ES2257103T3

ES2257103T3 - 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.

Info

Publication number: ES2257103T3
Application number: ES99972626T
Authority: ES
Inventors: Ursula Schindler; Karl Schonafinger; Hartmut Strobel
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2019-11-03
Also published as: US6627628B1; CA2351488A1; WO2000031047A1; DE19853278A1; CA2351488C; EP1131302B1; JP2002530385A; US7138398B2; EP1131302A1; JP4695262B2; DE59913103D1; PT1131302E; ATE316964T1; AU1159400A; US20040048850A1

Abstract

Compuestos de la **fórmula**, en la que R1 y R2, que son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, o representan un alquilo (C1-C8), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)- S(O)m-, fenilo, naftilo y piridilo, o representan un cicloalquilo (C3-C9), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C1-C4), hidroxi, amino y bencilo, o representan el radical de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que contiene uno o dos hetero-miembros de anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR10 y S(O)m, y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C1-C4), hidroxi y aril-alquilo (C1- C4), pudiendo los radicales fenilo, naftilo, piridilo y benciloen todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

4-amino-2-aril-ciclopenta[d]pirimidinas sustituídas, su preparación, su uso y preparados farmacéuticos que las contienen.

El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula I,

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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados más adelante, los cuales son sustancias activas medicamentosas valiosas para la terapia y la profilaxis de enfermedades, por ejemplo de enfermedades cardiocirculatorias, tales como hipertensión sanguínea, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los compuestos de la fórmula I tienen la capacidad para la modulación de la producción propia del cuerpo del guanosina - monofosfato - cíclico (cGMP), y son apropiados en general para la terapia y la profilaxis de estados morbosos, que están vinculados con un equilibrio perturbado del cGMP. El invento se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su utilización para la terapia y la profilaxis de los estados morbosos señalados, y para la preparación de medicamentos destinados a ellos, así como a formulaciones farmacéuticas, que contienen compuestos de la fórmula I.

El cGMP es una importante sustancia mensajera intracelular, que provoca una serie de efectos farmacológicos a través de la modulación de proteína - cinasas, fosfodiesterasas y canales de iones, dependientes del cGMP. Ejemplos de estos efectos son la relajación de los músculos lisos, la inhibición de la activación de trombocitos y la inhibición de la proliferación de células de músculos lisos y de la adhesión de leucocitos. El cGMP es producido por guanilato - ciclasas en forma de partículas y solubles, como respuesta a una serie de estímulos extracelulares e intracelulares. En el caso de las guanilato - ciclasas en forma de partículas, la estimulación se efectúa en lo esencial mediante sustancias señalizadoras peptídicas, tales como el péptido natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Las guanilato - ciclasas solubles (sGC), en cuyo caso se trata de proteínas de hemo heterodímeras citosólicas, son reguladas por el contrario en lo esencial por una familia de factores de bajo peso molecular, formados por vía enzimática. Un importante estimulante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie cercanamente afín. La importancia de otros factores tales como monóxido de carbono o el radical hidroxilo está todavía ampliamente sin explicar. Como mecanismo activador de la activación mediante NO se discute la fijación de NO al hemo mediando formación de un complejo de hemo y nitrosilo pentacoordinado. La liberación, vinculada con esto, de la histidina fijada en el estado basal al hierro, transforma a la enzima en la conformación activada.

Las guanilato - ciclasas solubles activas se componen en cada caso de una subunidad \alpha y de una subunidad \beta. De las subunidades se describieron varios subtipos, que se diferencian unos de otros en lo que se refiere a la secuencia, a la distribución específica para tejidos y a la expresión en diferentes estadios de desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1} son expresados principalmente en el cerebro y en los pulmones, mientras que el subtipo \beta_{2} es encontrado sobre todo en el hígado y en los riñones. En un cerebro fetal humano se pudo detectar el subtipo \alpha_{2}. Las subunidades designadas como \alpha_{3} y \beta_{3} fueron aislados a partir de un cerebro humano y son homólogas con respecto \alpha_{1} y \beta_{1}. Unos más recientes trabajos apuntan a la existencia de una subunidad \alpha_{2l} que contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades muestran grandes homologías en el ámbito de los dominios catalíticos. Las enzimas contienen presumiblemente un hemo por cada heterodímero, que está unido a través de \beta_{1}-Cys-78 y/o \beta_{1}-His-105 y es parte del centro regulador.

En condiciones patológicas, puede haberse disminuido la formación de factores activadores de la guanilato - ciclasa, o mediante la aparición acrecentada de radicales libres puede efectuarse una degradación aumentada de los mismos. La activación disminuida de las sGC, que resulta de esto, conduce, a través de la debilitación de la respectiva respuesta celular mediada por el cGMP, por ejemplo al aumento de la presión sanguínea, a la activación de las plaquetas o a una proliferación celular y una adhesión celular aumentadas. Como consecuencia, se llega a la formación de disfunción endotelial, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis, infarto de miocardio, ictus o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de las sGC ofrece una posibilidad para normalizar la producción del cGMP y permite por consiguiente el tratamiento y respectivamente la prevención de tales enfermedades.

Para la estimulación farmacológica de las sGC se utilizaron hasta ahora casi exclusivamente ciertos compuestos, cuyo efecto se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. La desventaja de este modo de tratamiento se encuentra en el desarrollo de tolerancias y en la debilitación del efecto, y en la dosificación más elevada que se hace necesaria por lo tanto.

Diferentes agentes estimuladores de las sGC, que no actúan a través de una liberación de NO, fueron descritos por Vesely en un gran número de trabajos. Los compuestos, en cuyo caso se trata la mayor parte de las veces de hormonas, hormonas vegetales, vitaminas o, por ejemplo, sustancias naturales tales como venenos de lagarto, muestran sin embargo por regla general solamente unos débiles efectos sobre la formación de cGMP en materiales Usados celulares (D. L.Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una estimulación de una guanilato - ciclasa exenta de hemo mediante la protoporfirina IX fue detectada por Ignarro y colaboradores (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone y colaboradores (Eur J. Pharmacol. 116 (1985) 307 describen para el hexafluorofosfato de difenil-yodonio un efecto hipotensor y atribuían éste a una estimulación de las sGC. La isoliquiritiginina, que muestra un efecto relajador en aortas aisladas de ratas, activa según Yu y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 187) asimismo a las sGC. Ko y colaboradores (Blood 84 (1994) 4226), Yu y colaboradores (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Wu y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) detectaron una actividad estimuladora de las sGC por el 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol y demostraron un efecto antiproliferativo e inhibidor de trombocitos. Para diferentes indazoles se describe en el documento de solicitud de patente europea EP-A-667.345 un efecto inhibidor sobre la agregación de plaquetas; se describen además pirazoles sustituidos con heterociclil-metilo y sustituidos con bencilo, en los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO-A-98/16.507 y WO-A-98/16.223. En la solicitud de patente internacional PCT/EP99/05636 se describen ciertas pirimidinas, que muestran una actividad estimuladora de las sGC.

Ya se conocen determinadas cicloalcano[d]pirimidinas y ciclopenta[d]-pirimidinas. Así, en el documento de solicitud de patente alemana DE-A-40.29.654 se describen 2-fenil-cicloalcano-pirimidinas, que actúan como fungicidas, las cuales llevan en la posición 4 sustituyentes amino especiales, que contienen grupos alquinilo. En los documentos de patentes de los EE.UU. US-A-3.346.452 y US-A-3.322.759 se describen cicloalcano-pirimidinas, que llevan en la posición 4 un grupo amino-alquil-amino y que presentan efectos analgésicos. En el documento WO-A-97/47.601 se describen pirimidinas bicíclicas especiales, que actúan como antagonistas de receptores de dopamina y se pueden emplear, por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia, y que llevan un sustituyente heterociclil-alquil-amino, en el que el heterociclo está unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo. En el documento de solicitud de patente japonesa JP-A-07/228.573 se describen 2-fenil-cicloalcano-pirimidinas, que son antagonistas de receptores de serotonina y se adecuan como psicofármacos, y que en la posición 4 llevan un sustituyente piperazino o sustituyente homopiperazino. En el documento EP-A-826.673 se describen 2-fenil-cicloalcano-pirimidinas, que actúan sobre receptores de benzodiazepina y tienen por ejemplo un efecto ansiolítico, y que en la posición 4 llevan sustituyentes amino especiales, los cuales contienen grupos amino-carbonilo.

Sorprendentemente, se encontró por fin que las pirimidinas de la fórmula I, conformes al invento, producen una fuerte activación de las guanilato - ciclasas, a causa de la cual son apropiados para la terapia y la profilaxis de enfermedades, que están vinculadas con un bajo nivel de cGMP.

El presente invento concierne por consiguiente a compuestos de la fórmula I,

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en la que

R^{1} y R^{2}, que son independientes uno de otro y pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, o representan un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, fenilo, naftilo y piridilo, o representan un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo, o representan el radical de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que contiene uno o dos hetero-miembros de anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR^{10} y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}),

pudiendo los radicales fenilo, naftilo, piridilo y bencilo, contenidos en los radicales R^{1} ó R^{2}, estar sin sustituir o estar sustituidos en el anillo aromático con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), pero no pudiendo R^{1} y R^{2} representar ambos hidrógeno al mismo tiempo;

o

el radical R^{1}R^{2}N- representa un radical, unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y R^{2} puede contener otro hetero-miembro de anillo tomado de la serie formada por O y S(O)_{m} y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N;

R^{3} representa arilo, pero no puede representar fenilo sin sustituir;

R^{10} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{4}), (alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonil)-alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{11}R^{12}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{13}-SO_{2}- o arilo;

R^{11} y R^{12} representan radicales iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{13} representa alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N;

arilo representa fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

heteroarilo representa el radical de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, o de un heterociclo aromático bicíclico de 8 miembros hasta 10 miembros, los cuales en cada caso contienen uno o varios heteroátomos de anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por N, O y S;

m representa 0, 1 ó 2;

pudiendo apropiados átomos de nitrógeno en los compuestos de la fórmula I presentarse también como N-óxidos;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

Si ciertos grupos o sustituyentes pueden presentarse múltiples veces en los compuestos de la fórmula I, éstos pueden tener, todos ellos, independientemente unos de otros, los significados indicados, y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.

Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados. Esto es válido también cuando éstos están contenidos en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi, grupos alcoxi-carbonilo o grupos amino, o cuando están sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, los isómeros n de estos radicales, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec.-butilo, terc.-butilo, neopentilo y 3,3-dimetil-butilo. Si ciertos radicales alquilo están sustituidos con uno o varios sustituyentes, éstos están sustituidos preferiblemente con uno, dos o tres, en particular con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes. Los sustituyentes pueden encontrarse en átomos de carbono arbitrarios del radical alquilo.

Un cicloalquilo es por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclononilo, todos los cuales pueden también estar sustituidos tal como se indica, por lo tanto por ejemplo con uno o varios radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, en particular con metilo, y/o con hidroxi. Si ciertos radicales cicloalquilo están sustituidos con uno o varios sustituyentes, entonces éstos están sustituidos preferentemente con uno, dos, tres o cuatro, en particular con uno o dos, sustituyente(s) iguales o diferentes. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo sustituidos son 4-metil-ciclohexilo, 4-terc.-butil-ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 4-amino-ciclohexilo o 2,3-dimetil-ciclopentilo. Los sustituyentes pueden encontrarse junto a átomos de carbono arbitrarios del radical cicloalquilo.

Radicales arilo carbocíclicos, tales como radicales fenilo y radicales naftilo y radicales heteroarilo, pueden, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, estar sin sustituir o llevar uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes, iguales o diferentes, que pueden encontrarse en posiciones arbitrarias. Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, en estos radicales pueden aparecer como sustituyentes, por ejemplo, los sustituyentes indicados en la definición del grupo arilo. Si en los compuestos de la fórmula I están presentes como sustituyentes grupos nitro, entonces preferentemente están presentes en total solamente hasta dos grupos nitro en la molécula. Si un radical arilo, tal como un radical fenilo, lleva a su vez un radical fenilo como sustituyente, en este último el anillo de benceno puede estar a su vez también sin sustituir o sustituido con uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, radicales iguales o diferentes, por ejemplo con radicales tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, ciano, hidroxi-carbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))-carbonilo, amino-carbonilo, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, di-(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino y (alquil (C_{1}-C_{4}))-carbonil-amino.

En radicales fenilo monosustituidos el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, en radicales fenilo disustituidos los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En radicales fenilo trisustituidos los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6 o posición 3,4,5. Un naftilo puede ser 1-naftilo o 2-naftilo. En radicales 1-naftilo monosustituidos el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8, en radicales 2-naftilo monosustituidos éste puede encontrarse en la posición 1, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. También en radicales naftilo sustituidos múltiples veces, por ejemplo en ciertos radicales naftilo sustituidos dos veces o tres veces, los sustituyentes pueden encontrarse en todas las posiciones posibles.

Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, los radicales heteroarilo, los radicales de anillos heterocíclicos y los radicales de anillos, que son formados por dos grupos unidos a un átomo de nitrógeno juntamente con este átomo de nitrógeno, se derivan preferiblemente de heterociclos, que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo, iguales o diferentes, de modo especialmente preferido de heterociclos, que contienen uno o dos o tres, en particular uno o dos, heteroátomos iguales o diferentes. Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, los heterociclos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Preferiblemente, éstos son monociclicos. Los anillos contienen preferentemente 5, 6 6 7 miembros de anillo. Ejemplos de sistemas heterocíclicos monociclicos y bicíclicos, de los que se pueden derivar ciertos radicales presentes en los compuestos de la fórmula I, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioxol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oxazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, 1,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina o fenotiazina, todos ellos respectivamente en una forma saturada (forma perhidro) o en una forma parcialmente insaturada (por ejemplo una forma dihidro y una forma tetrahidro) o en una forma máximamente insaturada, siempre y cuando que se conozcan las correspondientes formas y éstas sean estables. A los heterociclos que entran en consideración, pertenecen, por ejemplo, también los heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, perhidroazepina (hexametilenimina), piperazina, morfolina, 1,3-tiazolidina y tiomorfolina, los cuales - siempre y cuando que esto esté en consonancia con la respectiva definición - son ejemplos de radicales de anillos heterocíclicos saturados y de radicales de anillos, que son formados por dos grupos unidos a un átomo de nitrógeno, en común con este átomo de nitrógeno. El grado de saturación de grupos heterociclicos se indica en las definiciones individuales. Los heterociclos insaturados pueden contener, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces en el anillo, y los anillos de 5 miembros y anillos de 6 miembros en heterociclos monocíclicos y bicíclicos pueden en particular ser también aromáticos.

Los radicales heterociclicos pueden estar unidos a través de cualquier apropiado átomo de carbono de anillo. Los heterociclos nitrogenados, por ejemplo pirrol, imidazol, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, 1,3-tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, etc., pueden también estar unidos a través de cualquier apropiado átomo de nitrógeno de anillo, en particular cuando el heterociclo nitrogenado está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un radical tienilo puede presentarse como radical 2-tienilo o radical 3-tienilo, un radical furilo puede presentarse como radical 2-furilo o radical 3-furilo, un radical de piperidina puede presentarse como radical 1-piperidinilo (= radical piperidino), radical 2-piperidinilo, radical 3-piperidinilo o radical 4-piperidinilo, un radical de (tio)morfolina puede presentarse como radical 2-(tio)morfolinilo, radical 3-(tio)morfolinilo o radical 4-(tio)morfolinilo (= radical (tio)morfolino). Un radical, que se deriva del 1,3-tiazol, puede estar unido a través de la posición 2, la posición 3, la posición 4 o la posición 5; un radical, que se deriva del imidazol, puede estar unido a través de la posición 1, la posición 2, la posición 4 o la posición 5. Un radical piridilo puede ser un radical 2-piridilo, radical 3-piridilo o radical 4-piridilo.

Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, los grupos heterocíclicos pueden estar sin sustituir o pueden llevar uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, sustituyentes, iguales o diferentes. Los sustituyentes en heterociclos pueden encontrarse en posiciones arbitrarias, por ejemplo en un radical 2-tienilo o 2-furilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un radical 3-tienilo o 3-furilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un radical 2-piridilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un radical 3-piridilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un radical 4-piridilo en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, como sustituyentes pueden aparecer por ejemplo los sustituyentes indicados en la definición del grupo arilo. Siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, entran en consideración como sustituyentes junto a un átomo de nitrógeno sustituible de un heterociclo, por ejemplo, radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o radicales arilo, sin sustituir y sustituidos, o los radicales -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -SO_{2}-arilo. Heterociclos sulfurados apropiados pueden presentarse también como S-óxidos o S,S-dióxidos, es decir que pueden contener, en lugar de un átomo de azufre, el grupo S(=O) o el grupo S(=O)_{2}. Apropiados átomos de nitrógeno en los compuestos de la fórmula I pueden presentarse también como N-óxidos. Los radicales piridilo pueden presentarse como piridina-N-óxidos.

Un halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro.

El presente invento comprende todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros de asimetría, contenidos en los compuestos de la fórmula I, pueden tener, todos ellos independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. Pertenecen al invento todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros, y asimismo mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Son objeto del invento enantiómeros, por lo tanto en una forma pura en cuanto a enantiómeros, como antípodas tanto levógiros como también dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de presentarse una isomería cis/trans, por ejemplo en grupos cicloalquilo, son objeto del invento tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas en todas las relaciones. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado, mediante separación de una mezcla de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante utilización de sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en el caso de la síntesis o mediante una síntesis selectiva estéreamente. Eventualmente, antes de una separación de estereoisómeros, puede efectuarse una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede efectuarse en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. En el caso de presentarse átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la
fórmula I.

Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios grupos de carácter ácido o básico, entonces son objeto del invento también las correspondientes sales compatibles fisiológica o toxicológicamente, en particular las sales utilizables farmacéuticamente. Así, los compuestos de la fórmula I, que contienen grupos de carácter ácido, pueden presentarse junto a estos grupos por ejemplo como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos o como sales de amonio, y se pueden utilizar conforme al invento. Ejemplos de tales sales son sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales con amoníaco o con aminas orgánicas, tales como por ejemplo etil-amina, etanol-amina, trietanol-amina o aminoácidos, o sales, que contienen como catión iones de amonio orgánicos cuaternarios. Compuestos de la fórmula I, que contienen uno o varios grupos de carácter básico, es decir protonables, pueden presentarse en forma de sus sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles y se pueden utilizar conforme al invento, por ejemplo como sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácidos naftaleno-disulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietil-acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenil-propiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen en la molécula al mismo tiempo grupos de carácter ácido y grupos de carácter básico, entonces, junto a las formas de sales expuestas, pertenecen al invento también sales internas o betaínas (iones híbridos). Se pueden obtener sales a partir de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo mediante reunión con un ácido o una base de carácter orgánico o inorgánico, en el seno de un agente disolvente o agente dispersante, o también por intercambio de aniones o intercambio de cationes a partir de otras sales. El presente invento abarca también todas las sales de los compuestos de la fórmula I, que, a causa de una pequeña compatibilidad fisiológica, no son adecuadas directamente para una utilización en medicamentos, pero que entran en consideración por ejemplo como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente
compatibles.

El presente invento abarca además todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la fórmula I, tales como por ejemplo ésteres, y pro-fármacos y metabolitos activos.

De modo preferido, uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S-(O)_{m}, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido. De modo especialmente preferido, el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido. Es muy especialmente preferido que uno de los radicales R^{1} y R^{2} represente un alquilo (C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), y el otro de los radicales R^{1} y R^{2} represente hidrógeno, o que los radicales R^{1} y R^{2} representen cada uno un alquilo (C_{1}-C_{8}) igual o diferente, pudiendo todos los radicales alquilo y radicales cicloalquilo estar sin sustituir o sustituidos tal como se indica. Se prefiere especialmente que uno de los radicales R^{1} y R^{2} represente un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, y que el otro de los radicales R^{1} y R^{2} represente hidrógeno. Cuando uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, o representa el radical de un anillo heterocíclico saturado con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que contiene uno o dos hetero-miembros de anillo, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por O, NR^{10} y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), entonces el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa preferentemente hidrógeno.

Un radical alquilo que se presenta por R^{1} o R^{2} es preferiblemente un radical alquilo (C_{1}-C_{4}) sin sustituir o sustituido. Un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que se presenta por R^{1} o R^{2} es preferentemente un radical sin sustituir o sustituido, tomado de la serie formada por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, en particular ciclopentilo o ciclohexilo sin sustituir o sustituido. De modo preferido, un radical cicloalquilo sustituido que se presenta por R^{1} o R^{2} está sustituido con uno o varios radicales tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y amino, de modo especialmente preferido con uno o varios radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) o con un grupo hidroxi, o con un grupo amino, en particular con un grupo hidroxi. Un radical de un anillo heterocíclico con desde 5 miembros hasta 7 miembros, que se presenta por R^{1} o R^{2}, contiene de modo preferido un hetero-miembro de anillo tomado de la serie formada por O, NR^{70} y S(O)_{m}, de modo especialmente preferido un grupo NR^{10} como hetero-miembro de anillo. Preferiblemente, uno de tales anillos heterocíclicos está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que no está unido directamente a un hetero-miembro de anillo. Ejemplos de tales radicales de anillos heterociclicos son pirrolidinilo eventualmente sustituido, por ejemplo 3-pirrolidinilo, piperidinilo eventualmente sustituido, por ejemplo 3-piperidinilo o 4-piperidinilo, tetrahidrofurilo, por ejemplo 3-tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y sus S-óxidos y 6,S-dióxidos, por ejemplo 3-tetrahidrotienilo, o tetrahidro(tio)piranilo.

Junto a los significados de R^{1} y R^{2} preferidos, precedentemente mencionados, se prefiere además que el grupo R^{1}R^{2}N represente un radical de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, cuyo anillo heterocíclico puede contener, junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y R^{2}, como otro hetero-miembro de anillo, todavía un átomo de oxígeno o un grupo S(O)_{m}, y puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N. Un radical de un anillo heterocíclico que se presenta por R^{1}R^{2}N se deriva preferiblemente de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros, de modo especialmente preferido de la piperidina, morfolina o tiomorfolina (y de sus S-óxido y S,S-dióxido) que pueden estar sustituidos/as tal como se indica, y de modo muy especialmente preferido se deriva de piperidina, morfolina o tiomorfolina sin sustituir (y de sus S-óxido y 6,S-dióxido).

El grupo arilo que se presenta por R^{3}, representa preferiblemente un fenilo sustituido, de modo muy especialmente preferido representa un fenilo, que está sustituido con uno o dos de los sustituyentes antes indicados en la definición de arilo. De modo especialmente preferido, R^{3} representa un fenilo, que está sustituido con uno o dos sustituyentes tomados de la serie formada por halógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), y de modo más aún preferido representa un fenilo, que está sustituido con cloro o metilo. El sustituyente del grupo fenilo sustituido una vez, que se presenta por R^{3}, está situado preferentemente en la posición para.

Un arilo representa preferentemente fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros con uno o dos heteroátomos, en particular un heteroátomo, tomado(s) de la serie formada por N, O y S, que puede(n) estar sustituido(s) tal como se indica, de modo especialmente preferido representa un fenilo sin sustituir o sustituido, o un piridilo, tienilo o furilo sin sustituir, y de modo muy especialmente preferido representa un fenilo sin sustituir o sustituido o un piridilo sin sustituir.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que uno o varios de los radicales allí contenidos tienen significados preferidos, siendo objeto del presente invento todas las combinaciones de definiciones preferidas de sustituyentes y de significados especialmente preferidos de sustituyentes. También de todos los compuestos preferidos de la fórmula I el presente invento abarca todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

Son objeto del presente invento también procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, que se explican a continuación, y de acuerdo con los cuales son obtenibles los compuestos conformes al invento. La preparación de los compuestos de la fórmula I puede efectuarse haciendo reaccionar primeramente, de una manera de por si conocida, una amidina de la fórmula II con un éster de ácido 2-oxo-ciclopentano-carboxílico de la fórmula III para dar una 4-hidroxi-ciclopenta-pirimidina de la fórmula IV. R en la fórmula III representa por ejemplo un alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo. La hidroxi-ciclopenta-pirimidina de la fórmula IV es activada a continuación, por ejemplo mediante transformación en una 4-halógeno-ciclopenta-pirimidina. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IV se puede transformar por reacción con un halogenuro de fósforo, tal como oxicloruro de fósforo, en la 4-cloro-ciclopenta-pirimidina de la fórmula V. Por reacción del compuesto de la fórmula V (o de otro derivado reactivo de la hidroxi-ciclopenta-pirimidina) con la amina deseada de la fórmula VI, se obtiene entonces, mediando intercambio del cloro por el grupo amino, el compuesto de la fórmula I conforme al invento. Apropiados disolventes para esta reacción de intercambio son, por ejemplo, agua, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como dimetil-formamida (DMF) o N-metil-pirrolidona (NMP), o hidrocarburos o bien hidrocarburos halogenados tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno o
diclorobenceno.

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Estas reacciones se pueden llevar a cabo dentro de un amplio intervalo de temperaturas. Se prefieren unas temperaturas de reacción de 20ºC a 150ºC. Ellas se pueden acelerar mediante adición de bases apropiadas, tales como por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, alcoholatos de sodio, trietil-amina o piridina, en la primera y en la última etapa adicionalmente también mediante una amidina y respectivamente una amina en exceso. En lugar de las amidinas libres de la fórmula II, se pueden emplear también las correspondientes sales de amidinio. En este caso, es especialmente favorable llevar a cabo la primera etapa mediando adición de bases. Los compuestos intermedios de las fórmulas IV y V y los compuestos finales de la fórmula I se pueden separar, y en caso deseado purificar, a partir de la mezcla de reacción respectiva de acuerdo con procedimientos corrientes, tales como cristalización, sublimación, cromatografía o destilación, pero según sean las circunstancias de cada caso individual, sin embargo, los compuestos intermedios se pueden hacer reaccionar ulteriormente también sin aislamiento. En los compuestos de la fórmula I, así obtenidos, se pueden transformar además grupos funcionales. Por ejemplo, agrupaciones de tioéter se pueden transformar por oxidación con un peroxi - compuesto tal como ácido 3-cloro-perbenzoico o ácido mono-peroxi-ftálico o peróxido de hidrógeno, en sulfonas o sulfóxidos, o se pueden saponificar grupos de ésteres de ácidos carboxílicos para dar los ácidos carboxílicos.

Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de la fórmula I son de por sí bien conocidas para un experto en la especialidad y se pueden llevar a cabo en condiciones normalizadas de acuerdo con, o análogamente a, prescripciones de la bibliografía, tal como se describen por ejemplo en las obras de Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de la química orgánica), editorial Thieme, Stuttgart, o de Organic Reactions (Reacciones orgánicas), John Wiley & Sons, Nueva York. Según sean las circunstancias de cada caso individual, al realizar la síntesis de los compuestos de la fórmula I, con el fin de evitar reacciones secundarias, puede ser también ventajoso o necesario bloquear determinados grupos funcionales de una manera transitoria mediante la introducción de grupos protectores, y más tarde ponerlos luego en libertad de nuevo, o emplear grupos funcionales primeramente en forma de compuestos precursores, a partir de los cuales, en una posterior etapa, se produce luego el deseado grupo funcional. Tales estrategias de síntesis, y los grupos protectores o compuestos precursores apropiados para cada caso individual, se conocen por un experto en la especialidad. Las amidinas de partida de la fórmula II o sus sales, los oxo-ésteres de la fórmula III y las aminas de la fórmula VI son obtenibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con, o análogamente a, procedimientos conocidos.

Los compuestos de la fórmula I conformes al invento producen, a través de la activación de la guanilato - ciclasa soluble (sGC), una elevación de la concentración del cGMP, y por lo tanto son valiosos agentes para la terapia y la profilaxis de enfermedades, que están vinculadas con un nivel bajo o disminuido del cGMP o se pueden causar por tal nivel, o para cuya terapia o profilaxis se pretende una elevación del nivel presente de cGMP. La activación de la sGC mediante los compuestos de la fórmula I se puede investigar, por ejemplo, en el ensayo de actividad que seguidamente se describe. Sustancias preferidas de la fórmula I son las que en este ensayo muestran una activación por lo menos triple.

Las enfermedades y los estados patológicos, que se vinculan con un bajo nivel del cGMP, o en cuyos casos se pretende una elevación del nivel del cGMP, y para cuyas terapia y profilaxis se pueden emplear compuestos de la fórmula I, son por ejemplo enfermedades cardiocirculatorias tales como disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca o hipertonia pulmonar, o por ejemplo disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Compuestos de la fórmula I se pueden emplear, además de ello, en la terapia de la cirrosis hepática, así como para el mejoramiento de una capacidad restringida de aprendizaje o de un rendimiento restringido de la memoria.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar por consiguiente en un animal, preferiblemente en un animal mamífero, y en particular en un ser humano, como medicamentos por sí solos, en mezclas unos con otros o en forma de formulaciones farmacéuticas. Son objeto del presente invento, por lo tanto, también los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización como medicamentos, a su utilización para la normalización de un equilibrio perturbado del cGMP, y en particular a su utilización en la terapia y la profilaxis de los cuadros morbosos antes mencionados, así como a su utilización para la preparación de medicamentos destinados a éstos. Además, son objeto del presente invento formulaciones farmacéuticas, que contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente compatible de ésta, como componente activo, y un vehículo farmacéuticamente compatible, es decir una o varias sustancias de vehículo y/o sustancias aditivas (o sustancias auxiliares) farmacéuticamente
compatibles.

Los medicamentos conformes al invento se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, tabletas, tabletas con películas, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios. Sin embargo, la administración se puede efectuar también por vía parenteral, por ejemplo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, en forma de soluciones para inyección o de soluciones para infusión. Otras formas de aplicación, que entran en consideración, son por ejemplo la aplicación por vía percutánea o tópica, por ejemplo en forma de pomadas, tinturas, proyecciones (sprays) o sistemas terapéuticos transdérmicos, o la aplicación por inhalación en forma de proyecciones nasales o mezclas de aerosoles, o por ejemplo de microcápsulas, implantes o varillas (rods). La forma preferida de aplicación depende por ejemplo de la enfermedad que se tenga que tratar y de su
gravedad.

Las formulaciones farmacéuticas contienen normalmente desde alrededor de 0,1 a 1.000 mg, de manera preferida de 0,2 a 500 mg, en particular de 1 a 200 mg, de una sustancia activa de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, y una o varias sustancias de vehículo y/o sustancias aditivas correctas farmacéuticamente. Dependiendo del tipo de la formulación farmacéutica, puede estar contenida sin embargo también una mayor cantidad de sustancias activas. La preparación de las formulaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera de por sí conocida. Para esto, uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles, en común con una o varias sustancias de vehículo y/o sustancias aditivas galénicas sólidas o líquidas y, cuando se desea, en combinación con otras sustancias activas medicamentosas con efecto terapéutico o profiláctico, se llevan a una apropiada forma de administración y respectivamente forma de dosificación, que entonces se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria. Las formulaciones farmacéuticas contienen normalmente de 0,5 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles.

Para la preparación, por ejemplo, de píldoras, tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura, se pueden utilizar lactosa, almidón, por ejemplo almidón de maíz, o derivados de almidones, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Sustancias de vehículo para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como sustancias de vehículo para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes, se adecuan por ejemplo agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol, glicerol, polioles, sacarosa, un azúcar invertido, glucosa, manita, aceites vegetales, etc. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden también ser liofilizados y los materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de formulaciones para inyección o formulaciones para infusión. Como sustancias de vehículo para microcápsulas, implantes o varillas son adecuados por ejemplo copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.

Las formulaciones farmacéuticas pueden contener, junto a las sustancias activas y las sustancias de vehículo, todavía usuales sustancias aditivas, por ejemplo materiales de carga y relleno, agentes disgregantes, aglutinantes, de deslizamiento, humectantes, de estabilización, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, de tinción, saboreantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de liberación retardada, sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes.

La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I, que se ha de administrar, y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, depende de cada caso individual y se ha de adaptar, tal como es usual, para obtener un efecto óptimo, a las circunstancias individuales. Así, depende del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se tenga que tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que se tenga que tratar, de la intensidad del efecto y de la duración del efecto de los compuestos empleados, de si se efectúa una terapia aguda o crónica o de si se realiza una profilaxis, o de si junto a compuestos de la fórmula I se administran otras sustancias activas. Por lo general, es conveniente una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, de modo preferido de 0,1 a 10 mg/kg, en particular de 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) al realizar la administración a un adulto con un peso de aproximadamente 75 kg, con el fin de conseguir el efecto pretendido. La dosis diaria se puede administrar en una dosis individual o, en particular en el caso de la aplicación de mayores cantidades, se puede subdividir en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro, dosis individuales. Eventualmente, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia valores superiores o hacia valores inferiores de la dosis diaria indicada.

Los compuestos de la fórmula I activan a la guanilato - ciclasa soluble. A causa de esta propiedad, se pueden emplear, aparte de como sustancias activas medicamentosas en la medicina humana y en la medicina veterinaria, también como herramienta (tool) económica o como agente auxiliar para investigaciones bioquímicas en las que se considera tal influencia sobre la guanilato - ciclasa, así como para finalidades de diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras de células o muestras de tejidos. Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales, tal como ya se ha mencionado más arriba, pueden servir como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas medicamentosas.

Los siguientes Ejemplos explican el invento, pero sin limitarlo.

Ejemplos

Ejemplo 1

2-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

7,1 g del éster metílico de ácido 2-oxo-ciclopentano-1-carboxílico y 9,6 g del hidrocloruro de 4-cloro-benzamidina se dispusieron previamente en 50 ml de metanol. Mediando agitación, se añadieron 5,6 g de terc.-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas y después de ello se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El producto cristalino se filtró con succión, se lavó posteriormente con agua y se recristalizó en dimetil-formamida. Rendimiento 8,8 g. P.f. punto de fusión): 282ºC.

De manera análoga se prepararon:

Ejemplo 2

2-(3-Cloro-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. 255ºC

Ejemplo 3

2-(4-Metoxi-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. 251ºC

Ejemplo 4

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. 283ºC

Ejemplo 5

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. 297ºC

Ejemplo 6

2-(4-Aminocarbonil-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. >300ºC

Ejemplo 7

2-(4-Metil-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, p.f. 273ºC

Ejemplo 8

2-(4-Cloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

8,0 g de 2-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina se calientan a 100ºC en 10 ml de oxicloruro de fósforo. Después de 3 horas, la solución enfriada se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de hielo y agua. El producto cristalino se filtró con succión, se lavó posteriormente bien con agua y se secó en vacío a la temperatura ambiente.

Rendimiento: 6,5 g. P.f.: 145ºC.

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De una manera análoga, se prepararon:

Ejemplo 9

2-(3-Cloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 138ºC

Ejemplo 10

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 165ºC

Ejemplo 11

2-(4-Metoxi-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 109ºC

Ejemplo 12

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 152ºC

Ejemplo 13

2-(4-Metil-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 162ºC

Ejemplo 14

2-(4-Ciano-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo 8, partiendo de 2-(4-aminocarbonil-fenil)-4-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. P.f.: 201ºC.

Ejemplo 15

2-(4-Cloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

0,265 g de 2-(4-cloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 0,4 g de ciclopentil-amina y 1 ml de N-metil-pirrolidona se calentaron a 130ºC en un baño de aceite. Después de 5 horas, se diluyó con 20 ml de agua y se agitó a la temperatura ambiente. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en vacío a 40ºC. Rendimiento: 0,26 g. P.f.: 167ºC.

Ejemplo 16

Sal de ácido metano-sulfónico de 2-(3,5-dicloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexil-amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina

0,15 g de 2-(3,5-dicloro-fenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 0,39 g de hidrocloruro de trans-4-amino-ciclohexanol, 0,18 g de terc.-butilato de potasio y 1,5 ml de N-metil-pirrolidona se calentaron a 130ºC durante 2 horas en un baño de aceite. A la solución enfriada se le añadieron 15 ml de agua y el producto precipitado se filtró con succión. El material sólido secado se recogió en 8 ml de acetato de etilo y 2 ml de isopropanol y se mezcló con ácido metano-sulfónico. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío a 40ºC.

Rendimiento: 0,12 g. P.f.: 218ºC.

De una manera análoga a la de los Ejemplos 15 y 16, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I:

Ejemplo 17

Dihidrocloruro de 2-(4-cloro-fenil)-4-(N-bencil-piperidin-4-ilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 275ºC

Ejemplo 18

2-(4-Cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 160ºC

Ejemplo 19

2-(4-Cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 209ºC

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Ejemplo 20

2-(3-Cloro-fenil)-4-morfolino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 132ºC

Ejemplo 21

2-(3-Cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 150ºC

Ejemplo 22

2-(3-Cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 185ºC

Ejemplo 23

Hidrocloruro de 2-(3-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 192ºC

Ejemplo 24

2-(4-Cloro-fenil)-4-tiomorfolino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 159ºC

Ejemplo 25

2-(3-Cloro-fenil)-4-dietilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 185ºC

Ejemplo 26

Hidrocloruro de 2-(4-cloro-fenil)-4-dietilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 185ºC

Ejemplo 27

Hidrocloruro de 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 230ºC

Ejemplo 28

Hidrocloruro de 2-(4-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 208ºC

Ejemplo 29

2-(4-Cloro-fenil)-4-isobutilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 121ºC.

Ejemplo 30

2-(4-Cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 121ºC

Ejemplo 31

2-(3-Cloro-fenil)-4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 182ºC

Ejemplo 32

2-(3-Cloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 129ºC

Ejemplo 33

2-(3-Cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: aceite

Ejemplo 34

2-(4-Cloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 216ºC

Ejemplo 35

2-(4-Cloro-fenil)-4-dipropilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 114ºC

\newpage

Ejemplo 36

2-(3-Cloro-fenil)-4-pirrolidino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 150ºC

Ejemplo 37

Hidrocloruro de 2-(3-cloro-fenil)-4-hexametilenimino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: resina

Ejemplo 38

Hidrocloruro de 2-(3-cloro-fenil)-4-tiomorfolino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 134ºC

Ejemplo 39

2-(4-Metil-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 191ºC

Ejemplo 40

2-(4-Metil-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 133ºC

Ejemplo 41

2-(4-Metil-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 183ºC

Ejemplo 42

2-(4-Metil-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 163ºC

Ejemplo 43

2-(4-Metil-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 191ºC

Ejemplo 44

2-(4-Metil-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 225ºC

Ejemplo 45

2-(4-Metil-fenil)-4-dipropilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 117ºC

Ejemplo 46

2-(4-Metil-fenil)-4-pirrolidino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 203ºC

Ejemplo 47

2-(4-Metil-fenil)-4-tiomorfolino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 160ºC

Ejemplo 48

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-butilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 142ºC

Ejemplo 49

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 93ºC

Ejemplo 50

2-(3, 5-Dicloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 153ºC

Ejemplo 51

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 207ºC

\newpage

Ejemplo 52

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-dipropilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 120ºC

Ejemplo 53

2-(3,5-Dicloro-fenil)-4-piperidino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 147ºC

Ejemplo 54

2-(4-Metoxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 165ºC

Ejemplo 55

2-(4-Metoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 119ºC

Ejemplo 56

2-(4-Metoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 154ºC

Ejemplo 57

2-(4-Metoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 138ºC

Ejemplo 58

2-(4-Metoxi-fenil)-4-(2-(2-cloro-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 145ºC

Ejemplo 59

2-(4-Metoxi-fenil)-4-dipropilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 74ºC

Ejemplo 60

2-(4-Metoxi-fenil)-4-hexametilenimino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 99ºC

Ejemplo 61

2-(4-Metoxi-fenil)-4-morfolino-6,7-dihidro-SH-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 192ºC

Ejemplo 62

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 107ºC

Ejemplo 63

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 138ºC

Ejemplo 64

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 70ºC

Ejemplo 65

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 115ºC

Ejemplo 66

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-dipropilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 107ºC

Ejemplo 67

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(2,6-dimetil-morfolino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 142ºC

\newpage

Ejemplo 68

2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-(di-(2-hidroxi-etil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 115ºC

Ejemplo 69

2-(4-Ciano-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 130ºC

Ejemplo 70

2-(4-Ciano-fenil)-4-bencilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 168ºC

Ejemplo 71

2-(4-Ciano-fenil)-4-dietilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 130ºC

Ejemplo 72

2-(4-Ciano-fenil)-4-piperidino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 152ºC

Ejemplo 73

2-(4-Ciano-fenil)-4-morfolino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 247ºC

Ejemplo 74

2-(4-Ciano-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; p.f.: 219ºC

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Investigaciones farmacológicas Activación de la guanilato - ciclasa soluble

La activación de la guanilato - ciclasa soluble (sGC), que cataliza la transformación de guanosina - trifosfato (GTP) en guanosina - monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato, mediante los compuestos conformes al invento, se cuantificó con ayuda de un inmuno-ensayo enzimático (EIA) de la entidad Amersham. Para esto, las sustancias de ensayo se incubaron primeramente con una sGC en placas de microtitulación y luego se determinó la cantidad del cGMP resultante.

La sGC empleada se había aislado a partir de un pulmón de bovino (véase Methods in Enzymology [Métodos en enzimología], tomo 195, página 377). Las soluciones de ensayo (100 \mul por cada pocillo) contenían 50 mM de un tampón de trietanol-amina (TEA) (de pH 7,5), 3 mM de MgCl_{2}, 3 mM de glutatión reducido (GSH), 0,1 mM de GTP, 1 mM de 3-isobutil-1-metil-xantina (IBMX), una solución de enzima apropiadamente diluida, así como la sustancia de ensayo o bien, en el caso de los ensayos testigos, un disolvente. Las sustancias de ensayo se disolvieron en dimetil-sulfóxido (DMSO) y la solución se diluyó con una mezcla de DMSO y agua, de manera tal que la concentración final c de la sustancia de ensayo en la tanda de ensayo fue de 50 \muM. La concentración de DMSO en la tanda de ensayo fue de 5% (v/v = volumen/volumen).

La reacción se inició por adición de la sGC. La mezcla de reacción se incubó a 37ºC durante 15 a 20 minutos y luego se detuvo por enfriamiento con hielo y adición del reactivo de detención (50 mM de EDTA, pH 8,0). Se retiró una parte alícuota de 50 \mul y se empleó para la determinación del contenido del cGMP con el protocolo de acetilación del estuche para EIA con cGMP de Amersham. La absorción de las muestras se midió a 450 nm (longitud de onda de referencia 620 nm) en un aparato lector de placas de microtitulación. La concentración del cGMP se determinó a través de una curva de calibración, que se había obtenido en las mismas condiciones de ensayo. La activación de la sGC mediante una sustancia de ensayo se indica como estimulación en un múltiplo n de la actividad enzimática basal, que se había encontrado en los ensayos testigos (con un disolvente en lugar de sustancia de ensayo), calculada con la fórmula

estimulación en un múltiplo n = [cGMP]_{sustancia \ de \ ensayo}/[cGMP]_{testigo}

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Se obtuvieron los siguientes resultados:

Compuesto del Ejemplo nº	Estimulación en un múltiplo n
	con c = 50 \muM
15	7
16	34
25	6
26	5
30	6
32	15
33	5
34	35
35	7
40	8
41	9
42	10
43	23
44	7
45	7
48	9
49	5
50	8

Claims

1. Compuestos de la fórmula I,

4

en la que

o

R^{3} representa arilo, pero no puede representar fenilo sin sustituir;

R^{13} representa alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N;

arilo representa fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N- (alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

m representa 0, 1 ó 2;

pudiendo átomos de nitrógeno apropiados en los compuestos de la fórmula I presentarse también como N-óxidos;

2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S-(O)_{m}, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido, y el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa hidrógeno, o representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, fenilo sin sustituir o sustituido o naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido;

o

R^{1}R^{2}N representa un radical de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno de anillo, que junto al átomo de nitrógeno que lleva los radicales R^{1} y R^{2} puede contener como hetero-miembro de anillo todavía un átomo de oxígeno o un grupo S(O)_{m} y que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N;

3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir, y el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa hidrógeno, o los radicales R^{1} y R^{2} representan cada uno un alquilo (C_{1}-C_{4}), igual o diferente, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido;

4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}, fenilo sin sustituir o sustituido y naftilo sin sustituir o sustituido, o representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo sin sustituir o sustituido; y el otro de los radicales R^{1} y ^{R}2 representa hidrógeno;

5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que uno de los radicales R^{1} y R^{2} representa un cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino y bencilo; y el otro de los radicales R^{1} y R^{2} representa hidrógeno;

6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en la que un radical cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que se presenta por R^{1} o R^{2} es un radical sin sustituir o sustituido tomado de la serie formada por ciclopentilo y ciclohexilo;

7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en la que un radical cicloalquilo sustituido que se presenta por R^{1} o R^{2} está sustituido con uno o varios radicales tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y amino;

\newpage

8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en la que un radical cicloalquilo sustituido está sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes;

9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en la que un radical cicloalquilo sustituido que se presenta por R^{1} o R^{2} está sustituido con un grupo hidroxi;

10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en la que un radical cicloalquilo sustituido es un radical 4- hidroxi-ciclohexilo;

11. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:

2-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3, 5-dicloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3-cloro-fenil)-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,5-dicloro-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciclopentilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciclohexilamino-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

y sus sales fisiológicamente compatibles.

12. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:

y sus sales fisiológicamente compatibles.

13. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque se seleccionan entre los siguientes compuestos:

2-(4-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3-cloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-(2-(3-metoxi-fenil)-etilamino)-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-etilam ino)-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-isobutilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;

2-(3-cloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-(2-hidroxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metil-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,5-dicloro-fenil)-4-(4-hidroxi-butilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3, 5-dicloro-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,5-dicloro-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metoxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-metoxi-fenil)-4-(2-(2-cloro-fenil)-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[djpirimidina;

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-butilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-ciano-fenil)-4-(3-metoxi-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-ciano-fenil)-4-bencilamino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

2-(4-ciano-fenil)-4-((3-piridilmetil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;

y sus sales fisiológicamente compatibles.

14. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que R^{1}R^{2}N representa un radical tomado de la serie formada por piperidino, morfolino y tiomorfolino (y sus S-óxido y S,S-dióxido);

15. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, en la que R^{3} representa un fenilo sustituido; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

16. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una varias de las reivindicaciones 1 a 15, en la que R^{3} representa un fenilo, que está sustituido con uno o dos sustituyentes tomados de la serie formada por alquilo (C_{1}-C_{4}) y halógeno;

17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se activa una 4-hidroxi-pirimidina de la fórmula IV y luego se hace reaccionar con una amina de la fórmula VI

5

teniendo R^{1}, R^{2} y R^{3} los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 16.

18. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización como medicamentos.

19. Formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, y/o sus sales fisiológicamente compatibles y un vehículo farmacéuticamente compatible.

20. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización como activadores de la guanilato - ciclasa soluble.

21. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus sales fisiológicamente compatibles, que se destinan a su utilización en la terapia o profilaxis de enfermedades cardiocirculatorias, disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, hipertonía pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, diabetes o cirrosis hepática, o se destinan a mejorar una capacidad restringida de aprendizaje o un rendimiento restringido de la memoria.