes de liberación.
Esta relación no es excluyente; las sustancias
fisiológicamente inocuas son conocidas por el experto.
La administración de una combinación de
moduladores del sistema colinérgico y una sustancia de acción
antiexcitante puede hacerse por vía oral o por vía parenteral. Para
la administración oral pueden elaborarse medicamentos en formas de
presentación convencionales como comprimidos, grageas o pastillas.
También entran en consideración las formas de presentación líquidas
o semifluídas, en las cuales se encuentra el principio activo en
solución o suspensión. Como medio de solución o suspensión puede
emplearse agua, medios acuosos o aceites inocuos desde el punto de
vista farmacológico (vegetales o minerales).
Los medicamentos que contienen una combinación de
moduladores del sistema colinérgico y una sustancia de acción
antiexcitante se formulan preferentemente como medicamentos de
acción retardada, que se caracterizan por la transferencia
controlada del principio activo al organismo durante un periodo de
tiempo prolongado.
Por otra parte, también puede administrarse una
combinación de moduladores del sistema colinérgico y una sustancia
de acción antiexcitante según la invención por vía parenteral. A
tal fin pueden resultar particularmente ventajosas las formas de
presentación transdérmicas o transmucosales para la administración
según la invención de una combinación de moduladores del sistema
colinérgico y una sustancia de acción antiexcitante, especialmente
los sistemas adhesivos de administración transdérmica (apósitos de
principio activo). Estos permiten la transferencia controlada del
principio activo a través de la piel del paciente sometido a
tratamiento a lo largo de un periodo de tiempo
prolongado.
prolongado.
Otra ventaja reside en que es más difícil abusar
de las formas de aplicación parenterales que de las formas de
presentación orales. La aplicación de una dosis excesiva por parte
del paciente puede descartarse en gran medida, debido a la relación
entre la cantidad de principio activo y la superficie de liberación
especificada y a la velocidad de liberación especificada. Además,
las formas de presentación transdérmicas resultan muy ventajosas
gracias a otras propiedades, p. e. la supresión del efecto
first-pass o un control mejor y más regular del
nivel de principio activo en sangre.
Este tipo de sistemas transdérmicos que contienen
una combinación de moduladores del sistema colinérgico y una
sustancia de acción antiexcitante presenta habitualmente una matriz
polimérica adhesiva portadora de principio activo, que está cubierta
en la cara más alejada de la piel por una capa exterior
impermeable al principio activo, y cuya superficie adhesiva,
liberadora de principio activo, está cubierta antes de la
aplicación por una capa protectora eliminable. La fabricación de
este tipo de sistemas y las materias básicas y sustancias
auxiliares utilizadas en dicha fabricación son básicamente
conocidas por el experto; p. e. la estructura de semejantes
sistemas de administración transdérmica se describe en las patentes
alemanas DE 33 15 272 y DE 38 43 239 o en las patentes
norteamericanas US 4,769,028, 5,089,267, 3,742,951, 3,797,494,
3,996,934 y 4,031,894.
La combinación según la invención de un modulador
del sistema colinérgico y una sustancia de acción antiexcitante
puede utilizarse en la terapia del abuso de drogas y
estupefacientes, para reducir el consumo de dichas sustancias
tóxicas.
La combinación según la invención de un modulador
del sistema colinérgico y una sustancia de acción antiexcitante
puede utilizarse para la elaboración de medicamentos para la
terapia del abuso de drogas y estupefacientes, para reducir el
consumo de dichas sustancias tóxicas, particularmente el consumo de
alcohol.
El objeto de la invención se consigue del modo
que se ilustra a continuación mediante ejemplos, sin que esta
relación implique una limitación del alcance de la invención.
Medicamento de administración por vía oral o
transdérmica que contiene por cada dosis individual de 1 mg a 50 mg
de galantamina en forma de una de sus sales farmacológicamente
aceptables, preferentemente en forma de su bromhidrato, o de
compuestos de adición y de 100 a 5.000 mg de una sal
farmacológicamente aceptable de N-acetilhomotaurina,
preferentemente sal potásica.
Medicamento de administración por vía oral o
transdérmica que contiene por cada dosis individual de 1 mg a 50 mg
de galantamina en forma de una de sus sales farmacológicamente
aceptables, preferentemente en forma de su bromhidrato, o de
compuestos de adición y de 1 mg a 50 mg de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
Medicamento de administración por vía oral o
transdérmica que contiene por cada dosis individual de 10 mg a 500
mg de desoxipeganina en forma de una de sus sales
farmacológicamente aceptables, preferentemente en forma de su
clorhidrato, o de compuestos de adición y de 100 a 5.000 mg de una
sal farmacológicamente aceptable de
N-acetilhomotaurina, preferentemente sal
potásica.
Medicamento de administración por vía oral o
transdérmica que contiene por cada dosis individual de 10 mg a 500
mg de desoxipeganina en forma de una de sus sales
farmacológicamente aceptables, preferentemente en forma de su
clorhidrato, o de compuestos de adición y de 1 a 50 mg de
1-amino-3,5-dimetil-adamantano.
Claims (15)
1. Combinación de principios activos constituida
al menos por un modulador del sistema colinérgico y al menos una
sustancia de acción antiexcitante para el tratamiento médico de
toxicomanías, particularmente del alcoholismo, caracterizada
por ser el modulador o al menos uno de los moduladores del sistema
colinérgico un inhibidor de la acetilcolinesterasa, seleccionado
preferentemente del grupo que comprende la galantamina y la
desoxipeganina, así como sus sales y derivados farmacológicamente
aceptables.
2. Combinación de principios activos según la
reivindicación 1, caracterizada por seleccionarse la
sustancia de acción antiexcitante o al menos una de las sustancias
de acción antiexcitante del grupo que comprende los antagonistas
de los receptores NMDA, preferentemente del grupo que comprende
Acamprosat y Memantine así como sus sales y derivados
farmacológicamente aceptables.
3. Combinación de principios activos según la
reivindicación 1, caracterizada por ser la sustancia de
acción antiexcitante un modulador metabotropo de los receptores de
glutamato, seleccionado preferentemente del grupo que comprende
3,6-dihidro-3,5-dimetil-6-(4-etoxifenil)-2-(4-metansulfonilaminofenilsulfonil)-2H-1,2-oxazina
o bien
2-(4-acetilaminobencensulfonil)-3,6-dihidro-3,5-dimetil-6-(4-metoxifenil)-2H-1,2-oxazina;
3-(3-clorobenzoilamino)-1-[2-(3-clorofenil)-etil]-3-metilpirrolidin-2-tion
y sus derivados farmacológicamente aceptables.
4. Combinación de principios activos según alguna
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por presentarse
en forma medicinal, situándose la dosis individual administrada de
galantamina o una de sus sales o derivados fármacológicamente
aceptables preferentemente entre 1 y 50 mg, o situándose la dosis
individual administrada de desoxipeganina o una de sus sales o
derivados farmacológicamente aceptables preferentemente entre 10 y
500 mg, y la dosis individual administrada de Acamprosat o una de
sus sales o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente
entre 100 y 5.000 mg, o la dosis individual administrada de
Memantine o una de sus sales o derivados farmacológicamente
aceptables preferentemente entre 1 y 50 mg, o la dosis individual
administrada del modulador de los receptores metabotropos de
glutamato preferentemente entre 0,1 y 100 mg.
5. Combinación de principios activos según alguna
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por
consistir en una forma medicinal de acción retardada.
6. Combinación de principios activos según alguna
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por
consistir en un medicamento de administración oral.
7. Combinación de principios activos según alguna
de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por
consistir en un medicamento de administración parenteral.
8. Combinación de principios activos según la
reivindicación 7, caracterizada por consistir en un
medicamento de administración transdérmica.
9. Utilización de una combinación de principios
activos según alguna de las reivindicaciones 1 a 8 para la
elaboración de una forma medicinal (a mano en el original) para el
tratamiento médico de toxicomanías, particularmente del
alcoholismo.
10. Utilización de una combinación de principios
activos según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la elaboración
de una forma medicinal para el tratamiento médico de toxicomanías,
particularmente del alcoholismo.
11. Utilización según la reivindicación 10,
caracterizada por elaborarse la forma medicinal en forma de
presentación de acción retardada.
12. Utilización según las reivindicaciones 10 u
11, caracterizada por elaborarse la forma medicinal en forma
de presentación oral.
13. Utilización según las reivindicaciones 10 u
11, caracterizada por elaborarse la forma medicinal en forma
de presentación parenteral.
14. Utilización según la reivindicación 13,
caracterizada por elaborarse la forma medicinal en forma de
presentación transdérmica.
15. Utilización según alguna de las
reivindicaciones 10 a 14, caracterizada por presentar la
forma medicinal una dosis individual de administración de
galantamina o una de sus sales o derivados farmacológicamente
aceptables preferentemente entre 1 y 50 mg, o una dosis individual
de administración de desoxipeganina o una de sus sales o derivados
farmacológicamente aceptables preferentemente entre 10 y 500 mg, y
una dosis individual de administración de Acamprosat o una de sus
sales o derivados farmacológicamente aceptables preferentemente
entre 100 y 5.000 mg, o una dosis individual de administración de
Memantine o una de sus sales o derivados farmacológicamente
aceptables preferentemente entre 1 y 50 mg, o una dosis individual
de administración del modulador de los receptores metabotropos de
glutamato preferentemente entre 0,1 - 100 mg.
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