ES2290541T3 - Derivados cristalinos de 2-5-(5-clorotien-2-il)-n-(3s)-1-(1s)-1-metil-2-morfolin-4-il)-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida. - Google Patents
Derivados cristalinos de 2-5-(5-clorotien-2-il)-n-(3s)-1-(1s)-1-metil-2-morfolin-4-il)-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)etenosulfonamida. Download PDFInfo
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Abstract
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 9, 1-9, 2 (ñ0, 1), 16, 0-16, 1 (ñ0, 1), 18, 0-18, 2 (ñ0, 1), y 18, 3-18, 4 (ñ0, 1) grados, en la que la expresión "forma sustancialmente cristalina" quiere decir que está sustancialmente exenta de la forma amorfa de (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida, en la que por "sustancialmente exenta" se quiere decir que contiene menos que 50% de la forma amorfa.
Description
Derivados cristalinos de
2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}ete-
nosulfonamida.
nosulfonamida.
La presente invención se refiere a derivados
cristalinos de un compuesto de oxopirrolidina y a su uso en
medicina. Más particularmente, la invención está relacionada con
una forma sustancialmente cristalina de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida,
con sus formulaciones farmacéuticas, con procedimientos para
prepararla, y con su uso en medicina, particularmente con su uso en
la mejora de un estado clínico para el que está indicado un agente
inhibidor del factor Xa.
El factor Xa es un miembro de la clase de
enzimas de las serina proteasas semejantes a la tripsina. Es una
enzima clave en la cascada de coagulación. Un enlace uno a uno de
los factores Xa y Va con iones calcio y un fosfolípido convierte la
protrombina en trombina. La trombina juega un papel central en el
mecanismo de coagulación de la sangre convirtiendo la proteína
soluble del plasma, fibrinógeno, en fibrina insoluble. Para la
estabilización del tapón hemostático primario se requiere la matriz
de fibrina insoluble. Muchos estados enfermizos significativos
están relacionados con la hemostasis anormal. Con respecto a la
vasculatura arterial coronaria, la formación anormal del trombo
debida a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la
causa principal del infarto agudo de miocardio y de la angina de
pecho inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo
tanto por terapia trombolítica como por angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA) está con frecuencia acompañado por
otro cierre trombótico agudo del vaso afectado que requiere
resolución inmediata. Con respecto a la vasculatura venosa, un alto
porcentaje de pacientes sufren cirugía mayor en las extremidades
inferiores o el área abdominal sufre de formación de trombo en la
vasculatura venosa que puede dar lugar a un flujo sanguíneo
reducido a la extremidad afectada y a una predisposición a la
embolia pulmonar. Comúnmente, la coagulopatía intravascular
diseminada se produce dentro de ambos sistemas vasculares durante
el choque séptico, ciertas infecciones víricas y cáncer, y se
caracteriza por el rápido consumo de factores de coagulación y
coagulación sistémica que da lugar a la formación de trombos que
amenazan la vida que se producen por toda la vasculatura lo que
conduce al fallo general de los órganos.
Más allá de su papel directo en la formación de
coágulos de sangre ricos en fibrina, se ha informado que la
trombina tiene profundos efectos biorreguladores sobre varios
componentes celulares dentro de la vasculatura y de la sangre
(Suman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405:349 (1986)).
Un agente inhibidor del factor Xa puede ser útil
en el tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como los
síndromes coronarios agudos (por ejemplo, la prevención primaria y
secundaria del infarto de miocardio y de la angina de pecho
inestable y el tratamiento de secuelas protrombóticas asociadas con
el infarto de miocardio o el fallo cardíaco), tromboembolia, cierre
agudo de los vasos sanguíneos asociado con la terapia trombolítica
y angioplastia transluminal percutánea, ataques isquémicos
transitorios, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión
arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de los
vasos sanguíneos (restenosis) y la prevención de sucesos
tromboembólicos asociados con la fibrilación atrial, por ejemplo,
la apoplejía. Los agentes inhibidores del factor Xa también pueden
ser útiles para prevenir la trombosis y las complicaciones en
pacientes genéticamente predispuestos a la trombosis arterial o a la
trombosis venosa, y en pacientes que tienen predisposición a la
trombosis asociada a una enfermedad (por ejemplo, diabéticos del
tipo 2). Se ha informado que la trombina contribuye a la
proliferación de fibroblastos en los pulmones, por tanto, los
agentes inhibidores del factor Xa también podrían ser útiles para el
tratamiento de algunas enfermedades pulmonares fibróticas. Los
agentes inhibidores del factor Xa también podrían ser útiles en el
tratamiento de la metástasis tumoral suprimiendo la coagulación e
impidiendo así la deposición de la fibrina y su concomitante
facilitación de la metástasis. Un agente inhibidor del factor Xa
también puede tener utilidad como agente antiinflamatorio a través
de su inhibición de la activación de receptores activados por
proteasas mediada por el FXa (PAR 1-4). Un agente
inhibidor del factor Xa también puede tener utilidad como agente
antiaterosclerótico a través de la supresión de la activación de
las plaquetas. La trombina puede inducir la retracción de neuritas
y, por tanto, los agentes inhibidores del factor Xa pueden tener
potencial en las enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los agentes
inhibidores del factor Xa también pueden tener utilidad como
agentes anticoagulantes en conexión con la preparación,
almacenamiento, fraccionamiento o uso de la sangre total. También
se ha informado de su uso en conexión con agentes trombolíticos,
permitiendo así el uso de una menor dosis de agente
trombolítico.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida es un agente inhibidor del FXa descrito en los documentos WO02/100886 y WO02/100830 en una forma sustancialmente amorfa. La (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida tiene la estructura mostrada seguidamente:
mida es un agente inhibidor del FXa descrito en los documentos WO02/100886 y WO02/100830 en una forma sustancialmente amorfa. La (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida tiene la estructura mostrada seguidamente:
Los presentes inventores han encontrado ahora
que la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
se puede obtener en una forma sustancialmente cristalina. Por
tanto, en un primer aspecto de la invención se proporciona
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina.
Otros aspectos de la invención son:
- \bullet
- Una composición farmacéutica que comprende (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
- \bullet
- (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosul- fonamida en forma sustancialmente cristalina para usar en terapia.
- \bullet
- El uso de (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de un estado clínico susceptible de mejora mediante un agente inhibidor del factor Xa.
La forma sustancialmente pura de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
se puede obtener, como se describe más adelante, por cristalización
en ciertas condiciones en forma de partículas con forma de agujas
y/o varillas, de hasta 250 micrómetros de longitud. Así, en un
primer aspecto de la invención se proporciona
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina en forma de cristales con forma de
agujas. En otro aspecto de la invención, también se proporciona
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina en forma de cristales con forma de
varillas. En otro aspecto de la invención, también se proporciona
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina en forma de una mezcla de cristales con
forma de agujas y de cristales con forma de varillas.
Preferiblemente, los cristales son de hasta 250 micrómetros de
longitud. Sin embargo, se apreciará que, en ciertas circunstancias,
se pueden formar formas alternativas de cristales. Por lo tanto, se
tiene que entender que todas tales formas alternativas de cristales
están dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"con forma de aguja" quiere decir un prisma semejante a una
aguja. Esta forma también se conoce como "acicular".
Preferiblemente, los cristales con forma de agujas son de hasta 250
micrómetros de longitud.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"con forma de varilla" quiere decir un cristal con forma de
pala o espátula. En otras palabras, una forma acicular aplanada.
Preferiblemente, los cristales con forma de varilla son de hasta
400 micrómetros de longitud. Más preferiblemente, los cristales con
forma de varilla son de hasta 250 micrómetros de longitud.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida sustancialmente cristalina tiene un inicio del punto de fusión de 163-165ºC. Por tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina que tiene un inicio del punto de fusión medido por DSC (\pm 0,5ºC) de: 160ºC o mayor, preferiblemente en el intervalo de 161-167ºC, más preferiblemente en el intervalo de 163-165ºC.
mida sustancialmente cristalina tiene un inicio del punto de fusión de 163-165ºC. Por tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina que tiene un inicio del punto de fusión medido por DSC (\pm 0,5ºC) de: 160ºC o mayor, preferiblemente en el intervalo de 161-167ºC, más preferiblemente en el intervalo de 163-165ºC.
Una muestra de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina, preparada como se describe
posteriormente en la presente memoria, dio los patrones de
difracción de rayos X en polvo de la Figura 1 y la Figura 2. El
patrón de difracción de rayos X es único de la forma cristalina. La
forma sustancialmente cristalina exhibe un patrón de difracción con
una única serie de picos de difracción que se pueden expresar en
ángulos 2 theta (º), distancias interplanares d (\ring{A}) y/o
intensidades relativas de picos.
Los ángulos de difracción 2 theta y los
correspondientes valores de las distancias interplanares d
justifican las posiciones de varios picos en el patrón de
difracción de rayos X. Los valores de las distancias interplanares
d se calculan con ángulos 2 theta observados y la longitud de onda
K\alpha1 del cobre usando la ecuación de Bragg. En función del
difractómetro específico empleado y de la técnica de preparación de
muestras del analista son de esperar ligeras variaciones de las
distancias interplanares d y de los ángulos 2 theta observados. Es
de esperar una variación mayor de las intensidades relativas de los
picos. La identificación de la forma exacta del cristal de un
compuesto debe basarse principalmente en las distancias
interplanares d o en los ángulos 2 theta observados con una menor
importancia puesta en las intensidades relativas de los picos. Para
identificar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina, el pico característico del ángulo 2
theta se produce a 18,3 \pm 0,1 grados, o una distancia
interplanar de 4,8 \pm 0,1 \ring{A}. En un aspecto de la
invención, el pico característico del ángulo 2 theta se produce a
18,39 grados, o una distancia interplanar de 4,82 \ring{A}.
Aunque un experto en la técnica puede
identificar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina a partir de los picos característicos de
los ángulos 2 theta a 18,3 \pm 0,1 grados, por ejemplo 18,39
grados, en algunas circunstancias, para la identificación de la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina puede ser deseable confiar en múltiples
ángulos 2 theta o múltiples distancias interplanares d. La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina también se puede identificar mediante la
presencia de múltiples picos característicos a ángulos 2 theta que
incluyen dos, tres o todos los cuatro ángulos 2 theta que son
razonablemente característicos de esta forma cristalina particular.
Estos picos se producen en las siguientes posiciones, expresadas en
ángulos 2 theta (\pm 0,1 grados): 9,1-9,2,
16,0-16,1, 18,0-18,2,
18,3-18,4 grados. En una realización, para
identificar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina se emplea al menos uno de los ángulos 2
theta precedentes.
En un aspecto particular de la invención, los
picos se producen en las siguientes posiciones, expresadas en
ángulos 2 theta (\pm 0,1 grados): 9,21, 13,79, 16,11, 18,11, 18,39
grados. Para identificar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina al menos se emplea uno, preferiblemente
dos, más preferiblemente 3, incluso más preferiblemente 4, mucho
más preferiblemente 5, de los ángulos 2 theta precedentes.
En otro aspecto particular de la invención, los
picos se producen en las siguientes posiciones, expresadas en
ángulos 2 theta (\pm 0,1 grados): 9,1, 16,0, 18,0, 18,3 grados.
Para identificar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina al menos se emplea uno, preferiblemente
dos, más preferiblemente 3, mucho más preferiblemente 4, de los
ángulos 2 theta precedentes.
En cada una de las asignaciones de ángulos 2
theta y distancias interplanares d anteriormente reportadas está
presente cierto margen de error. El error en la determinación de las
distancias interplanares d disminuye con el aumento del ángulo de
barrido de difracción o la disminución de la distancia interplanar
d. El margen de error en los ángulos 2 theta precedentes es
aproximadamente \pm0,1 grados, preferiblemente \pm0,05 grados,
para cada una de las asignaciones de picos precedentes. El margen de
error de los valores de las distancias interplanares d es
aproximadamente \pm0,1 Angstrom, preferiblemente \pm0,05
Angstrom.
Puesto que en la asignación de los ángulos 2
theta y las distancias interplanares d es posible cierto margen de
error, el método preferido de comparar los patrones de difracción de
rayos X en polvo con el fin de identificar una forma cristalina
particular es superponer el patrón de difracción de rayos X de la
forma desconocida sobre el patrón de difracción de rayos X en polvo
de una forma conocida. Por ejemplo, un experto en la técnica puede
superponer un patrón de difracción de rayos X en polvo de una forma
no identificada de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida,
obtenida usando los métodos descritos anteriormente en la presente
memoria, sobre la Figura 1 ó la Figura 2, y determinar fácilmente
si el patrón de difracción de rayos X de la forma no identificada es
sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de rayos X en
polvo de la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina. Si el patrón de difracción de rayos X
en polvo es sustancialmente el mismo que en la Figura 1 ó la Figura
2, la forma previamente desconocida se puede identificar fácil y
exactamente como
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
sustancialmente cristalina.
Aunque los ángulos 2 theta o las distancias
interplanares d son el método principal de identificar una forma
cristalina particular, también puede ser deseable comparar las
intensidades relativas de picos. Como se advirtió anteriormente,
las intensidades relativas de picos pueden variar dependiendo del
difractómetro específico empleado y de la técnica de preparación de
muestras del analista. Las intensidades de picos se dan como
intensidades relativas a la intensidad de pico del pico más
intenso. Las unidades de intensidad de la representación gráfica de
difracción de rayos X son cuentas/s. Las cuentas absolutas =
cuentas/tiempo x tiempo de recuento = cuentas/s x 10 s.
Cuando se usa en la presente memoria, la
expresión "forma sustancialmente cristalina" quiere decir que
está sustancialmente exenta de la forma amorfa de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida.
Por "sustancialmente exenta" se quiere decir que contiene
menos que 50% de la forma amorfa, preferiblemente menos que 20% de
la forma amorfa, más preferiblemente menos que 10% de la forma
amorfa, más preferiblemente menos que 5% de la forma amorfa,
incluso más preferiblemente menos que 2% de la forma amorfa, mucho
más preferiblemente menos que 1% de la forma amorfa.
Cuando se usa en la presente memoria, la
expresión "forma sustancialmente amorfa" quiere decir la forma
amorfa de la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-etenosulfonamida
la cual puede contener hasta 10% de la forma cristalina de la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida,
pero preferiblemente contiene menos que 5% de la forma cristalina,
más preferiblemente menos que 3% de la forma cristalina, incluso
más preferiblemente menos que 2% de la forma cristalina, mucho más
preferiblemente menos que 1% de la forma cristalina.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida contiene centros quirales (asimétricos), véase * en la fórmula (I). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, la estereoquímica es (S) en la posición 3 del anillo de 2-oxopirrolidina. Preferiblemente, la estereoquímica es (S) en la posición 1 del grupo oxoetilo.
mida contiene centros quirales (asimétricos), véase * en la fórmula (I). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, la estereoquímica es (S) en la posición 3 del anillo de 2-oxopirrolidina. Preferiblemente, la estereoquímica es (S) en la posición 1 del grupo oxoetilo.
La presente invención también proporciona un
método para la preparación de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina, método que comprende la
cristalización de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en una disolución orgánica, opcionalmente en presencia de agua. En
general, la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo un hidrocarburo
aromático (por ejemplo, tolueno), un cicloalcano (por ejemplo,
ciclohexano), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), un alcohol
(por ejemplo, etanol, metanol o
propan-2-ol), o una cetona (por
ejemplo, acetona), preferiblemente, una cetona (por ejemplo,
acetona) o un cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexano), más
preferiblemente ciclohexano, preferiblemente a temperatura elevada,
por ejemplo 50-70ºC, y, opcionalmente, se añade agua
como contradisolvente. La cristalización se lleva a cabo reduciendo
la temperatura de la disolución, preferiblemente entre temperatura
ambiente y 0ºC, más preferiblemente 0-5ºC. En un
aspecto preferido de la invención, los cristales de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
se aíslan por filtración.
Los métodos para la preparación de un material
sustancialmente cristalino descritos en la presente memoria
constituyen otro aspecto de la presente invención.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}eteno-sulfonamida
es un agente inhibidor del factor Xa y como tal es útil en el
tratamiento de estados clínicos susceptibles de mejora por
administración de un agente inhibidor del factor Xa. Tales estados
clínicos incluyen enfermedades vasculares agudas tales como los
síndromes coronarios agudos (por ejemplo, la prevención primaria y
secundaria del infarto de miocardio y de la angina de pecho
inestable y el tratamiento de secuelas protrombóticas asociadas con
el infarto de miocardio o el fallo cardíaco), tromboembolia, cierre
agudo de los vasos sanguíneos asociado con la terapia trombolítica
y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques
isquémicos transitorios, embolia pulmonar, trombosis venosa
profunda, oclusión arterial periférica, prevención del
estrechamiento luminal de los vasos sanguíneos (restenosis) y la
prevención de sucesos tromboembólicos asociados con la fibrilación
atrial, por ejemplo, la apoplejía; tratamiento de la apoplejía
isquémica; en la prevención de la trombosis y de complicaciones en
pacientes genéticamente predispuestos a la trombosis arterial o a la
trombosis venosa y en pacientes que tienen predisposición a la
trombosis asociada a una enfermedad (por ejemplo, diabéticos del
tipo 2); el tratamiento de la fibrosis pulmonar; el tratamiento de
la metástasis tumoral; el tratamiento de las inflamaciones;
aterosclerosis; enfermedades neurodegenerativas tales como las
enfermedades de Parkinson y de Alzheimer; el síndrome de Kasabach
Merritt; el síndrome urémico hemolítico; la disfunción endotelial;
como anticoagulantes de la sangre extracorpórea en, por ejemplo,
diálisis, filtración de la sangre, by-pass, y
almacenamiento de productos sanguíneos; y en el revestimiento de
dispositivos invasores tales como prótesis, válvulas artificiales y
catéteres, para reducir el riesgo de formación de trombos.
Por consiguiente, un aspecto de la presente
invención proporciona
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina para usar en terapia médica,
particularmente para usar en la mejora de un estado clínico en un
mamífero, incluyendo un ser humano, para el que está indicado un
agente inhibidor del factor Xa.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado
clínico susceptible de mejora mediante un agente inhibidor del
factor Xa.
Preferiblemente, el estado clínico susceptible
de mejora mediante un agente inhibidor del factor Xa se selecciona
del tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como la
trombosis coronaria (por ejemplo, el infarto de miocardio y la
angina de pecho inestable), tromboembolia, cierre agudo de los vasos
sanguíneos asociado con la terapia trombolítica y la angioplastia
coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios,
embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial
periférica, prevención del estrechamiento luminal de los vasos
sanguíneos (restenosis) y la prevención de sucesos tromboembólicos
asociados con la fibrilación atrial, por ejemplo, la apoplejía.
Más preferiblemente, el estado susceptible de
mejora mediante el agente inhibidor del factor Xa se selecciona de
la trombosis coronaria (por ejemplo, el infarto de miocardio y la
angina de pecho inestable), embolia pulmonar, trombosis venosa
profunda, y la prevención de sucesos tromboembólicos asociados con
la fibrilación atrial, por ejemplo, la apoplejía.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye el tratamiento agudo o la profilaxis así como la mejora de
síntomas establecidos.
Aunque es posible que, para usar en terapia, se
pueda administrar la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina como la materia prima, es
preferible presentar el ingrediente activo como una formulación
farmacéutica.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina en asociación con un vehículo
y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o
excipiente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino
para sus receptores.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona además una formulación farmacéutica que comprende
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina, en asociación con un vehículo
y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o
excipiente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino
para sus receptores.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina en asociación con un vehículo
y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en terapia, y
en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que
sufren de un estado clínico susceptible de mejora mediante un
agente inhibidor del factor Xa.
Mediante la presente invención, se proporciona
además un procedimiento para la preparación de una composición
farmacéutica, procedimiento que comprende mezclar
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina junto con un vehículo y/o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida en forma sustancialmente cristalina se puede formular para la administración oral, bucal, parenteral, tópica, rectal o transdérmica, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
mida en forma sustancialmente cristalina se puede formular para la administración oral, bucal, parenteral, tópica, rectal o transdérmica, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); agentes lubricantes
(por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); agentes
desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes
(por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden
revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones
líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por
ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar
como productos secos para su reconstitución con agua u otros
vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y agentes conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido
sórbico). Cuando se considere apropiado, las preparaciones también
pueden contener sales amortiguadoras del pH, agentes saborizantes,
colorantes y edulcorantes.
Las preparaciones para la administración oral se
pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada
del compuesto activo usando vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una
manera convencional.
Los compuestos según la presente invención se
pueden formular para la administración parenteral por inyección,
por ejemplo por inyección por bolo o infusión continua. Las
formulaciones para inyectar se pueden presentar en una forma de
dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de
múltiples dosis, con un agente conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir
antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril
exenta de pirógenos.
Los compuestos según la presente invención se
pueden formular para la administración tópica por insuflación o por
inhalación. Ejemplos de tipos de preparación para la administración
tópica incluyen pulverizaciones y aerosoles para usar en un agente
inhalador o insuflador.
Para aplicación externa, se pueden formar polvos
con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo
lactosa, talco o almidón. Las composiciones para pulverizar se
pueden formular como disoluciones o suspensiones acuosas, o como
aerosoles suministrados desde depósitos presurizados, tales como
inhaladores para dosificar las dosis, con el uso de un propulsante
adecuado.
Los compuestos según la presente invención
también se pueden formular en composiciones para administración
rectal tales como supositorios o enemas contra la retención, por
ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales
como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Además de las formulaciones previamente
descritas, los compuestos también se pueden formular como una
preparación depósito. Tales formulaciones que actúan durante largo
tiempo se pueden administrar por implantación (por ejemplo,
subcutánea, transcutánea o intramuscularmente) o por inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos según la presente
invención se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio de iones o como derivados escasamente
solubles, por ejemplo, como sales escasamente solubles.
Según la presente invención, una dosis propuesta
de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina para administrar a un ser
humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1
g, preferiblemente de 1 mg a 500 mg del ingrediente activo por dosis
unidad, expresada como peso de base libre. La dosis unidad se puede
administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. La dosis dependerá
de la ruta de administración. Se apreciará que, dependiendo de la
edad y del peso del paciente así como de la gravedad del estado
clínico a tratar, puede ser necesario hacer variaciones rutinarias
de la dosificación. La dosificación también dependerá de la ruta de
administración. La dosis precisa y la ruta de administración
quedarán finalmente a la discreción de médico o el veterinario que
atiende.
La
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida en forma sustancialmente cristalina también se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos. En otro aspecto, la invención proporciona así una combinación que comprende (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina junto con otro agente terapéutico.
mida en forma sustancialmente cristalina también se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos. En otro aspecto, la invención proporciona así una combinación que comprende (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina junto con otro agente terapéutico.
Cuando la
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}eteno-
sulfonamida en forma sustancialmente cristalina se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado enfermizo, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usar en el tratamiento variará con la naturaleza del estado clínico que se trata y con la edad y estado clínico del paciente, y finalmente quedará a la discreción del médico o veterinario que atiende. La (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina se puede usar en combinación con otros fármacos antitrombóticos (tales como agentes inhibidores de la trombina, antagonistas de los receptores del tromboxano, agentes miméticos de la prostaciclina, agentes inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antagonistas del fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como el agente activador tisular del plasminógeno y la estreptoquinasa, fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como la aspirina, y semejantes), agentes antihipertensores (tales como agentes inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, agentes antagonistas de los receptores de la angiotensina-II, agentes inhibidores ACE/NEP, agentes \beta-bloqueantes, agentes bloqueantes de los canales del calcio, agentes inhibidores PDE, agentes bloqueantes de la aldosterona), agentes antiateroscleróticos/dislipidémicos (tales como los agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y agentes antiarrítmicos.
sulfonamida en forma sustancialmente cristalina se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado enfermizo, la dosis de cada compuesto puede diferir de la de cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usar en el tratamiento variará con la naturaleza del estado clínico que se trata y con la edad y estado clínico del paciente, y finalmente quedará a la discreción del médico o veterinario que atiende. La (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida en forma sustancialmente cristalina se puede usar en combinación con otros fármacos antitrombóticos (tales como agentes inhibidores de la trombina, antagonistas de los receptores del tromboxano, agentes miméticos de la prostaciclina, agentes inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antagonistas del fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como el agente activador tisular del plasminógeno y la estreptoquinasa, fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como la aspirina, y semejantes), agentes antihipertensores (tales como agentes inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, agentes antagonistas de los receptores de la angiotensina-II, agentes inhibidores ACE/NEP, agentes \beta-bloqueantes, agentes bloqueantes de los canales del calcio, agentes inhibidores PDE, agentes bloqueantes de la aldosterona), agentes antiateroscleróticos/dislipidémicos (tales como los agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y agentes antiarrítmicos.
\newpage
Las combinaciones anteriormente referidas se
pueden convenientemente presentar para usar en forma de una
formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas
que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto
con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden
otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales
combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante
cualquier ruta conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede
administra primero el agente inhibidor del factor Xa o el segundo
agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la
combinación se puede administrar en la misma o diferente
composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación, se
apreciará que los dos compuestos tienen que ser estables y
compatibles uno con otro y con los otros componentes de la
formulación. Cuando se formulan separadamente, se pueden
proporcionar en cualquier formulación conveniente, convenientemente
de tal manera que sea conocida en la técnica para tales
compuestos.
- API
- Ingrediente farmacéuticamente activo
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol
- GC
- Cromatografía de gases
- LOD
- Pérdida por secado
- PAR
- Relación pico/área.
Compuesto Intermedio
1
Se disolvió L-metionina
Z-protegida (10 g) en DMF (200 mL) y se añadió
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(8,13 g), seguido por HOBT (5,72 g) y trietilamina (19,7 mL). La
mezcla se agitó durante 1 h, a continuación se añadió el éster de
terc-butilo de la L-alanina (7,7 g)
y se continuó la agitación durante 18 h. La mezcla se concentró a
presión reducida y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase
orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico (1 M), disolución
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (sobre sulfato
de magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (11,9 g) como un aceite naranja que
cristalizó tras mantenerlo en reposo.
Espectro de masas: encontrado: MH^{+} 411.
Compuesto Intermedio
2
Se trató una disolución del Compuesto Intermedio
1 (11,9 g) en acetona (75 mL) con yoduro de metilo (18 mL) y se
agitó a temperatura ambiente durante 72 h. A continuación, la mezcla
de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido
naranja que se disolvió en acetonitrilo (200 mL). Se añadió una
resina Dowex (forma OH^{-}) (19,42 g) y la mezcla se agitó
durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la resina
se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar un aceite amarillo que se purificó por
cromatografía en Blotage^{TM} (eluyendo con ciclohexano:acetato de
etilo 3:2) para dar el compuesto del título (2,92 g) como un
aceite
incoloro.
incoloro.
Espectro de masas: encontrado: MH^{+} 363.
Compuesto Intermedio
3
Se disolvió el Compuesto Intermedio 2 (0,5 g) en
DCM (7 mL), y se añadió ácido trifluoroacético (4,7 mL). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y, a continuación, se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (0,423 g) como un aceite incoloro que cristalizó después
de someterse a destilación azeotrópica con tolueno.
Espectro de masas: encontrado: MH^{+} 307.
Compuesto Intermedio
4
Se disolvió el Compuesto Intermedio 3 (84,5 g)
en DMF (2 L) y se añadió tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(161 g), seguido por N,N-diisopropiletilamina (92
mL) y morfolina (46 mL). La mezcla se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 2,5 h, y se añadió una disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio. La mezcla se agitó durante 15 min, y a
continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase
orgánica separada se lavó con cloruro de litio (10% en peso),
seguido por bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa
orgánica se secó (sobre sulfato de sodio) y se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (65 g) como un
sólido amarillo.
Espectro de masas: encontrado: MH^{+} 376.
Compuesto Intermedio
5
Se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante
16 h una mezcla del Compuesto Intermedio 4 (20 g), paladio al 10%
sobre carbono (2 g) y etanol (1,3 L). La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite^{TM} y el filtrado se concentró a
presión reducida para dar el compuesto del título (12,3 g)
como un aceite blanco pálido.
^{1}H-RMN (D_{4}MeOH):
\delta 5,05 (1H, dd), 3,59 (9H, m), 3,37 (2H, m), 2,42 (1H, m),
1,75 (1H, m), 1,30 (3H, d) ppm.
Compuesto Intermedio
6
Se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre
carbono humectado con 50% de agua (100 mg, 2% en peso) a una
suspensión del Compuesto Intermedio 4 (5 g, 0,013 moles, 1
equivalente) en etanol (75 mL) y ácido clorhídrico (2,2 mL, 0,026
moles, 2 equivalentes). La suspensión se agitó a temperatura
ambiente a aproximadamente 1,03-1,37 atm, durante
aproximadamente 3 horas. La mezcla se filtró a través de celite. La
torta se lavó con acetonitrilo (2 x 30 mL). El filtrado contenía
hidrocloruro de
(3S)-3-amino-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
(rendimiento asumido, 100%).
Ejemplo de Referencia
1
A una disolución del Compuesto Intermedio 5
(14,9 g) en acetonitrilo anhidro (750 mL) se añadieron cloruro de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)etenosulfonilo
(16,5 g) en acetonitrilo (250 mL) y piridina (11 mL), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió una
disolución saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró
a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo y una
mezcla 1:1 de ácido clorhídrico (2 M) y agua. La capa orgánica se
lavó con una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio saturado y agua, y
salmuera. La capa orgánica se aisló, se secó (sobre sulfato de
magnesio) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título (19,3 g) como un sólido blanco (forma
sustancialmente amorfa).
Espectro de masas: encontrado: MH^{+} 448.
HPLC. Tiempo de retención, 2,99 min.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,48 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,55 (1H, d),
5,12 (1H, br.d), 5,06 (1H, q), 3,96 (1H, m),
3,70-3,48 (9H, m), 3,35 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,05
(1H, m), 1,34 (3H, d) ppm.
El compuesto del Ejemplo 1 (33,3 g) se disolvió
en acetona (350 mL) a 55ºC, mientras se agitaba en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió agua (780 mL) gota a gota y en porciones
durante 3,5 h, durante las cuales la disolución comenzó a tomar un
aspecto turbio. Se eliminó el calor y se dejó que la disolución
alcanzara la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se dejó a
temperatura ambiente durante otras 18h en ausencia de luz. La
suspensión resultante se filtró, se lavó con agua fría (200 mL) y a
continuación se secó a vacío a 30ºC durante 24 h, para dar el
compuesto del título como un sólido blanco sustancialmente
cristalino.
El material sustancialmente cristalino obtenido
se usó como semilla para iniciar la cristalización en un
procedimiento de cristalizaciones repetidas (como se describió
anteriormente) en el que la semilla se añadió después de eliminar
el calor para dar el compuesto del título (29,2 g) como un
sólido blanco sustancialmente cristalino.
Punto de fusión (por DSC): inicio de la fusión,
163 a 165ºC.
El sólido sustancialmente cristalino existe
predominantemente como partículas con forma de agujas y de varillas,
de hasta 250 micrómetros de longitud, que forman aglomerados
sueltos.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del
compuesto cristalino que se muestra en la Figura 1 se obtuvo usando
los ajustes mostrados en la Tabla 1. La Tabla 2 lista los datos de
los picos característicos.
\vskip1.000000\baselineskip
El inicio de la fusión del material
sustancialmente cristalino es 163-165ºC.
Partículas descritas como cristales con forma
acicular o de varilla de hasta 400 micrómetros de longitud.
Ejemplo de Referencia
2
La estequiometría de las materias primas y de
los reactivos, y los volúmenes (vol) de los disolventes usados se
calcularon sobre la base de la cantidad de hidrocloruro de
(S)-3-amino-1-[(S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona,
que se asumió de un rendimiento del 100% a partir del Compuesto
Intermedio 5.
Se cargó en el reactor hidrocloruro de
(S)-3-amino-1-[(S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
(1,0 eq.) (Compuesto Intermedio 6) en etanol y piridina (3
volúmenes), y a continuación se concentró a vacío por debajo de
40ºC hasta aproximadamente 3 volúmenes. Se añadieron 10 volúmenes de
acetonitrilo, y a continuación la disolución se concentró a vacío
por debajo de 40ºC hasta aproximadamente 3 volúmenes. Se repitieron
la adición y concentración de acetonitrilo (4 ciclos) hasta que la
concentración aceptable de etanol estuvo por debajo de 0,1% en peso
(análisis de etanol por GC). La muestra para GC se tomó entre los
ciclos 4º y 5º, después de la adición de 10 vol de
acetonitrilo.
Los volúmenes de disolución de hidrocloruro de
(S)-3-amino-1-[(S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
se ajustaron a aproximadamente 13 volúmenes con acetonitrilo
(aproximadamente, piridina 3 vol; acetonitrilo, 10 vol) a
temperatura ambiente. Se cargó en el reactor cloruro de
(E)-2-(5-clorotiofen-2-il)etenosulfonilo
(1,0-1,4 eq) como sólido en una porción. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción finalizó,
monitorizando por HPLC (nota: la reacción se consideró finalizada
cuando el análisis por HPLC mostró que la relación de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida:
cloruro de
(E)-2-(5-clorotiofen-2-il)etenosulfonilo
(más ácido de cloruro de
(E)-2-(5-clorotiofen-2-il)etenosulfonilo)
fue mayor que 86:14 PAR). Se añadió acetato de butilo (15 vol) a la
mezcla de reacción. Los disolventes se separaron por destilación a
vacío por debajo de 70ºC hasta aproximadamente 12-13
vol. Se añadió agua (10 vol) y se agitó a aproximadamente 70ºC
durante 30-60 min para asegurar que todos los
materiales oleosos se disolvieran. La mezcla se dejó sedimentar
durante aproximadamente 30 min y se separó. La fase orgánica se lavó
con agua (5 vol) a 60-70ºC. Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con acetato de butilo (15 vol) a
aproximadamente 60ºC. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a
50-60ºC (API final) y a continuación se concentraron
a aproximadamente 10 vol a vacío y a menos que 80ºC. Durante la
concentración se separaron sólidos por precipitación. La suspensión
se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ciclohexano (10 vol,
filtrado) y la suspensión se mantuvo durante 4-24
h. El sólido se filtró y se lavó con ciclohexano (10 vol, filtrado).
El producto se secó a 60-70ºC a vacío hasta peso
consistente o LOD < 0,5% a 125ºC durante 5 min, para dar un
sólido blanco apagado. Intervalo de rendimientos observado:
60-70%.
Se suspendió
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
(29,25 g) en n-propanol (225 mL, 7,5 volúmenes). La
suspensión se calentó a 75ºC. A continuación, la disolución se
filtró en caliente. Se añadió ciclohexano (225 mL, 7,5 volúmenes) y
la mezcla se calentó a reflujo (74ºC). A continuación, la
disolución se enfrió hasta alrededor de 65ºC y se añadieron semillas
(0,2% en peso en ciclohexano). La suspensión resultante se mantuvo
a 65ºC durante 30 minutos después del inicio de la cristalización.
El contenido se enfrió a 0-5ºC (velocidad de
refrigeración, 0,5ºC/min). La suspensión se agitó a
0-5ºC durante 1 hora y se filtró a vacío. A
continuación, la torta se lavó con ciclohexano (150 mL, 5,0
volúmenes) y se colocó en un horno de vacío (60ºC/25 mm de Hg) para
secarla hasta peso constante. El peso de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
fue 24,7 g (85%). Intervalo de rendimientos observado en tanto por
ciento: 85-90% de un sólido amarillo ligero.
Claims (19)
1.
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfona-
mida en forma sustancialmente cristalina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 9,1-9,2 (\pm0,1), 16,0-16,1 (\pm0,1), 18,0-18,2 (\pm0,1), y 18,3-18,4 (\pm0,1) grados, en la que la expresión "forma sustancialmente cristalina" quiere decir que está sustancialmente exenta de la forma amorfa de (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida, en la que por "sustancialmente exenta" se quiere decir que contiene menos que 50% de la forma amorfa.
mida en forma sustancialmente cristalina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 9,1-9,2 (\pm0,1), 16,0-16,1 (\pm0,1), 18,0-18,2 (\pm0,1), y 18,3-18,4 (\pm0,1) grados, en la que la expresión "forma sustancialmente cristalina" quiere decir que está sustancialmente exenta de la forma amorfa de (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida, en la que por "sustancialmente exenta" se quiere decir que contiene menos que 50% de la forma amorfa.
2. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, que tiene ángulos 2 theta en dos o más posiciones
seleccionadas del grupo que consiste en 9,1-9,2
(\pm0,1), 16,0-16,1 (\pm0,1),
18,0-18,2 (\pm0,1), y 18,3-18,4
(\pm0,1) grados.
3. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, que tiene ángulos 2 theta en tres o más
posiciones seleccionadas del grupo que consiste en
9,1-9,2 (\pm0,1), 16,0-16,1
(\pm0,1), 18,0-18,2 (\pm0,1), y
18,3-18,4 (\pm0,1) grados.
4. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, que tiene ángulos 2 theta en todas las cuatro
posiciones seleccionadas del grupo que consiste en
9,1-9,2 (\pm0,1), 16,0-16,1
(\pm0,1), 18,0-18,2 (\pm0,1), y
18,3-18,4 (\pm0,1) grados.
5. La forma sustancialmente cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en forma de
cristales con forma de agujas.
6. La forma sustancialmente cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en forma de
cristales con forma de varillas.
7. La forma sustancialmente cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en forma de
una mezcla de cristales con forma de agujas y con forma de
varillas.
8. La forma sustancialmente cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el
punto de fusión es mayor que 160ºC.
9. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en
polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en
polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones
seleccionadas del grupo que consiste en 9,21 \pm 0,05, 13,79
\pm 0,05, 16,11 \pm 0,05, 18,11 \pm 0,05, y 18,39 \pm 0,05
grados.
10. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en
polvo expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un
difractómetro, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en
polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones
seleccionadas del grupo que consiste en 9,1 \pm 0,1, 16,0 \pm
0,1, 18,0 \pm 0,1, y 18,3 \pm 0,1 grados.
11. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, para la cual los datos de difracción de rayos X
son como se muestran en la Tabla 2.
12. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, para la cual los datos de difracción de rayos X
son como se muestran en la Tabla 4.
13. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, para la cual el patrón de difracción de rayos X
es como se muestra en la Figura 1.
14. La forma sustancialmente cristalina según la
reivindicación 1, para la cual el patrón de difracción de rayos X
es como se muestra en la Figura 2.
15. Un método para la preparación de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, método que comprende la cristalización de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en una disolución orgánica, opcionalmente en presencia de agua.
16. Un método según la reivindicación 15, en el
que la disolución orgánica se selecciona de: un hidrocarburo
aromático, un cicloalcano, un éster, un alcohol o una cetona, o una
de sus mezclas.
17.
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfo-
namida en forma sustancialmente cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en terapia.
namida en forma sustancialmente cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en terapia.
\newpage
18. Una composición farmacéutica, que comprende
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, junto con un vehículo y/o excipiente
farmacéutico.
19. El uso de
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
en forma sustancialmente cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un paciente que sufre de un estado clínico
susceptible de mejora mediante un agente inhibidor del factor
Xa.
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