ES2211503T3

ES2211503T3 - 4-amino-2-ariltetrahidroquinazolinas, su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que las comprenden.

Info

Publication number: ES2211503T3
Application number: ES00901586T
Authority: ES
Inventors: Ursula Schindler; Karl Schonafinger; Hartmut Strobel
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-01-22
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2020-01-22
Also published as: EP1150963A1; US20040063690A1; ATE255565T1; DE60006936T2; JP2002536369A; WO2000046214A1; DE19904710A1; EP1150963B1; US6660746B1; DK1150963T3; CA2362363C; DE60006936D1; JP4700194B2; PT1150963E; US7045526B2; CA2362363A1; AU2292900A

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 y R2, que son independientes entre sí, y que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, o son alquilo (C1- C10) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, cicloalquilo (C3-C7), fenilo, naftilo y piridilo, o son cicloalquilo (C3-C9) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C1-C4), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C1-C4)-CO-O-, alquilo-(C1-C4)-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C1-C4)-CO-NH-, alquilo-(C1-C4)-O-CO-NH-, fenilo-CO- NH-, alquilo-(C1-C4)-SO2-NH- y fenilo-SO2-NH-, o son un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulares, iguales o diferentes, del grupo que consta de O, NR10 y S(O)m, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C1-C4), hidroxi y aril-alquilo (C1-C4), pero R1 y R2 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

4-amino-2-ariltetrahidroquinazolinas sustituidas, su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que las comprenden.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados abajo indicados, que son compuestos activos farmacéuticos valiosos para la terapia y profilaxis de enfermedades, por ejemplo de trastornos cardiovasculares tales como hipertensión arterial, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los compuestos de la fórmula I tienen la capacidad de modular la producción endógena de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), y son generalmente adecuados para la terapia y la profilaxis de estados patológicos asociados con un balance perturbado de cGMP. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso para la terapia y profilaxis de los estados patológicos indicados y para la producción de medicamentos para ellos, y a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I.

El cGMP es un mensajero intracelular importante que desencadena una serie de efectos farmacológicos mediante la modulación de proteína quinasas, fosfodiesterasas y canales iónicos dependientes de cGMP. Ejemplos son la relajación de la musculatura lisa, la inhibición de la activación de plaquetas y la inhibición de la proliferación de células de los músculos lisos y de la adhesión de leucocitos. El cGMP se produce mediante guanilato ciclasas (GC) en partículas y solubles, como respuesta a una serie de estímulos extracelulares e intracelulares. En el caso de las guanilato ciclasas en partículas, la estimulación se realiza esencialmente mediante sustancias señalizadoras peptídicas, tales como el péptido natriurético atrial o el péptido natriurético cerebral. Las guanilato ciclasas solubles (sGC), que son hemoproteínas citosólicas, heterodímeras, se regulan, sin embargo, fundamentalmente mediante una familia de factores de bajo peso molecular, formados enzimáticamente. El estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una especie estrechamente relacionada. Sigue estando en gran medida poco clara la importancia de otros factores, tales como el monóxido de carbono o el radical hidroxilo. Como mecanismo activador de la activación por NO se expone la unión de NO al grupo hemo, con formación de un complejo hemo-nitrosilo pentacoordinado. La liberación asociada a esto de la histidina, que en el estado basal está unida al hierro, transforma la enzima a la conformación activada.

Las guanilato ciclasas solubles activas están compuestas cada una por una subunidad \alpha y una \beta. Se han descrito varios subtipos de las subunidades, que se distinguen entre sí respecto a la secuencia, la distribución específica del tejido y la expresión en distintas fases de desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1} se expresan principalmente en el cerebro y en el pulmón, mientras que \beta_{2} se encuentra sobre todo en el hígado y en los riñones. En el cerebro fetal humano pudo detectarse el subtipo \alpha_{2}. Las subunidades denominadas \alpha_{3} y \beta_{3} se aislaron de cerebro humano y son homólogas a \alpha_{1} y \beta_{1}. Unos trabajos más recientes remiten a una subunidad \alpha_{2i}, que contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades muestran grandes homologías en el área del dominio catalítico. Las enzimas contienen presumiblemente un grupo hemo por heterodímero, que está ligado mediante \beta_{1}-Cys-78 y/o \beta_{1}-His-105 y que forma parte del centro regulador.

En condiciones patológicas, se puede reducir la formación de factores que activan guanilato ciclasa, o puede tener lugar un aumento de la degradación de ésta debido, por ejemplo, a la mayor presencia de radicales libres. La activación reducida de sGC que resulta de ello conduce, por ejemplo, a un aumento de la tensión arterial, a la activación de plaquetas o a una mayor proliferación de células o adhesión de células, vía la atenuación de la respuesta celular correspondiente mediada por cGMP. Como consecuencia se produce una disfunción endotelial, aterosclerosis, hipertensión arterial, angina de pecho estable o inestable, trombosis, infartos del miocardio, apoplejías o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de la sGC ofrece una posibilidad para la normalización de la producción de cGMP, y permite, de este modo, el tratamiento y la prevención de enfermedades de este tipo.

Para la estimulación farmacológica de sGC se usaron hasta ahora casi exclusivamente compuestos cuyo efecto está basado en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos orgánicos. El inconveniente de este método de tratamiento reside en el desarrollo de tolerancia y el debilitamiento de la acción, y por tanto se hace necesario un aumento de la dosificación.

Vesely describió, en un gran número de trabajos, distintos estimuladores de sGC que no actúan mediante una liberación de NO. No obstante, los compuestos, que en su mayor parte son hormonas, hormonas de plantas, vitaminas o, por ejemplo, sustancias naturales, tales como venenos de lagartos, muestran predominantemente sólo débiles efectos en la formación de cGMP en lisados celulares (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35) comprobó una estimulación de guanilato ciclasa sin hemo mediante protoporfirina IX. Pettibone y col. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) describieron un efecto hipotensivo de hexafluorofosfato de difenilyodonio, y lo atribuyeron a una estimulación de sGC. Según Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587), la isoliquiritiginina, que muestra una acción relajante en aortas aisladas de ratas, también activa la sGC. Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) y Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) detectaron una actividad estimulante de sGC de 1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol, y demostraron una actividad antiproliferativa e inhibidora de trombocitos. En el documento EP-A-667.345 se describe una acción inhibidora sobre la agregación plaquetaria, para diversos indazoles. En los documentos WO-A-98/16.507 y WO-A-98/16.223 se describen además pirazoles sustituidos con heterociclilmetilo y sustituidos con bencilo, que muestran actividad estimulante de sGC.

Son ya conocidas diversas tetrahidroquinazolinas. Por ejemplo, en el documento DE-A-40 29 654, se describen 2-feniltetrahidroquinazolinas que tienen actividad fúngica, y que, en la posición 4, llevan sustituyentes amino específicos que contienen grupos alquinilo. En los documentos US-A-3.346.452 y US-A-3.322.759 se describen tetrahidroquinazolinas que llevan un grupo aminoalquilamino en la posición 4 y que tienen actividad analgésica. En el documento WO-A-97/47.601 se describen pirimidinas bicíclicas específicas que actúan como antagonistas de receptores de dopamina, y se pueden emplear, por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia, y que llevan un sustituyente heterociclilalquilamino en el que el heterociclo está enlazado mediante un átomo de nitrógeno anular. En el documento JP-A-07/228.573 se describen 2-fenil-cicloalcanopirimidinas, que son antagonistas de receptores de serotonina, y son adecuadas como productos psicofarmacéuticos, y que llevan un sustituyente piperazino u homopiperazino en la posición 4. En el documento EP-A-826.673 se describen 2-fenilcicloalcano-pirimidinas, que actúan sobre receptores de benzodiazepina y tienen, por ejemplo, una actividad ansiolítica, y que llevan sustituyentes amino específicos en la posición 4 que contiene grupos aminocarbonilo.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las pirimidinas condensadas de la fórmula I según la invención generan una potente activación de guanilato-ciclasa, gracias a la cual son adecuadas para el terapia y la profilaxis de enfermedades asociadas con un bajo nivel de cGMP.

De este modo, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

2

en la que

R^{1} y R^{2}, que son independientes entre sí, y que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, o son alquilo (C_{1}-C_{10}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, naftilo y piridilo, o son cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquil (C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquil (C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenil-CO-NH-, alquil (C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenil-SO_{2}-NH-, o son un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulares, iguales o diferentes, del grupo que consta de O, NR^{10} y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), pero R^{1} y R^{2} no pueden ser simultáneamente hidrógeno,

o

el resto R^{1}R^{2}N- es un resto de un anillo heterocíclico saturado, de 5 a 7 miembros, enlazado a través de un átomo de nitrógeno anular, que, además del átomo de nitrógeno enlazado al anillo de tetrahidroquinazolina, puede contener otro miembro heteroanular del grupo que consta de O y S(O)_{m} y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N-,

en los que los grupos fenilo, grupos naftilo, grupos piridilo y grupos bencilo, presentes en R^{1}, R^{2} y R^{1}R^{2}N-, pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4})-, alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{3} es arilo, pero no puede ser fenilo sin sustituir;

R^{10} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxicarbonil-alquilo (C_{1}-C_{4})-, (alcoxicarbonil (C_{1}-C_{4}))-alquilo (C_{1}-C_{4})-, R^{11}R^{12}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{4})-, R^{13}-SO_{2}- o arilo;

R^{11} y R^{12} son restos iguales o diferentes, del grupo que consta de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}),

R^{13} es alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N-;

arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen-(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros monocíclico, o de un heterociclo aromático de 8 a 10 miembros bicíclico, conteniendo cada uno de ellos uno o más heteroátomos anulares, iguales o diferentes, del grupo que consta de N, O y S;

m es 0, 1 ó 2;

en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas, en todas sus relaciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

Si los restos, grupos o sustituyentes pueden presentarse en varias ocasiones en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener, independientemente entre sí, los significados indicados, y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.

Los restos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto es válido también si están contenidos en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi (grupos alquil-O-), grupos alcoxicarbonilo o en grupos amino, o si están sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, los n-isómeros de todos estos restos, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo. Por el término alquilo se entienden aquí, expresamente, además de los restos alquilo saturados, también restos alquilo insaturados que contienen uno o más dobles enlaces, tales como restos alquenilo. Ejemplos de tales restos alquilo son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo o 3-metil-2-butenilo. Los restos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos como se indica. Si los restos alquilo están sustituidos con uno o más sustituyentes, están preferentemente sustituidos con uno, dos o tres, en particular con uno o dos, sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes pueden encontrarse en todas las posiciones adecuadas de un resto alquilo.

Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclononilo, todos los cuales también pueden estar sustituidos de la forma indicada, por ejemplo con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, tales como alquilo (C_{1}-C_{4}) incluyendo metilo e isopropilo, y/o hidroxi, y/o aciloxi incluyendo acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y pivaloiloxi, y/o amino, y/o grupos amino sustituidos que incluyen los grupos acilamino anteriormente mencionados tales como acetilamino y benzoilamino opcionalmente sustituido, y grupos sulfonilamino tales como metanosulfonilamino y bencenosulfonilamino opcionalmente sustituido. Si los restos cicloalquilo están sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, en particular con uno o dos, sustituyentes iguales o diferentes. Ejemplos de tales restos cicloalquilo sustituidos son 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-acetiloxi-ciclohexilo, 4-amino-ciclohexilo, 4-acetilaminociclohexilo, 4-etoxicarbonil-aminociclohexilo, 3-metilciclopentilo, 3-hidroxi-ciclopentilo 3-aminociclopentilo, o 2,3-dimetil-ciclopentilo. Los sustituyentes pueden estar situados en todas las posiciones adecuadas de un resto cicloalquilo.

Si no se indica lo contrario, los restos arilo carbocíclicos, tales como restos fenilo, restos naftilo y restos arilo heterocíclicos (o lo que es lo mismo, restos heteroarilo), pueden estar no sustituidos o pueden ser portadores de uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes, iguales o diferentes, que pueden estar situados en todas las posiciones adecuadas. Mientras no se indique lo contrario, por ejemplo los sustituyentes mencionados en la definición del grupo arilo pueden presentarse como sustituyentes en estos restos. El alquilen-(C_{1}-C_{2})-dioxi puede ser, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi. Si en un compuesto de la fórmula I están presentes como sustituyentes grupos nitro, entonces en la molécula sólo puede haber hasta un total de dos grupos nitro. Si un resto arilo, tal como, por ejemplo, un resto fenilo, lleva como sustituyente un grupo fenilo adicional, éste último resto fenilo también puede estar no sustituido o puede estar sustituido con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes, iguales o diferentes, en particular con sustituyentes del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, ciano, hidroxicarbonilo, (alcoxi (C_{1}-C_{4}))carbonilo, aminocarbonilo, nitro, amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-(alquil (C_{1}-C_{4}))-amino y (alquil (C_{1}-C_{4}))carbonilamino.

En restos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede encontrarse en posición 2, posición 3 o posición 4. En los restos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los restos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6 o en posición 3,4,5. Naftilo puede ser 1-naftilo o 2-naftilo. En los restos 1-naftilo monosustituidos, el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o en la posición 8, y en los restos 2-naftilo monosustituidos, puede estar en la posición 1, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o en la posición 8. En restos naftilo polisustituidos, por ejemplo, restos naftilo di- o trisustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse también en todas las posiciones adecuadas.

Mientras no se indique lo contrario, los restos heteroarilo, restos de anillos heterocíclicos saturados y restos de anillos formados por dos grupos enlazados a un átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno, derivan preferiblemente de heterociclos que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares iguales o diferentes, más preferiblemente de heterociclos que contienen uno, dos o tres, en particular preferiblemente uno o dos, heteroátomos anulares iguales o diferentes. Mientras no se indique lo contrario, los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente, son monocíclicos o bicíclicos y, en particular, monocíclicos. Los anillos individuales contienen preferiblemente 5, 6 ó 7 miembros anulares. Ejemplos de sistemas heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos, de los que pueden proceder los restos presentes en los compuestos de la fórmula I, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioxol, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oxazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofeno, 1,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina o fenotiazina, todos ellos en cada caso en forma saturada (forma perhidro) o en forma parcialmente insaturada (por ejemplo, forma dihidro o forma tetrahidro), o en forma insaturada máxima o aromática, si las formas mencionadas son conocidas y estables. De este modo, los heterociclos que son adecuados también incluyen, por ejemplo, los heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, perhidroazepina (hexametilenimina), piperazina, morfolina, 1,3-tiazolidina y tiomorfolina, los cuales -siempre que se esté de acuerdo con la definición respectiva- son ejemplos de restos de anillos heterocíclicos saturados y de restos de anillos que están formados por dos grupos enlazados a un átomo de nitrógeno junto con este átomo de nitrógeno. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos se indica en las definiciones individuales. Los heterociclos insaturados pueden contener, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces en un anillo, y los anillos de 5 miembros y los anillos de 6 miembros en heterociclos monocíclicos y policíclicos pueden ser, en particular, también aromáticos.

Los restos heterocíclicos pueden estar enlazados mediante cualquier átomo de carbono adecuado del anillo. Los heterociclos de nitrógeno, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, 1,3-tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, etc., pueden estar también enlazados a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo, en especial si el heterociclo de nitrógeno está enlazado a un átomo de carbono. Por ejemplo, el tienilo puede estar presente como 2-tienilo o 3-tienilo, el furilo como 2-furilo o 3-furilo, el piperidilo como 1-piperidilo (piperidino), 2-piperidilo, 3-piperidilo o 4-piperidilo, el (tio)morfolinilo como 2-(tio)morfolinilo, 3-(tio)morfolinilo o 4-(tio)morfolinilo ((tio)morfolino). Un resto derivado de 1,3-tiazol puede estar enlazado a través de la posición 2, la posición 3, la posición 4 o la posición 5; un resto derivado de imidazol puede estar enlazado mediante la posición 1, la posición 2, la posición 4 o posición 5. Piridilo puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.

Mientras no se indique lo contrario, los grupos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o pueden tener uno o más sustituyentes, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes en los heterociclos pueden encontrarse en cualquier posición adecuada deseada, por ejemplo, en un resto 2-tienilo o resto 2-furilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un resto 3-tienilo o 3-furilo, en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un resto 2-piridilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un resto 3-piridilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un resto 4-piridilo en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. Si no se indica lo contrario, los sustituyentes que pueden aparecer en los heterociclos pueden ser, por ejemplo, los sustituyentes indicados en la definición del grupo arilo y, en el caso de heterociclos saturados o parcialmente insaturados, los sustituyentes adicionales pueden ser también el grupo oxo (=O) y el grupo tioxo (=S). Dos sustituyentes en un heterociclo, y sólo tales sustituyentes en un carbociclo, pueden formar también un anillo, es decir, se pueden condensar otros anillos a un sistema anular, de forma que pueden presentarse, por ejemplo, anillos ciclopenta-condensados, ciclohexa-condensados o benzo-condensados. Si no se indica lo contrario, los posibles sustituyentes en un átomo de nitrógeno anular adecuado de un heterociclo son, por ejemplo, grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituidos y sustituidos, arilo, acilo tales como -CO-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -CO-arilo, o grupos sulfonilo tales como -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -SO_{2}-arilo. Los heterociclos de azufre adecuados pueden estar presentes también como S-óxidos o S,S-dióxidos; es decir, puede estar presentes, como un miembro del anillo, en lugar de un átomo de azufre, el grupo S(=O) o el grupo S(=O)_{2}. Los átomos de nitrógeno adecuados en los compuestos de la fórmula I pueden presentarse también como N-óxidos o como sales cuaternarias con un anión derivado de un ácido fisiológicamente aceptable como contraión. Los grupos piridilo pueden presentarse, por ejemplo, como N-óxidos de piridina.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.

La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I pueden tener todos, independientemente entre sí, la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereómeros posibles, así como mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las relaciones. La invención se refiere de este modo a los enantiómeros en forma enantiómeramente pura, tanto como antípodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas las relaciones. En presencia de una isomería cis/trans, por ejemplo en grupos cicloalquilo, la invención se refiere tanto a la forma cis como a la forma trans y a mezclas de estas formas en todas las relaciones. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar, si se desea, por resolución de una mezcla según métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante el uso de sustancias de partida estéreoquímicamente homogéneas en la síntesis o mediante síntesis estéreoselectiva. Si es apropiado, antes de la separación de estereoisómeros, se puede llevar a cabo una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula I, o en la etapa de un producto intermedio en el transcurso de la síntesis. En presencia de átomos de hidrógeno desplazables, la presente invención comprende también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

La presente invención también se refiere a las sales fisiológica o toxicológicamente aceptables, en particular las sales farmacéuticamente utilizables, de los compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos ácidos y/o grupos básicos. De este modo, en los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, estos grupos pueden estar presentes, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos o como sales de amonio, y se pueden usar según la invención. Ejemplos de estas sales son sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente aceptables, o sales de adición de ácidos con amoníaco o aminas orgánicas, por ejemplo con etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos.

Los compuestos de la fórmula I que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos protonables, pueden presentarse y utilizarse según la invención en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente aceptables, por ejemplo como sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen, simultáneamente, grupos ácidos y básicos en la molécula, además de las formas salinas mencionadas antes, la invención también incluye sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I según procedimientos habituales, conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por combinación con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o diluyente o, alternativamente, a partir de otras sales de intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención comprende también todas las sales de los compuestos de la fórmula I que no son directamente adecuadas, debido a una reducida tolerancia fisiológica, para uso en medicamentos, pero que son adecuadas, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales fisiológicamente aceptables.

La presente invención comprende, además, todos los solvatos y compuestos de adición de los compuestos de la fórmula I, en particular los fisiológicamente aceptables, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la fórmula I, tales como, por ejemplo, ésteres, y profármacos y metabolitos activos.

Preferiblemente, uno de los restos R^{1} y R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo, o es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo, naftilo y bencilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático. Preferiblemente, el otro de los restos R^{1} y R^{2} es hidrógeno, o es alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo, o es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo, naftilo y bencilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático.

Se prefiere particularmente que uno de los restos R^{1} y R^{2} sea alquilo (C_{1}-C_{8}), o cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), y el otro de los restos R^{1} y R^{2} sea hidrógeno, o que ambos restos R^{1} y R^{2} sean grupos alquilo (C_{1}-C_{8}) iguales o diferentes, en los que todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de la forma indicada. Se prefiere especialmente que uno de los restos R^{1} y R^{2} sea cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que está no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo y grupos bencilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático, y el otro de los restos R^{1} y R^{2} es hidrógeno.

Si uno de los restos R^{1} y R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquil (C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, o es un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros a 7 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulare iguales o diferentes del grupo que consta de O, NR^{10} y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), entonces el otro de los restos R^{1} y R^{2} es preferiblemente hidrógeno.

Un resto alquilo que representa R^{1} o R^{2} es, preferiblemente, un resto alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido o sustituido. Un resto cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que representa R^{1} o R^{2} es, preferiblemente, un resto cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido o sustituido, del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, particularmente de forma preferida un resto cicloalquilo (C_{5}-C_{6}) sustituido o no sustituido, del grupo que consta de ciclopentilo y ciclohexilo. Si un resto cicloalquilo que representa R^{1} o R^{2} está sustituido, está preferiblemente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos. Particularmente de forma preferible, un resto cicloalquilo sustituido que representa R^{1} o R^{2} está sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-,
alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos. Especialmente de forma preferible, un resto cicloalquilo que representa R^{1} o R^{2} está sustituido con uno o más restos alquilo (C_{1}-C_{4}), o con un grupo hidroxi o con un grupo amino, en particular con un grupo hidroxi.

Un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros a 7 miembros que representa R^{1} o R^{2} contiene preferiblemente un miembro heteroanular del grupo que consta de O, NR^{10} y S(O)_{m}, particularmente de forma preferida un grupo NR^{10}, como miembro heteroanular. Preferiblemente, un anillo heterocíclico de este tipo está enlazado mediante un átomo de carbono anular que no está directamente adyacente a un miembro heteroanular. Ejemplos de restos de anillos heterocíclicos de este tipo son pirrolidinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo 3-pirrolidinilo, piperidilo opcionalmente sustituido, por ejemplo 3-piperidilo o 4-piperidilo, tetrahidrofurilo, por ejemplo 3-tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y su S-óxido y su S,S-dióxido, por ejemplo 3-tetrahidrotienilo, o tetrahidro(tio)piranilo.

Además de los significados preferidos anteriormente mencionados de R^{1} y R^{2}, se prefiere adicionalmente que el resto R^{1}R^{2}N- sea un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros que está enlazado mediante un átomo de nitrógeno anular que, además del átomo de nitrógeno enlazado al anillo de tetrahidroquinazolina, puede contener, como un miembro heteroanular adicional, un átomo de oxígeno o un grupo S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N-. Un resto de un anillo heterocíclico que representa R^{1}R^{2}N- deriva, preferentemente, de un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros o 6 miembros, de forma especialmente preferida de piperidina, morfolina o tiomorfolina (y su S-óxido y S,S-dióxido), todos los cuales pueden estar sustituidos de la forma indicada, y de forma muy especialmente preferida, de piperidina, morfolina o tiomorfolina (y su S-óxido y S,S-dióxido) no sustituidos.

El grupo arilo que representa R^{3} es preferentemente un grupo fenilo sustituido, que está sustituido como se indica anteriormente para arilo sustituido, de forma especialmente preferida fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, de los anteriormente mencionados para arilo. De manera especialmente preferida, R^{3} es fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes del grupo que consta de halógeno, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4}), en particular del grupo que consta de halógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), prefiriblemente además fenilo que está sustituido con sustituyentes del grupo que consta de flúor, cloro y metilo. El sustituyente en un grupo fenilo monosustituido, que representa R^{3}, está preferiblemente en la posición meta o en la posición para.

Arilo es preferentemente fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, que tiene uno o dos, en especial uno, heteroátomo anular del grupo que consta de N, O y S, que puede estar sustituido de la forma indicada anteriormente, y de forma especialmente preferida fenilo no sustituido o sustituido, o piridilo no sustituido, tienilo o furilo, y de forma muy especialmente preferida fenilo no sustituido o sustituido, o piridilo no sustituido.

Compuestos de la fórmula I preferidos son aquellos en los que uno o más de los restos contenidos en ellos tienen significados preferidos. La presente invención se refiere a todas las combinaciones de definiciones preferidas de restos y sustituyentes y/o de uno o más significados específicos de restos y sustituyentes que están indicados en sus definiciones o en las explicaciones adicionales de los restos, sustituyentes y grupos. Con respecto a todos los compuestos de la fórmula I preferidos, la presente invención también comprende todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que se explican a continuación y de acuerdo con los cuales se pueden obtener los compuestos según la invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar en primer lugar una amidina de la fórmula II, de una forma conocida per se, con un éster de ácido 2-oxociclohexanocarboxílico de la fórmula III, para dar una 4-hidroxitetrahidroquinazolina de la fórmula IV. El resto R de la fórmula III es, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{4}), tal como metilo o etilo. Los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} de las fórmulas II, IV, V y VI tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula I. La hidroxitetrahidroquinazolina de la fórmula IV se activa seguidamente, por ejemplo mediante la conversión en una 2-aril-4-halo-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV se pueden convertir en las 4-clorotetrahidroquinazolinas de la fórmula V por reacción con un haluro de fósforo tal como oxicloruro de fósforo. Mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V (o de otro derivado reactivo de la hidroxitetrahidroquinazolina) con la amina deseada de la fórmula VI, se obtiene entonces el compuesto de la fórmula I según la invención por sustitución del cloro por el grupo amino.

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Disolventes adecuados para esta reacción de sustitución son, por ejemplo, agua, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), o hidrocarburos o hidrocarburos halogenados tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno o diclorobenceno. Las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Se prefieren temperaturas de reacción de alrededor de 20ºC hasta alrededor de 150ºC. Las reacciones se pueden acelerar por adición de bases adecuadas, tales como, por ejemplo, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como alcóxidos de sodio o alcóxidos de potasio, o aminas tales como trietilamina o piridina, y en la primera y última etapas también adicionalmente por un exceso de amidina o amina, respectivamente. En lugar de las amidinas libres de la fórmula II, se pueden utilizar también las correspondientes sales de amidinio como, por ejemplo, hidrocloruros de amidinio. En este caso, resulta especialmente favorable efectuar la primera etapa con adición de una base. Igualmente, las aminas de la fórmula VI empleadas en la última etapa se pueden emplear también en forma de sales que se convierten en las aminas libres in situ o en una etapa separada usando una base. Los intermedios de las fórmulas IV y V, y los compuestos finales de la fórmula I, se pueden separar de la respectiva mezcla de reacción por procedimientos convencionales tales como extracción, cristalización, sublimación, cromatografía o destilación, y, si se desea, se pueden purificar, pero dependiendo de las circunstancias del caso individual los intermedios se pueden también hacer reaccionar posteriormente sin aislamiento intermedio. Además, los grupos funcionales de los compuestos obtenidos se pueden someter a reacciones de conversión. Por ejemplo, los grupos tioéter se pueden convertir en sulfonas o sulfóxidos por oxidación con un compuesto peroxi, tal como ácido 3-cloroperbenzoico o ácido monoperoxiftálico o peróxido de hidrógeno, o los grupos ésteres de ácidos carboxílicos se pueden hidrolizar a los ácidos carboxílicos o se pueden convertir en aminas, o se pueden llevar a cabo acilaciones.

Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de la fórmula I son en sí bien conocidas por el experto en la técnica, y se pueden llevar a cabo en condiciones estándares de acuerdo o de forma análoga a los procedimientos bibliográficos, tal como se describen, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Método de Química Orgánica], Thieme-Verlag, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. Dependiendo de las particularidades de cada caso individual, en la síntesis de los compuestos de la fórmula I puede ser ventajoso o necesario, para evitar reacciones secundarias, bloquear temporalmente determinados grupos funcionales mediante la introducción de grupos protectores, liberándolos de nuevo posteriormente, o utilizar inicialmente los grupos funcionales en forma de grupos precursores, a partir de los cuales se generan entonces, en etapas posteriores, los grupos funcionales deseados. Tales estrategias de síntesis y los grupos protectores o precursores adecuados para el caso individual, son conocidos por el experto en la técnica. Las amidinas de la fórmula II de partida o sus sales, los oxoésteres de la fórmula III y las aminas de la fórmula VI están disponibles en el comercio, o se pueden preparar de acuerdo con o de forma análoga a procedimientos bien conocidos.

Los compuestos de la fórmula I según la invención provocan, mediante la activación de la guanilato-ciclasa soluble (sGC), un incremento de la concentración de cGMP, y son, por tanto, valiosos agentes para la terapia y la profilaxis de enfermedades que están relacionadas con un nivel bajo o reducido de cGMP, o que están causadas por tal nivel, o para las que se recomienda como terapia o profilaxis un incremento del nivel de cGMP existente. La activación de sGC mediante los compuestos de la fórmula I se puede investigar, por ejemplo, por medio del ensayo de actividad descrito más abajo. Las sustancias preferidas de la fórmula I son las que exhiben en este ensayo una estimulación de al menos tres veces de la actividad de sGC.

Enfermedades y estados patológicos que están relacionados con un bajo nivel de cGMP, o en los que es deseable un incremento del nivel de cGMP, y para cuya terapia y profilaxis se pueden utilizar compuestos de la fórmula I, son, por ejemplo, trastornos cardiovasculares tales como disfunción del endotelio, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión arterial, angina de pecho estable e inestable, trombosis, restenosis, infartos de miocardio, apoplejías, insuficiencia cardiaca o hipertensión pulmonar o, por ejemplo, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica y diabetes. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en la terapia de la cirrosis hepática, y para mejorar la capacidad de aprendizaje o un rendimiento de memoria limitados.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden utilizar, de este modo, en animales, preferentemente en mamíferos y especialmente en seres humanos, como medicamentos en sí mismos, en mezclas con otros o en forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y a sus sales fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos o medicamentos, a su uso para la normalización de un equilibrio alterado de cGMP y, en particular, a su uso en la terapia y la profilaxis de los estados patológicos y enfermedades anteriormente mencionados, y a su uso para la producción de composiciones farmacéuticas para ellos. Adicionalmente, la presente invención se refiere a composiciones o preparaciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I y/o de su/sus sales fisiológicamente aceptables, como componente activo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

Los productos farmacéuticos según la invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos con películas, grageas, gránulos, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, jarabes, emulsiones o suspensiones, o por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios. La administración se puede efectuar también por vía parenteral, por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosamente en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión. Otras formas posibles de administración son, por ejemplo, la aplicación percutánea o tópica, por ejemplo en forma de pomadas, tinturas, nebulizadores o sistemas terapéuticos transdérmicos, o la administración por inhalación en forma de nebulizadores nasales o mezclas de aerosol, o, por ejemplo, la administración en forma de microcápsulas, implantes o bastoncillos. La forma de administración preferida depende, por ejemplo, de la enfermedad a tratar y de su gravedad.

Las composiciones farmacéuticas normalmente contienen aproximadamente 0,2 a 1000 mg, preferiblemente 0,2 a 500 mg, en particular 1 a 200 mg, de compuesto activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y un vehículo fisiológicamente aceptable, es decir, uno o más vehículos y/o aditivos fisiológicamente aceptables y farmacéuticamente adecuados. La preparación de las composiciones farmacéuticas se puede realizar de forma en sí conocida. Para ello se mezcla uno o múltiples compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables con uno o múltiples vehículos y/o aditivos galénicos, sólidos o líquidos, y, cuando se desee, en combinación con uno o más compuestos activos farmacéuticos, que tienen acción terapéutica o profiláctica, en una forma de administración y forma de dosificación adecuadas que se puede utilizar entonces como un producto farmacéutico en medicina para seres humanos o veterinaria. Las composiciones farmacéuticas contienen normalmente 0,5 hasta 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables.

Por ejemplo, para la fabricación de píldoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar lactosa, almidón, por ejemplo, almidón de maíz, o derivados de almidón, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como vehículos adecuados para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, resultan adecuados, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica, alcoholes tales como etanol, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, manitol, aceites vegetales, etc. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para obtener preparados inyectables o para infusión. Como vehículos para microcápsulas, implantes o bastoncillos son adecuados, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además de los principios activos y vehículos, otros coadyuvantes o aditivos habituales, por ejemplo cargas, dispersantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubizadores, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento y/o antioxidantes.

La dosificación del compuesto activo de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo a administrar depende del caso individual y se debe adaptar, como es habitual para un efecto óptimo, a las particularidades individuales. De esta forma, depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del ser humano o animal en tratamiento, de la intensidad de acción y duración del efecto del compuesto utilizado, de si es un terapia aguda o crónica, o de si se utiliza como profilaxis, o de qué otros compuestos activos se administren además de los compuestos de la fórmula I. En general, para alcanzar el efecto deseado, se recomienda una dosis diaria de aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg, preferentemente 0,1 hasta 10 mg/kg y, en especial, 0,3 a 5 mg/kg (siempre mg por kg de peso corporal) en la administración a un adulto de aproximadamente 75 kg de peso. La dosis diaria se puede administrar en una sola dosis única o, en especial en la administración de cantidades mayores, distribuida en múltiples tomas individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro. Eventualmente, y dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario incrementar o reducir la dosis diaria indicada.

Los compuestos de la fórmula I activan la guanilato-ciclasa soluble. Gracias a esta propiedad, se les puede utilizar también, además de como compuestos activos farmacéuticos en medicina clínica y veterinaria, como una herramienta científica o como una ayuda para investigaciones bioquímicas, en las que se pretende un efecto de este tipo sobre la guanilato-ciclasa, así como con fines de diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras celulares o de tejidos. Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden servir, como se ha mencionado ya anteriormente, como productos intermedios para la preparación de otros compuestos activos farmacéuticos.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

Se introdujeron 7,5 g de 2-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo y 9,6 g de hidrocloruro de 4-clorobenzamidina en 50 ml de metanol. Se añadieron con agitación 5,6 g de terc-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas, y después se vertió en agua con hielo. El producto cristalino se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se recristalizó en dimetilformamida. Rendimiento: 8,8 g. P.f.: >300ºC.

De forma análoga al Ejemplo 1 se prepararon los intermedios de los Ejemplos 2 a 12:

Ejemplo 2 2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 239ºC.

Ejemplo 3 2-(4-metoxifenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 245ºC.

Ejemplo 4 2-(3,5-diclorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 265ºC.

Ejemplo 5 2-(2,4-diclorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 232ºC.

Ejemplo 6 2-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 271ºC.

Ejemplo 7 2-(2-clorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 181ºC.

Ejemplo 8 2-(4-aminocarbonilfenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 270ºC.

Ejemplo 9 2-(4-metilfenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 263ºC.

Ejemplo 10 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 225ºC.

Ejemplo 11 2-(3-bromofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 246ºC.

Ejemplo 12 2-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 250ºC.

Ejemplo 13 2-(4-clorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

Se calentaron hasta 100ºC 8,0 g de 2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina en 10 ml de oxicloruro de fósforo. Después de 3 horas, la disolución enfriada se vertió cuidadosamente en agua con hielo. El producto cristalino se separó por filtración con succión, se lavó bien con agua, y se secó a vacío a temperatura ambiente. Rendimiento: 6,2 g. P.f.: 121ºC.

Los intermedios de los Ejemplos 14 a 24 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 13.

Ejemplo 14 2-(3-clorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 121ºC.

Ejemplo 15 2-(4-metoxifenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 112ºC.

Ejemplo 16 2-(3,5-diclorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 183ºC.

Ejemplo 17 2-(2,4-diclorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 111ºC.

Ejemplo 18 2-(3,4-diclorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 138ºC.

Ejemplo 19 2-(2-clorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 76ºC.

Ejemplo 20 2-(4-cianofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

El compuesto se obtuvo a partir de 2-(4-aminocarbonilfenil)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (Ejemplo 8) por el procedimiento del Ejemplo 13. P.f.: 190ºC.

Ejemplo 21 2-(4-metilfenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 117ºC.

Ejemplo 22 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 146ºC.

Ejemplo 23 2-(3-bromofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f.: 93ºC.

Ejemplo 24 2-(3,5-difluorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

P.f. 130ºC.

Ejemplo 25 2-(4-clorofenil)-4-ciclopentilamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

Se calentaron en un baño de aceite hasta 130ºC 0,25 g de 2-(4-clorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, 0,4 g de ciclopentilamina y 1 ml de N-metilpirrolidona. Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con 20 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente. El producto precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 0,23 g. P.f.: 128ºC.

Ejemplo 26 Sal de ácido metanosulfónico de 2-(4-clorofenil)-4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina

Se calentaron en un baño de aceite hasta 130ºC durante 2 horas 0,15 g de 2-(4-clorofenil)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, 0,39 g de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol, 0,18 de terc-butilato de potasio y 1,5 ml de N-metilpirrolidona. Se añadieron 15 ml de agua a la disolución enfriada, y el producto precipitado se separó por filtración con succión. El sólido seco se recogió en 8 ml de acetato de etilo y 2 ml de isopropanol, y se trató con ácido metanosulfónico. El producto precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 0,13 g. P.f.: 224ºC.

Los compuestos de la fórmula I de los ejemplos 27 a 114 se prepararon de forma análoga a los Ejemplos 25 y 26.

4

5

6

7

En la columna "P.f.", la abreviatura "(mes.)" significa que el compuesto se preparó como sal de ácido metanosulfónico, y la abreviatura "(HCl)" significa que el compuesto se preparó como hidrocloruro. La abreviatura "(dec.)" significa que el compuesto fundió con descomposición.

Investigaciones farmacológicas Activación de guanilato-ciclasa soluble

La activación de guanilato-ciclasa soluble (sGC), que cataliza la conversión de guanosintrifosfato (GTP) en guanosin-monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato, mediante los compuestos según la invención, se cuantificó con la ayuda de un inmunoensayo enzimático (EIA) de la Compañía Amersham. Con este fin, se incubaron primero las sustancias de ensayo con sGC en placas de microtitulación, y a continuación se determinó la cantidad de cGMP resultante.

La sGC utilizada se aisló de pulmón bovino (véase Methods in Enzymology, Volumen 195, pág. 377). Las disoluciones de ensayo (100 \mul por pocillo) contuvieron 50 mM de tampón de trietanolamina (TEA) (pH 7,5), 3 mM de MgCl_{2}, 3 mM de glutationa reducida (GSH), 0,1 mM de GTP, 1 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX), una disolución de enzima apropiadamente diluida, así como la sustancia de ensayo o, en los ensayos de control, disolvente. Las sustancias de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO), y la disolución se diluyó con DMSO/agua de modo que la concentración final c de sustancia de ensayo en el lote de ensayo fue 50 \muM. La concentración de DMSO en el lote de ensayo fue 5% (v/v). La reacción se inició por adición de la sGC. La mezcla de reacción se incubó durante 15 a 20 minutos a 37ºC y después se detuvo enfriando con hielo y añadiendo el reactivo de detención (50 mM de EDTA, pH 8,0). Se tomó una parte alícuota de 50 \mul y se utilizó para la determinación del contenido de cGMP con el protocolo de acetilación del kit de EIA para cGMP, de Amersham. La absorción de las muestras se midió a 450 nm (longitud de onda de referencia 620 nm) en un dispositivo de lectura de placas de microtitulación. La concentración de cGMP se calculó mediante una curva de calibración, obtenida en las mismas condiciones experimentales. La activación de la sGC por medio de una sustancia de ensayo se indica como la estimulación n-veces de la actividad enzimática basal hallada en los experimentos de control (con disolvente en lugar de sustancia de ensayo), calculada según la fórmula

Estimulación n-veces = [cGMP]_{\text{sustancia de ensayo}}/[cGMP]_{controles}.

Se obtuvieron los siguientes resultados:

Compuesto del Ejemplo nº	Estimulación n-veces (a c = 50 \muM)
26	28
31	14
34	22
35	8
38	20
42	23
53	12
54	20
59	17
68	18
85	27
90	14
97	36
99	22

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

8

en la que

R^{1} y R^{2}, que son independientes entre sí, y que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, o son alquilo (C_{1}-C_{10}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, naftilo y piridilo, o son cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, o son un resto de un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos miembros heteroanulares, iguales o diferentes, del grupo que consta de O, NR^{10} y S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), pero R^{1} y R^{2} no pueden ser simultáneamente hidrógeno,

o

el resto R^{1}R^{2}N- es un resto de un anillo heterocíclico saturado, de 5 a 7 miembros, enlazado a través de un átomo de nitrógeno anular que, además del átomo de nitrógeno enlazado al anillo de tetrahidroquinazolina, puede contener otro miembro heteroanular del grupo que consta de O y S(O)_{m} y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N-,

en los que los grupos fenilo, grupos naftilo, grupos piridilo y grupos bencilo presentes en R^{1}, R^{2} y R^{1}R^{2}N- pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{3} es arilo, pero no puede ser fenilo no sustituido;

R^{10} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), aril-alquilo (C_{1}-C_{4})-, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4})-, hidroxicarbonil-alquilo (C_{1}-C_{4})-, (alcoxicarbonil (C_{1}-C_{4}))-alquilo (C_{1}-C_{4})-, R^{11}R^{12}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{4})-, R^{13}-SO_{2}- o arilo;

R^{11} y R^{12} son restos iguales o diferentes del grupo que consta de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}),

R^{13} es alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o R^{11}R^{12}N-;

arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, CF_{3}, NO_{2}, OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil (C_{2}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilen-(C_{1}-C_{2})-dioxi, NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N-(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -NH-CHO, -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), CN, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-N(alquilo (C_{1}-C_{4}))_{2}, -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CHO y -CO-alquilo (C_{1}-C_{4});

m es 0, 1 ó 2;

en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que:

uno de los restos R^{1} y R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo, o es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, y el otro de los restos R^{1} y R^{2} es hidrógeno, o es alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo, o es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquil(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-,

en los que los grupos fenilo, naftilo y bencilo presentes en los restos R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático,

o R^{1}R^{2}N- es un resto de anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está enlazado mediante un átomo de nitrógeno anular que, además del átomo de nitrógeno enlazado al anillo de tetrahidroquinazolina, puede contener, como un miembro heteroanular adicional, un átomo de oxígeno o un grupo S(O)_{m}, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{11}R^{12}N-,

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, en el que:

uno de los restos R^{1} y R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo, o es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, y el otro de los restos R^{1} y R^{2} es hidrógeno, o es alquilo (C_{1}-C_{4}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo y naftilo,

4. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de los restos R^{1} y R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{9}) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, del grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}), bencilo, hidroxi, amino, H-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-O-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-, H-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-O-CO-NH-, fenilo-CO-NH-, alquilo-(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH- y fenilo-SO_{2}-NH-, en los que los grupos fenilo y grupos bencilo presentes en R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos o no sustituidos en el anillo aromático, y el otro de los restos R^{1} y R^{2} es hidrógeno,

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, en el que R^{1}R^{2}N- es un resto del grupo que consta de piperidino, morfolino y tiomorfolino (y su S-óxido y S,S-dióxido),

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas, en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente aceptables.

6. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es fenilo sustituido,

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales, que comprende activar una 4-hidroxitetrahidroquinazolina de la fórmula IV y hacerla reaccionar con una amina de la fórmula VI,

9

en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para ser utilizado como producto farmacéutico.

9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

10. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como activador de la guanilato-ciclasa soluble.

11. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos cardiovasculares, disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión, angina de pecho, trombosis, restenosis, infarto de miocardio, ataques, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, diabetes o cirrosis hepática, o para mejorar una capacidad de aprendizaje o rendimiento de la memoria limitados.