ES2257343T3 - Sal de meglumina de un compuesto de acido quinolincarboxilico especifico activo sobre los receptores de nmda. - Google Patents

Sal de meglumina de un compuesto de acido quinolincarboxilico especifico activo sobre los receptores de nmda.

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ES2257343T3 ES00983240T ES00983240T ES2257343T3 ES 2257343 T3 ES2257343 T3 ES 2257343T3 ES 00983240 T ES00983240 T ES 00983240T ES 00983240 T ES00983240 T ES 00983240T ES 2257343 T3 ES2257343 T3 ES 2257343T3
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Abstract

La sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7- cIoro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1, 2, 3, 4- tetrahidro-2-quinolincarboxílico.

Description

Sal de meglumina de un compuesto de ácido quinolincarboxílico específico activo sobre los receptores NMDA.
La presente invención se refiere a una nueva sal de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico o un solvato del mismo, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en el tratamiento y en particular en su uso como medicamento para antagonizar los efectos de aminoácidos excitadores sobre el complejo de los receptores de NMDA.
El compuesto ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico de fórmula (I) se describe entre otras en la Patente Internacional WO 99/64411 que también se refiere a sales fisiológicamente aceptables del mismo y más en particular describe un enantiómero del compuesto de fórmula (I), que se refiere en la misma como enantiómero A y una sal sódica del mismo.
1
El enantiómero A del ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico es un antagonista particularmente potente del complejo de los receptores de NMDA y para su uso en medicina existe una necesidad de que se prepare el compuesto en una forma adecuada para facilidad de aislamiento en una fabricación a gran escala y para facilidad de formulación en un producto aceptable para administración a los pacientes. Estos requerimientos no se satisfacen convenientemente ni por el enantiómero A ni por la sal sódica del mismo.
En la Patente Europea EP 672.662 se describen algunos derivados de quinoxalina y sales de los mismos útiles en el tratamiento de tumores. Las sales básicas orgánicas incluyen entre otras cosas sal de N-metil-D-glucamina (meglumina).
Se ha encontrado que la sal de meglumina del enantiómero A se puede preparar y aislar fácilmente adecuadamente en una forma pura por un procedimiento que es adecuado para uso en gran escala y dicha sal se puede obtener convenientemente con el alto grado de pureza y la buena estabilidad, requeridos, y satisface así los criterios exigidos requeridos en la preparación de composiciones farmacéuticas para su administración a pacientes.
La presente invención proporciona así la sal de meglumina del enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico de fórmula (I) o un solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo (de ahora en adelante referido como el compuesto de la invención).
En particular la invención proporciona la sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico en una forma cristalina.
Más en particular, de acuerdo con una realización, la invención proporciona una forma cristalina hidratada de la sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico (de ahora en adelante referida como forma 1), caracterizada por el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X expresado como valor 2 Theta (\theta)
Ángulo 2 \theta
4,356 18,641 22,993
11,263 18,725 23,681
11,659 20,546 25,043
12,757 21,362 25,598
12,877 22,234 26,823
De acuerdo con una realización adicional de la invención se proporciona otra forma cristalina de la sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico (de ahora en adelante referida como forma 2) caracterizada por el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X expresado como valor 2 Theta (\theta)
Ángulo 2 \theta
5,480 19,553 25,225
8,233 20,505 25,802
10,942 21,939 26,484
15,299 22,787 27,524
16,424 23,154 27,865
16,658 23,381 28,547
19,116 24,194 38,345
El compuesto de la invención se puede obtener en más de una forma cristalina. Se tiene que entender que la invención incluye todas dichas formas o mezclas de las mismas.
El compuesto de la invención es un antagonista de aminoácidos excitadores. Más en particular es un potente antagonista en el sitio de unión de glicina insensible a la estricnina, asociado con el complejo de los receptores de NMDA. Como tal es un potente antagonista del complejo de los receptores de NMDA. Este compuesto es por lo tanto útil en el tratamiento o la prevención de lesión neurotóxica o enfermedades neurodegenerativas. Así el compuesto es útil para el tratamiento de la lesión neurotóxica que sigue a la apoplejía cerebral, apoplejía tromboembólica, apoplejía hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal, paro cardíaco. El compuesto de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como: corea de Huntingdon, demencia senil de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, tipo Acidemia Glutárica, demencia con infarto múltiple, estado epiléptico, lesiones contundentes (por ejemplo, lesión de la médula espinal y traumatismo craneal), neurodegeneración inducida por infecciones víricas (por ejemplo, SIDA, encefalopatías), síndrome de Down, neurodegeneración ocular (por ej., glaucoma), epilepsia, esquizofrenia, depresión, jaqueca, cefaleas incluyendo cefaleas en brotes y o cefaleas por tensión, ansiedad, dolor (por ej., dolor inflamatorio y dolor neuropático), vejiga neurogénica, síndrome del intestino irritable y o hiperalgesia visceral, emesis, trastornos de la vejiga irritativa, drogodependencia incluyendo síntomas de abstinencia de alcohol, cocaína, opioides, nicotina (por ejemplo, dejar de fumar) benzodiazepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides (es decir, morfina).
La potente y selectiva acción del compuesto de la invención en el sitio de unión de glicina insensible a estricnina, presente en el complejo de los receptores de NMDA se puede determinar fácilmente usando procedimientos de ensayo convencionales. Así se determinó la capacidad para unirse al sitio de unión de glicina insensible a estricnina usando el procedimiento de Kishimoto H et al., J Neurochem 1.981, 37, 1.015-1.024. La selectividad de la acción de los compuestos de la invención para el sitio de la glicina insensible a la estricnina fue confirmada en estudios en otros receptores de aminoácidos excitadores, conocidos, ionotrópicos. Así se encontró que el compuesto de la invención muestra poca o ninguna afinidad por el receptor de ácido caínico (cainato), receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropriónico (AMPA) o en el sitio de unión de NMDA.
Se puede encontrar que el compuesto de la invención inhibe las convulsiones inducidas por NMDA en ratones usando el procedimiento Chiamulera C et al., Psychopharmacology (1.990), 102, 551-552.
La actividad neuroprotectora del compuesto de la invención se puede demostrar en la preparación de la oclusión de la arteria cerebral media en ratones, usando el procedimiento descrito por Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1.992) págs. 335-336.
La capacidad del compuesto de la invención para atenuar los síntomas de abstinencia de la nicotina que siguen a dejar de fumar, se puede demostrar en ensayos convencionales de recaída inducida por la nicotina usando el procedimiento descrito en C. Chiamulera et al., Arch. Pharmacol., 358, 1.998.
La capacidad del compuesto de la invención para inhibir dolor se puede demostrar en exámenes de analgésicos convencionales tales como los descritos por Dubuisson y Dennis, Pain, 1.977, 4:161-174; J. J. Bennett y J. K Xue, Pain, 1.988, 41, 87-107.
La invención también proporciona el uso del compuesto de la invención para uso en el tratamiento y uso en particular como medicamento para antagonizar los efectos de aminoácidos excitadores sobre el complejo de los receptores de NMDA.
La invención también proporciona el uso del compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para antagonizar los efectos de aminoácidos excitadores sobre el complejo de los receptores de NMDA.
De acuerdo con un aspecto adicional, la invención también proporciona un método para antagonizar los efectos de aminoácidos excitadores sobre el complejo de los receptores de NMDA, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad antagonista del compuesto de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en la presente memoria al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos.
Se apreciará además que la cantidad del compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se esté tratando, la vía de administración y la edad y la afección del paciente y por último estará en el criterio del médico relacionado. En general, no obstante, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán típicamente en el intervalo de 2 a 800 mg al día, dependiente de la vía de administración.
Así, para administración parenteral, una dosis diaria estará típicamente en el intervalo 20-100 mg, preferiblemente 60-80 mg, al día. Para administración oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo 200-800 mg, p.ej. 400-600 mg al día.
La dosis deseada puede presentarse, convenientemente, en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
Aunque es posible que, para el uso en tratamiento, un compuesto de la invención se pueda administrar como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.
La invención así proporciona además una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) portador(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para su receptor.
Las composiciones de la invención incluyen aquéllas en una forma formulada especialmente para administración oral, sublingual, parenteral, por inhalación o insuflación, por implante o rectal.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como: agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; disgregrantes, por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón o agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones de soluciones, jarabes o elixires o se pueden presentar como un producto seco para su disolución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión; por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) por ejemplo, aceite de almendras, aceite de cacahuete fraccionado, ésteres grasos, propilenglicol o alcohol etílico; solubilizantes, tales como tensioactivos, por ejemplo polisorbatos u otros agentes, tales como ciclodextrinas y conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido ascórbico. Las composiciones también se pueden formular como supositorios, p.ej. conteniendo bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración sublingual, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
La composición de acuerdo con la invención se puede formular para administración parenteral por inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su disolución con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso.
Para administración por inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se dispensan convenientemente en la forma de una presentación en aerosol a partir de envases presurizados, con el uso de un propelente adecuado tal como: diclorodifluorometano, tirclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros propelentes adecuados tales como: diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados o a partir de un nebulizador. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida.
Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición seca en polvo, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y un portador adecuado, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos de, p.ej., gelatina, o paquetes de ampolla desde los cuales se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
La composición de acuerdo con la invención también se puede formular como una preparación de medicamento para liberación lenta. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente entre 30-95% para comprimidos y cápsulas y 3-50% para preparaciones líquidas.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de la invención.
Así, en una realización, se puede preparar compuesto de la invención por tratamiento de una solución del enantiómero A (I) con meglumina en un disolvente adecuado tal como disolvente aprótico (es decir, acetona, tetrahidrofurano) o alcanol tal como etanol.
La invención además proporciona un método para producir el compuesto de la invención en una forma cristalina.
Así, se puede preparar el compuesto de la invención en forma cristalina hidratada (forma 1) por el tratamiento de una solución de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico en etanol con meglumina disuelta en agua. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y en un entorno exento del compuesto de la invención en forma cristalina 2.
La forma cristalina 2 se puede obtener por cristalización del compuesto de la invención a partir de una mezcla de agua y un antidisolvente orgánico miscible en agua.
Los antidisolventes orgánicos miscibles en agua adecuados, para uso en la cristalización incluyen alcanol (por ejemplo, etanol, IMS (etanol/metanol 95/5) o isopropanol), acetona o acetonitrilo. Un antidisolvente orgánico miscible en agua, particularmente conveniente, es etanol o acetona.
Convenientemente, el procedimiento de cristalización se lleva a cabo por adición del antidisolvente a una solución del compuesto de la invención disuelto en agua.
En una realización adicional del procedimiento, la forma cristalina 2 se puede obtener por cristalización del compuesto de la invención a partir de una mezcla de disolventes orgánicos adecuados. Así, se puede obtener forma 2 por disolución del compuesto de la invención en un disolvente orgánico adecuado (es decir, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidona) seguido por tratamiento con un antidisolvente orgánico adecuado tal como alcanol (por ejemplo, etanol, IMS (etanol/metanol 95/5) o isopropanol) o un disolvente aprótico (por ejemplo, acetona, tetrahidrofurano diclorometano, acetato de etilo, tolueno o acetonitrilo). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura que oscila entre 20-45ºC.
El enantiómero A del compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente internacional WO 99/64411 que se incorpora por referencia.
En una realización preferida, el enantiómero A del compuesto de fórmula (I) se puede preparar por hidrólisis enzimática estereoselectiva de compuestos de fórmula (II) con ácido ferúlico estearasa en una forma pura
2
en la que R es un grupo protector de carboxilo. El grupo R protector de carboxilo adecuado para uso en esta reacción incluye alquilo C_{1-4} tal como grupos: metilo, etilo, propilo, butilo o arilmetilo tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como DMSO, tetrahidrofurano en presencia de un tampón acuoso adecuado (es decir, tampón de citrato, fosfato o CaCl_{2}). Si se requiere, se puede añadir un agente solubilizante tal como Tween-80 a la mezcla de reacción. En un procedimiento adicional la enzima se puede inmovilizar y la reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos saturados en agua esencialmente "netos" tales como metil terc-butil éter o alcohol terc-amílico.
La hidrólisis enzimática estereoselectiva de compuestos de fórmula (II) con ácido ferúlico estearasa en una forma pura es nueva y representa un aspecto adicional de la invención.
La invención también se extiende a la sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico de fórmula (I) o un solvato del mismo cuando se prepara a partir del enantiómero A de fórmula (I) que se ha obtenido por hidrólisis enzimática estereoselectiva de compuestos de fórmula (II) con ácido ferúlico estearasa en una forma pura.
Meglumina está comercialmente disponible (Aldrich).
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos a menos que se indique de otro modo: Los puntos de fusión (p.f.) fueron determinados en un aparato de p.f. Gallenkamp y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN de ^{1}H) se registraron a 500 MHz, los desplazamientos químicos se indican en ppm a campo bajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m). Se llevó a cabo cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). DBU = 1,8-diazobiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
El patrón de difracción en polvo de rayos X de una forma cristalina del compuesto de la invención se obtuvo cargando la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X Siemens D5005 equipado con goniómetro \theta/\theta, contador de centelleo y monocromador de grafito. El difractómetro se ajustó con los parámetros instrumentales dados a continuación:
Parámetros Instrumentales
RADIACIÓN MONOCROMÁTICA Cu - 1,54056/1,54439
INTERVALO 2\theta: 2º-40º 2\theta
GENERADOR DE VOLTAJE/CORRIENTE: 40 kV/50 mA
TAMAÑO DE ETAPA: 0,02º 2 \theta
TIEMPO POR ETAPA: 2 s^{-1}
ROTACIÓN: sí
RENDIJA DE DIVERGENCIA/ANTIDISPERSIÓN: variable
SOPORTE DE MUESTRA: cavidad redonda sobre placa de fondo bajo.
Se analizó el espectro obtenido usando el software de evaluación de datos EVA3.0.
Enantiómero A - se refiere a un único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no se determinó.
Compuesto Intermedio 1
(\pm)-2-5-Cloro-2-iodoanilin)-4-pentenoato de etilo
A una solución de 2-yodo-4-cloroanilina (9,1 g) en tolueno seco (150 ml) se añadió glioxilato de etilo (solución al 50% en tolueno, 14,6 ml) y MgSO_{4} (2 g) y se calentó la suspensión resultante para hacerla hervir a reflujo durante la noche. Después se filtró y se concentró a sequedad bajo alto vacío a 50ºC durante 1,5 h. El aceite pardo resultante se disolvió en diclorometano (150 ml), se enfrió a -78ºC y se añadió TiCl_{4} (pureza del 99,995%, 4 ml) por medio de una jeringa. La suspensión se agitó 15 min a -78ºC, después se dejó calentar hasta t.a. durante 15 min antes de ser enfriada de nuevo a -78ºC. Después se añadió aliltributilestaño (17 ml) y se permitió que la reacción se desarrollara durante 1 h. La solución negra se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una solución saturada de NH_{4}CI (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de columna (ciclohexano, después ciclohexano/acetato de etilo 98/2) para dar el compuesto del título (10,4 g) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,57 (d, 1 H); 6,49 (dd, 1 H); 6,45 (dd, 1 H); 5,79 (m, 1 H); 5,25 (dd, 1 H); 5,24 (dd, 1 H); 4,83 (d, 1 H); 4,25 (c, 2H); 4,13 (m, 1 H); 2,66 (m, 2H); 1,30 (t, 3H)
Compuesto Intermedio 2
(\pm)-2-(5-Cloro-2-iodoanilin)-4-oxobutanoato de etilo
Se enfrió una solución de Compuesto Intermedio 1 (5,2 g) en diclorometano (150 ml), a -78ºC y se burbujeó ozono por ella hasta que la solución clara llegó a estar rojo ladrillo. En este punto se interrumpió el flujo de ozono y la solución se purgó con nitrógeno durante unos minutos. Se añadió trifenilfosfina (7,1 g) y la agitación continuó durante 1,5 h, sin control de la temperatura. La solución resultante se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una solución saturada de NH_{4}CI (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) para dar el compuesto del título (2,4 g) como un aceite incoloro.
^{1}RMN (DMSO) \delta (ppm) 9,80 (t, 1H); 7,57 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,51 (dd, 1 H); 4,99 (d, 1 H); 4,46 (m, 1 H); 4,24 (c, 2H); 3,08 (m, 2H); 1,28 (t,3H)
Compuesto Intermedio 3
(\pm) E-2-(5-Cloro-2-iodoanilin)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de etilo (3a) (\pm)-Z-2-(5-cloro-2-iodoanilin)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de etilo (3b)
A una solución de Compuesto Intermedio 2 (2,4 g) en acetonitrilo (100 ml) a t.a., se añadió bromuro de tributil-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-1-il)fosfonio (3,7 g) y DBU (13 ml) y se continuó agitando durante la noche a -20ºC. La solución bruta se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NH_{4}CI (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto como una mezcla 4/1 de los compuestos 3a/3b. La purificación por cromatografía de columna (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) dio los compuestos del título 3a (2,16 g) y el 3b (0,5 g) como aceites incoloros.
Compuesto Intermedio 3a
^{1}RMN (CDCI_{3}) \delta (ppm) 7,72 (d, 2H); 7,56 (d, 1 H); 7,38 (t, 2H); 7,16 (t, 1 H); 6,6 (m, 1 H); 6,50 (dd, 1 H); 6,49 (d, 1 H); 4,88 (d, 1 H); 4,26 (m, 3H); 3,87 (t, 2H); 2,79 (m, 4H); 1,30 (t, 3H)
Compuesto Intermedio 3b
^{1}RMN (CDCI_{3}) \delta (ppm) 7,69 (d, 2H); 7,52 (d, 1 H); 7,38 (t, 2H);7,17 (t, 1 H); 6,47 (d, 1H); 6,44 (dd, 1H); 5,98 (m, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,22 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 3,84 (t, 2H); 3,2-3,6 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 1,26 (t, 3H)
Compuesto Intermedio 4
(\pm) 7-Cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de etilo
A una solución de Compuesto Intermedio 3b (370 g) en tolueno (5,2 l), se añadieron trietilamina (248 ml), trifenilfosfina (7,4 g) y PdCI_{2} (2,52 g). La mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl al 8% (3 x 5,2 l) y agua (5,2 l). La capa orgánica se filtró sobre una almohadilla de celite y se lavó con tolueno (1 l); después se destiló a vacío (T = 50ºC; P = 6 kPa (60 mbar)) para alcanzar 6,3 l. Después de enfriar a T = 20-25ºC, se dejó caer gota a gota isooctano (5,2 l) durante 30 min. El precipitado se agitó durante 2 h 30 min, después se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno/isooctano 1/1 (1,85 l). El sólido amarillo se secó a vacío a T = 40ºC durante 18 h, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (210 g).
p.f. 160-162ºC.
^{1}RMN (DMSO): 7,72 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 6,96 (dd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,57 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,92 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
Ejemplo 1
(-) Sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico (forma 2)
Método A
Se suspendieron 16,5 g de Lipasa Amano AP12 (lipasa Aspergillus Níger) en 360 ml de tampón de citrato 0,1 M (pH = 3) en un recipiente agitado a 15ºC. Se disolvieron 27,5 g de Compuesto Intermedio 4 en 190 ml de dimetilsulfóxido a 20ºC y esta solución se añadió al recipiente bajo agitación vigorosa. La mezcla se agitó a 37ºC, durante 24 h y se añadieron 27,5 g de coadyuvante de filtración (Dicalite) a la mezcla de reacción que se enfrió después a 20ºC. Después de la adición de 275 ml de ácido clorhídrico ac., 0,2 M, la mezcla se enfrió a +6ºC y después se filtró. La torta de masa filtrante se lavó con 140 ml de ácido clorhídrico ac., 0,2 M y 140 ml de agua antes de que se secara. La torta de masa filtrante seca así obtenida (55 g) se extrajo a 20ºC con 660 ml de acetona, después se separó por filtración lavando con 220 ml de acetona. Al líquido filtrado, se añadieron 33 ml de una solución acuosa de meglumina (0,2 g/ml). La suspensión así obtenida se digirió y el sólido se filtró y se lavó con 275 ml de acetona. Después de secar se obtuvo el compuesto del título bruto como un sólido amarillo (16,2 g). Después se disolvieron 4 g de este compuesto bruto, en 10 ml de agua por calentamiento a 50ºC, después se añadieron 110 ml de EtOH. Después de digestión a 20ºC el sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título purificado como un sólido amarillo (3,75 g), p.f. 186ºC. El compuesto del título (5 mg) se disolvió en 1 ml de una mezcla D_{2}O/DMSO 95/5.
RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO 95/5) \delta (ppm) 7,44 (2H, d); 7,37 (2H, t); 7,19 (1H, t); 7,16 (1H, d); 6,66 (1H, d); 6,58 (1H, dd); 3,96 (1H, m); 3,78-3,50 (8H, m); 3,46 (1H, dd); 3,99 (1H, dd); 3,10 (1H, dd); 3,05 (1H, d); 3,02 (2H, m); 2,64 (3H, s). [\alpha]_{D} = -321,7; \lambda = 598 nm; disolvente al 0,12% mg/ml conc a 20ºC = metanol.
Método B
A un tampón de citrato de sodio 0,1 M calentado a 35ºC, obtenido por mezclamiento de una solución acuosa 0,1 M (412 ml) de ácido cítrico y una solución acuosa 0,1 M (196 ml) de citrato trisódico dihidratado en un reactor con camisa, se añadió una solución acuosa (Conc = 40 mg/ml) de la enzima ácido ferúlico estearasa (19,6 ml) y dimetilsulfóxido (98 ml). A la solución resultante, se añadió una solución de Compuesto Intermedio 4 (49 g) en dimetilsulfóxido (270 ml). Después la mezcla se agitó a 37-38ºC durante 24 h.
Después de enfriamiento a 20ºC, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 2-butanona (1.470 ml) y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio al 6% (2 x 980 ml) y después una solución acuosa de cloruro de sodio al 25% (392 ml), después de la adición de 2-butanona adicional (490 ml) el disolvente se separó por destilación a presión atmosférica a un volumen residual de 200 ml. Después se añadió acetona (1.323 ml) a la mezcla y se añadió gota a gota una solución de meglumina acuosa al 20% (60 ml) en la mezcla. La suspensión resultante se agitó durante 1 h, después se filtró, se lavó con acetona (490 ml) y se secó a 40ºC bajo vacío durante ca 16 h para obtener el compuesto del título bruto como un sólido amarillo (26,9 g).
Se disolvieron 26,8 g del compuesto del título bruto con agua (107,2 ml) a 55ºC y después de filtración se enfrió a 45ºC. Después se añadió gota a gota acetona (268 ml) bajo agitación y se sembró la mezcla con el compuesto del título. Después se añadió además acetona (402 ml) y se agitó la suspensión resultante a 20ºC, durante 1 h y a 2ºC durante 2 h y después se filtró sólido, se lavó con acetona (134 ml) y se secó bajo vacío a 40ºC durante ca 16 h para obtener el compuesto del título (23 g), p.f. 185-187ºC.
TABLA 1 El patrón de difracción en polvo de rayos X del producto del Ejemplo 1 en las terminologías de espaciamientos "d" es como sigue
Ángulo (º2\theta) valor d (A)
5,480 16,114
8,233 10,731
10,942 8,079
15,299 5,787
16,424 5,393
16,658 5,317
19,116 4,639
19,553 4,536
20,505 4,328
21,939 4,048
22,787 3,899
TABLA 1 (continuación)
Ángulo (º2\theta) valor d (A)
23,154 3,838
23,381 3,801
24,194 3,676
25,225 3,528
25,802 3,450
26,484 3,363
27,524 3.238
27,865 3,199
28,547 3,124
38,345 2,346
Ejemplo 2
(-) Sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico (forma 1)
Se suspendió (-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3, 4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato de sodio
(2,5 g) en acetato de etilo (75 ml) y se extrajo con HCl acuoso 1,5 N (25 ml). La capa orgánica se evaporó a sequedad para obtener ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-2-carboxílico como una espuma blanca (2,3 g) que se disolvió en etanol (69 ml) a 23ºC bajo nitrógeno y después se añadió una solución de meglumina (1,25 g) en agua (5,3) en 20 minutos. La suspensión se agitó a 23ºC bajo nitrógeno durante 24 horas. El sólido se filtró y se secó a 40ºC durante 20 horas (3,0 g), p.f. 112ºC.
RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO 95/5) \delta (ppm) 7,73 (2H, d); 7,38 (2H, t); 7,15 (1H, d); 7,13 (1H, t); 6,77 (1H, d); 6,45 (1H, dd); 6,40 (1H, s ancho); 4,10 (1H, m ancho); 3,79 (3H, m); 3,64 (1H, dd); 3,60 (1H, m ancho); 3,55 (1H, dd); 3,47 (1H, m); 3,40 (1H, d); 3,38 (1H, t); 3,16 (1H, m); 2,98 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,78 (1H, m); 2,70 (1H, a m); 2,42 (3H, s).
Los datos de difracción en polvo de rayos X se indican en la Tabla 2.
TABLA 2 El patrón de difracción en polvo de rayos X del producto del Ejemplo 2 en las terminologías de espaciamientos 'd' es como sigue
Angulo (º2\theta) valor d (A)
4,356 20,270
11,263 7,849
11,659 7,584
12,757 6,934
12,877 6,869
13,962 6,337
TABLA 2 (continuación)
Angulo (º2\theta) valor d (A)
15,482 5,719
17,242 5,139
18,641 4,756
18,725 4,735
20,546 4,319
21,362 4,156
22,234 3,995
22,379 3,969
22,801 3,897
22,921 3,877
22,993 3,865
23,681 3,754
25,043 3,553
25,598 3,477
26,823 3,321
28,753 3,102
Ejemplos de Farmacia A. Cápsulas/Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Almidón 1500 32,5 mg
Celulosa microcristalina 200,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina o comprimir para formar comprimidos usando troqueles apropiados. Los comprimidos se pueden recubrir usando técnicas y recubrimientos convencionales.
B. Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Sorbitol 200,0mg
Celulosa microcristalina 70,0 mg
Povidona 25,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de su dispersión en un disolvente adecuado (es decir, agua). El gránulo, después del secado y conminución, se mezcla con los restantes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando troqueles apropiados y recubrir los comprimidos usando técnicas y recubrimientos convencionales.
C. Inyección intravenosa rápida
Ingrediente activo 0,1-32 mg/ml
Trometamol 1,0-5,0 mg/ml
agua para inyección, c. s., hasta 1 ml
La formulación se puede envasar en ampollas o viales de vidrio y jeringas con un interruptor de goma y un sobrecierre de plástico/metal (sólo viales).
D. Infusión
Ingrediente activo 0,01-3,2 mg/ml
Trometamol 0,2-1,0 mg/ml
inyección de dextrosa al 5% c s para 100ml
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o bolsas de plástico.
No se han observado efectos adversos cuando se ha administrado el compuesto de la invención a ratones a las dosis de principio activo farmacológicas.

Claims (7)

1. La sal de meglumina de enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico.
2. Una forma cristalina del compuesto según la reivindicación 1.
3. Una forma cristalina de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, con la difracción en polvo de rayos X expresada en las terminologías de ángulos 2\theta y Espaciamientos d como sigue:
Ángulo (º2\theta) valor d (A) 5,480 16,114 8,233 10,731 10,942 8,079 15,299 5,787 16,424 5,393 16,658 5,317 19,116 4,639 19,553 4,536 20,505 4,328 21,939 4,048 22,787 3,899 23,154 3,838 23,381 3,801 24,194 3,676 25,225 3,528 25,802 3,450 26,484 3,363 27,524 3,238 27,865 3,199 28,547 3,124 38,345 2,346
4. Un procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar enantiómero A de ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico con meglumina en un disolvente adecuado.
5. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina según la reivindicación 2 ó 3, que comprende cristalizar la sal de meglumina a partir de una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible en agua o a partir de una mezcla de disolventes orgánicos adecuados.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en mezcla con uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento útil como medicina para antagonizar los efectos de aminoácidos excitadores sobre el complejo de los receptores de NMDA.
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